Энциклопедия РЛС
 / 
Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов
 /  Зитига®

Зитига® (Zytiga®)

0.001 ‰
Обобщенные научные материалы
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Зитига® (таблетки, 250 мг)
Дата последней актуализации: 12.12.2023
Особые отметки:
Отпускается по рецепту Жизненно необходимый и важнейший лекарственный препарат

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Джонсон & Джонсон

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C. (в оригинальной упаковке).
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

rxlist.com, 2023.

Фармакологическая группа

Характеристика

Абиратерон является ингибитором CYP17 (17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы). Абиратерона ацетат представляет собой негигроскопичный кристаллический порошок белого или почти белого цвета. Молекулярная формула — C26H33NO2, молекулярная масса — 391,55. Абиратерона ацетат является липофильным соединением с коэффициентом разделения октанол-вода 5,12 (Log P) и практически нерастворим в воде. Показатель константы кислотности (pKa) ароматического азота составляет 5,19.

Фармакология

Механизм действия

Абиратерона ацетат превращается in vivo в абиратерон, ингибитор биосинтеза андрогенов, который угнетает активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется в опухолевых тканях яичек, надпочечников и предстательной железы и необходим для биосинтеза андрогенов.

CYP17 катализирует две последовательные реакции: 1) превращение прегненолона и прогестерона в их 17α-гидроксипроизводные под действием 17α-гидроксилазы и 2) последующее образование дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и андростендиона под действием С17,20-лиазы. ДГЭА и андростендион относятся к андрогенам и являются предшественниками тестостерона. Ингибирование CYP17 абиратероном может также приводить к увеличению выработки минералокортикоидов надпочечниками (см. «Меры предосторожности»).

Андрогенчувствительная карцинома простаты реагирует на лечение, снижающее уровень андрогенов. Андрогенная депривация, например лечение агонистами ГнРГ или орхиэктомия, снижает выработку андрогенов в яичках, но не влияет на выработку андрогенов надпочечниками или в опухоли.

Абиратерон снижал уровень тестостерона и других андрогенов в сыворотке крови у пациентов в плацебо-контролируемом клиническом исследовании.

Могут наблюдаться изменения уровня ПСА в сыворотке крови, но не доказано, что они коррелируют с клиническим эффектом у отдельных пациентов.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

В многоцентровом открытом неконтролируемом исследовании 33 пациента с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) получали абиратерон перорально в дозе 1000 мг/сут по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после еды в сочетании с преднизоном по 5 мг перорально дважды ежедневно. Оценки до второго цикла второго дня не выявили значительных изменений интервала QTc (т. е. >20 мс) по сравнению с исходным уровнем. Однако нельзя исключить небольшое увеличение интервала QTc (т. е. <10 мс) вследствие применения абиратерона ацетата из-за ограничений дизайна исследования.

Фармакокинетика

Фармакокинетика абиратерона после введения абиратерона ацетата изучалась у здоровых людей и у пациентов с метастатическим КРРПЖ. In vivo абиратерона ацетат превращается в абиратерон. В клинических исследованиях концентрация абиратерона ацетата в плазме крови была ниже обнаруживаемого уровня (<0,2 нг/мл) в >99% анализируемых образцов.

Всасывание

После перорального приема абиратерона ацетата пациентами с метастатическим КРРПЖ среднее время достижения Cmax абиратерона в плазме крови составляет 2 ч. Накопление абиратерона наблюдается в стабильном состоянии, при этом его экспозиция (AUC в стабильном состоянии) в 2 раза выше по сравнению с однократным приемом 1000 мг абиратерона ацетата.

При дозе 1000 мг/сут у пациентов с метастатическим КРРПЖ стабильные значения (среднее ± стандартное отклонение (СО) Cmax составили (226±178) нг/мл, а AUC — (993±639) нг·ч/мл. В диапазоне доз от 250 до 1000 мг не наблюдалось существенного отклонения пропорционально дозе. Однако при удвоении дозы с 1000 до 2000 мг экспозиция существенно не увеличивалась (увеличение средней AUC на 8%).

Влияние продуктов питания. Системное воздействие абиратерона повышается при приеме абиратерона ацетата с пищей. У здоровых людей Cmax и AUC0–∞ абиратерона были примерно в 7 и 5 раз выше соответственно при приеме разовой дозы абиратерона ацетата с пищей с низким содержанием жира (7% жира, 300 ккал) и примерно в 17 и 10 раз выше соответственно при приеме разовой дозы абиратерона ацетата с пищей с высоким содержанием жира (57% жира, 825 ккал) по сравнению с голоданием на ночь. AUC0–∞ абиратерона была примерно в 7 или в 1,6 раза выше соответственно, когда разовая доза абиратерона ацетата вводилась через 2 ч после или за 1 ч до приема пищи средней жирности (25% жира, 491 ккал) по сравнению с ночным голоданием.

Системное воздействие абиратерона у пациентов с метастатическим КРРПЖ после повторного приема абиратерона ацетата было сходным при приеме абиратерона ацетата с низкокалорийной пищей в течение 7 дней и увеличивалось примерно в 2 раза при приеме с высококалорийной пищей в течение 7 дней по сравнению с приемом через 2 ч после еды и не менее чем за 1 ч до еды в течение 7 дней.

Учитывая обычное разнообразие содержания и состава пищи, прием абиратерона во время еды может привести к увеличению и высокой изменчивости воздействия.

Распространение

Абиратерон обладает высокой степенью связывания (>99%) с белками плазмы крови человека, альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Vss (среднее значение ± СО) составляет (19669±13358) л.

Выведение

У пациентов с метастатической КРРПЖ средний терминальный T1/2 абиратерона в плазме крови (среднее значение ± СО) составляет (12±5) ч.

Метаболизм. После перорального приема 14C-абиратерона ацетата в виде капсул абиратерон ацетат гидролизуется до абиратерона (активного метаболита). Превращение, вероятно, происходит за счет активности эстераз (эстеразы не идентифицированы) и не опосредовано CYP. Двумя основными циркулирующими метаболитами абиратерона в плазме крови человека являются абиратерона сульфат (неактивный) и N-оксид абиратерона сульфат (неактивный), на каждый из которых приходится около 43%. В образовании N-оксида абиратерона сульфата участвуют ферменты CYP3A4 и SULT2A1, а в образовании абиратерона сульфата — SULT2A1.

Экскреция. После перорального приема 14C-абиратерона ацетата около 88% радиоактивной дозы выводится с калом и около 5% — с мочой. Основными соединениями, присутствующими в кале, являются неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (примерно 55 и 22% от введенной дозы соответственно).

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика абиратерона изучалась у лиц с исходно легкой (n=8) или умеренной (n=8) печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) и у 8 здоровых контрольных лиц с нормальной печеночной функцией. Системное воздействие абиратерона после однократного приема 1000 мг препарата в условиях голодания увеличивалось примерно в 1,1 и в 3,6 раза у пациентов с легкой и умеренной исходной печеночной недостаточностью соответственно. T1/2 абиратерона удлиняется примерно до 18 ч у лиц с легкой степенью печеночной недостаточности и до 19 ч у лиц с умеренной степенью печеночной недостаточности.

В другом исследовании фармакокинетика абиратерона была изучена у пациентов с исходно тяжелой (n=8) печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) и у 8 здоровых контрольных лиц с нормальной печеночной функцией. AUC абиратерона увеличилась примерно в 7 раз у пациентов с тяжелой исходной печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией. Кроме того, средняя степень связывания с белками была ниже в группе с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с группой с нормальной печеночной функцией, что привело к двукратному увеличению доли лекарственного вещества, не связанного с белками плазмы крови, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика абиратерона была изучена у пациентов с ХПН, находящихся на стабильном гемодиализе (n=8), и у сопоставимых контрольных лиц с нормальной функцией почек (n=8). В когорте терминальной стадии почечной недостаточности (End stage renal disease, ESRD) однократный прием 1000 мг абиратерона проводился натощак через 1 ч после диализа, а образцы для фармакокинетического анализа собирались в течение 96 ч после приема препарата. Системное воздействие абиратерона после однократного приема 1000 мг препарата не увеличилось у пациентов с болезнью почек в конечной стадии, находящихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Исследования взаимодействия

Клинические исследования лекарственного взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на абиратерон

Сильные индукторы CYP3A4. В исследовании клинического фармакокинетического взаимодействия у здоровых людей, получавших сильный индуктор CYP3A4 (рифампин, 600 мг ежедневно в течение 6 дней) с последующим однократным приемом 1000 мг абиратерона ацетата, средняя плазменная AUC абиратерона снизилась на 55%.

Сильные ингибиторы CYP3A4. Совместное применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.

Влияние абиратерона на другие лекарственные средства

Субстраты CYP2D6. Cmaxи AUC декстрометорфана (субстрата CYP2D6) увеличивались в 2,8 и 2,9 раза соответственно при приеме декстрометорфана 30 мг вместе с абиратерона ацетатом 1000 мг/сут (совместно с преднизоном 5 мг дважды в сут). AUC для декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, увеличилась примерно в 1,3 раза.

Субстраты CYP1A2. При приеме абиратерона ацетата 1000 мг/сут (совместно с преднизоном 5 мг дважды в сут) с разовой дозой теофиллина 100 мг (субстрат CYP1A2) увеличения системного воздействия теофиллина не наблюдалось.

Субстраты CYP2C8. AUC пиоглитазона (субстрата CYP2C8) увеличивалась на 46% при приеме пиоглитазона здоровыми людьми вместе с однократной дозой 1000 мг абиратерона ацетата.

Исследования in vitro

Ферменты цитохрома P450 (CYP). Абиратерон является субстратом CYP3A4 и способен ингибировать CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8 и в меньшей степени CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5.

Транспортеры. Исследования in vitro показали, что в клинически значимых концентрациях абиратерона ацетат и абиратерон не являются субстратами P-gp и что абиратерона ацетат является ингибитором P-gp. In vitro было показано, что абиратерон и его основные метаболиты ингибируют печеночный транспортер органических анионов OATP1B1. Клинические данные, подтверждающие взаимодействие на основе транспортеров, отсутствуют.

Токсикология и/или фармакология у животных

После ежедневного перорального применения абиратерона ацетата в течение 26 нед, начиная с дозы ≥50 мг/кг/сут (аналогичной клиническому воздействию на человека по AUC), у крыс наблюдалось дозозависимое увеличение частоты развития катаракты. В 39-недельном исследовании на обезьянах при ежедневном пероральном применении абиратерона ацетата возникновение катаракты не наблюдалось при более высоких дозах (в 2 раза превышающих клиническое воздействие по AUC).

Клинические исследования

Эффективность и безопасность абиратерона с преднизоном были установлены в трех рандомизированных плацебо-контролируемых международных клинических исследованиях. Все пациенты в этих исследованиях получали аналог ГнРГ или ранее прошли двустороннюю орхиэктомию. Из этих исследований были исключены пациенты, ранее получавшие кетоконазол в связи с раком предстательной железы и имевшие в анамнезе заболевания надпочечников или гипофиза. Одновременное применение спиронолактона в период исследования не допускалось.

COU-AA-301

Пациенты с метастатическим КРРПЖ, получавшие ранее химиотерапию доцетакселом. В исследовании COU-AA-301 (NCT00638690) 1195 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения абиратерона в дозе 1000 мг/сут в комбинации с преднизоном 5 мг 2 раза в сут (n=797) перорально или плацебо 1 раз в сут с преднизоном 5 мг 2 раза в сут (n=398) перорально. Пациенты, рандомизированные в одну из групп, продолжали лечение до прогрессирования заболевания (определяемого как увеличение ПСА на 25% по сравнению с исходным уровнем/самым низким показателем пациента наряду с радиографическим прогрессированием, определяемым протоколом, а также симптоматическим или клиническим прогрессированием), начала нового лечения, неприемлемой токсичности или отмены препарата.

Следующие демографические показатели пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст пациентов составил 69 лет (диапазон 39–95 лет), расовая принадлежность — 93% европеоидов, 3,6% негроидов, 1,7% монголоидов и 1,6% представителей других рас. Статус эффективности 0–1 по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) имели 89% пациентов, а 45% — ≥4 баллов по шкале BPI-sf (Brief Pain Inventory-Short Form) (пациент отмечал самую сильную боль в течение предыдущих 24 ч). У 90% пациентов метастазы были в костях, у 30% — в висцеральной области. У 70% пациентов имелись рентгенографические признаки прогрессирования заболевания, а у 30% — только увеличение ПСА. 70% пациентов ранее получили одну схему цитотоксической химиотерапии, а 30% — две схемы.

Предварительно определенный протоколом промежуточный анализ был проведен после 552 летальных исходов и показал статистически значимое улучшение общей выживаемости (ОВ) у пациентов, получавших абиратерон с преднизоном, по сравнению с пациентами в группе плацебо с преднизоном (таблица 1). Уточненный анализ выживаемости был проведен после того, как было зарегистрировано 775 летальных исходов (97% от запланированного количества летальных исходов для окончательного анализа). Результаты этого анализа соответствовали результатам промежуточного анализа (таблица 1).

Таблица 1

Общая выживаемость пациентов, получавших либо абиратерон, либо плацебо в комбинации с преднизоном в исследовании COU-AA-301 (Intent-to-Treat Analysis)a

ПоказательАбиратерон с преднизоном (n=797)Плацебо с преднизоном (n=398)
Первичный анализ выживаемости
Летальность (n)333 (42%)219 (55%)
Медиана выживаемости, мес
95% ДИ
14,8
(14,1; 15,4)
10,9
(10,2; 12,0)
p-значениеb <0,0001
Отношение рисков (95% ДИ)c0,646 (0,543; 0,768)
Обновленный анализ выживаемости
Летальность (n)501 (63%)274 (69%)
Медиана выживаемости, мес
95% ДИ
15,8
(14,8; 17,0)
11,2
(10,4; 13,1)
Отношение рисков (95% ДИ)c 0,740 (0,638; 0,859)

aАнализ в соответствии с исходно назначенным лечением при рандомизации.

bp-значение получено на основе логарифмического рангового теста, стратифицированного по шкале состояния работоспособности ECOG (0–1 против 2), шкале боли (отсутствует или присутствует), количеству предшествующих схем химиотерапии (1 против 2) и типу прогрессирования заболевания (только ПСА по сравнению с рентгенологическим).

cОтношение рисков получено с помощью стратифицированной модели пропорциональных рисков. Отношение рисков <1 в пользу абиратерона с преднизоном.

COU-AA-302

Пациенты с метастатическим КРРПЖ, не получавшие ранее цитотоксическую химиотерапию. В исследовании COU-AA-302 (NCT00887198) 1088 пациентов были рандомизированы 1:1 для получения ими абиратерона в дозе 1000 мг/сут (n=546) перорально или плацебо 1 раз в сут (n=542) перорально. Обе группы получали одновременно преднизон по 5 мг 2 раза в сут перорально. Пациенты продолжали лечение до рентгенографического или клинического (цитотоксичность химиотерапии, лучевое или хирургическое лечение рака, боль, требующая хронического приема опиоидов или снижение статуса эффективности по шкале ECOG до 3 и более) прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отмены препарата. Пациенты с умеренной или сильной болью, принимающие опиаты для облегчения опухолевой боли или имеющие метастазы во внутренних органах, исключались.

Демографические показатели пациентов были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составил 70 лет. Расовое распределение пациентов, получавших терапию абиратероном, составило 95% европеоидов, 2,8% негроидов, 0,7% монголоидов и 1,1% представителей других рас. Статус эффективности по шкале ECOG был равен 0 у 76% пациентов и 1 у 24% пациентов. Основными конечными точками эффективности были ОВ и выживаемость без рентгенологического прогрессирования (Radiographic progression-free survival, rPFS). Исходная оценка боли 0–1 (бессимптомная) у 66% пациентов и 2–3 (легкие симптомы) у 26% пациентов согласно опроснику BPI-sf (пациент отмечал самую сильную боль в течение предыдущих 24 ч).

rPFS оценивалась с использованием последовательных визуализирующих исследований и определялась путем сканирования костей с выявлением 2 или более новых поражений костей с подтверждением (Prostate Cancer Working Group 2 критерии) и/или модифицированный критерий оценки ответа при сóлидных опухолях (Response evaluation criteria in solid tumours, RECIST) при прогрессировании поражения мягких тканей. При анализе rPFS использовалась централизованная проверка рентгенологической оценки прогрессирования.

Запланированный окончательный анализ ОВ, проведенный после 741 летального исхода (медиана наблюдения 49 мес), продемонстрировал статистически значимое улучшение ОВ у пациентов, получавших абиратерон с преднизоном, по сравнению с теми, кто получал плацебо с преднизоном (таблица 2). Последующую терапию использовали 65% пациентов в группе абиратерона и 78% пациентов в группе плацебо, что может увеличить ОВ при метастатическом КРРПЖ. Абиратерон применялся в качестве последующей терапии у 13% пациентов в группе абиратерона и у 44% пациентов в группе плацебо.

Таблица 2

Общая выживаемость пациентов, получавших либо абиратерон, либо плацебо в комбинации с преднизоном в исследовании COU-AA-302 (Intent-to-Treat Analysis)a

ПоказательАбиратерон с преднизоном (n=546)Плацебо с преднизоном (n=542)
Общая выживаемость
Летальность (n)354 (65%)387 (71%)
Медиана выживаемости, мес (95% ДИ)34,7 (32,7; 36,8)30,3 (28,7; 33,3)
p-значениеb 0,0033
Отношение рисковc (95% ДИ) 0,81 (0,70; 0,93)

aАнализ в соответствии с исходно назначенным лечением при рандомизации.

bp-значение получено по результатам логрангового теста, стратифицированного по баллам статуса эффективности по шкале ECOG (0 против 1).

cОтношение рисков получено с помощью стратифицированной модели пропорциональных рисков. Отношение рисков <1 в пользу абиратерона с преднизоном.

При проведении предустановленного анализа rPFS рентгенографическое прогрессирование было выявлено у 150 (28%) пациентов, получавших абиратерон с преднизоном, и у 251 (46%) пациента, получавшего плацебо с преднизоном. При этом наблюдалась значительная разница в сроках окончания лечения между группами (таблица 3).

Таблица 3

Выживаемость без рентгенографического прогрессирования среди пациентов, получавших абиратерон или плацебо

ПоказательАбиратерон с преднизоном (n=546)Плацебо с преднизоном (n=542)
Выживаемость без рентгенографического прогрессирования
Прогрессирование или летальный исход (n)150 (28%)251 (46%)
Медиана rPFS, мес
(95% ДИ)
отсутствие реакции
(11,66; отсутствие реакции)
8,28
(8,12; 8,54)
p-значениеa <0,0001
Отношение рисковb (95% ДИ) 0,425 (0,347; 0,522)

ap-значение получено по результатам логрангового теста, стратифицированного по баллам статуса эффективности по шкале ECOG (0 против 1).

bОтношение рисков получено с помощью стратифицированной модели пропорциональных рисков. Отношение рисков <1 в пользу абиратерона с преднизоном.

Первичный анализ эффективности подтверждается следующими проспективно определенными конечными точками. Среднее время до начала цитотоксической химиотерапии составило 25,2 мес для пациентов в группе абиратерона и 16,8 мес для пациентов в группе плацебо (коэффициент риска=0,580; 95% ДИ: (0,487; 0,691), p <0,0001).

Среднее время до начала приема опиатов при боли при раке простаты не было достигнуто у пациентов, получавших абиратерон, и составило 23,7 мес для пациентов, получавших плацебо (коэффициент риска=0,686; 95% ДИ: (0,566; 0,833), p=0,0001). Результат времени до приема опиатов был подтвержден сообщениями пациентов о задержке прогрессировании боли в пользу группы абиратерона.

LATITUDE

Пациенты с метастатическим КРРПЖ высокого риска. В исследовании LATITUDE (NCT01715285) 1199 пациентов с метастатическим КРРПЖ высокого риска были рандомизированы 1:1 для получения абиратерона в дозе 1000 мг/сут с преднизоном 5 мг/сут (n=597) перорально или плацебо 1 раз в сут (n=602) перорально. Заболевание высокого риска определялось как имеющее на исходном уровне как минимум 2 из 3 факторов риска: суммарная оценка по шкале Глисона ≥8 баллов, наличие ≥3 очагов поражения при сканировании костей и наличие измеримых висцеральных метастазов. Пациенты с выраженной сердечной, надпочечниковой или печеночной дисфункцией исключались. Пациенты продолжали лечение до рентгенографического или клинического прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, отмены препарата или летального исхода. Клиническое прогрессирование определялось как необходимость проведения цитотоксической химиотерапии, лучевого или хирургического лечения рака, появление болей, требующих хронического приема опиоидов, или снижение статуса эффективности по шкале ECOG до ≥3.

Демографические показатели пациентов были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст всех рандомизированных пациентов составил 67 лет. Расовое распределение пациентов, получавших терапию абиратероном, составило 69% европеоидов, 2,5% негроидов, 21% монголоидов и 8,1% представителей других рас. Статус эффективности по шкале ECOG был равен 0 для 55%, 1 — для 42% и 2 — для 3,5% пациентов. Исходная оценка боли была 0–1 (бессимптомная) у 50% пациентов, 2–3 (легкие симптомы) у 23% пациентов и ≥4 у 28% пациентов при определении с помощью краткого опросника BPI-sf (пациент отмечал самую сильную боль в течение предыдущих 24 ч).

Основным показателем эффективности была ОВ. Предварительно проведенный промежуточный анализ после 406 летальных исходов показал статистически значимое увеличение ОВ у пациентов, принимавших абиратерон с преднизоном, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. 21% пациентов, принимавших абиратерон, и 41% пациентов, принимавших плацебо, получали последующую терапию, которая может увеличить ОВ при метастатическом КРРПЖ. Уточненный анализ выживаемости был проведен, когда было отмечено 618 летальных исходов. Медиана времени наблюдения составила 52 мес. Результаты этого анализа согласовывались с результатами заранее запланированного промежуточного анализа (таблица 4). В обновленном анализе 29% пациентов в группе абиратерона и 45% пациентов в группе плацебо получали последующую терапию, которая может увеличить ОВ при метастатическом КРРПЖ.

Таблица 4

Общая выживаемость пациентов, принимающих либо абиратерон, либо плацебо в исследовании LATITUDE

ПоказательАбиратерон с преднизоном (n=597)Плацебо с преднизоном (n=602)
Общая выживаемостьa
Летальность (n)169 (28%)237 (39%)
Медиана выживаемости, месNE34,7
95% ДИ
p-значениеb
(NE; NE)(33,1; NE)
 <0,0001
Отношение рисков (95% ДИ)c 0,62 (0,51; 0,76)
Обновленная общая выживаемость
Летальность (n)275 (46%)343 (57%)
Медиана выживаемости, мес
95% ДИ
53,3
(48,2; NE)
36,5
(33,5; 40,0)
Отношение рисков (95% ДИ)c 0,66 (0,56; 0,78)

NE = Не оценено.

aОсновано на предварительно проведенном промежуточном анализе.

bp-значение получено из проверки по логранговому критерию, стратифицированного по баллу ECOG PS (0/1 или 2) и висцеральным показателям (отсутствуют или присутствуют).

cКоэффициент риска рассчитывается на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков. Отношение рисков <1 свидетельствует в пользу абиратерона с преднизоном.

Основной результат эффективности был подтвержден статистически значимой задержкой во времени до начала химиотерапии у пациентов в группе абиратерона по сравнению с пациентами в группе плацебо. Среднее время до начала химиотерапии не было достигнуто у пациентов, принимавших абиратерон с преднизоном, и составило 38,9 мес для пациентов, принимавших плацебо (коэффициент риска=0,44; 95% ДИ: (0,35; 0,56), p <0,0001).

Показания к применению

Абиратерон показан в сочетании с преднизоном для лечения пациентов с:

- метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ);

- метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) высокого риска.

Противопоказания

Нет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — X.

Беременность

Краткое описание рисков

Безопасность и эффективность абиратерона у женщин не определена. Данных о применении препарата у беременных женщин нет. Исходя из результатов исследований на животных и механизма действия, абиратерон может нанести вред плоду и привести к потере беременности.

В исследованиях репродукции у животных пероральное введение абиратерона ацетата беременным крысам во время органогенеза вызывало неблагоприятные последствия для развития плода при воздействии на организм матери, примерно в ≥0,03 раза превышающем воздействие на человека (AUC) в рекомендуемой дозе.

Данные исследований

Данные, полученные на животных. В исследовании токсичности для развития эмбриона и плода на крысах абиратерона ацетат оказывал токсическое действие на внутриутробное развитие плода при пероральном введении в дозах 10, 30 или 100 мг/кг/сут в течение всего периода органогенеза (6–17-й дни беременности). Результаты включали эмбриофетальную летальность (увеличение постимплантационной гибели и резорбции плодов и уменьшение количества живых плодов), задержку развития плода (скелетные эффекты) и урогенитальные эффекты (двустороннее расширение мочеточника) при дозах ≥10 мг/кг/сут, снижение аногенитального расстояния у плода при дозе ≥30 мг/кг/сут и снижение массы тела плода при дозе 100 мг/кг/сут. Дозы ≥10 мг/кг/сут оказывали токсическое воздействие на мать. Дозы, испытанные на крысах, приводили к системному воздействию (AUC), превышающему AUC у пациентов примерно в 0,03; 0,1 и 0,3 раза соответственно.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Безопасность и эффективность абиратерона у женщин не установлена. Нет информации о присутствии абиратерона в женском молоке, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока.

Побочные действия

Следующие побочные действия более подробно описаны в других разделах описания:

- гипокалиемия, задержка жидкости и побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы из-за избытка минералокортикоидов (см. «Меры предосторожности»);

- надпочечниковая недостаточность (см. «Меры предосторожности»);

- гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

- повышение риска переломов и смерти при совместном применении с дихлоридом радия Ra 223 (см. «Меры предосторожности»).

Клинические исследования

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в ходе исследований одного ДВ, не может быть напрямую сопоставлена с частотой побочных реакций, наблюдаемых в ходе исследований другого ДВ, и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинической практике.

В два рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследования (COU-AA-301 и COU-AA-302) были включены пациенты с метастатическим КРРПЖ, которым абиратерон назначался перорально в дозе 1000 мг/сут в сочетании с преднизоном по 5 мг 2 раза в сут в группах активного лечения. Пациентам контрольной группы назначали плацебо и преднизон по 5 мг 2 раза в сут. В третье рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование (LATITUDE) были включены пациенты с метастатическим КРРПЖ высокого риска, в которых абиратерон назначался в дозе 1000 мг/сут в сочетании с преднизоном в дозе 5 мг/сут. Плацебо назначали пациентам в контрольной группе. Кроме того, пациенты с метастатическим КРРПЖ приняли участие в еще двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Данные по безопасности применения препарата, собранные у 2230 пациентов в 5 рандомизированных контролируемых исследованиях, составляют основу для данных, представленных в разделе «Меры предосторожности». Во всех исследованиях в обеих группах требовалось назначение аналога ГнРГ или предварительная орхиэктомия.

В объединенных данных средняя продолжительность лечения составила 11 мес (0,1; 43) для пациентов, принимавших абиратерон, и 7,2 мес (0,1; 43) для пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями (≥10%), которые чаще всего (>2%) возникали в группе абиратерона, были утомляемость, артралгия, гипертония, тошнота, отеки, гипокалиемия, приливы жара, диарея, рвота, инфекции верхних дыхательных путей, кашель и головная боль. Наиболее частыми лабораторными отклонениями (>20%), которые чаще всего (≥2%) встречались в группе абиратерона, были анемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гипертриглицеридемия, лимфопения, гиперхолестеринемия, гипергликемия и гипокалиемия. Нежелательные реакции 3–4-й степени были зарегистрированы у 53% пациентов в группе абиратерона и у 46% пациентов в группе плацебо. Прекращение лечения было зарегистрировано у 14% пациентов в группе абиратерона и у 13% пациентов в группе плацебо. Распространенными нежелательными реакциями (≥1%), приводящими к прекращению приема абиратерона и преднизона, были гепатотоксичность и нарушения деятельности сердца.

Летальные исходы, связанные с нежелательными реакциями, возникшими во время лечения, были зарегистрированы у 7,5% пациентов в группе абиратерона и 6,6% пациентов в группе плацебо. Среди пациентов в группе абиратерона наиболее частой причиной смерти было прогрессирование заболевания (3,3%). Другие зарегистрированные причины смерти у ≥5 пациентов включали пневмонию, остановку сердца, смерть (дополнительная информация отсутствует) и общее ухудшение физического здоровья.

COU-AA-301

Метастатический КРРПЖ после химиотерапии. В исследование COU-AA-301 было включено 1195 пациентов с метастатическим КРРПЖ, ранее проходивших химиотерапию доцетакселом. Пациенты не были включены в исследование, если АСТ и/или АЛТ ≥2,5×ВГН при отсутствии метастазов в печени. Пациенты с метастазами в печени исключались, если АСТ и/или АЛТ >5×ВГН.

В таблице 5 представлены нежелательные реакции на абиратерон в группе COU-AA-301, которые встречались с частотой ≥2% по сравнению с плацебо или представляли особый интерес. Медиана продолжительности лечения абиратероном с преднизоном составила 8 мес.

Таблица 5

Нежелательные реакции, связанные с применением абиратерона в исследовании COU-AA-301

Система/орган, степень, нежелательная реакцияАбиратерон с преднизоном (n=791)Плацебо с преднизоном (n=394)
Все степениa (%)3–4-я степень (%)Все степениa (%)3–4-я степень (%)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Припухлость/дискомфорт в суставахb304,2234,1
Мышечный дискомфортc263,0232,3
Общие нарушения
Отекd271,9180,8
Со стороны сосудов
Прилив жара190,3170,3
Гипертония8,51,36,90,3
Со стороны ЖКТ
Диарея180,6141,3
Диспепсия6,103,30
Инфекции и инвазии
Инфекция мочевыводящих путей122,17,10,5
Инфекция верхних дыхательных путей5,402,50
Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения
Кашель1107,60
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Частое мочеиспускание7,20,35,10,3
Ноктурия6,204,10
Травмы, отравления и процедурные осложнения
Переломыe5,91,42,30
Со стороны сердца
Аритмияf7,21,14,61,0
Боль в груди или дискомфорт в грудной клеткеg3,80,52,80
Сердечная недостаточностьh2,31,91,00,3

aНежелательные реакции классифицируются в соответствии со шкалой токсичности по Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), версия 3.0.

bВключает термины «артрит», «артралгия», «припухлость суставов» и «тугоподвижность суставов».

cВключает термины «мышечные спазмы», «скелетно-мышечная боль», «миалгия», «скелетно-мышечный дискомфорт» и «скелетно-мышечная скованность».

dВключает термины «отек», «периферический отек», «отек с возникновением ямки при надавливании» и «генерализированный отек».

eВключает все переломы, за исключением патологического перелома.

fВключает термины «аритмия», «тахикардия», «фибрилляция предсердий», «суправентрикулярная тахикардия», «предсердная тахикардия», «желудочковая тахикардия», «трепетание предсердий», «брадикардия», «полная атриовентрикулярная блокада», «нарушение сердечной проводимости» и «брадиаритмия».

gВключает термины «стенокардия», «боль в груди» и «нестабильная стенокардия». Инфаркт или ишемия миокарда чаще возникали в группе плацебо, чем в группе абиратерона (1,3 против 1,1% соответственно).

hВключает термины «сердечная недостаточность», «застойная сердечная недостаточность», «дисфункция левого желудочка», «кардиогенный шок», «кардиомегалия», «кардиомиопатия» и «пониженная фракция выброса».

В таблице 6 приведены представляющие интерес лабораторные отклонения из исследования COU-AA-301.

Таблица 6

Лабораторные отклонения, представляющие интерес в исследовании COU-AA-301

Лабораторные отклоненияАбиратерон с преднизоном (n=791)Плацебо с преднизоном (n=791)
Все степени (%)3–4-я степень (%)Все степени (%)3–4-я степень (%)
Гипертриглицеридемия630,4530
Высокий уровень АСТ312,1361,5
Гипокалиемия285,3201,0
Гипофосфатемия247,2165,8
Высокий уровень АЛТ111,4100,8
Высокий общий билирубин6,60,14,60

COU-AA-302

Метастатический КРРПЖ до начала химиотерапии. В исследование COU-AA-302 было включено 1088 пациентов с метастатическим КРРПЖ, не проходивших ранее цитотоксическую химиотерапию. Пациенты не допускались к участию в исследовании, если уровень АСТ и/или АЛТ ≥2,5×ВГН, а также исключались пациенты, имеющие метастазы в печени.

В таблице 7 показаны побочные реакции в группе абиратерона в исследовании COU-AA-302, которые возникали у ≥5% пациентов и на ≥2% чаще по сравнению с плацебо. Средняя продолжительность лечения абиратероном с преднизоном составила 13,8 мес.

Таблица 7

Нежелательные реакции у ≥5% пациентов, принимавших абиратерон в исследовании COU-AA-302

Система/орган, степень, нежелательная реакцияАбиратерон с преднизоном (n=542)Плацебо с преднизоном (n=540)
Все степениa (%)3–4-я степень (%)Все степениa (%)3–4-я степень (%)
Общие нарушения
Усталость392,2341,7
Отекb250,4211,1
Пирексия8,70,65,90,2
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Припухлость/дискомфорт в суставахc302,0252,0
Боль в паху6,60,44,10,7
Со стороны ЖКТ
Запоры230,4190,6
Диарея220,9180,9
Диспепсия110,05,00,2
Со стороны сосудов
Приливы жара220,2180,0
Гипертония223,9133,0
Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения
Кашель170,0140,2
Одышка122,49,60,9
Нарушения психики
Бессонница140,2110,0
Травмы, отравления и процедурные осложнения
Контузия130,09,10,0
Падения5,90,03,30,0
Инфекции и инвазии
Инфекция верхних дыхательных путей130,08,00,0
Назофарингит110,08,10,0
Со стороны функции почек и мочевыводящих путей
Гематурия101,35,60,6
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Сыпь8,10,03,70,0

aНежелательные реакции классифицируются в соответствии с CTCAE, версия 3.0.

bВключает термины «периферический отек», «отек с возникновением ямки при надавливании» и «генерализированный отек».

cВключает термины «артрит», «артралгия», «отек суставов» и «тугоподвижность суставов».

В таблице 8 представлены лабораторные отклонения, которые встречались более чем у 15% пациентов и чаще (>5%) в группе абиратерона по сравнению с плацебо в исследовании COU-AA-302.

Таблица 8

Лабораторные отклонения у >15% пациентов в группе абиратерона в исследовании COU-AA-302

Лабораторные отклоненияАбиратерон с преднизоном (n=542)Плацебо с преднизоном (n=540)
1–4-я степень (%)3–4-я степень (%)1–4-я степень (%)3–4-я степень (%)
Гематология
Лимфопения388,7327,4
Биохимические показатели
Гипергликемияa576,5515,2
Высокий уровень АЛТ426,1290,7
Высокий уровень АСТ373,1291,1
Гипернатриемия330,4250,2
Гипокалиемия172,8101,7

aПо результатам забора крови без голодания.

LATITUDE

Пациенты с метастатическим КРРПЖ высокого риска. В исследование LATITUDE были включены 1199 пациентов с впервые диагностированным метастатическим КРРПЖ высокого риска, которые ранее не проходили цитотоксическую химиотерапию. Пациенты не допускались к участию в исследовании, если АСТ и/или АЛТ превышали ВГН в 2,5 раза, или у них были метастазы в печени. Все пациенты получали аналоги ГнРГ или ранее перенесли двустороннюю орхиэктомию во время исследования. Средняя продолжительность лечения абиратероном и преднизоном составила 24 мес.

В таблице 9 показаны побочные реакции в группе абиратерона, возникшие у ≥5% пациентов и на ≥2% чаще по сравнению с таковыми в группе плацебо.

Таблица 9

Нежелательные реакции у ≥5% пациентов, принимавших абиратерон в исследовании LATITUDEa

Система/орган, степень, нежелательная реакцияАбиратерон с преднизоном (n=597)Плацебо с преднизоном (n=602)
Все степениb (%)3–4-я степень (%)Все степени (%)3–4-я степень (%)
Со стороны сосудов
Гипертония37201310
Жар150,0130,2
Нарушения метаболизма и питания
Гипокалиемия20103,71,3
Исследования
Повышение уровня АЛТc165,5131,3
Повышение уровня АСТc154,4111,5
Инфекции и инвазии
Инфекция мочевыводящих путей7,01,03,70,8
Инфекция верхних дыхательных путей6,70,24,70,2
Со стороны нервной системы
Головная боль7,50,35,00,2
Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения
Кашельd6,50,03,20

aВсе пациенты получали агонист ГнРГ или перенесли орхиэктомию.

bНежелательные реакции, классифицированные в соответствии с CTCAE, версия 4.0.

cСообщалось о нежелательных явлениях или реакциях.

dВключая кашель, продуктивный кашель, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

В таблице 10 представлены лабораторные отклонения, которые встречались у >15% пациентов, причем чаще (>5%) в группе абиратерона, чем в группе плацебо.

Таблица 10

Лабораторные отклонения у >15% пациентов в группе абиратерона в исследовании LATITUDE

Лабораторные отклоненияАбиратерон с преднизоном (n=597)Плацебо с преднизоном (n=602)
1–4-я степень (%)3–4-я степень (%)1–4-я степень (%)3–4-я степень (%)
Гематология
Лимфопения204,1141,8
Биохимические показатели
Гипокалиемия309,66,71,3
Повышенная АЛТ466,4451,3
Повышенный общий билирубин160,26,20,2

Неблагоприятные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

По объединенным данным 5 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований сердечная недостаточность чаще встречалась у пациентов, принимавших абиратерон, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (2,6% против 0,9%). Сердечная недостаточность 3–4-й степени возникла у 1,3% пациентов, принимавших абиратерон, и привела к прекращению лечения в 5 случаях и летальному исходу в 4 случаях. Сердечная недостаточность 3–4-й степени наблюдалась у 0,2% пациентов, принимавших плацебо. Прекращения лечения в группе плацебо не было, и сердечная недостаточность привела к двум летальным исходам.

По тем же объединенным данным большинство аритмий были 1 или 2-й степени. Был один летальный исход, связанный с аритмией, три пациента с внезапной смертью в группах абиратерона и пять смертей в группах плацебо. Было зарегистрировано 7 (0,3%) случаев смерти из-за остановки сердца и дыхания в группе абиратерона и 2 (0,1%) смерти в группе плацебо. Ишемия миокарда или инфаркт миокарда привели к смерти 3 пациентов в группе плацебо и 3 пациентов в группе абиратерона.

Пострегистрационный период

Следующие дополнительные побочные реакции были выявлены во время применения абиратерона с преднизоном после регистрации. Поскольку об этих реакциях неопределенная часть населения сообщает добровольно, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с действием препарата.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: неинфекционный пневмонит.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миопатия, включая рабдомиолиз.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: фульминантный гепатит, включая острую печеночную недостаточность и смерть.

Нарушения со стороны сердца: удлинение интервала QT и двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия (наблюдалось у пациентов, у которых развилась гипокалиемия или имелись сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания).

Нарушения иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактические реакции (тяжелые аллергические реакции, включающие, в частности, затрудненное глотание или дыхание, отек лица, губ, языка или горла, зудящую сыпь (крапивницу).

Взаимодействие

Препараты, ингибирующие или индуцирующие ферменты CYP3A4

По данным in vitro, абиратерон является субстратом CYP3A4.

В специальном исследовании лекарственного взаимодействия совместный прием рифампина, сильного индуктора CYP3A4, снизил экспозицию абиратерона на 55%. Во время лечения абиратероном следует избегать сопутствующего приема сильных индукторов CYP3A4. При необходимости совместного применения сильного индуктора CYP3A4 следует увеличить кратность приема абиратерона (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакология»).

В специальном исследовании лекарственного взаимодействия сопутствующий прием кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказал клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона (см. «Фармакология»).

Влияние абиратерона на ферменты, метаболизирующие лекарственные средства

Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, метаболизирующих лекарственные средства. В исследовании лекарственного взаимодействия CYP2D6 Cmax и AUC декстрометорфана (субстрата CYP2D6) увеличивались в 2,8 и 2,9 раза соответственно при совместном приеме декстрометорфана, абиратерона ацетата 1000 мг/сут и преднизона 5 мг дважды в сутки. Следует избегать совместного назначения абиратерона ацетата с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим индексом (например, тиоридазином). При невозможности использования альтернативных методов лечения следует снизить дозу сопутствующего препарата — субстрата CYP2D6 (см. «Фармакология»).

В исследовании лекарственного взаимодействия CYP2C8 у здоровых людей AUC пиоглитазона (субстрата CYP2C8) была увеличена на 46% при одновременном приеме пиоглитазона с разовой дозой 1000 мг абиратерона ацетата. Поэтому пациентов следует тщательно наблюдать на предмет признаков токсического воздействия, связанного с субстратом CYP2C8 с узким терапевтическим индексом, при одновременном применении с абиратероном (см. «Фармакология» и «Меры предосторожности»).

Передозировка

Опыт передозировки абиратерона у людей ограничен.

Специфического антидота не существует. В случае передозировки следует прекратить прием абиратерона, провести общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии и сердечной недостаточности, а также контроль функции печени.

Способ применения и дозы

Перорально.

Рекомендуемая доза абиратерона составляет 1000 мг перорально 1 раз в день с преднизоном 5 мг перорально 1–2 раза в день.

Важные инструкции по применению

Пациентам, принимающим абиратерон, необходимо одновременно принимать аналог ГнРГ или пройти двустороннюю орхиэктомию.

Абиратерон в таблетках следует принимать 1 раз в день натощак. Не следует принимать пищу за 2 ч до и в течение 1 ч после приема абиратерона. Таблетки проглатывать целиком, не измельчая и не разжевывая, запивая водой.

Меры предосторожности

Гипокалиемия, задержка жидкости и побочные реакции со стороны ССС, вызванные избытком минералокортикоидов

Абиратерон может вызывать гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости в организме вследствие повышения уровня минералокортикоидов в результате ингибирования CYP17 (см. «Фармакология»).

Необходимо наблюдать состояние пациентов на предмет гипертензии, гипокалиемии и задержки жидкости не реже 1 раза в мес. Наблюдать гипертонию и корректировать гипокалиемию следует до и во время лечения абиратероном.

По объединенным данным 4 плацебо-контролируемых исследований, в которых преднизон принимался по 5 мг дважды в сут в комбинации с 1000 мг/сут абиратерона ацетата, гипокалиемия 3–4-й степени была выявлена у 4% пациентов, принимавших абиратерон, и у 2% пациентов, принимавших плацебо. Гипертензия 3–4-й степени наблюдалась у 2% пациентов в каждой группе, а задержка жидкости 3–4-й степени — у 1% пациентов в каждой группе.

В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании LATITUDE, в котором преднизон 5 мг/сут применялся в комбинации с 1000 мг/сут абиратерона ацетата, гипокалиемия 3–4-й степени была выявлена у 10% пациентов, принимавших абиратерон, и у 1% пациентов, принимавших плацебо, гипертензия 3–4-й степени наблюдалась у 20% пациентов, принимавших абиратерон, и у 10% пациентов, принимавших плацебо. Задержка жидкости 3–4-й степени наблюдалась у 1% пациентов в каждой группе (см. «Побочные действия»).

Необходимо внимательно следить за пациентами, у которых повышение АД, гипокалиемия или задержка жидкости могут ухудшить состояние здоровья, например с сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда, сердечно-сосудистыми заболеваниями или желудочковой аритмией. В пострегистрационном периоде у пациентов, принимавших абиратерон, наблюдались удлинение интервала QT и двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия.

Безопасность применения абиратерона у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <50%, сердечной недостаточностью III или IV класса по New York Heart Association (NYHA) (в COU-AA-301) или сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHACOU-AA-302 и LATITUDE) не установлена, поскольку эти пациенты были исключены из данных рандомизированных клинических исследований (см. Клинические исследования).

Надпочечниковая недостаточность

По объединенным данным 5 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, надпочечниковая недостаточность развилась у 0,3% из 2230 пациентов, принимавших абиратерон, и у 0,1% из 1763 пациентов, принимавших плацебо. Надпочечниковая недостаточность отмечалась у пациентов, принимавших абиратерон в комбинации с преднизоном, после прекращения ежедневного приема стероидов и/или при сопутствующей инфекции или стрессе.

Необходимо наблюдать за пациентами на предмет выявления симптомов и признаков надпочечниковой недостаточности, особенно в случае прекращения приема преднизона, снижения его дозы или атипичного стресса. Симптомы и признаки надпочечниковой недостаточности могут быть замаскированы побочными реакциями, связанными с избытком минералокортикоидов, наблюдаемыми у пациентов, проходящих лечение абиратероном. При наличии клинических показаний необходимо провести соответствующие исследования для подтверждения диагноза надпочечниковой недостаточности.

Увеличение дозы кортикостероидов может быть показано до, во время и после стрессовых ситуаций (см. Гипокалиемия, задержка жидкости и побочные реакции со стороны ССС, вызванные избытком минералокортикоидов).

Гепатотоксичность

В пострегистрационном периоде наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности, вызванной абиратероном, включая фульминантный гепатит, острую печеночную недостаточность и смерть (см. «Побочные действия»).

По объединенным данным 5 рандомизированных клинических исследований, повышение уровня АЛТ или АСТ 3–4-й степени (не менее 5×ВГН) было зарегистрировано у 6% из 2230 пациентов, получавших абиратерон, как правило, в течение первых 3 мес после начала лечения. У пациентов, у которых исходный уровень АЛТ или АСТ был повышен, вероятность повышения печеночных показателей была выше, чем у тех, кто начинал лечение с нормальных показателей. Прекращение лечения в связи с повышением АЛТ и АСТ или нарушением функции печени произошло у 1,1% из 2230 пациентов, принимавших абиратерон. В этих клинических исследованиях не было зарегистрировано ни одного случая смерти из-за гепатотоксичности, явно связанного с приемом абиратерона.

Необходимо измерять уровень трансаминаз (АЛТ и АСТ) и билирубина в сыворотке крови до начала лечения абиратероном, каждые 2 нед в течение первых 3 мес лечения и ежемесячно в последующем. У пациентов с исходно умеренной надпочечниковой недостаточностью, получающих сниженную дозу абиратерона 250 мг, следует измерять уровень АЛТ, АСТ и билирубина до начала лечения, каждую неделю в течение первого месяца, каждые 2 нед в течение последующих 2 мес лечения и далее ежемесячно. При появлении клинических симптомов или признаков, указывающих на гепатотоксичность, следует незамедлительно измерить общий билирубин, АСТ и АЛТ в сыворотке крови. Повышение АСТ, АЛТ или билирубина по сравнению с исходным уровнем должно побудить пациента к более частому мониторингу. Если в любой момент времени уровень АСТ или АЛТ превысит пятикратное значение ВГН, а билирубин — трехкратное значение ВГН, следует прервать лечение абиратероном и тщательно контролировать функцию печени.

Повторное лечение абиратероном в сниженной дозе может проводиться только после восстановления показателей печеночных проб до исходного уровня или до уровня АСТ и АЛТ менее или равного 2,5×ВГН и общего билирубина ≤1,5×ВГН (см. «Способ применения и дозы»).

Пациентам, у которых одновременно повышается уровень АЛТ на более чем 3×ВГН и общего билирубина на более чем 2×ВГН, при отсутствии обструкции желчевыводящих путей или других причин, вызывающих одновременное повышение уровня билирубина, абиратерон следует отменить навсегда (см. «Способ применения и дозы»).

Безопасность повторного лечения абиратероном пациентов, у которых уровень АСТ или АЛТ превышает или равен 20×ВГН и/или билирубин превышает или равен 10×ВГН, неизвестна.

Повышение вероятности переломов и смерти при сочетании с дихлоридом радия Ra 223

Абиратерон вместе с преднизоном/преднизолоном не рекомендуется использовать в комбинации с дихлоридом радия Ra 223 вне рамок клинических исследований.

Клиническая эффективность и безопасность одновременного начала приема абиратерона вместе с преднизоном/преднизолоном и дихлоридом радия Ra 223 оценивалась в рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (исследование ERA-223) у 806 пациентов с бессимптомным или с легкими симптомами КРРПЖ с метастазами в костях. По рекомендации Независимого комитета по мониторингу данных, исследование было досрочно выведено из слепого метода.

При первичном анализе у пациентов, получавших абиратерон и преднизон/преднизолон в комбинации с дихлоридом радия Ra 223, наблюдалось увеличение вероятности переломов (28,6 против 11,4%) и смертей (38,5 против 35,5%) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо в комбинации с абиратероном и преднизоном/преднизолоном.

Эмбриофетальная токсичность

Безопасность и эффективность абиратерона у женщин не установлены. Исходя из результатов исследований репродуктивной функции животных и механизма действия, абиратерон может вызвать повреждение плода и потерю беременности при введении беременной женщине. В исследованиях репродуктивной функции животных пероральное введение абиратерона ацетата беременным крысам в период органогенеза вызывало неблагоприятные последствия для развития плода при воздействии на материнский организм, примерно в 0,03 раза превышающем воздействие для человека (AUC) в рекомендуемой дозе. Мужчинам, у которых есть способные к деторождению партнеры женского пола, рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения абиратероном и в течение 3 нед после приема последней дозы абиратерона (см. Особые группы пациентов).

Гипогликемия

Сообщалось о тяжелой гипогликемии при назначении абиратерона пациентам с сахарным диабетом, принимающим препараты, содержащие тиазолидиндионы (включая пиоглитазон) или репаглинид. Необходимо контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом во время и после прекращения лечения абиратероном. Следует оценить необходимость корректировки дозы противодиабетического препарата для минимизации риска развития гипогликемии.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности. Двухлетнее исследование канцерогенности было проведено на крысах при пероральном применении абиратерона ацетата в дозах 5, 15 и 50 мг/кг/сут для самцов и 15, 50 и 150 мг/кг/сут для самок. Абиратерона ацетат увеличивал совокупную частоту интерстициальных клеточных аденом и карцином в семенниках при всех испытанных дозах. Считается, что этот результат связан с фармакологической активностью абиратерона. Крысы считаются более чувствительными к развитию интерстициальных клеточных опухолей яичек, чем люди. Абиратерона ацетат не был канцерогенным для самок крыс при уровнях воздействия в 0,8 раза превышающих клиническую экспозицию для человека на основе AUC. Абиратерона ацетат не являлся канцерогенным в 6-месячном исследовании на трансгенных мышах (Tg-rasH2).

Абиратерона ацетат и абиратерон не проявляли мутагенного действия в анализе микробного мутагенеза (Эймса) in vivo и кластогенного действия в цитогенетическом анализе in vivo с использованием первичных лимфоцитов человека и в анализе микроядерного теста на крысах in vivo.

В исследованиях токсичности повторных доз у самцов крыс (13 и 26 нед) и обезьян (39 нед) при дозе ≥50 мг/кг/сут у крыс и ≥250 мг/кг/сут у обезьян наблюдались атрофия, аспермия/гипоспермия и гиперплазия репродуктивной системы, что соответствует антиандрогенной фармакологической активности абиратерона. Эти эффекты наблюдались у крыс при системных дозах, аналогичных человеческим, и у обезьян при дозах, примерно в 0,6 раза превышающих AUC у человека.

В исследовании фертильности у самцов крыс наблюдалось снижение массы органов репродуктивной системы, количества сперматозоидов, подвижности сперматозоидов, изменение морфологии сперматозоидов и снижение фертильности у животных, получавших препарат в течение 4 нед в дозе ≥30 мг/кг/сут перорально. Спаривание нелеченных самок с самцами, получавшими 30 мг/кг/сут абиратерона ацетата перорально, приводило к снижению числа желтых тел, имплантаций и живых эмбрионов, а также к увеличению частоты предимплантационных потерь. У самцов крыс эффект был обратимым через 16 нед после последнего введения абиратерона ацетата.

В исследовании фертильности на самках крыс животные, получавшие перорально в течение 2 нед до 7-го дня беременности дозу ≥30 мг/кг/сут, имели повышенную частоту нерегулярных или удлиненных эстральных циклов и преимплантационных потерь (300 мг/кг/сут). У самок крыс, получавших абиратерона ацетат, не было выявлено различий в параметрах спаривания, плодовитости и потомства. Эффекты, оказанные на самок крыс, были обратимы через 4 нед после последнего введения абиратерона ацетата.

Доза 30 мг/кг/сут для крыс примерно в 0,3 раза превышает рекомендуемую дозу 1000 мг/сут, рассчитанную с учетом площади поверхности тела.

В 13- и 26-недельных исследованиях на крысах и 13- и 39-недельных исследованиях на обезьянах снижение уровня циркулирующего тестостерона происходило при использовании абиратерона ацетата в дозе, примерно равной половине клинической экспозиции для человека, рассчитанной на основе AUC. В результате наблюдалось снижение массы органов и токсические эффекты в репродуктивной системе самцов и самок, надпочечниках, печени, гипофизе (только у крыс) и молочных железах самцов. Изменения в репродуктивных органах согласуются с антиандрогенной фармакологической активностью абиратерона ацетата.

Мужчины и женщины с репродуктивной способностью

Контрацепция

Мужчины. Исходя из результатов исследований репродуктивной функции животных и механизма действия препарата, мужчинам, у которых есть партнеры женского пола, способные к деторождению, рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 нед после приема последней дозы абиратерона (см. Беременность).

Бесплодие. По данным исследований на животных, абиратерон может нарушать фертильную функцию и у мужчин с репродуктивной способностью (см. Неклиническая токсикология).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения абиратерона у пациентов детского возраста не установлены.

Пожилые пациенты. Из общего числа пациентов, получавших абиратерон в рандомизированных клинических исследованиях, 70% составили пациенты в возрасте 65 лет и старше, а 27% — в возрасте 75 лет и старше. Общих различий в безопасности и эффективности применения препарата у пожилых и молодых пациентов не наблюдалось. По другим данным о клиническом опыте, не выявлено различий в реакциях у пожилых и молодых пациентов, однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика абиратерона была изучена у пациентов с исходно легкой (n=8) или умеренной (n=8) печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) и у 8 здоровых контрольных лиц с нормальной печеночной функцией. Системное воздействие (AUC) абиратерона после однократного приема 1000 мг увеличилось примерно в 1,1 и в 3,6 раза у пациентов с легкой и умеренной исходной печеночной недостаточностью соответственно по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией.

В другом исследовании фармакокинетика абиратерона была изучена у пациентов с исходно тяжелой (n=8) печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) и у 8 здоровых контрольных лиц с нормальной печеночной функцией. Системное воздействие (AUC) абиратерона увеличилось примерно в 7 раз, а доля свободного препарата — в 2 раза у пациентов с тяжелой исходной печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией.

Для пациентов с исходно легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Для пациентов с исходно умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза абиратерона должна быть снижена до 250 мг/сут. У пациентов с исходно тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) применять абиратерон не следует. При повышении уровня АЛТ или АСТ на >5×ВГН или общего билирубина на >3×ВГН у пациентов с исходно умеренной печеночной недостаточностью прием абиратерона следует прекратить (см.«Способ применения и дозы» и «Фармакология»).

Для пациентов, у которых во время лечения развивается гепатотоксичность, может потребоваться прерывание лечения и корректировка дозы (см. «Способ применения и дозы», «Меры предосторожности» и «Фармакология»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется (см. «Фармакология»).

Описание проверено

Дата обновления: 08.02.2024

Аналоги (синонимы) препарата Зитига®

Заказ в аптеках

Название препарата Цена за упак., руб. Аптеки
Зитига®, таблетки, 250 мг, №120 - 120 шт. - флакон (флакончик) полиэтиленовый - пачка картонная Производитель: Патеон Франс (Франция), упаковщик: Янссен-Силаг (Италия)
169000.00
Аптека Ютека
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

События

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngpy

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngNc

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrdWg

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrxzh

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с политикой обработки файлов cookie.