ТЕГЛЮТИК

Содержание

rxlist.com, 2025.

Рилузол относится к классу бензотиазолов.

Рилузол представляет собой порошок от белого до слегка желтого цвета, который очень хорошо растворим в диметилформамиде, диметилсульфоксиде и метаноле; хорошо растворим в дихлорметане; умеренно растворим в 0,1 N растворе HCl; очень мало растворим в воде и 0,1 N растворе NaOH.

Молекулярная масса: 234,2 Да.

Механизм действия

Механизм действия, посредством которого рилузол оказывает терапевтическое действие у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом, неизвестен.

Фармакодинамика

Клиническая фармакодинамика рилузола у человека не изучена.

Фармакокинетика

Результаты фармакокинетического исследования, проведенного среди здоровых взрослых добровольцев, получавших терапию рилузолом в виде суспензии для перорального приема в дозе 50 мг натощак, продемонстрировали сходный фармакокинетический профиль рилузола при внутрижелудочном введении через зонд и пероральном приеме.

В таблице 1 приведены фармакокинетические параметры рилузола.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры рилузола¹

¹Если не указано иное, информация в данной таблице основана на фармакокинетических исследованиях рилузола в виде таблеток.

²Информация, относящаяся к применению рилузола в виде суспензии для перорального приема.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. У пациентов с хронической печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести показатели AUC рилузола была приблизительно в 1,7 и 3 раза выше соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Фармакокинетический профиль рилузола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени не изучался (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Расовая принадлежность. Показатели клиренса рилузола, после нормализации по массе тела, были на 50% ниже у пациентов японского происхождения мужского пола по сравнению с таковыми у пациентов-европеоидов (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Пол. Средние показатели AUC рилузола были приблизительно на 45% выше у пациентов женского пола по сравнению с таковыми у пациентов мужского пола.

Курящие пациенты. Показатели клиренса рилузола у курящих пациентов были на 20% выше по сравнению с таковыми у некурящих пациентов.

Пожилой возраст и почечная недостаточность от средней до тяжелой степени. Возраст 65 лет или старше и почечная недостаточность от средней до тяжелой степени не оказывают значимого влияния на фармакокинетический профиль рилузола. Фармакокинетический профиль рилузола у пациентов, находящихся на гемодиализе, неизвестен.

Исследования лекарственного взаимодействия

ДВ с высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Рилузол и варфарин обладают высокой степенью связывания с белками плазмы крови. In vitro рилузол не продемонстрировал какого-либо вытеснения варфарина из связи с белками плазмы крови. In vitro варфарин, дигоксин, имипрамин и хинин в высоких терапевтических концентрациях не оказывали влияния на связывание рилузола с белками плазмы крови.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. Рилузол не продемонстрировал наличия канцерогенного потенциала у мышей и крыс при ежедневном пероральном введении в течение 2 лет в дозах до 20 и 10 мг/кг/сут соответственно, что приблизительно эквивалентно рекомендуемой суточной дозе для человека 100 мг в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²).

Мутагенность. Рилузол продемонстрировал отрицательный результат в in vitro тестах (выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса), определение тимидинкиназы (tk) в клетках лимфомы мышей, выявление хромосомных аберраций в лимфоцитах человека) и in vivo тестах (цитогенетический тест на крысах и микроядерный тест на мышах). N-гидроксирилузол — основной активный метаболит рилузола — продемонстрировал наличие кластогенного потенциала в in vitro тесте по определению tk в клетках лимфомы мышей и in vitro в микроядерном тесте с использованием той же линии клеток лимфомы мыши. N-гидроксирилузол продемонстрировал отрицательный результат в тесте на выявление мутаций гена HPRT, тесте Эймса (с и без использования фракции печени S9 крыс или хомячков), in vitro тесте на выявление хромосомных аберраций в лимфоцитах человека и in vivo в микроядерном тесте на мышах.

Нарушение фертильности. При пероральном введении рилузола (в дозах 3, 8 или 15 мг/кг) самцам и самкам крыс до и в период спаривания и при дальнейшем введении самкам на протяжении всего периода беременности и лактации наблюдалось снижение показателей фертильности и повышение показателей эмбриолетальности при применении в высокой дозе. Данная доза также ассоциировалась с токсичностью для самок. Средняя доза, при применении которой отсутствовало какое-либо влияние на фертильность и раннее эмбриональное развитие, была приблизительно эквивалентна рекомендуемой суточной дозе для человека в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²).

Клинические исследования

Эффективность применения рилузола (в виде суспензии для перорального приема) основана на результатах исследований биодоступности, в которых сравнивали пероральное применение рилузола в виде таблеток и в виде суспензии (см. «Фармакология»).

Эффективность рилузола была продемонстрирована в 2 исследованиях (исследование 1 и 2), в ходе которых оценивали эффективность терапии рилузолом (в виде таблеток) в дозе 50 мг 2 раза/сут у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. В оба исследования были включены пациенты с семейной или спорадической формой бокового амиотрофического склероза, продолжительностью заболевания менее 5 лет и показателем форсированной жизненной емкости легких на исходном уровне, превышающим или равным 60% от нормы.

Исследование 1 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, в которое было включено 155 пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Пациенты были рандомизированы в отношении терапии рилузолом в дозе 50 мг 2 раза/сут (n=77) или плацебо (n=78), период наблюдения составлял по крайней мере 13 мес (максимальная продолжительность — 18 мес). Показателем клинической эффективности являлся период времени до проведения трахеостомии или наступления смерти.

Период времени до проведения трахеостомии или наступления смерти был более продолжительным у пациентов, получавших терапию рилузолом, по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо. Наблюдалось повышение показателей ранней выживаемости у пациентов, получавших терапию рилузолом, по сравнению с таковыми у пациентов, получавших плацебо.

Среди пациентов, которые в ходе исследования достигли конечной точки — проведения трахеостомии или наступления смерти, разница в показателях медианы выживаемости для групп терапии рилузолом в дозе 50 мг 2 раза/сут и плацебо составляла приблизительно 90 дней.

Исследование 2 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, в которое было включено 959 пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Пациенты были рандомизированы в отношении терапии рилузолом в дозе 50 мг 2 раза/сут (n=236) или плацебо (n=242), период наблюдения составлял по крайней мере 12 мес (максимальная продолжительность — 18 мес). Показателем клинической эффективности являлся период времени до проведения трахеостомии или наступления смерти.

Период времени до проведения трахеостомии или наступления смерти был более продолжительным у пациентов, получавших терапию рилузолом, по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо.

Среди пациентов, которые в ходе исследования достигли конечной точки — проведения трахеостомии или наступления смерти, разница в показателях медианы выживаемости для групп терапии рилузолом и плацебо составляла приблизительно 60 дней.

Хотя применение рилузола повышало показатели выживаемости в ходе обоих исследований, по показателям мышечной силы и неврологической функции положительной динамики (положительного эффекта) не наблюдалось.

Рилузол показан для лечения бокового амиотрофического склероза (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS).

Рилузол противопоказан пациентам с анамнезом тяжелых реакций гиперчувствительности к рилузолу (сообщалось о случаях возникновения анафилаксии) (см. «Побочные действия»).

Беременность

Обзор рисков. Исследований по применению рилузола у беременных женщин не проводилось, а имеющихся данных о клинических случаях недостаточно для оценки риска, связанного с применением рилузола.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша у пациенток с боковым амиотрофическим склерозом неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

В ходе исследований, в которых рилузол перорально вводили беременным животным, наблюдалось токсическое влияние на внутриутробное развитие (снижение жизнеспособности эмбриона/плода/потомства, замедление роста и функционального развития) при клинически значимых дозах (см. Данные, полученные на животных). На основании результатов этих исследований, следует проинформировать женщин о потенциальном риске для плода, связанном с применением рилузола (в виде суспензии для перорального приема) во время беременности.

Данные, полученные на животных. Пероральное введение рилузола (в дозах 3, 9 или 27 мг/кг/сут) беременным крысам в период органогенеза приводило к снижению роста плода (массы и длины тела) при применении в высокой дозе. Средняя доза, при применении которой отсутствовало какое-либо токсическое действие на внутриутробное развитие эмбриона/плода, была приблизительно эквивалентна рекомендуемой суточной дозе для человека (100 мг) в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²).

При пероральном введении рилузола (в дозах 3, 10 или 60 мг/кг/сут) беременным кроликам в период органогенеза наблюдалось повышение эмбриофетальной смертности при применении в высокой дозе, снижение массы тела плода и повышение вариативности морфологических отклонений при применении во всех дозах, кроме самой низкой. Доза (3 мг/кг/сут), при применении которой отсутствовало какое-либо токсическое действие на внутриутробное развитие эмбриона/плода, ниже рекомендуемой суточной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). Токсичность для самок наблюдалась при применении рилузола в самой высокой исследуемой дозе для крыс и кроликов.

При пероральном введении рилузола (в дозах 3, 8 или 15 мг/кг/сут) самцам и самкам крыс до и в период спаривания и при дальнейшем введении самкам на протяжении всего периода беременности и лактации при применении в высокой дозе наблюдалось повышение показателей эмбриофетальной смертности и снижение показателей постнатальной жизнеспособности, а также замедление роста и функционального развития потомства. Средняя доза, при применении которой отсутствовало какое-либо токсическое действие на пре- и постнатальное развитие, была приблизительно эквивалентна рекомендуемой суточной дозе для человека в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²).

Кормление грудью

Обзор рисков. Данные о присутствии рилузола в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока отсутствуют. Рилузол или его метаболиты обнаруживались в молоке лактирующих крыс. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии рилузолом и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями воздействия рилузола или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

У крыс пероральное введение рилузола приводило к снижению показателей фертильности и повышению эмбриолетальности (см. Доклиническая токсикология).

Следующие побочные эффекты описаны ниже и в разделе «Меры предосторожности»:

- поражение печени;

- нейтропения;

- интерстициальная болезнь легких.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе контролируемых клинических исследований применения рилузола в виде таблеток. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (исследования 1 и 2) в общей сложности 313 пациентов получали терапию рилузолом в дозе 50 мг 2 раза/сут (см. Клинические исследования). Наиболее часто возникавшими побочными эффектами у пациентов, получавших терапию рилузолом (по крайней мере у 5% пациентов и более часто, чем при применении плацебо), были астения, тошнота, снижение функции легких, АГ и абдоминальная боль. Наиболее частыми побочными эффектами, возникновение которых приводило к прекращению приема рилузола в группе терапии рилузолом, были тошнота, абдоминальная боль, запор и повышение активности АЛТ.

Какой-либо разницы в частоте возникновения побочных эффектов, приводивших к прекращению терапии, между пациентами женского и мужского пола выявлено не было. Однако частота возникновения головокружения была выше у пациентов женского пола (11%) по сравнению с таковой у пациентов мужского пола (4%). Профиль побочных эффектов был сопоставим у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов.

Данных для оценки различий в профиле побочных эффектов по расовой принадлежности недостаточно.

В таблице 2 приведены объединенные данные исследований 1 и 2 по побочным эффектам, наблюдавшимся не менее чем у 2% пациентов, получавших терапию рилузолом (в дозе 50 мг 2 раза/сут), и с большей частотой, чем при применении плацебо.

Таблица 2

Побочные эффекты, на основании объединенных данных плацебо-контролируемых исследований (исследования 1 и 2), наблюдавшиеся у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом

Дополнительные побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении рилузола в виде суспензии для перорального приема. В ходе открытого фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев (n=36) гипестезия полости рта наблюдалась у 29% пациентов, получавших терапию рилузолом в виде суспензии для перорального приема, по сравнению с 6% пациентов, получавших терапию рилузолом в виде таблеток, в условиях приема натощак.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения рилузола. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием рилузола.

- Острый гепатит и желтушный токсический гепатит (см. «Меры предосторожности»).

- Нарушение функции почечных канальцев.

- Панкреатит.

ЛС, которые могут повышать концентрацию рилузола в крови

Ингибиторы изофермента CYP1A2. Одновременное применение рилузола (субстрата изоферментов CYP1A) с ингибиторами изофермента CYP1A2 в клинических исследованиях не оценивалось, однако результаты исследований in vitro указывают на вероятность (свидетельствуют о вероятности) повышения показателей экспозиции рилузола. Одновременное применение сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацина, эноксацина, флувоксамина, метоксалена, мексилетина, пероральных контрацептивов, тиабендазола, вемурафениба, зилеутона) с рилузолом (в виде суспензии для перорального приема) может приводить к повышению риска развития побочных эффектов, ассоциированных с применением рилузола (см. «Фармакология»).

ЛС, которые могут снижать концентрацию рилузола в плазме крови

Индукторы изофермента CYP1A2.Одновременное применение рилузола (субстрата изоферментов CYP1A) с индукторами изофермента CYP1A2 в клинических исследованиях не оценивалось, однако результаты исследований in vitro указывают на вероятность снижения показателей экспозиции рилузола. Снижение показателей экспозиции может привести к снижению эффективности рилузола (см. «Фармакология»).

Гепатотоксичные ЛС

Из клинических исследований, проведенных с участием пациентов с боковым амиотрофическим склерозом, исключались пациенты, одновременно принимавшие потенциально гепатотоксичные ЛС (например, аллопуринол, метилдопа, сульфасалазин). Пациенты, получающие терапию рилузолом (в виде суспензии для перорального приема) и одновременно принимающие другие гепатотоксичные ЛС, могут подвергаться повышенному риску развития гепатотоксичности (см. «Меры предосторожности»).

Симптомы: после перорального приема рилузола в дозах от 1,5 до 3 г (в 30–60 раз превышающих рекомендуемую дозу) сообщалось о симптомах передозировки, включая острую токсическую энцефалопатию, кому, сонливость, потерю памяти и метгемоглобинемию.

Лечение: специфического антидота для лечения передозировки рилузола (в виде суспензии для перорального приема) не существует.

Для получения актуальной информации по лечению отравления или передозировки следует обратиться в токсикологический центр.

Перорально.

Рекомендуемая доза рилузола (в виде суспензии) составляет 50 мг (10 мл), принимаемых перорально или вводимых через чрескожные эндоскопические гастростомические трубки (Percutaneous Endoscopic Gastrostomy tubes, PEG-трубки) 2 раза/сут, каждые 12 ч. Рилузол следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после еды (см. «Фармакология»).

Поражение печени

Применение рилузола (в виде суспензии для перорального приема) может вызвать поражение печени. Сообщалось о случаях лекарственного поражения печени у пациентов, получавших терапию рилузолом, некоторые из них приводили к летальному исходу. Также сообщалось о бессимптомном повышении активности печеночных трансаминаз, которое повторно возникало у некоторых пациентов при возобновлении терапии рилузолом.

В ходе клинических исследований частота повышения активности печеночных трансаминаз была выше у пациентов, получавших терапию рилузолом, по сравнению с таковой у пациентов, получавших плацебо. Частота повышения активности АЛТ ≥5×ВГН составляла 2% у пациентов, получавших терапию рилузолом. Максимальное повышение активности АЛТ наблюдалось в течение первых 3 мес терапии рилузолом. Согласно объединенным данным контролируемых исследований по оценке эффективности (исследования 1 и 2) примерно у 50% и 8% пациентов, получавших терапию рилузолом, наблюдался по крайней мере один эпизод повышения активности АЛТ>ВГН и >3×ВГН соответственно (см. Клинические исследования).

Следует наблюдать пациентов на предмет признаков и симптомов поражения печени; контроль функции печени следует проводить 1 раз/мес в течение первых 3 мес терапии, затем — периодически. Применение рилузола не рекомендуется, если у пациентов показатель активности печеночных трансаминаз составляет >5×ВГН. При наличии признаков нарушения функции печени (например, повышенного уровня билирубина) терапию рилузолом следует прекратить. Одновременное применение рилузола с другими гепатотоксичными ЛС может повысить риск развития гепатотоксичности (см. «Взаимодействие»).

Нейтропения

Применение рилузола (в виде суспензии для перорального приема) может вызывать нейтропению. Сообщалось о случаях тяжелой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов составляло <500/мм³) в течение первых 2 мес терапии рилузолом. Следует информировать пациентов о необходимости сообщать о случаях повышения температуры тела.

Интерстициальная болезнь легких

Применение рилузола (в виде суспензии для перорального приема) может вызывать интерстициальную болезнь легких, включая гиперчувствительный пневмонит. В случае развитии интерстициальной болезни легких терапию рилузолом следует незамедлительно прекратить.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения рилузола у детей не установлены.

Пожилой возраст. В клинических исследованиях рилузола 30% пациентов были в возрасте 65 лет или старше. Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности применения рилузола между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами выявлено не было. Другие сообщения о клиническом опыте применения не выявили различий в ответной реакции на терапию между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести наблюдалось повышение показателей AUC по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. Таким образом, пациенты с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести могут подвергаться повышенному риску возникновения побочных эффектов. Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на экспозицию рилузола неизвестно.

Применение рилузола (в виде суспензии для перорального приема) не рекомендуется у пациентов с повышенными показателями активности аминотрансфераз в сыворотке крови ≥5×ВГН или с признаками нарушения функции печени (например, повышенным уровнем билирубина) до начала терапии (см. «Фармакология»).

Пациенты японского происхождения. У пациентов японского происхождения с более высокой вероятностью будет наблюдаться повышенная концентрации рилузола. Следовательно, риск возникновения побочных эффектов у пациентов японского происхождения может быть выше (см. «Фармакология»).