ВИЛМИТРИКС^® МЕТ

Содержание

Product monograph, 2026.

Механизм действия

Фиксированная комбинация ДВ содержит два гипогликемических вещества с различными механизмами действия, предназначенных для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2: вилдаглиптин, относящийся к классу ингибиторов ДПП-4, и метформина гидрохлорид, относящийся к классу бигуанидов.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин, представитель класса ЛС, стимулирующих синтез инсулина островковыми клетками поджелудочной железы, является сильным и селективным ингибитором ДПП-4, улучшающим контроль гликемии. Ингибирование активности ДПП-4 вилдаглиптином приводит к повышению эндогенных уровней инкретиновых гормонов, ГПП-1 и ГИП, как натощак, так и после принятия пищи.

Метформина гидрохлорид

Метформина гидрохлорид снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и улучшает чувствительность к инсулину за счет усиления поглощения и утилизации глюкозы периферическими тканями. Метформина гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтазу, и увеличивает транспортную способность некоторых мембранных белков-переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

Фармакодинамика

Вилдаглиптин + метформина гидрохлорид

Эффективность и безопасность применения отдельных компонентов комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид были установлены ранее, а одновременное применение отдельных компонентов оценивали в отношении эффективности и безопасности применения в ходе клинических исследований. На основании результатов этих клинических исследований было установлено дополнительное преимущество от применения вилдаглиптина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с недостаточным контролем гликемии на фоне терапии метформина гидрохлоридом (см. Клинические исследования).

Фармакокинетика

Всасывание

Вилдаглиптин + метформина гидрохлорид

В ходе исследований биоэквивалентности комбинациивилдаглиптин + метформина гидрохлорид в трех дозировках (50+500, 50+850 и 50+1000 мг) по сравнению с применением вилдаглиптина и метформина гидрохлорида (в виде таблеток) по отдельности в соответствующих дозах, на основании показателей AUC и C_max была продемонстрирована биоэквивалентность вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в составе комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид (в виде таблеток) по сравнению с таковыми при одновременном применении этих ДВ (в виде таблеток) по отдельности.

Прием пищи не оказывает влияния на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид. При применении с пищей показатели C_max и AUC метформина гидрохлорида в составе комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид снижались на 26% и 7% соответственно. При применении с пищей всасывание метформина гидрохлорида также замедлялось, что отражалось изменением показателя T_max (с 2,0 до 4,0 ч). Подобные изменения показателей C_max и AUC являются стабильными, но более низкими по сравнению с таковыми, наблюдаемыми при применении только метформина гидрохлорида одновременно с приемом пищи. Влияние приема пищи на показатели фармакокинетических параметров как вилдаглиптина, так и метформина гидрохлорида в составе комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид было сходно с таковым, наблюдавшемся в отношении фармакокинетических параметров вилдаглиптина и метформина гидрохлорида при их раздельном применении одновременно с приемом пищи.

Вилдаглиптин

После перорального применения натощак вилдаглиптин быстро всасывается, достигая показателей C_max в плазме крови через 1,75 ч. Одновременное применение с пищей незначительно снижает скорость всасывания вилдаглиптина, что характеризуется снижением показателя C_max в плазме крови на 19% и увеличением T_max до 2,5 ч. Какие-либо изменения степени всасывания отсутствуют, а прием пищи не изменяет общую экспозицию (AUC).

Метформина гидрохлорид

Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида (в виде таблеток) в дозе 500 мг, принимаемой натощак, составляет приблизительно 50–60%. Результаты исследований с пероральным применением однократных доз метформина гидрохлорида (в виде таблеток) при увеличении доз от 500 до 1500 мг и от 850 до 2550 мг указывают на отсутствие пропорциональной зависимости от дозы, что обусловлено снижением всасывания, а не изменением элиминации. Одновременное применение с пищей снижает степень и незначительно замедляет всасывание метформина гидрохлорида, что характеризуется снижением приблизительно на 40% среднего показателя C_max в плазме крови, снижением на 25% показателя AUC и увеличением на 35 мин показателя T_max после применения однократной дозы 850 мг метформина гидрохлорида (в виде таблеток) одновременно с пищей по сравнению с показателями при применении метформина гидрохлорида (в виде таблеток) в той же дозе натощак. Клиническая значимость подобных изменений неизвестна.

Распределение

Вилдаглиптин

Связывание вилдаглиптина с белками плазмы крови низкое (9,3%), и вилдаглиптин равномерно (в равной степени) распределяется между плазмой крови и эритроцитами. После в/в введения средний показатель V_ss составляет 71 л, что указывает на внесосудистое распределение.

Метформина гидрохлорид

После перорального приема однократной дозы 850 мг кажущийся V_d (V/F) метформина гидрохлорида в среднем составлял (654±358) л. Связывание метформина гидрохлорида с белками плазмы крови незначительно, в отличие от производных сульфонилмочевины, связывание которых с белками плазмы крови составляет более 90%. Метформина гидрохлорид проникает в эритроциты, и процесс, скорее всего, зависит от времени. При применении метформина гидрохлорида в стандартных терапевтических дозах и в соответствии со стандартными режимами дозирования равновесного состояния показатели концентрации в плазме крови достигают в течение 24–48 ч и, как правило, составляют <1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований по применению метформина гидрохлорида показатели C_max метформина гидрохлорида в плазме крови не превышали 5 мкг/мл даже при применении в максимальных дозах.

Биотрансформация/метаболизм

Вилдаглиптин

Метаболизм является основным путем элиминации вилдаглиптина из организма человека, превращению подвергается 69% от принятой дозы. Основной метаболит, LAY151, фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-группы, составляет 57% от дозы, затем следуют продукты гидролиза амидов (4% от дозы). Как показали результаты исследования in vivo на крысах с дефицитом ДПП-4, этот фермент частично участвует в гидролизе вилдаглиптина. Вилдаглиптин в какой-либо количественной степени не метаболизируется ферментами системы цитохрома P450. Результаты исследования in vitro показали, что вилдаглиптин не ингибирует или не индуцирует ферменты системы цитохрома P450.

Метформина гидрохлорид

Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Каких-либо метаболитов у человека не выявлено.

Выведение

Вилдаглиптин

После перорального приема меченого ¹⁴C-вилдаглиптина приблизительно 85% от дозы выводится с мочой, а 15% — с калом. После перорального приема почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23% от дозы. У здоровых добровольцев после в/в введения показатели общего плазменного клиренса и почечного клиренса вилдаглиптина составляли 41 и 13 л/ч соответственно. Средний показатель T_1/2 после в/в введения составляет приблизительно 2 ч; показатель T_1/2 после перорального приема составляет приблизительно 3 ч и не зависит от дозы.

Метформина гидрохлорид

Результаты исследования с применением в/в вводимой однократной дозы с участием здоровых добровольцев показывают, что метформина гидрохлорид выводится в неизмененном виде с мочой, не подвергается метаболизму в печени (у человека каких-либо метаболитов выявлено не было) и не выводится с желчью. Почечный клиренс примерно в 3,5 раза превышает Cl креатинина, что указывает на то, что основным путем выведения метформина гидрохлорида является канальцевая секреция. После перорального применения примерно 90% всосавшейся дозы выводится почками в течение первых 24 ч, при этом показатель T_1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 6,2 ч. Показатель T_1/2 из крови составляет приблизительно 17,6 ч, что свидетельствует о том, что эритроцитарная масса может являться компартментом распределения.

Линейность

Вилдаглиптин быстро всасывается, абсолютная биодоступность после перорального приема составляет 85%. Показатели C_max и AUC вилдаглиптина увеличивались приблизительно пропорционально дозе при применении в диапазоне терапевтических доз.

Особые группы пациентов

Пол

Вилдаглиптин. Каких-либо различий в показателях фармакокинетических параметров вилдаглиптина у пациентов мужского и женского пола с широким возрастным диапазоном и различным ИМТ не наблюдалось. Ингибирование ДПП-4 вилдаглиптином не зависело от пола пациентов.

Метформина гидрохлорид. Фармакокинетические параметры метформина гидрохлорида не имели значимых различий у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2 при проведении анализа данных в зависимости от пола (19 пациентов мужского и 16 пациентов женского пола). Аналогично, в ходе контролируемых клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом типа 2 гипогликемический эффект метформина гидрохлорида был сопоставим у пациентов мужского и женского пола.

Ожирение

Вилдаглиптин. ИМТ не оказывает какого-либо влияния на фармакокинетические параметры вилдаглиптина. ИМТ не оказывает влияния на степень ингибирования ДПП-4 вилдаглиптином.

Печеночная недостаточность

Вилдаглиптин. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетические параметры вилдаглиптина изучали у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени по шкале Чайлд-Пью (диапазон: от 6 баллов для легкой до 12 баллов для тяжелой степени) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. После применения однократной дозы (100 мг) показатели экспозиции вилдаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести были снижены (на 20% и 8% соответственно), в то время как показатели экспозиции вилдаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени были повышены на 22%. Максимальное изменение (повышение или снижение) показателей экспозиции вилдаглиптина составляет ~30%, что не считается клинически значимым. Не было выявлено корреляции между степенью тяжести нарушений функции печени и изменением показателей экспозиции вилдаглиптина.

Применение вилдаглиптина у пациентов с нарушением функции печени, включая пациентов с уровнем активности АЛТ или АСТ >2×ВГН до начала лечения, не рекомендуется.

Метформина гидрохлорид. Каких-либо фармакокинетических исследований метформина гидрохлорида с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.

Почечная недостаточность

Вилдаглиптин. У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени показатели AUC вилдаглиптина повышались в среднем в 1,4, 1,7 и 2 раза соответственно по сравнению с таковыми у нормальных здоровых добровольцев. Показатели AUC метаболита LAY151 увеличивались в 1,6, 3,2 и 7,3 раза, а показатели AUC метаболита BQS867 увеличилась в среднем примерно в 1,4, 2,7 и 7,3 раза у пациентов с почечной недостаточность легкой, средней и тяжелой степени тяжести соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Имеющиеся ограниченные данные по пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности указывают на то, что показатели экспозиции вилдаглиптина сходны с таковыми у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности была приблизительно в 2–3 раза выше по сравнению с таковой у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Вилдаглиптин в ограниченном объеме выводился при гемодиализе (3% за 3–4-часовой сеанс гемодиализа, начинавшийся через 4 ч после приема дозы).

Метформина гидрохлорид. У пациентов со сниженной функцией почек (на основании определения показателя Cl креатинина) показатель T_1/2 метформина гидрохлорида из плазмы крови и цельной крови увеличивается, а показатель почечного клиренса снижается пропорционально снижению Cl креатинина.

Пожилой возраст (65 лет или старше)

Вилдаглиптин. У в остальном здоровых пациентов пожилого возраста (≥70 лет) показатели общей экспозиции и C_max вилдаглиптина (при дозе 100 мг 1 раз/сут) повышались на 32% и 18% соответственно по сравнению с таковыми у более молодых здоровых добровольцев (возрастной диапазон: от 18 до 40 лет). Данные изменения не считаются клинически значимыми. В исследуемых возрастных группах возраст не оказывал влияния на ингибирование ДПП-4 вилдаглиптином.

Метформина гидрохлорид. Ограниченные данные, полученные в ходе контролируемых фармакокинетических исследований метформина гидрохлорида с участием здоровых добровольцев пожилого возраста, свидетельствуют о том, что показатель общего плазменного клиренса метформина гидрохлорида снижается, T_1/2 — увеличивается, а C_max — повышается по сравнению с таковыми у молодых здоровых добровольцев. Из этих данных следует, что изменение фармакокинетических параметров метформина гидрохлорида с возрастом, вероятно, главным образом обусловлено изменением функции почек.

Не следует начинать применение комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид у пациентов в возрасте ≥80 лет до подтверждения отсутствия снижения функции почек, определяемого показателем Cl креатинина.

Дети и подростки (до 18 лет).

Какие-либо фармакокинетические данные отсутствуют.

Этническая принадлежность

Вилдаглиптин. Не было получено каких-либо доказательств того, что этническая принадлежность оказывает влияние на фармакокинетические параметры вилдаглиптина.

Метформина гидрохлорид. Каких-либо исследований по оценке фармакокинетических параметров метформина гидрохлорида в зависимости от расовой принадлежности не проводилось. В ходе контролируемых клинических исследований по применению метформина гидрохлорида у пациентов с сахарным диабетом типа 2 у европеоидов (n=249), негроидов (n=51) и пациентовиспанского/латиноамериканского происхождения (n=24) гипогликемический эффект был сопоставим.

Доклиническая токсикология

Исследования на животных продолжительностью до 13 нед были проведены с применением комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид. Каких-либо новых проявлений токсического действия, ассоциированных с применением данной комбинации, выявлено не было.

Следующие приведенные ниже данные отражают результаты исследований, проведенных с применением вилдаглиптина или метформина по отдельности.

Вилдаглиптин

Канцерогенность и мутагенность. 2-летнее исследование по оценке канцерогенного потенциала было проведено на крысах, которым вилдаглиптин вводили перорально в дозах до 900 мг/кг (при которых показатели экспозиции приблизительно в 200 раз превышают таковые при МРДЧ). Какого-либо увеличения частоты возникновения опухолей, связанных с применением вилдаглиптина, не наблюдалось. 2-летнее исследование по оценке канцерогенного потенциала было проведено на мышах, которым вилдаглиптин вводили перорально в дозах до 1000 мг/кг (при которых показатели экспозиции до 240 раз превышали таковые при МРДЧ). У самок мышей частота возникновения опухолей молочной железы увеличивалась при показателях экспозиции, приблизительно в 150 раз превышающих ожидаемые максимальные показатели экспозиции вилдаглиптина у человека; но частота не увеличивалась при показателях экспозиции, приблизительно в 60 раз превышающих максимальные показатели экспозиции у человека. Частота возникновения гемангиосарком у самцов и самок мышей увеличивалась при показателях экспозиции, в 42–240 раз и в 150 раз соответственно превышающих максимальные показатели экспозиции вилдаглиптина у человека. Какого-либо значимого увеличения частоты возникновения гемангиосарком не наблюдалось при показателях экспозиции, приблизительно в 16 раз (у самцов) и в 60 раз (у самок) превышающих максимальные показатели экспозиции вилдаглиптина у человека.

Вилдаглиптин не проявлял признаков наличия мутагенного потенциала в ходе различных тестов на мутагенность, включая тест Эймса на выявление обратных бактериальных мутаций и тест на выявление хромосомных аберраций в лимфоцитах человека. Результаты микроядерных тестов на клетках костного мозга как крыс, так и мышей не выявили наличия кластогенного или анеугенного потенциала при пероральном введении в дозах до 2000 мг/кг или при показателях экспозиции, приблизительно в 400 раз превышающих максимальные показатели экспозиции у человека. In vivo анализ ДНК-комет печени у мышей при применении в той же дозе также продемонстрировал отрицательный результат.

Фармакологическая безопасность и токсичность применения многократных доз. В ходе 13-недельного токсикологического исследования на яванских макаках наблюдалось возникновение поражений кожи при дозах ≥5 мг/кг/сут. Очаги поражения стабильно располагались на конечностях (кисти верхних конечностей, стопы, уши и хвост). При дозе 5 мг/кг/сут (при которой показатели экспозиции (AUC) были приблизительно эквивалентны таковым у человека при дозе 100 мг) наблюдались только волдыри. Возникновение волдырей было обратимым, несмотря на продолжение применения вилдаглиптина, и не ассоциировалось с отклонением от нормы результатов гистопатологического анализа. Отслоение кожи, шелушение кожи, корки и язвы на хвосте с соответствующими гистопатологическими изменениями наблюдались при дозах ≥20 мг/кг/сут (при которых показатели экспозиции (AUC) приблизительно в 3 раза превышали таковые у человека при дозе 100 мг). Очаги некротического поражения на хвосте наблюдались при дозе ≥80 мг/кг/сут. Следует отметить, что вилдаглиптин демонстрирует значительно более высокую фармакологическую активность у обезьян по сравнению с таковой у человека. У обезьян, которым вилдаглиптин вводили в дозе 160 мг/кг/сут, обратимости поражений кожи в течение 4-недельного периода восстановления не наблюдалось. При применении вилдаглиптина возникновения поражений кожи не наблюдались ни у других видов животных, ни у человека.

Метформина гидрохлорид

Согласно доклиническим данным по метформину, основанным на результатах стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности применения многократных доз, генотоксичности, оценки канцерогенного потенциала и токсического действия на репродуктивную функцию, какой-либо особой опасности для человека выявлено не было.

Канцерогенность. Долгосрочные исследования по оценке канцерогенного потенциала метформина гидрохлорида были проведены на крысах (продолжительность дозирования составляла 104 нед) и на мышах (продолжительность дозирования составляла 91 нед), которым метформина гидрохлорид вводили в дозах соответственно до 900 и 1500 мг/кг/сут включительно. Обе эти дозы приблизительно в 4 раза превышают суточную МРДЧ в 2000 мг в пересчете на площадь поверхности тела. Ни у самцов, ни у самок мышей каких-либо признаков канцерогенности метформина гидрохлорида выявлено не было. Аналогично, у самцов крыс не было выявлено признаков наличия опухолеобразующего потенциала метформина гидрохлорида.

Токсическое действие на репродуктивную функцию. У самок крыс при дозе 900 мг/кг/сут наблюдалось увеличение частоты возникновения доброкачественных стромальных полипов матки.

Мутагенность. В следующих in vitro тестах каких-либо признаков наличия мутагенного потенциала метформина гидрохлорида выявлено не было: тест Эймса (с применением S. typhimurium), тест на выявление генных мутаций (на клетках лимфомы мышей) или тест на выявление хромосомных аберраций (в лимфоцитах человека). Результаты микроядерного теста in vivo на мышах также были отрицательными.

Клинические исследования

Комбинация вилдаглиптин + метформина гидрохлорид

В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 с недостаточным контролем гликемии на фоне монотерапии метформина гидрохлоридом в максимальной дозе, дополнительное применение вилдаглиптина (в дозе 50 мг 1 раз/сут или 100 мг в разделенных дозах) в течение 24 нед привело к статистически значимому снижению показателя HbA_1c и к увеличению процента пациентов, достигших снижения показателя HbA_1c по крайней мере на 0,7%, по сравнению с таковыми у пациентов, которые продолжали получать монотерапию метформина гидрохлоридом. На исходном уровне средний показатель HbA_1c (%) в группах варьировал от 8,3% (в группе применения плацебо в комбинации с терапией метформина гидрохлоридом) до 8,4% (в обеих группах терапии вилдаглиптином в комбинации с метформина гидрохлоридом). Применение комбинации вилдаглиптина с метформина гидрохлоридом привело к дополнительному статистически значимому снижению среднего показателя HbA_1c по сравнению с таковым при применении плацебо (разница между группами лечения составляла от −0,7% до −1,1% для вилдаглиптина в дозе 50 мг и 100 мг соответственно). Процент пациентов, достигших клинически значимого и стойкого снижения показателя HbA_1c (определяемого как снижение на ≥0,7% по сравнению с исходным уровнем), был статистически значимо выше в обеих группах терапии вилдаглиптином в комбинации с метформина гидрохлоридом (46% и 60% соответственно) по сравнению с таковым в группе терапии метформина гидрохлоридом в комбинации с плацебо (20%). У пациентов, получавших терапию комбинацией вилдаглиптин + метформина гидрохлорид, не наблюдалось значимого изменения по сравнению с исходным уровнем показателей массы тела. Через 24 нед в группах терапии вилдаглиптином в комбинации с метформина гидрохлоридом наблюдалось снижение по сравнению с исходным уровнем показателей как сАД, так и дАД. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составляло −2,0/−0,8, −3,5/−2,2 и −0,8/−0,1 мм рт. ст. у пациентов, получавших терапию метформина гидрохлоридом в комбинации с вилдаглиптином в дозе 50 мг 1 раз/сут, с вилдаглиптином в дозе 50 мг 2 раза/сут или с плацебо соответственно. Частота возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ варьировала от 10% до 15% в группах терапии вилдаглиптином в комбинации с метформина гидрохлоридом, по сравнению с 18% в группе терапии метформина гидрохлоридом в комбинации с плацебо.

Эффект вилдаглиптина, применяемого в комбинации с метформина гидрохлоридом, оценивали в ходе другого двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования, продолжавшегося в общей сложности 52 нед (12-недельное основное исследование + 40-недельное дополнительное исследование), в которое были включены 132 пациента с сахарным диабетом типа 2, получавшие терапию метформина гидрохлоридом в стабильных дозах (от 1500 до 3000 мг/сут). Применение вилдаглиптина (в дозе 50 мг 1 раз/сут) в качестве дополнения к терапии метформина гидрохлоридом к концу 12-недельного периода исследования привело к дополнительному статистически значимому снижению по сравнению с исходным уровнем среднего показателя HbA_1c (−0,6%) по сравнению с таковым при применении плацебо в комбинации с метформина гидрохлоридом (+0,1%) (средний показатель HbA_1c на исходном уровне составлял 7,7% и 7,9% соответственно). Из этих пациентов 71 продолжил получать терапию вилдаглиптином или плацебо в течение дополнительного периода лечения продолжительностью 40 нед (плацебо-контролируемый дополнительный период лечения в двойном слепом режиме). Через 52 нед среднее изменение по сравнению с исходным уровнем показателя HbA_1c было статистически значимо больше и сохранялось при применении вилдаглиптина (в дозе 50 мг) в комбинации с метформина гидрохлоридом по сравнению с таковым у пациентов, продолжавших получать монотерапию метформина гидрохлоридом (разница между группами лечения составляла −1,1%), что указывает на длительный эффект в отношении контроля гликемии. В то же время контроль гликемии в группе, получавшей терапию метформина гидрохлоридом в комбинации с плацебо, в течение курса терапии в рамках исследования ухудшался.

В ходе исследования (LAF2354) продолжительностью 24 нед сравнивали применение вилдаглиптина (в дозе 50 мг 2 раза/сут) с пиоглитазоном (в дозе 30 мг 1 раз/сут) у пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне терапии метформином. Среднее снижение по сравнению с исходным уровнем (8,4%) показателя HbA_1c составляло −0,9% при добавлении вилдаглиптина к терапии метформином и −1,0% при добавлении пиоглитазона к терапии метформином. Снижение на >9,0% по сравнению с исходным уровнем показателя HbA_1c было более значительным (−1,5%) в обеих группах лечения. У пациентов, получавших пиоглитазон в качестве дополнения к терапии метформином, наблюдалось увеличение массы тела на 1,9 кг. У пациентов, получавших вилдаглиптин в качестве дополнения к терапии метформином, увеличение массы тела составляло 0,3 кг. В ходе 28-недельного дополнительного периода исследования снижение показателя HbA_1c было сходным в обеих группах лечения, а разница в показателях массы тела еще больше увеличилась.

В ходе долгосрочного исследования (LAF2308) продолжительностью более 2 лет сравнивали применение вилдаглиптина (в дозе 100 мг/сут) с глимепиридом (в дозе до 6 мг/сут) у пациентов, получавших терапию метформином. Через 1 год среднее снижение показателя HbA_1c составляло −0,4% при добавлении вилдаглиптина к терапии метформином и −0,5% при добавлении глимепирида к терапии метформином. Изменение массы тела при применении вилдаглиптина составляло −0,2 кг по сравнению с +1,6 кг при применении глимепирида. Частота развития гипогликемии была значимо ниже в группе терапии вилдаглиптином (1,7%) по сравнению с таковой в группе терапии глимепиридом (16,2%). В конечной точке исследования (через 2 года) показатель HbA_1c был сходным с исходными значениями в обеих группах лечения, а изменения по показателю массы тела и разнице в частоте развития гипогликемии сохранялись.

В ходе 52-недельного исследования (LAF237A2338) сравнивали применение вилдаглиптина (в дозе 50 мг 2 раза/сут) с гликлазидом (в дозе до 320 мг/сут) у пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне терапии метформином. Через 1 год среднее снижение показателя HbA_1c составляло −0,81% при добавлении вилдаглиптина к терапии метформином (средний показатель HbA_1c на исходном уровне составлял 8,4%) и −0,85% при добавлении гликлазида к терапии метформином (средний показатель HbA_1c на исходном уровне составлял 8,5%); была достигнута статистическая неменьшая эффективность. Изменение массы тела при применении вилдаглиптина составляло +0,1 кг по сравнению с приростом массы тела на +1,4 кг при применении гликлазида.

В ходе 24-недельного исследования (LMF237A2302) оценивали эффективность применения комбинации с фиксированными дозами вилдаглиптина и метформина (с постепенной титрацией до дозы 50/500 мг 2 раза/сут или 50/1000 мг 2 раза/сут) в качестве начальной терапии у пациентов, ранее не получавших лечение. Снижение среднего показателя HbA_1c было значимо больше при комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином по сравнению с таковыми при монотерапии каким-либо из ДВ. При применении комбинации вилдаглиптин + метформин в дозе 50+1000 мг 2 раза/сут снижение показателя HbA_1c составляло −1,82%, а комбинации вилдаглиптин + метформин в дозе 50+500 мг 2 раза/сут — −1,61% по сравнению со средним показателем HbA_1c в 8,6% на исходном уровне. У пациентов с показателем HbA_1c ≥10,0% на исходном уровне наблюдаемое снижение было более значительным. Показатели массы тела снижались во всех группах лечения, а среднее снижение составляло −1,2 кг для обеих дозовых комбинаций вилдаглиптина и метформина. Частота развития гипогликемии была сходной во всех группах лечения (0% при применении комбинаций вилдаглиптина и метформина и 0,7% при монотерапии каждым ДВ).

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование (VERIFY) продолжительностью 5 лет было проведено с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 для оценки длительности эффекта при раннем начале комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином (N=998) по сравнению со стандартным лечением — начальной монотерапией метформином с последующим применением в комбинации с вилдаглиптином (группа последовательного лечения) (N=1003) у пациентов с впервые диагностированным сахарным диабетом типа 2. Раннее начало комбинированной терапии вилдаглиптином в дозе 50 мг 2 раза/сут и метформином привело к статистически и клинически значимому снижению относительного риска для «периода времени для подтверждения отсутствия эффективности начальной терапии» (значение HbA_1c ≥7%) по сравнению с таковым при монотерапии метформином у пациентов с сахарным диабетом типа 2, ранее не получавших лечения, в течение 5-летнего периода лечения в рамках исследования. Частота отсутствия эффективности начальной терапии (значение HbA_1c ≥7%) составляла 429 (43,6%) пациентов в группе комбинированной терапии и 614 (62,1%) пациентов в группе последовательного лечения (отношение рисков (95% ДИ): 0,51 (0,45; 0,58); p<0,001).

На протяжении всего периода лечения в рамках исследования в группе комбинированной терапии наблюдался стабильно более низкий показатель HbA_1c по сравнению с таковым в группе последовательного лечения. При раннем начале комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином у пациентов с впервые диагностированным сахарным диабетом типа 2 наблюдалось значимое и стабильное улучшение в отношении долговременного контроля гликемии по сравнению с таковым при проведении последовательного лечения. Частота возникновения побочных эффектов была сопоставима между группами лечения (83,5% в группе раннего начала комбинированной терапии по сравнению с 83,2% в группе последовательного лечения). Процент пациентов с впервые диагностированным сахарным диабетом, у которых наблюдалось развитие эпизодов гипогликемии на протяжении всего периода исследования, был низким в обеих группах лечения (1,1% в группе раннего начала комбинированной терапии и 0,6% в группе последовательного лечения). В обеих группах лечения процент пациентов, у которых сообщалось о развитии микрососудистых или макрососудистых осложнений, был сходным (30,5% пациентов в группе раннего начала комбинированной терапии и 33,1% пациентов в группе последовательного лечения). Профили общей безопасности и переносимости были сходны при обоих подходах к лечению, при отсутствии каких-либо неожиданных результатов в отношении безопасности.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 нед было проведено с участием 449 пациентов для оценки эффективности и безопасности применения вилдаглиптина (в дозе 50 мг 2 раза/сут) в комбинации со стабильной дозой базального или предварительно смешанного инсулина (средняя суточная доза составляла 41 ЕД) с одновременным применением метформина (N=276) или без него (N=173). Применение вилдаглиптина в комбинации с инсулином значимо снижало показатель HbA_1c по сравнению с таковым при применении плацебо: в общей популяции пациентов среднее снижение показателя HbA_1c с поправкой на плацебо по сравнению со средним значением 8,8% на исходном уровне составляло −0,72%; в подгруппах пациентов, получавших терапию инсулином одновременно с метформином или без него, среднее снижение показателя HbA_1c с поправкой на плацебо составляло −0,63% и −0,84% соответственно. Частота развития гипогликемии в общей популяции пациентов составляла 8,4% и 7,2% в группах терапии вилдаглиптином и плацебо соответственно. Изменение массы тела составляло +0,2 кг и −0,7 кг в группах терапии вилдаглиптином и плацебо соответственно.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 нед было проведено с участием 318 пациентов для оценки эффективности и безопасности применения вилдаглиптина (в дозе 50 мг 2 раза/сут) в комбинации с метформином (в дозе ≥1500 мг/сут) и глимепиридом (в дозе ≥4 мг/сут). Применение вилдаглиптина в комбинации с метформином и глимепиридом значимо снижало показатель HbA_1c по сравнению с таковым при применении плацебо: среднее снижение показателя HbA_1c с поправкой на плацебо по сравнению со значением 8,8% на исходном уровне составляло −0,76%.

Вилдаглиптин

Применение вилдаглиптина приводит к быстрому и полному ингибированию активности ДПП-4. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 применение вилдаглиптина приводило к ингибированию активности фермента ДПП-4 на период до 24 ч.

Повышая эндогенные уровни инкретиновых гормонов (ГПП-1 и ГИП), вилдаглиптин усиливает чувствительность β-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Применение вилдаглиптина в дозе 50–100 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом типа 2 значимо улучшало маркеры функции β-клеток. Степень улучшения функции β-клеток зависит от исходной степени отклонения от нормы; у пациентов, не страдающих сахарным диабетом (с нормальным уровнем глюкозы в плазме крови), вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает уровень глюкозы.

Повышая уровень эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение неадекватной секреции глюкагона во время приема пищи, в свою очередь, уменьшает инсулинорезистентность.

Более сильное увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением уровня инкретиновых гормонов, приводит к снижению выработки глюкозы печенью натощак и после приема пищи, что ведет к снижению уровня глюкозы в плазме крови.

Известная способность ГПП-1 при повышении его уровня замедлять опорожнение желудка, при применении вилдаглиптина не наблюдается. Кроме того, наблюдалось снижение постпрандиального уровня липидов в плазме крови, которое не ассоциировалось с опосредованным инкретиновыми гормонами эффектом вилдаглиптина улучшать функцию островковых клеток поджелудочной железы.

В двойных слепых плацебо-контролируемых или контролируемых по активному веществу сравнения клинических исследованиях с продолжительностью периода лечения более 2 лет, приняли участие более 15000 пациентов с сахарным диабетом типа. 2 В ходе этих исследований более 9000 пациентов получали терапию вилдаглиптином в суточных дозах 50 мг 1 раз/сут, 50 мг 2 раза/сут или 100 мг 1 раз/сут. Более 5000 пациентов мужского и более 4000 пациентов женского пола получали терапию вилдаглиптином в дозе 50 мг 1 раз/сут или 100 мг/сут. Более 1900 пациентов, получавших терапию вилдаглиптином в дозе 50 мг 1 раз/сут или 100 мг/сут, были в возрасте ≥65 лет. В ходе этих исследований вилдаглиптин применяли в качестве монотерапии у ранее не получавших лечение пациентов с сахарным диабетом типа 2 или в составе комбинированной терапии у пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне терапии другими противодиабетическими ЛС.

В целом вилдаглиптин улучшал контроль гликемии при его применении в качестве монотерапии или в комбинации с метформина гидрохлоридом, что определялось по клинически значимому снижению по сравнению со значениями на исходном уровне показателя HbA_1c и уровня глюкозы плазмы крови натощак в конечной точке исследования. При применении в качестве монотерапии или в комбинации с метформина гидрохлоридом в рамках исследований продолжительностью до 52 нед подобные улучшения гомеостаза глюкозы были продолжительны.

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование продолжительностью 52 нед было проведено с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 и застойной сердечной недостаточностью (класс I–III по классификации NYHA) для оценки влияния применения вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза/сут (N=128) по сравнению с таковым при применении плацебо (N=126) на показатели ФВЛЖ. Применение вилдаглиптина не ассоциировалось с изменением ФВЛЖ или ухудшением течения предсуществующей застойной сердечной недостаточности. Рассмотренные сердечно-сосудистые события были в целом сбалансированными. У пациентов с сердечной недостаточностью III класса по классификации NYHA, получавших терапию вилдаглиптином, частота возникновения осложнений со стороны сердца была несколько выше по сравнению с таковой в группе плацебо. Однако имелся дисбаланс в пользу плацебо в отношении сердечно-сосудистого риска на исходном уровне и количество событий было небольшим, что не позволяет сделать однозначные выводы. По сравнению с плацебо, применение вилдаглиптина значимо снижало показатель HbA_1c (разница составляла 0,6%) по сравнению со значением 7,8% на исходном уровне. Частота развития гипогликемии в общей популяции пациентов составляла 4,7% и 5,6% в группах терапии вилдаглиптином и плацебо соответственно.

Риск сердечно-сосудистых осложнений. На основании данных 37 клинических исследований 3-й и 4-й фазы по применению вилдаглиптина в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с продолжительностью периода лечения более 2 лет был проведен метаанализ подтвержденных независимой и проспективной оценкой случаев сердечно-сосудистых осложнений. В метаанализ были включены данные 9599 пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших терапию вилдаглиптином в дозе 50 мг 1 раз/сут или 50 мг 2 раза/сут, и результаты продемонстрировали, что применение вилдаглиптина не ассоциировалось с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Показатели комбинированной конечной точки для подтвержденных (экспертной оценкой) больших/серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), включавших острый инфаркт миокарда, инсульт или наступление смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, были сходны при применении вилдаглиптина по сравнению с объединенными данными, полученными при применении активных веществ сравнения и плацебо (ОР, рассчитанный по методу Мантеля–Хензеля составлял 0,82 (95% ДИ: 0,61; 1,11), что подтверждает безопасность вилдаглиптина для ССС. Случаи MACE произошли у 83 (0,86%) из 9599 пациентов, получавших терапию вилдаглиптином, и у 85 (1,20%) из 7102 пациентов, получавших терапию препаратами сравнения. Оценка каждого отдельного компонента MACE показала отсутствие повышенного риска (аналогичный ОР (рассчитанный по методу Мантеля–Хензеля). Подтвержденные события, связанные с сердечной недостаточностью, определяемые как связанные с сердечной недостаточностью события, требующие госпитализации, или впервые возникший эпизод сердечной недостаточности, произошли у 41 (0,43%) пациента, получавшего терапию вилдаглиптином, и у 32 (0,45%) пациентов, получавших терапию препаратами сравнения, при этом ОР (рассчитанный по методу Мантеля–Хензеля) составлял 1,08 (95% ДИ: 0,68; 1,70), что указывает на отсутствие повышенного риска развития сердечной недостаточности у пациентов, получающих терапию вилдаглиптином.

Метформина гидрохлорид

Метформина гидрохлорид улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом типа 2, снижая как базальный, так и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме крови. В отличие от сульфонилмочевины, метформина гидрохлорид не вызывает гипогликемию ни у пациентов с сахарным диабетом типа 2, ни у здоровых людей (за исключением особых случаев), и не вызывает гиперинсулинемию. При применении метформина гидрохлорида секреция инсулина остается неизменной, в то время как уровень инсулина натощак и однодневный инсулиновый ответ в плазме крови могут действительно снижаться.

У людей метформина гидрохлорид оказывает благоприятное воздействие на липидный обмен, независимо от его влияния на гликемию. Подобные результаты были продемонстрированы при его применении в терапевтических дозах в рамках контролируемых среднесрочных и долгосрочных клинических исследований: метформин гидрохлорид снижает уровень общего Хс, Хс-ЛПНП и уровень триглицеридов.

На основании результатов проспективного рандомизированного исследования (UKPDS) были установлены долгосрочные преимущества интенсивного контроля уровня глюкозы в крови при лечении сахарного диабета типа 2. Анализ результатов применения метформина гидрохлорида у пациентов с избыточной массой тела после неэффективности проведения только диетотерапии показал:

- значимое снижение абсолютного риска развития каких-либо связанных с сахарным диабетом осложнений в группе терапии метформина гидрохлоридом (29,8 случая/1000 пациенто-лет) по сравнению с группой, получавшей только диетотерапию (43,3 случая/1000 пациенто-лет), p=0,0023, и по сравнению с объединенными данными групп, получавших монотерапию сульфонилмочевиной и инсулином (40,1 случая/1000 пациенто-лет), p=0,0034;

- значимое снижение абсолютного риска наступления связанного с сахарным диабетом летального исхода: 7,5 случая/1000 пациенто-лет при применении метформина гидрохлорида, 12,7 случая/1000 пациенто-лет при проведении только диетотерапии, p=0,017;

- значимое снижение абсолютного риска общей смертности: 13,5 случая/1000 пациенто-лет при применении метформина гидрохлорида по сравнению с 20,6 случая/1000 пациенто-лет при проведении только диетотерапии (p=0,011) и по сравнению с 18,9 случая/1000 пациенто-лет на основании объединенных данных групп монотерапии сульфонилмочевиной и инсулином (p=0,021);

- значимое снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: 11 случаев/1000 пациенто-лет при применении метформина гидрохлорида, 18 случаев/1000 пациенто-лет при проведении только диетотерапии (p=0,01).

Фиксированная комбинация вилдаглиптин + метформина гидрохлорид показана для применения у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в качестве дополнения к диетотерапии и физическим нагрузкам для улучшения контроля гликемии:

- в качестве начальной терапии, когда только диетотерапия и физические нагрузки не обеспечивают достижение достаточного контроля гликемии;

- в качестве терапии у пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне монотерапии метформина гидрохлоридом или вилдаглиптином, или у пациентов, которые уже получают комбинированную терапию вилдаглиптином и метформина гидрохлоридом (в виде отдельных таблеток);

- в составе комбинированной терапии — в комбинации с другими ЛС, включая инсулин, когда их применение не обеспечивает достижение адекватного контроля гликемии (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие» и Клинические исследования по имеющимся данным о различных комбинациях).

Важные ограничения по применению

Комбинацию вилдаглиптин + метформина гидрохлорид не следует применять у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или для лечения диабетического кетоацидоза, поскольку в этих случаях ее применение будет неэффективным.

Гиперчувствительность. Применение комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид противопоказано у пациентов с подтвержденной гиперчувствительностью к вилдаглиптину или метформина гидрохлориду.

Почечная недостаточность. Применение комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ<30 мл/мин) (см. «Меры предосторожности»). Острые состояния, которые способны привести к изменению функции почек, такие как обезвоживание, тяжелая инфекция, шок и внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ.

Застойная сердечная недостаточность. Применение комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид противопоказано у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, требующей фармакотерапии (см. «Меры предосторожности»).

Метаболический ацидоз. Применение комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид противопоказано у пациентов с острым или хроническим метаболическим ацидозом, включая лактат-ацидоз или диабетический кетоацидоз, сопровождающийся комой или без нее. Диабетический кетоацидоз следует корректировать инсулинотерапией.

Прочие. Острые или хронические заболевания, которые могут вызвать гипоксию тканей, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда и шок.

Острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.

Грудное вскармливание.

Беременность

Обзор рисков. Имеющегося опыта применения комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид у женщин в период беременности недостаточно. Исследования эмбриофетального развития (тератогенности) проводились на крысах и кроликах с применением комбинации вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в соотношении 1:10 и не выявили каких-либо признаков тератогенности ни у одного из видов. Комбинацию вилдаглиптин + метформина гидрохлорид следует применять в период беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Результаты исследований на животных не всегда позволяют предсказать реакцию у человека.

Период лактации

Обзор рисков. Результаты исследований на животных показали, что как метформин, так и вилдаглиптин присутствуют в молоке лактирующих животных. Каких-либо исследований с комбинацией вилдаглиптин + метформина гидрохлорид не проводилось. Метформин выделяется с женским грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин с женским грудным молоком. Не следует применять комбинацию вилдаглиптин + метформина гидрохлорид у женщин в период грудного вскармливания.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Исследование фертильности и раннего эмбрионального развития, проведенное на крысах, не выявило каких-либо признаков нарушения фертильности, репродуктивной функции или раннего эмбрионального развития вследствие применения вилдаглиптина. Эмбриофетальную токсичность оценивали на крысах и кроликах. У крыс наблюдалось увеличение частоты появления волнистых ребер в связи со снижением параметров массы тела самок, при этом доза отсутствия эффекта составляла 75 мг/кг (при которой показатели экспозиции в 10 раз превышали таковые у человека). У кроликов снижение массы тела плода и изменения скелета, указывающие на задержку развития, наблюдались только при наличии сильного токсического действия на организм самок, при этом доза отсутствия эффекта составляла 50 мг/кг (при которой показатели экспозиции в 9 раз превышали таковые у человека). Исследование пре- и постнатального развития было проведено на крысах. Изменения наблюдались только при наличии токсического действия на организм самок при дозах ≥150 мг/кг и включали транзиторное снижение массы тела и снижение двигательной активности у поколения F1.

Перорально.

Режим дозирования

Общая целевая популяция: взрослые пациенты в возрасте 18 лет и старше.

В зависимости от текущей дозы вилдаглиптина и/или метформина, применение комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид (в виде таблеток) можно начинать с дозы 50/500, 50/850 или 50/1000 мг 2 раза/сут (по 1 таблетке утром и вечером). Рекомендуемая суточная доза составляет 100 мг вилдаглиптина + 2000 мг метформина гидрохлорида.

У пациентов, ранее не получавших лечение, применение комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид можно начинать с дозы 50/500 мг 1 раз/сут с постепенным титрованием до максимальной дозы 50/1000 мг 2 раза/сут после оценки адекватности терапевтического ответа.

Доза комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид, применяемой в составе комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины или инсулином, предусматривает применение дозы 50 мг 2 раза/сут вилдаглиптина (общая суточная доза 100 мг) и дозы метформина, аналогичной уже принимаемой дозе.

При применении в комбинации с производными сульфонилмочевины следует рассмотреть возможность применения более низкой дозы производного сульфонилмочевины для снижения риска развития гипогликемии.

Начальную или поддерживающую комбинированную терапию следует подбирать индивидуально и оставлять выбор на усмотрение лечащего врача.

Применение вилдаглиптина в дозах >100 мг не рекомендуются.

Проведение гипогликемической терапии при лечении сахарного диабета типа 2 должно подбираться индивидуально на основании эффективности и переносимости. Рекомендуемая начальная доза комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид должна основываться на текущем режиме дозирования вилдаглиптина и/или метформина гидрохлорида у пациента.

Обобщенные данные по профилю безопасности

Комбинация вилдаглиптин + метформина гидрохлорид

Каких-либо клинических исследований терапевтического применения комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид не проводилось. Однако была продемонстрирована биоэквивалентность комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид и одновременного применения вилдаглиптина и метформина (см. Фармакокинетика). Представленные в этом разделе данные отражают результаты одновременного применения вилдаглиптина и метформина, когда вилдаглиптин применяли в качестве добавления к терапии метформином. Исследований по применению метформина в качестве добавления к вилдаглиптину не проводилось.

При применении вилдаглиптина сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека; частота его возникновения была сходна с таковой в контрольной группе. В большем проценте случаев о развитии ангионевротического отека сообщалось при применении вилдаглиптина в комбинации с ингибитором АПФ. Большинство случаев были легкой степени тяжести и разрешались при продолжении терапии вилдаглиптином.

При применении вилдаглиптина сообщалось о редких случаях нарушения функции печени (включая гепатит). У пациентов такие случаи, как правило, протекали бессимптомно, не имели клинических последствий, а биохимические показатели функции печени возвращались к диапазону нормальных значений после прекращения терапии. Согласно данным, полученным в ходе контролируемых исследований по применению вилдаглиптина в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии продолжительностью до 24 нед, частота повышения активности АЛТ или АСТ до уровня ≥3×ВГН (классифицированного как повышение, наблюдавшееся по крайней мере при 2 последовательных измерениях или на момент заключительного посещения врача в рамках терапии) составляла 0,2%, 0,3% и 0,2% для вилдаглиптина в дозе 50 мг/сут, вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза/сут и всех препаратов сравнения соответственно. Такое повышение активности трансаминаз было, как правило, бессимптомным, не прогрессировало и не сопровождалось холестазом или желтухой.

В клинических исследованиях по применению комбинации вилдаглиптин + метформин случаи прекращения терапии по причине возникновения побочных эффектов произошли у 0,4% пациентов в группе, получавшей терапию вилдаглиптином в дозе 50 мг 1 раз/сут в комбинации с метформином; о случаях прекращения терапии по причине возникновения побочных эффектов ни в одной из групп, получавших терапию вилдаглиптином в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с метформином или плацебо в комбинации с метформином, не сообщалось.

В ходе клинических исследований о случаях развития гипогликемии сообщалось нечасто: среди пациентов, получавших терапию вилдаглиптином в дозе 50 мг 1 раз/сут в комбинации с метформином, частота составляла 0,9%; среди пациентов, получавших терапию вилдаглиптином в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с метформином, — 0,5%; и среди пациентов, получавших плацебо в комбинации с метформином, — 0,4%. В группах терапии вилдаглиптином о случаях развития тяжелой гипогликемии не сообщалось.

Вилдаглиптин не оказывает влияния на массу тела при одновременном применении с метформином. Известно, что побочные эффекты со стороны ЖКТ, включая диарею и тошноту, наблюдаются очень часто в начале применения метформина гидрохлорида. В ходе клинической программы по применению вилдаглиптина в качестве монотерапии (n=2264), когда вилдаглиптин применяли в дозах 50 мг 1 раз/сут, 50 мг 2 раза/сут или 100 мг 1 раз/сут, частота возникновения диареи составляла 1,2%, 3,5% и 0,8% соответственно, а частота возникновения тошноты — 1,7%, 3,7% и 1,7% соответственно по сравнению с 2,9% (для обеих дозовых групп вилдаглиптина) в группе плацебо (n=347) и 26,2% и 10,3% соответственно в группе терапии метформина гидрохлоридом (n=252).

В целом о желудочно-кишечных симптомах сообщалось у 13,2% пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина (в дозе 50 мг 1 или 2 раза/сут) и метформина гидрохлорида, по сравнению с 18,1% пациентов, получавших монотерапию метформина гидрохлоридом.

Обобщенные табличные данные по побочным эффектам, возникавшим в ходе клинических исследований. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов, получавших вилдаглиптин в рамках двойных слепых исследований в качестве дополнения к метформину и в качестве монотерапии, перечислены ниже для каждого показания, распределены по классам систем органов в соответствии с медицинским словарем терминов для регуляторной деятельности MedDRA и абсолютной частоте возникновения. Внутри каждого класса систем органов побочные эффекты ранжированы по частоте, начиная с наиболее часто возникающих. Внутри каждой группы частоты побочные эффекты перечислены в порядке уменьшения степени тяжести.

Кроме того, соответствующая категория частоты для каждого побочного эффекта указана на основании следующих стандартов CIOMS III (Совет по международным организациям медицинских наук): очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Таблица 1

Другие побочные эффекты, о которых сообщалось у пациентов, получавших терапию вилдаглиптином в дозе 50 мг 1 раз/сут (n=233) или 50 мг 2 раза/сут (n=183) в качестве дополнения к терапии метформином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в комбинации с метформином, в рамках двойных слепых исследований

Таблица 2

Побочные эффекты, о которых сообщалось у пациентов, получавших терапию вилдаглиптином в дозе 100 мг/сут в комбинации с метформином в рамках двойных слепых исследований (n=208)

Комбинация с инсулином. В ходе контролируемых клинических исследований по применению вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с инсулином, с одновременным применением метформина или без него, общая частота случаев прекращения терапии по причине возникновения побочных эффектов составляла 0,3% в группе терапии вилдаглиптином, а в группе плацебо о случаях прекращения терапии не сообщалось.

Частота возникновения гипогликемии была сходной в обеих группах лечения (14,0% в группе терапии вилдаглиптином по сравнению с 16,4% в группе плацебо). О возникновении тяжелых гипогликемических событий сообщили 2 пациента в группе терапии вилдаглиптином и 6 пациентов — в группе плацебо.

В конце исследования влияние на средний показатель массы тела было незначительным (изменение составляло +0,6 кг по сравнению с исходным уровнем в группе терапии вилдаглиптином и отсутствие изменения показателя массы тела в группе плацебо).

Таблица 3

Побочные эффекты, о которых сообщалось у пациентов, получавших терапию вилдаглиптином в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с инсулином (с метформином или без него; n=371)

Комбинация с производными сульфонилмочевины. О случаях прекращения терапии по причине возникновения побочных эффектов в группе терапии вилдаглиптином в комбинации с метформином и глимепиридом не сообщалось, тогда как в группе применения плацебо в комбинации с метформином и глимепиридом частота таких случаев составляла 0,6%.

О случаях развития гипогликемии сообщалось часто в обеих группах лечения (частота составляла 5,1% в группе терапии вилдаглиптином в комбинации с метформином и глимепиридом по сравнению с 1,9% в группе применения плацебо в комбинации с метформином и глимепиридом).

В группе терапии вилдаглиптином сообщалось об 1 случае развития тяжелой гипогликемии.

В конце исследования влияние на средний показатель массы тела было незначительным (изменение составляло + 0,6 кг в группе терапии вилдаглиптином и −0,1 кг в группе плацебо).

Таблица 4

Побочные эффекты, о которых сообщалось у пациентов, получавших терапию вилдаглиптином в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины (n=157)

Вилдаглиптин

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов при применении вилдаглиптина в качестве монотерапии в рамках двойных слепых исследований, перечислены в таблицах 5 и 6.

Таблица 5

Побочные эффекты, о которых сообщалось у пациентов, получавших монотерапию вилдаглиптином в дозе 50 мг 1 раз/сут (n=409) или 50 мг 2 раза/сут (n=1373) в рамках двойных слепых исследований

Таблица 6

Побочные эффекты, о которых сообщалось у пациентов, получавших монотерапию вилдаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут в рамках двойных слепых исследований (n=1855)

При одновременном применении вилдаглиптина с метформином ни один из побочных эффектов, о которых сообщалось при применении вилдаглиптина в качестве монотерапии, не наблюдался с клинически значимо более высокой частотой возникновения.

В ходе исследований по применению вилдаглиптина в качестве монотерапии общая частота случаев прекращения терапии по причине возникновения побочных эффектов составляла 0,2% и 0,1% у пациентов, получавших терапию вилдаглиптином в дозе 50 мг 1 раз/сут или 50 мг 2 раза/сут соответственно, и была не выше по сравнению с таковой у пациентов, получавших плацебо (0,6%) или терапию активными веществами сравнения (0,5%).

В ходе исследований по применению вилдаглиптина в качестве монотерапии о случаях развития гипогликемии сообщалось нечасто: у 0,5% (2 из 409) и у 0,3% (4 из 1373) пациентов, получавших терапию вилдаглиптином в дозе 50 мг 1 раз/сут и 50 мг 2 раза/сут соответственно, по сравнению с 0,2% (2 из 1082) пациентов в группах, получавших терапию активным веществом сравнения или плацебо; о серьезных или тяжелых случаях не сообщалось.

Применение вилдаглиптина в качестве монотерапии не оказывает влияния на массу тела.

В ходе долгосрочных клинических исследований продолжительностью до 2 лет не было выявлено каких-либо дополнительных данных по безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина.

Побочные эффекты, выявленные на основании спонтанных сообщений и опубликованных литературных данных, — пострегистрационный опыт применения (частота неизвестна)

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид на основании спонтанных сообщений и опубликованных литературных данных. Поскольку информация об этих побочных эффектах получена от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения, которая, по этой причине, классифицируется как неизвестна:

- гепатит, обратимый после прекращения терапии (см. «Меры предосторожности»);

- крапивница, буллезные и эксфолиативные поражения кожи, включая буллезный пемфигоид;

- панкреатит;

- артралгия, иногда тяжелой степени.

Метформина гидрохлорид

Обобщенные данные по известным побочным эффектам при применении метформина приведены в таблице 7.

Таблица 7

Известные побочные эффекты при применении метформина

*У пациентов, получавших долговременную терапию метформином, снижение всасывания витамина B₁₂ и снижение его концентрации в сыворотке крови наблюдалосьоченьредко, и, как правило, не имело клинического значения. Рекомендуется рассмотреть возможность такой этиологии, если у пациента наблюдается мегалобластная анемия.

**Сообщалось об отдельных случаях отклонений от нормы биохимических показателей функции печени или гепатита, разрешавшихся после прекращения терапии метформином.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ более часто наблюдаются в начале терапии и в большинстве случаев разрешаются самопроизвольно. Для профилактики их возникновения рекомендуется принимать метформин 2 раза/сут (за 2 приема/сут) во время или после приема пищи. Постепенное увеличение дозы также может улучшить желудочно-кишечную переносимость.

Комбинация вилдаглиптин + метформина гидрохлорид

При одновременном применении вилдаглиптина (в дозе 100 мг 1 раз/сут) и метформина гидрохлорида (в дозе 1000 мг 1 раз/сут) какого-либо клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Лекарственные взаимодействия для каждого компонента комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид хорошо изучены. При одновременном применении ДВ у пациентов в рамках клинических исследований и широкого клинического применения непредвиденных взаимодействий выявлено не было.

Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию по взаимодействию отдельно для каждого ДВ — вилдаглиптина и метформина.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов системы цитохрома P450, а также не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP, его взаимодействие с одновременно применяемыми ЛС, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов, маловероятно.

Кроме того, вилдаглиптин не оказывает влияния на метаболический клиренс одновременно применяемых ЛС, метаболизируемых изоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5. Исследования лекарственного взаимодействия проводились с ЛС, которые часто применяют одновременно для лечения пациентов с сахарным диабетом типа 2, или с ЛС с узким терапевтическим диапазоном. В результате этих исследований какого-либо клинически значимого взаимодействия при одновременном применении вилдаглиптина с другими противодиабетическими ЛС для перорального применения (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформина гидрохлоридом), амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном или варфарином, выявлено не было.

Метформина гидрохлорид

Известны следующие лекарственные взаимодействия с метформином.

Фуросемид. Фуросемид увеличивал показатели C_max и AUC метформина в крови при отсутствии каких-либо изменений почечного клиренса метформина. Метформин снижал показатели C_max и AUC фуросемида в крови при отсутствии каких-либо изменений почечного клиренса фуросемида.

Нифедипин. Нифедипин увеличивал всасывание, повышал показатели C_max и AUC метформина, а также увеличивал выведение метформина с мочой. Метформин оказывал минимальное влияние на нифедипин.

Глибурид. Глибурид не вызывал каких-либо изменений фармакокинетических/фармакодинамических параметров метформина. Наблюдалось снижение показателей C_max и AUC глибурида в крови, однако эффект имел высокую вариабельность. По этой причине клиническая значимость подобного взаимодействия остается неясной.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества. Применение ЛС, содержащих метформин (таких как комбинация вилдаглиптин +метформина гидрохлорид), следует прекратить до начала или во время проведения визуализационного обследования; возобновление применения ЛС возможно не ранее чем через 48 ч после завершения обследования и только после повторной оценки состояния функции почек и подтверждения ее стабильности (см. «Меры предосторожности»).

ЛС, снижающие клиренс метформина. Одновременное применение ЛС, которые препятствуют функционированию общих систем почечного канальцевого транспорта, принимающих участие в почечной элиминации метформина (например, ингибиторов транспортера 2 органических катионов (OCT2)/белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE), таких как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может приводить к повышению системной экспозиции метформина.

Данные по повышению показателей C_max и экспозиции (AUC) метформина в плазме крови в присутствии ингибирующего ЛС приведены в таблице ниже.

Таблица 8

Другие взаимодействия. Применение некоторых ЛС может оказывать неблагоприятное влияние на функцию почек, таким образом увеличивая риск развития лактат-ацидоза, например НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-II, ингибиторы АПФ, АРА II и диуретики, в особенности петлевые диуретики. В начале лечения или при применении вышеперечисленных ЛС в комбинации с ЛС, содержащими метформин (такими как комбинация вилдаглиптин + метформина гидрохлорид), следует при необходимости тщательно контролировать функцию почек. Некоторые ЛС имеют тенденцию вызывать гипергликемию и могут привести к потере контроля гликемии. Такие ЛС включают тиазидные и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, ЛС для лечения заболеваний щитовидной железы, эстрогены, контрацептивы для перорального применения, фенитоин, никотиновую кислоту, симпатомиметики, БКК и изониазид. У пациентов при назначении или прекращении применения вышеперечисленных ЛС рекомендуется тщательный мониторинг контроля гликемии и коррекция дозы метформина.

При острой алкогольной интоксикации (особенно в случаях длительного голодания, недостаточного питания и нарушения функции печени) риск развития лактат-ацидоза повышается вследствие применения метформина. Употребления алкоголя и применения ЛС, содержащих алкоголь, следует избегать (см. «Меры предосторожности»).

Признаки и симптомы

Вилдаглиптин

Здоровые добровольцы (от 7 до 14 человек в каждой группе лечения) принимали вилдаглиптин 1 раз/сут в дозах 25, 50, 100, 200, 400 и 600 мг в течение до 10 последовательных дней. Дозы до 200 мг хорошо переносились. При применении в дозе 400 мг сообщалось о 3 случаях боли в мышцах, а также об отдельных случаях парестезии легкой степени тяжести и транзиторной, повышения температуры тела, отеках и транзиторного повышения активности липазы (до уровня 2×ВГН). При применении дозы 600 мг у 1 пациента наблюдался отек кистей рук и стоп, а также чрезмерное повышение активности КФК, сопровождающееся повышением активности АСТ, уровня С-реактивного белка и миоглобина. Еще у 3 пациентов в этой дозовой группе наблюдался отек обеих стоп, в двух случаях сопровождавшийся парестезией. Все симптомы и отклонения от нормы лабораторных показателей разрешались после прекращения применения вилдаглиптина.

Вилдаглиптин не выводится из организма посредством диализа, однако основной гидролизный метаболит (LAY151) может быть удален из организма с помощью гемодиализа.

Метформина гидрохлорид

Случаи передозировки метформина гидрохлорида имели место, в т.ч. при применении доз >50 г. О гипогликемии сообщалось примерно в 10% случаев, но причинно-следственная связь с метформина гидрохлоридом не установлена. О развитии лактат-ацидоза сообщалось примерно в 32% случаев передозировки метформина гидрохлоридом. Метформина гидрохлорид поддается диализу с клиренсом до 170 мл/мин при хороших гемодинамических условиях. Поэтому проведение гемодиализа может быть целесообразно у пациентов с подозрением на передозировку метформина гидрохлорида для удаления накопленного вещества.

В случае передозировки следует проводить соответствующее поддерживающее лечение согласно клиническим признакам и симптомам, наблюдаемым у пациента.

Комбинация вилдаглиптин + метформина гидрохлорид

Комбинация вилдаглиптин + метформина гидрохлорид не является заменой инсулина у пациентов, которым требуется инсулинотерапия. Комбинацию вилдаглиптин + метформина гидрохлорид не следует применять у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или для лечения диабетического кетоацидоза.

Вилдаглиптин

Печеночная недостаточность

Применение вилдаглиптина не рекомендуется у пациентов с печеночной недостаточностью, в том числе у пациентов с уровнем активности АЛТ или АСТ >2,5×ВГН до начала лечения.

Контроль активности ферментов печени. При применении вилдаглиптина сообщалось о редких случаях нарушения функции печени (включая гепатит). У пациентов такие случаи, как правило, протекали бессимптомно, не имели клинических последствий, а биохимические показатели функции печени возвращались к диапазону нормальных значений после прекращения терапии. Оценку биохимических показателей функции печени следует проводить до начала терапии комбинацией вилдаглиптин + метформина гидрохлорид; контроль биохимических показателей функции печени следует проводить во время терапии с интервалом в 3 мес в течение первого года терапии и периодически в дальнейшем. У пациентов, у которых наблюдается повышение активности трансаминаз, следует провести повторную оценку функции печени для подтверждения результатов, и в дальнейшем часто контролировать биохимические показатели функции печени, пока отклонения не нормализуются. Если повышение активности АСТ или АЛТ ≥3×ВГН сохраняется, терапию комбинацией вилдаглиптин + метформина гидрохлорид рекомендуется прекратить.

Пациентам, у которых развивается желтуха или наблюдаются другие признаки, указывающие на нарушение функции печени, применение комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид следует прекратить и незамедлительно обратиться к врачу. После прекращения терапии комбинацией вилдаглиптин + метформина гидрохлорид и нормализации биохимических показателей функции печени применение комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид возобновлять не следует.

Применение комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид у пациентов с печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Сердечная недостаточность

Результаты клинического исследования по применению вилдаглиптина у пациентов с I–III функциональным классом по классификации NYHA показали, что терапия вилдаглиптином не ассоциируется с изменением функции левого желудочка или ухудшением течения предсуществующей застойной сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Клинический опыт применения вилдаглиптина у пациентов с III функциональным классом по классификации NYHA по-прежнему ограничен, а результаты являются неубедительными (см. Клинические исследования).

Опыт применения вилдаглиптина в рамках клинических исследований у пациентов с IV функциональным классом по классификации NYHA отсутствует, поэтому его применение у таких пациентов не рекомендуется.

Панкреатит

В ходе пострегистрационного периода применения были получены спонтанные сообщения о побочных эффектах в виде острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита — постоянной, сильной абдоминальной боли.

Разрешение панкреатита наблюдалось после прекращения терапии вилдаглиптином. При подозрении на панкреатит применение вилдаглиптина и других ЛС, потенциально способных вызывать панкреатит, следует прекратить.

Артралгия

Имеются сообщения, полученные в ходе пострегистрационного периода, о случаях тяжелой и инвалидизирующей артралгии у пациентов, получающих терапию ингибиторами ДПП-4. Продолжительность периода времени до появления симптомов после начала применения ЛС варьировала от 1 дня до нескольких лет. У пациентов наблюдалось уменьшение степени тяжести симптомов после прекращения применения ЛС. У части пациентов наблюдалось возобновление симптомов при повторном применении того же ЛС или другого ингибитора ДПП-4. Применение ингибиторов ДПП-4 следует рассматривать как возможную причину сильной боли в суставах и в случае необходимости прекратить их применение.

Метформина гидрохлорид

Лактат-ацидоз

Лактат-ацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, которое наиболее часто возникает при резком ухудшении функции почек, кардиореспираторных заболеваниях или сепсисе. При резком ухудшении функции почек происходит накопление метформина в организме, что способствует повышению риска развития лактат-ацидоза.

В случае обезвоживания (например, по причине тяжелой диареи или рвоты, повышения температуры тела или снижения потребления жидкости) пациенту следует прекратить применение ЛС, содержащих метформин (таких как комбинация вилдаглиптин + метформина гидрохлорид), и незамедлительно обратиться за медицинской помощью.

Следует с осторожностью начинать терапию ЛС, способными резко ухудшать функцию почек (например, гипотензивные ЛС, диуретики, НПВС), у пациентов, получающих терапию ЛС, содержащими метформин (например, комбинацией вилдаглиптин + метформина гидрохлорид). Другими факторами риска развития лактат-ацидоза являются чрезмерное употребление алкоголя, нарушение функции печени, недостаточный контроль сахарного диабета, кетоз, продолжительное голодание и любые состояния, ассоциированные с гипоксией, а также одновременное применение ЛС, способных вызывать лактат-ацидоз (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Диагностика лактат-ацидоза. Следует проинформировать пациентов и/или лиц, осуществляющих уход за пациентами, о риске развития лактат-ацидоза. Лактат-ацидоз характеризуется ацидозной одышкой, абдоминальной болью, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующей комой. При появлении симптомов, позволяющих заподозрить развитие лактат-ацидоза, пациенту следует прекратить применение ЛС, содержащих метформин (таких как комбинация вилдаглиптин + метформина гидрохлорид), и незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Данными лабораторной диагностики являются снижение pH крови (<7,35), повышение концентрации лактата в плазме крови (>5 ммоль/л) и увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз применение ЛС, содержащих метформин (таких как комбинация вилдаглиптин + метформина гидрохлорид), следует прекратить, и пациента следует незамедлительно госпитализировать (см. «Передозировка»).

Контроль функции почек

Оценку показателя СКФ следует проводить до начала терапии и регулярно в дальнейшем. Применение ЛС, содержащих метформин (таких как комбинация вилдаглиптин +метформина гидрохлорид), противопоказано у пациентов с СКФ<30 мл/мин; при наличии состояний, способных нарушать функцию почек, применение таких ЛС должны быть временно прекращено (см. «Противопоказания»). Известно, что метформина гидрохлорид в значительной степени выводится почками, и риск накопления метформина гидрохлорида и развития лактат-ацидоза возрастает с увеличением степени тяжести нарушения функции почек. Поскольку пожилой возраст ассоциируется со снижением функции почек, у пациентов пожилого возраста следует тщательно подбирать дозу ЛС, содержащих метформин (таких как комбинация ДВ (вилдаглиптин + метформина гидрохлорид)), для установления минимальной дозы, обеспечивающей адекватный гликемический эффект, и регулярно проводить контроль функции почек (см. «Противопоказания»).

Одновременное применение ЛС, оказывающих влияние на функцию почек или распределение метформина гидрохлорида

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с ЛС, оказывающими влияние на функцию почек, вызывающими значимые изменения гемодинамики или ингибирующими почечный транспорт и повышающими системную экспозицию метформина (см. «Взаимодействие»).

Применение рентгеноконтрастных йодсодержащих веществ для внутрисосудистого введения

Внутрисосудистое введение рентгеноконтрастных йодсодержащих веществ может спровоцировать развитие контрастиндуцированной нефропатии, приводя к кумуляции метформина в организме и повышению риска развития лактат-ацидоза. Применение ЛС, содержащих метформин (таких как комбинация вилдаглиптин + метформина гидрохлорид), следует прекратить до начала или во время проведения визуализационного обследования; возобновление применения ЛС возможно не ранее чем через 48 ч после завершения обследования и только после повторной оценки состояния функции почек и подтверждения ее стабильности (см. «Взаимодействие»).

Гипоксическое состояние

Сердечно-сосудистый коллапс, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксией, ассоциированы с лактат-ацидозом и также могут способствовать развитию преренальной азотемии. При возникновении подобных состояний применение ЛС, содержащих метформин (таких как комбинация вилдаглиптин + метформина гидрохлорид), у пациентов, получающих терапию такими ЛС, следует незамедлительно прекратить.

Хирургические вмешательства

Применение ЛС, содержащих метформин (таких как комбинация вилдаглиптин + метформина гидрохлорид), должно быть прекращено на время проведения хирургических вмешательств с общей, спинальной или эпидуральной анестезией (за исключением малых операций, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости); возобновление применения ЛС возможно не ранее чем через 48 ч после вмешательства или после восстановления способности пациента принимать пищу перорально и только после повторной оценки состояния функции почек и подтверждения ее стабильности.

Употребление алкоголя

Установлено, что применение алкоголя усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Пациентов следует предупредить о недопустимости чрезмерного употребления алкоголя во время терапии ЛС, содержащими метформин (такими как комбинация вилдаглиптин + метформина гидрохлорид).

Алкогольная интоксикация ассоциирована с повышенным риском развития лактат-ацидоза, особенно в случаях длительного голодания, недостаточного питания и нарушения функции печени.

Печеночная недостаточность

Поскольку нарушение функции печени в некоторых случаях ассоциировано с лактат-ацидозом, риск развития которого связан с применением метформина гидрохлорида, применения ЛС, содержащих метформин (таких как комбинация вилдаглиптин + метформина гидрохлорид), как правило, следует избегать у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Содержание витамина B₁₂

Приблизительно у 7% пациентов применение метформина ассоциировалось со снижением содержания витамина B₁₂ в сыворотке крови при отсутствии клинических проявлений. Подобное снижение в редких случаях сопровождается анемией и, по-видимому, быстро нормализуется при прекращении применения метформина гидрохлорида и/или проведении терапии витамином B₁₂. У пациентов, получающих терапию ЛС, содержащими метформин (такими как комбинация вилдаглиптин + метформина гидрохлорид), оценку гематологических параметров рекомендуется проводить не реже 1 раза/год; при выявлении каких-либо отклонений показателей гематологических параметров от нормы следует провести соответствующее исследование и надлежащее лечение. Некоторые пациенты (например, пациенты с недостаточным потреблением или нарушением всасывания витамина B₁₂ или кальция), по-видимому, предрасположены к снижению в организме содержания витамина B₁₂. У таких пациентов регулярное определение (1 раз в 2–3 года) концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови может иметь диагностическую ценность.

Изменение клинического состояния пациентов, ранее достигших контроля сахарного диабета типа 2

Пациента с сахарным диабетом типа 2, ранее достигшего хорошего контроля заболевания при применении комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид, у которого наблюдаются отклонения лабораторных показателей от нормы или появились признаки клинического заболевания (особенно с нечетко выраженной и смазанной симптоматикой), следует незамедлительно обследовать для выявления кетоацидоза и/или лактат-ацидоза. При выявлении ацидоза любой из этих форм применение комбинации вилдаглиптин + метформина гидрохлорид следует немедленно прекратить и провести соответствующее лечение.

Гипогликемия

Как правило, гипогликемия не возникает у пациентов, получающих монотерапию комбинацией вилдаглиптин + метформина гидрохлорид, однако она может возникать при недостаточном потреблении калорий (когда интенсивные физические нагрузки не компенсируются калорийностью пищи) или при употреблении этанола. Развитию гипогликемического эффекта подвержены пациенты пожилого возраста, ослабленные или истощенные пациенты, а также пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью, или алкогольной интоксикацией.

Диагностика гипогликемии может быть затруднена у пациентов пожилого возраста и у пациентов, получающих терапию бета-адреноблокаторами.

Установлено, что применение производных сульфонилмочевины может вызывать гипогликемию. Пациенты, получающие терапию вилдаглиптином в комбинации с сульфонилмочевиной, могут подвергаться риску развития гипогликемии. Поэтому для уменьшения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность снижения дозы сульфонилмочевины.

Потеря контроля над уровнем глюкозы в крови

Если пациенты, находящиеся в стабильном состоянии на фоне применения какого-либо из режимов для лечения сахарного диабета, подвергаются стрессу, в т.ч. такому как повышение температуры тела, получение травмы, развитие инфекции, проведение хирургического вмешательства, у них может наблюдаться временная потеря контроля гликемии. В таких случаях может возникнуть необходимость временного прекращения терапии комбинацией вилдаглиптин + метформина гидрохлорид и временного перевода пациента на терапию инсулином. Возобновление терапии комбинацией вилдаглиптин + метформина гидрохлорид возможно после купирования острого периода.