Тафрэмпа

Содержание

Product Monograph, 2026.

Ремибрутиниб является ингибитором тирозинкиназы Брутона.

Представляет собой порошок от белого до бледно-желтого цвета. Значения pH 1,0% (масса/объем) раствора ремибрутиниба в воде/этаноле (20:80 объем/объем) находятся в диапазоне 7,01–7,58 (при температуре ~25°C). Ремибрутиниб практически нерастворим в воде при температуре (25±0,2) °C и при (37±0,5) °C.

Модификация А является наиболее термодинамически стабильной формой.

Молекулярная масса: 507,54 Да.

Механизм действия

Тирозинкиназа Брутона представляет собой внутриклеточный белок, селективно экспрессируемый в тучных клетках, базофилах, B-клетках, макрофагах и тромбоцитах. Тирозинкиназа Брутона является ключевым звеном внутриклеточной передачи сигналов через Fc-эпсилон-рецептор-1 (FcεR1), Fc-гамма-рецепторы (FcγR) и рецептор антигена B-клеток.

Ремибрутиниб является высокоселективным ингибитором тирозинкиназы Брутона для перорального применения. Ремибрутиниб ингибирует дегрануляцию тучных клеток и базофилов, опосредованную патогенными IgE и/или IgG, направленными против FcεR1 или IgE, которые вызывают активацию FcεR1. У пациентов с хронической спонтанной (идиопатической) крапивницей применение ремибрутиниба предотвращает высвобождение гистамина и других провоспалительных медиаторов, вызывающих зуд, высыпания или ангионевротический отек.

Ремибрутиниб обладает >200-кратной селективностью в отношении тирозинкиназы Брутона по сравнению с родственными ей киназами, такими как протеинтирозинкиназа TEC (тирозинкиназа, экспрессируемая при гепатоцеллюлярной карциноме) и нерецепторная тирозинкиназа BMX (киназа костного мозга, связанная с X-хромосомой); однако нельзя исключать некоторую степень ингибирования этих родственных киназ при клиническом применении ремибрутиниба.

Фармакодинамика

На основании оценки клинических фармакокинетических и фармакодинамических данных, при применении ремибрутиниба в дозе 25 мг 2 раза/сут степень оккупации ≥96% тирозинкиназы Брутона в крови поддерживалась в течение всего дня (24 ч); эта оценка является экстраполяцией данных, полученных при применении другой лекарственной формы и режима дозирования, отличного от такового для рекомендуемой дозы.

Ig

Поскольку зрелые плазматические клетки являются основным источником IgG и не экспрессируют тирозинкиназу Брутона, влияния ремибрутиниба на общий уровень циркулирующего IgG не ожидается.

Согласно объединенным данным исследований 3-й фазы REMIX-1 и REMIX-2 в течение 24-недельного плацебо-контролируемого периода лечения в двойном слепом режиме среднее изменение уровня IgG от исходного значения до минимального значения после исходного уровня составляло −0,80 г/л для ремибрутиниба и −0,59 г/л для плацебо; среднее изменение уровня IgM от исходного значения до минимального значения после исходного уровня составляло −0,22 г/л для ремибрутиниба и 0,08 г/л для плацебо в течение контролируемого периода. Средние значения как для IgG, так и для IgM оставались в пределах диапазона нормальных референсных значений в обеих группах лечения и сохранялись на протяжении всего 52-недельного периода исследования.

Электрофизиология сердца

Влияние ремибрутиниба на удлинение интервала QTc было спрогнозировано с использованием результатов анализа зависимости значений интервала QTc от концентрации (анализа кривой «концентрация–QTc»). Верхняя граница 90% ДИ для прогнозируемого среднего изменения значения интервала QTcF (интервал, скорректированный по формуле Fredericia) была ниже 10 мс при ожидаемых значениях C_max при супратерапевтических показателях экспозиции. Таким образом, при применении ремибрутиниба в терапевтических дозах какого-либо клинически значимого удлинения интервала QTcF не ожидается.

Влияние на показатели АД

Влияние применения ремибрутиниба на показатели АД оценивали у пациентов с хронической спонтанной крапивницей в ходе многоцентрового открытого исследования с использованием метода амбулаторного мониторинга АД путем измерения показателей АД в течение 24-часового периода при равновесном состоянии (4-я нед) по сравнению с показателями на исходном уровне. В исследование были включены 144 пациента с хронической спонтанной крапивницей с недостаточным контролем заболевания на фоне применения H₁-антигистаминных ЛС, которые получали терапию ремибрутинибом в дозе 25 мг 2 раза/сут. Применение ремибрутиниба в дозе 25 мг 2 раза/сут не ассоциировалось с клинически значимыми изменениями показателей АД.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ремибрутиниба в равновесном состоянии имеет приблизительно линейный характер при применении в диапазоне общей суточной дозы от 10 до 200 мг при отсутствии признаков зависимости от продолжительности применения и концентрации. Равновесное состояние достигается уже через 2–3 дня применения с незначительной кумуляцией (<1,5-кратной для доз ниже 100 мг 2 раза/сут). На основании результатов популяционного фармакокинетического моделирования, после применения ремибрутиниба в дозе 25 мг 2 раза/сут в равновесном состоянии среднее значение (стандартное отклонение) C_max составляет 57 (27) нг/мл и AUC_tau — 193 (136) нг·ч/мл.

Всасывание

Ремибрутиниб быстро всасывается, и показатели C_max в крови достигаются примерно через 1 ч после приема при всех изученных дозах (от 0,5 до 600 мг). Всасывание считается практически полным. Абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 33,8%.

Влияние приема пищи. У здоровых добровольцев в условиях равновесного состояния применение ремибрутиниба одновременно с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров приводило к повышению показателей AUC на 33% при отсутствии влияния на показатели C_max ремибрутиниба по сравнению с таковыми при его применении в условиях натощак. Ремибрутиниб можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Ремибрутиниб легко распределяется в клетках крови с отношением концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови, составляющим 0,813. Связывание с белками плазмы крови составляет 95,4% при отсутствии зависимости от концентрации. Согласно объединенным данным, полученным в ходе популяционного фармакокинетического анализа, показатель V_ss составлял 58 л (в центральной камере) и 1180 л (в периферической камере).

Элиминация

Метаболизм. Ремибрутиниб метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4, что приводит к образованию 18 неактивных метаболитов, присутствующих в крови в небольших количествах. После перорального применения количество ремибрутиниба в крови (16,7%) было выше по сравнению с его метаболитами.

Выведение. При равновесном состоянии средний показатель T_1/2 ремибрутиниба находится в диапазоне от 1 до 2 ч. После в/в введения меченого ¹⁴C-ремибрутиниба выведение радиоактивности (ремибрутиниба и метаболитов) с калом составляло приблизительно 70% от введенной дозы и с мочой — 30%. После перорального применения выведение ремибрутиниба в неизмененном виде с мочой было минимальным.

Особые группы пациентов

Результаты популяционного фармакокинетического анализа, проведенного на основании данных по применению ремибрутиниба у 1152 пациентов, показали отсутствие какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ремибрутиниба в зависимости от возраста (диапазон: от 18 до 80 лет), пола (63,5% пациентов женского 36,5% — мужского пола), расовой/этнической принадлежности (59,3% пациентов были неазиатского происхождения, 8,8% — являлись жителями материкового Китая, 12,2% — японцами и 19,7% — являлись представителями других стран Азии) и массы тела (диапазон: от 39 до 162 кг).

Пожилой возраст. Из 912 пациентов с хронической спонтанной крапивницей, принимавших участие в базовых клинических исследованиях, 77 (8,4%) пациентов были в возрасте от 65 до 85 лет, при отсутствии пациентов в возрасте старше 85 лет. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, проведенного в рамках клинических исследований, каких-либо значимых различий в фармакокинетических параметрах ремибрутиниба у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами выявлено не было.

Этническая принадлежность. Согласно данным клинических исследований (включая исследования 3-й фазы REMIX-1 и REMIX-2), а также результатам популяционного фармакокинетического анализа и анализа зависимости ответной реакции от экспозиции, расовая/этническая принадлежность не оказывала какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ремибрутиниба. Поэтому, коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность. После перорального применения ремибрутиниба в дозе 25 мг 2 раза/сут в равновесном состоянии показатели C_max и AUC ремибрутиниба повышались соответственно в 1,85 и 2,15 раза у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), в 1,65 и 2,07 раза у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и в 1,99 и 3,12 раза у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени.

Не наблюдалось каких-либо изменений в связывании ремибрутиниба с белками у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Почечная недостаточность. После перорального применения ремибрутиниба в дозе 25 мг 2 раза/сут, по результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести, и данным фармакокинетического моделирования у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, не было выявлено каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах ремибрутиниба у пациентов с почечной недостаточностью легкой (показатель расчетной СКФ от 60 до <90 мл/мин/1,73 м²), средней (показатель расчетной СКФ от 45 до <60 мл/мин/1,73 м²) или тяжелой (показатель расчетной СКФ от 15 до <45 мл/мин/1,73 м²) степени тяжести по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Исследование иммунного ответа на вакцинацию. В ходе плацебо-контролируемого исследования с участием здоровых добровольцев, получавших терапию ремибрутинибом в дозе 100 мг 2 раза/сут, не наблюдалось значимого изменения иммунного ответа на введение инактивированных вакцин при временном прекращении применения ремибрутиниба за 1 нед до вакцинации и в течение 2 нед после нее. Однако при сравнении с плацебо, одновременное применение ремибрутиниба ассоциировалось со снижением на 60% количества пациентов с ответом на введение Т-клеточнонезависимой полисахаридной вакцины PPV23. В случае введения Т-клеточнозависимых вакцин наблюдалась небольшая разница по сравнению с плацебо. Наблюдались снижение на 21% в отношении ответа IgG на введение вакцины с гемоцианином лимфы улитки (зависимый от Т-клеток неоантиген), а также сопоставимые показатели ответа (снижение на 1–14%) для 3 из 4 антигенов вакцины против гриппа (Т-клеточнозависимая) и несколько более выраженное снижение (на 27%) для 1 из 4 антигенов гриппа.

Доклиническая токсикология

Общая токсикология. На основании доклинических данных, полученных в ходе стандартных исследований по оценке фармакологической безопасности, токсичности при применении многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и фототоксичности, какой-либо особой опасности для человека выявлено не было. Однако доклинические данные по безопасности продемонстрировали влияние на иммунные клетки (ингибирование первичного гуморального иммунного ответа) и гемостаз (ингибирование специфических функций тромбоцитов).

Фармакологическая безопасности и токсичность при применении многократных доз. В ходе исследования фармакологической безопасности на крысах какого-либо влияния на функцию дыхательной системы или ЦНС при применении ремибрутиниба в дозах вплоть до самой высокой исследуемой дозы 1000 мг/кг выявлено не было. Оценка фармакологической безопасности для ССС показала ингибирование hERG (ген специфических калиевых каналов сердца) in vitro с IC₅₀ 1,4 мкМ (показатели экспозиции были в 222 раза выше по сравнению с показателями C_max несвязанного ремибрутиниба в плазме крови при МРДЧ 25 мг 2 раза/сут). Кроме этого, в ходе исследования, не предусматривающего применения требований GLP (надлежащая лабораторная практика), по оценке влияния ремибрутиниба на ССС у собак, но не в ходе каких-либо основных исследований, проведенных на собаках, применение ремибрутиниба вызывало небольшое увеличение интервала QTc при высоких показателях экспозиции (кратность показателей экспозиции (на основании показателей C_max) составляла 28 раз (для общей концентрации ремибрутиниба в крови) или 53 раза (для концентрации несвязанного ремибрутиниба в плазме крови) по сравнению с показателями экспозиции при МРДЧ 25 мг 2 раза/сут).

В ходе 26-недельного исследования на крысах побочные эффекты со стороны поджелудочной железы наблюдались при всех уровнях дозы и были расценены как изменения, характерные для крыс, которые вряд ли могут быть перенесены на человека. В ходе 39-недельного исследования на собаках доза, при которой отсутствует наблюдаемое неблагоприятное воздействие (NOAEL), была установлена на уровне самой высокой исследуемой дозы — 300 мг/кг/сут. Кратность показателей экспозиции у крыс и собак варьировала в диапазоне от приблизительно 15 до 146 раз (на основании показателей AUC_0–24) или от 8 до 100 раз (на основании показателей C_max) по сравнению с показателями экспозиции при МРДЧ 25 мг 2 раза/сут. Кратность определяется по максимальным показателям экспозиции.

В ходе фармакологических исследований на грызунах ремибрутиниб ингибировал первичный гуморальный иммунный ответ и увеличивал время кровотечения из хвоста крыс при оценке гемостаза. Подобные наблюдения были расценены как связанные с влиянием ремибрутиниба на специфические функции В-клеток и тромбоцитов соответственно.

Генотоксичность. Ремибрутиниб не проявлял признаков генотоксического потенциала в серии стандартных тестов.

Канцерогенность. Ремибрутиниб не проявлял признаков канцерогенного потенциала в ходе исследований по оценке канцерогенного потенциала на мышах и крысах.

Токсическое действие на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие. В ходе исследований по оценке влияния ремибрутиниба на эмбриофетальное развитие, проведенных на беременных животных, ремибрутиниб вводили перорально крысам в дозах до 1000 мг/кг/сут и кроликам в дозах 100, 300 и 450 мг/кг/сут в течение периода органогенеза. У крыс и кроликов доза, при которой отсутствует наблюдаемое неблагоприятное воздействие как для самок, так и для эмбриона/плода, была установлена на уровне 1000 и 100 мг/кг/сут соответственно, что эквивалентно показателям экспозиции, в 126 и 23 раза превышающим таковые при МРДЧ 25 мг 2 раза/сут (на основании показателей AUC). У кроликов при дозе 300 мг/кг/сут (при которой показатели экспозиции в 141 раз превышали таковые при МРДЧ на основании показателей AUC) наблюдалось увеличение количества внешних пороков развития плода (например, открытые/с помутнением глаза, маленькая челюсть, гиперфлексия передних конечностей) и токсическое действие на организм самок (транзиторное снижение потребления пищи и неблагоприятные клинические признаки). Было сочтено маловероятным, что обнаруженные изменения у плодов являются следствием токсического действия на организм самок. У беременных кроликов доза 450 мг/кг/сут являлась непереносимой.

В ходе исследования пре- и постнатального развития ремибрутиниб перорально вводили самкам крыс в дозах до 1000 мг/кг/сут с 6-го дня беременности до 21-го дня лактации. Применение ремибрутиниба вызывало побочные эффекты при дозе 1000 мг/кг/сут, оказывая влияние как на самок (состояние близкое к смерти и клинические признаки токсичности, несколько увеличенная продолжительность беременности), так и на потомство вплоть до 1-го дня лактации (несколько более высокое среднее количество мертворожденных, погибших или несохранившихся детенышей и более маленький средний размер помета). Каких-либо побочных эффектов при дозах до 1000 мг/кг/сут у выжившего потомства, достигшего взрослого возраста, не наблюдалось. Для самок и потомства доза, при которой отсутствует наблюдаемое неблагоприятное воздействие, была установлена на уровне 300 мг/кг/сут, что эквивалентно показателям экспозиции, в 67 раз превышающим таковые при МРДЧ 25 мг 2 раза/сут (на основании показателей AUC).

Клинические исследования

Хроническая спонтанная крапивница

Таблица 1

Обобщенные демографические данные пациентов, принимавших участие в исследованиях по применению ремибрутиниба для лечения хронической спонтанной крапивницы

Эффективность и безопасность применения ремибрутиниба оценивали в ходе двух идентичных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3-й фазы (REMIX-1 и REMIX-2) с участием взрослых пациентов с хронической спонтанной крапивницей, у которых симптомы сохранялись несмотря на терапию H₁-антигистаминными ЛС II поколения. Пациенты, завершившие период лечения в открытом режиме (52-я нед) в рамках исследования, имели возможность принять участие в дополнительном исследовании.

В исследованиях REMIX-1 и REMIX-2 пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в отношении либо терапии ремибрутинибом в дозе 25 мг, либо применения плацебо, перорально 2 раза/сут в течение 24 нед в течение периода лечения в двойном слепом режиме.

В исследования REMIX-1 и REMIX-2 были включены в общей сложности 925 взрослых пациентов с диагнозом хронической спонтанной крапивницы, у которых наблюдался недостаточный контроль заболевания несмотря на терапию H₁-антигистаминными ЛС II поколения, определяемый наличием зуда и высыпаний в течение ≥6 нед подряд. Все пациенты должны были иметь балл ≥16 (диапазон: от 0 до 42 баллов) по шкале UAS7 (индекс активности крапивницы за 7 дней), балл ≥6 (диапазон: от 0 до 21 балла) по подшкале ISS7 (подшкала оценки степени тяжести зуда за 7 дней) и балл ≥6 (диапазон: от 0 до 21 балла) по подшкале HSS7 (подшкала оценки тяжести сыпи за 7 дней) за 7 дней предшествующих рандомизации.

В течение периода плацебо-контролируемого лечения показатель кумулятивной экспозиции составлял 261,57 пациенто-лет для группы, получавшей терапию ремибрутинибом в дозе 25 мг 2 раза/сут, и 129,55 пациенто-лет для группы плацебо.

За весь период исследования для группы, получавшей терапию ремибрутинибом в дозе 25 мг 2 раза/сут, медиана продолжительности экспозиции составляла 52,14 нед (диапазон: от 0,1 до 60,6 нед), а показатель кумулятивной экспозиции — 537,06 пациенто-лет. Для пациентов, перешедших на терапию ремибрутинибом, медиана продолжительности экспозиции ремибрутиниба составляла 28,14 нед (диапазон: от 1,1 до 32,9 нед), а показатель кумулятивной экспозиции ремибрутиниба — 134,48 пациенто-лет.

Демографические данные пациентов и исходные характеристики заболевания в целом были хорошо сбалансированы во всех группах лечения. В исследованиях REMIX-1 и REMIX-2 медиана возраста пациентов составляла соответственно 45 лет (диапазон: от 18 до 79 лет) и 41 год (диапазон: от 18 лет до 81 года), при этом 9,6% и 7,7% пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 68,3% и 65,3% пациентов были женского пола. У пациентов средний балл по шкале UAS7 составлял 30,28 и 29,99, средний балл по подшкале ISS7 — 14,59 и 14,15, а средний балл по подшкале HSS7 — 15,69 и 15,84 соответственно. На исходном уровне соответственно 63,4% и 59,1% пациентов имели заболевание тяжелой степени (≥28 баллов по шкале UAS7), а 35,1% и 38,7% — заболевание средней степени тяжести (от 16 до <28 баллов по шкале UAS7). У 51,7% и 46,6% пациентов, принимавших участие в исследованиях REMIX-1 и REMIX-2 соответственно, ранее наблюдался ангионевротический отек. 68,1% и 69,2% пациентов в исследованиях REMIX-1 и REMIX-2 соответственно ранее не получали терапию анти-IgE-биопрепаратами. Наиболее часто применяемым биопрепаратом для проведения предшествующей анти-IgE-терапии являлся омализумаб (19,5% и 19,0% пациентов в исследованиях REMIX-1 и REMIX-2 соответственно).

Сообщалось, что на момент включения в исследование средняя продолжительность заболевания хронической спонтанной крапивницей в группах лечения составляла 6,6 и 5,2 года в исследованиях REMIX-1 и REMIX-2 соответственно, при этом у 39,4% и 29,5% пациентов продолжительность заболевания хронической спонтанной крапивницей составляла >5 лет.

Основной конечной точкой в базовых исследованиях являлся показатель абсолютного изменения по сравнению с исходным уровнем балла по шкале UAS7 на 12-й нед.

Вторичными конечными точками в базовых исследованиях являлись показатель абсолютного изменения по сравнению с исходным уровнем балла по подшкалам ISS7 и HSS7 на 12-й нед; процент пациентов, достигших хорошего контроля заболевания (≤6 баллов по шкале UAS7) на 2-й и 12-й нед; процент пациентов, достигших полного отсутствия зуда и волдырей (0 баллов по шкале UAS7) на 12-й нед; процент пациентов, достигших балла 0–1 (да/нет) по шкале DLQI (шкала оценки качества жизни пациентов с дерматологическими заболеваниями) на 12-й нед; количество недель с устойчивым контролем активности заболевания (≤6 баллов по шкале UAS7) за период до 12-й нед; количество недель с отсутствием ангионевротического отека (0 баллов по подшкале AAS7 (подшкала оценки тяжести ангионевротического отека за 7 дней) за период до 12-й нед.

Клинический ответ.В обоих исследованиях REMIX-1 и REMIX-2 были достигнуты первичные и все вторичные конечные точки, и было продемонстрировано статистически значимое улучшение в отношении симптомов зуда и высыпаний у пациентов, получавших терапию ремибрутинибом, по сравнению с пациентами, применявшими плацебо. Результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты по эффективности, полученные на 12-й нед^1,2 в ходе исследований REMIX-1 и REMIX-2

¹Все конечные точки с номинальным односторонним значением p<0,001.

²Для одной конечной точки данные получены на 2-й нед (для всех остальных конечных точек данные получены на 12-й нед).

³Отсутствующие данные были замещены с помощью метода множественной импутации.

Приведенные в таблице 2 данные демонстрируют превосходящую эффективность ремибрутиниба по сравнению с плацебо по показателям всех первичных и вторичных конечных точек при его применении у взрослых пациентов с хронической спонтанной крапивницей, у которых симптомы сохраняются несмотря на терапию H₁-антигистаминными ЛС. Ремибрутиниб продемонстрировал большее снижение на 12-й нед по сравнению с исходным уровнем балла по шкале UAS7, подшкалам ISS7 и HSS7.

Полученные результаты указывают на то, что применение ремибрутиниба обеспечивало достижение статистически значимого и существенного с медицинской точки зрения улучшения в отношении признаков и симптомов хронической спонтанной крапивницы (зуд и высыпания), а также в отношении качества жизни пациентов, связанного с дерматологическими заболеваниями.

При графическом отображении данных улучшение в отношении среднего изменения балла по шкале UAS7 по сравнению с исходным уровнем наблюдалось уже на 1-й нед 24-недельного периода лечения в двойном слепом режиме.

Результаты предварительного анализа продемонстрировали стойкое преимущество терапии ремибрутинибом по сравнению с плацебо в различных подгруппах, включая предшествующую экспозиции анти-IgE-биопрепаратов и общий уровень IgE.

Согласно объединенным данным клинических исследований REMIX-1 и REMIX-2, в течение 24-недельного плацебо-контролируемого периода лечения показатель общей частоты возникновения побочных эффектов был сопоставим между группами, получавшими терапию ремибрутинибом в дозе 25 мг 2 раза/сут и применявшими плацебо. Прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов наблюдалось нечасто, и показатели частоты были сопоставимы: по причине возникновения побочных эффектов лечение было прекращено у 2,8% и 2,9% пациентов в группах, получавших терапию ремибрутинибом в дозе 25 мг 2 раза/сут и применявших плацебо соответственно.

Ремибрутиниб (в виде таблеток) показан для лечения хронической спонтанной крапивницы у взрослых пациентов, у которых симптомы сохраняются несмотря на терапию H₁-антигистаминными ЛС.

Дети (<18 лет). Безопасность и эффективность применения ремибрутиниба у детей не установлены; поэтому применение у детей не одобрено.

Пожилой возраст (≥65 лет). Ремибрутиниб можно применять у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что применение ремибрутиниба у пациентов пожилого возраста не ассоциировалось с различиями в безопасности или эффективности.

Гиперчувствительность к ремибрутинибу.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин, позволяющих выявить риск, ассоциированный с применением ремибрутиниба, не проводилось. На основании результатов исследований на животных следует проинформировать пациенток о том, что ремибрутиниб может оказывать негативное влияние на плод при его применении в период беременности или в случае, если беременность наступила во время терапии ремибрутинибом.

В ходе исследования эмбриофетального развития пероральное введение ремибрутиниба кроликам в период органогенеза оказывало тератогенное действие на поды и токсическое действие на организм самок. У кроликов при показателях экспозиции ремибрутиниба в пренатальный период, в 141 раз превышающих таковые при МРДЧ 25 мг 2 раза/сут (на основании показателей AUC), наблюдалось увеличение частоты открытых/с помутнением глаз, маленькой челюсти и гиперфлексии передних конечностей, при этом уровень дозы, при которой отсутствует наблюдаемое неблагоприятное воздействие, обеспечивал 23-кратный запас по безопасности. Было сочтено маловероятным, что такие изменения у плодов являются следствием токсического действия на организм самок. В ходе исследования эмбриофетального развития на беременных крысах при применении ремибрутиниба в дозах вплоть до самой высокой исследуемой дозы 1000 мг/кг/сут, что эквивалентно показателям экспозиции, в 126 раз превышающим таковые при МРДЧ (на основании показателей AUC), возникновения каких-либо побочных эффектов не наблюдалось (см. Доклиническая токсикология).

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли ремибрутиниб или его метаболиты в женское грудное молоко. Информация о влиянии ремибрутиниба или его метаболитов на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов на ремибрутиниб у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует рекомендовать женщинам отказаться от грудного вскармливания на время проведения терапии ремибрутинибом и на период в 1 нед после применения последней дозы.

Перорально.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза ремибрутиниба (в виде таблеток) составляет 25 мг, принимаемая перорально 2 раза/сут.

Ремибрутиниб можно принимать независимо от приема пищи. Таблетку ремибрутиниба рекомендуется проглатывать целиком, запивая водой; ее не следует делить, измельчать или разжевывать.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы ремибрутиниба не требуется. Элиминация ремибрутиниба в неизмененном виде почками минимальна. Доступные данные о пациентах с почечной недостаточностью тяжелой степени ограничены (см. Фармакокинетика).

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы ремибрутиниба не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью показатели экспозиции ремибрутиниба повышены по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени (см. «Фармакология»). У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести ремибрутиниб следует применять с осторожностью, а у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени применения ремибрутиниба следует избегать (см. «Меры предосторожности», Гематологические нарушения).

Дети (<18 лет). Безопасность и эффективность применения ремибрутиниба у детей не установлены.

Обзор побочных эффектов

Данные по профилю безопасности применения ремибрутиниба основаны на объединенных данных (N=912) 2 исследований 3-й фазы, REMIX-1 и REMIX-2, с участием взрослых пациентов с хронической спонтанной крапивницей. Пациенты получали терапию ремибрутинибом в дозе 25 мг 2 раза/сут (N=606) или применяли плацебо (N=306) в течение 24-недельного периода лечения в двойном слепом режиме, а затем продолжали лечение в течение 28-недельного периода лечения в открытом режиме, когда все пациенты получали терапию ремибрутинибом в дозе 25 мг 2 раза/сут.

В течение плацебо-контролируемого периода лечения в двойном слепом режиме в рамках исследований 3-й фазы с участием взрослых пациентов с хронической спонтанной крапивницей, наиболее частым побочным эффектом, о возникновении которого сообщалось в группе терапии ремибрутинибом (с частотой ≥5%), была инфекция верхних дыхательных путей (14,7% пациентов). Степень тяжести всех побочных эффектов, наблюдавшихся в ходе этих клинических исследований, была от легкой до средней.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, могут не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике, и их не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС.

Приведенные ниже данные отражают экспозицию ремибрутиниба у взрослых пациентов с хронической спонтанной крапивницей, которые в рамках исследований REMIX-1 и REMIX-2 в соответствии с рекомендованным режимом дозирования в течение 24 нед получали терапию ремибрутинибом в дозе 25 мг 2 раза/сут (n=606) или применяли плацебо (n=306).

Таблица 3

Объединенные данные по побочным эффектам, наблюдавшимся у пациентов с хронической спонтанной крапивницей на 24-й нед (N=912), полученные в ходе клинических исследований REMIX-1 и REMIX-2

¹Термин включает инфекцию верхних дыхательных путей, острый синусит, хронический синусит, грипп типа H1N1, грипп, ларингит, назофарингит, фарингит, стрептококковый фарингит, фаринготонзиллит, ринит, синусит, тонзиллит, бактериальный тонзиллит, бактериальную инфекцию верхних дыхательных путей, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей.

²Термин включает конъюнктивальное кровотечение, ушиб, экхимоз, носовое кровотечение, кровоточивость десен, гематому, гематурию, геморрагическую кисту яичника, межменструальное кровотечение, петехии, пурпуру и наличие скрытой крови в моче.

³Термин включает головную боль и мигрень.

⁴Термин включает дискомфорт в животе, вздутие живота, абдоминальную боль и боль в верхних отделах живота.

Согласно объединенным данным исследований REMIX-1 и REMIX-2, профиль безопасности применения ремибрутиниба у пациентов, получавших лечение в течение до 52 нед, оставался сопоставим с таковым, наблюдавшимся в течение до 24 нед.

Описание отдельных побочных эффектов

Эпизоды кровоизлияния/кровотечения из слизистых оболочек и кожи. Согласно объединенным данным исследований 3-й фазы REMIX-1 и REMIX-2, в течение 24-недельного плацебо-контролируемого периода лечения в двойном слепом режиме, эпизоды кровоизлияния/кровотечения из слизистой оболочки и кожи наблюдались у 9,1% пациентов, получавших терапию ремибрутинибом, по сравнению с 2,0% пациентов в группе плацебо. Наиболее часто возникавшими явлениями были петехии (3,8%) и ушибы (2,3%). У пациентов, получавших терапию ремибрутинибом, 88,4% подобных явлений имели легкую, а 11,6% — среднюю степень тяжести, по сравнению с 66,7% и 33,3% в группе плацебо соответственно; ни одно из подобных явлений не было тяжелой степени. Какой-либо взаимосвязи между кровоизлияниями/кровотечениями из слизистой оболочки и кожи и низким количеством тромбоцитов выявлено не было. Среди пациентов, получавших терапию ремибрутинибом, у 0,5% (3/606) пациентов наблюдавшиеся эпизоды кровоизлияния/кровотечения из слизистой оболочки и кожи привели к окончательному прекращению терапии ремибрутинибом, а у 1,3% (8/606) пациентов — к временному прекращению терапии ремибрутинибом, в то время как в группе плацебо подобных случаев не наблюдалось (см. «Взаимодействие»).

В течение всего периода исследования, составлявшего до 52 нед, эпизоды кровоизлияния/кровотечения из слизистой оболочки и кожи наблюдались у 9,2% пациентов, получавших терапию ремибрутинибом. Степень тяжести эпизодов кровоизлияния/кровотечения из слизистой оболочки и кожи в течение периода до 52 нед была легкой и средней; подобных эпизодов тяжелой степени не наблюдалось. После 24-недельного плацебо-контролируемого периода лечения в двойном слепом режиме с применением ремибрутиниба дополнительных случаев временного прекращения терапии ремибрутинибом не произошло, и был зарегистрирован только 1 случай окончательного прекращения терапии ремибрутинибом.

Влияние других ЛС на ремибрутиниб

Ингибиторы изофермента CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при применении ремибрутиниба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение ритонавира (сильного ингибитора изофермента CYP3A4) приводило к повышению показателей AUC C_max ремибрутиниба в 4,3 и 3,3 раза соответственно.

Не ожидается какого-либо клинически значимого влияния при применении умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 во время терапии ремибрутинибом. Употребление грейпфрутового сока (умеренного или сильного ингибитора кишечного CYP3A4) приводило к незначительному, в 1,29 и 1,24 раза, повышению показателей AUC и C_max ремибрутиниба соответственно.

Индукторы изофермента CYP3A4. Одновременного применения ремибрутиниба с сильными или умеренными индукторами изофермента CYP3A4 следует избегать. Одновременное применение карбамазепина (сильного или умеренного индуктора изофермента CYP3A4) снижало показатели экспозиции (C_max и AUC) ремибрутиниба в крови на 74% и 77% соответственно.

Влияние ремибрутиниба на другие ЛС

Субстраты P-gp или BCRP. Следует соблюдать осторожность при применении ремибрутиниба с субстратами P-gp с узким терапевтическим индексом, такими как дигоксин, поскольку их одновременное применение приводило к повышению показателей AUC и C_max дигоксина в 1,4 и 2,1 раза соответственно.

Следует соблюдать осторожность при применении ремибрутиниба с субстратами BCRP с узким терапевтическим индексом. Одновременное применение розувастатина (субстрата BCRP без узкого терапевтического индекса) и ремибрутиниба приводило к повышению показателей AUC и C_max розувастатина в 1,7 и 1,6 раза соответственно.

Контрацептивные ЛС для перорального применения. Не ожидается, что одновременное применение ремибрутиниба будет оказывать нежелательное влияние на эффективность пероральных контрацептивных ЛС, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел (субстраты изофермента CYP3A4), поскольку снижения показателей их экспозиции в присутствии ремибрутиниба не наблюдалось (повышение показателей C_max в 1,28 и 1,36 раза и AUC — в 1,16 и 1,39 раза соответственно).

Лекарственные взаимодействия

ЛС, перечисленные в таблице 4, включены либо на основании отчетов о случаях лекарственного взаимодействия или результатов исследований, либо в связи с потенциальными взаимодействиями, обусловленными ожидаемой интенсивностью и серьезностью такого взаимодействия (т.е. те, которые определены как противопоказанные).

Таблица 4

Установленные или потенциальные лекарственные взаимодействия

КИ = клинические исследования.

Оценка потенциала лекарственного взаимодействия in vitro

В условиях in vitro ремибрутиниб был охарактеризован как слабый обратимый ингибитор изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, как зависящий от продолжительности применения ингибитор изоферментов CYP3A4/5 и как индуктор изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4/5.

В условиях in vitro ремибрутиниб был охарактеризован как ингибитор P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 и MATE1.

Данные in vitro показали, что ремибрутиниб является субстратом P-gp. In vitro метаболизм CYP преимущественно происходит при участии изофермента CYP3A4.

Взаимодействие с пищей

У здоровых добровольцев в условиях равновесного состояния применение ремибрутиниба одновременно с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров и приводило к повышению показателей AUC на 33% при отсутствии влияния на показатели C_max ремибрутиниба по сравнению с таковыми в условиях применения ремибрутиниба натощак. Ремибрутиниб можно применять независимо от приема пищи.

Взаимодействие ЛС растительного происхождения

Взаимодействия с ЛС растительного происхождения не установлено.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Влияния на результаты лабораторных исследований не установлено.

В ходе основных клинических исследований 3-й фазы по применению ремибрутиниба случаев передозировки не наблюдалось. В ходе клинических исследований 1-й фазы дозы до 600 мг/сут хорошо переносились, при отсутствии симптомов ограничивающих дозу побочных эффектов.

В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и при необходимости принимать поддерживающие меры.

Гематологические нарушения

Риск кровотечения/кровоизлияния. В ходе плацебо-контролируемых исследований 3-й фазы у пациентов, получавших терапию ремибрутинибом, наблюдались эпизоды кровоизлияния/кровотечения из слизистых оболочек и кожи легкой и средней степени тяжести. Наиболее часто сообщалось о кровотечениях/кровоизлияниях, связанных с кровоподтеками, такими как петехии и ушибы (см. «Побочные действия»).

Следует рекомендовать пациентам обращаться за медицинской помощью при появлении признаков и симптомов, указывающих на значительное кровотечение/кровоизлияние. При подозрении на значительное кровотечение/кровоизлияние применение ремибрутиниба следует прекратить; возобновление применения возможно с том случае, если ожидаемая польза перевешивает возможный риск.

Терапию ремибрутинибом следует временно прекратить на срок от 3 до 7 дней до и после проведения хирургического вмешательства или инвазивных процедур.

Применение антитромботических ЛС. Какие-либо данные об одновременном применении ремибрутиниба с антикоагулянтами отсутствуют. В рамках клинических исследований одновременное применение ремибрутиниба с антикоагулянтами не допускалось. В ходе клинических исследований по применению ремибрутиниба разрешалось использование антитромбоцитарных ЛС, ацетилсалициловой кислоты (в дозах до 100 мг/сут) или клопидогрела (в дозах до 75 мг/сут). Необходимо учитывать риски и преимущества одновременного применения антитромботических ЛС с ремибрутинибом (см. «Побочные действия»).

Нарушения со стороны иммунной системы

Иммунный ответ на введение вакцин. Данные о влиянии живых или живых аттенуированных вакцин на пациентов, получающих терапию ремибрутинибом, отсутствуют; такие вакцины не следует вводить во время терапии ремибрутинибом.

Во время проведения терапии ремибрутинибом можно вводить инактивированные вакцины. Для оптимизации иммунного ответа на введение инактивированных вакцин следует оценивать соотношение пользы и риска временного прекращения терапии ремибрутинибом (за 1 нед до запланированной вакцинации и на период до 2 нед после вакцинации) (см. «Фармакология»).

Репродуктивное здоровье

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, ведущим активную половую жизнь, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции (методы, при которых показатель наступления беременности составляет менее 1%) во время терапии ремибрутинибом и в течение по крайней мере 1 нед после применения последней дозы. Следует проинформировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о том, что результаты исследований на животных продемонстрировали негативное влияние ремибрутиниба на развивающийся плод.

Фертильность. Какие-либо данные о влиянии ремибрутиниба на фертильность у человека отсутствуют. В ходе исследования фертильности на крысах применение ремибрутиниба не оказывало влияния на фертильность у самок и самцов крыс при дозах до 1000 мг/кг/сут. Максимально достижимые показатели экспозиции ремибрутиниба наблюдалась при дозе 300 мг/кг/сут, что на основании показателей AUC эквивалентно превышению в 79 раз (для самок) и в 15 раз (для самцов) показателей экспозиции при МРДЧ 25 мг 2 раза/сут.

Особые группы пациентов

Дети (<18 лет). Безопасность и эффективность применения ремибрутиниба у детей и подростков в возрасте <18 лет не установлены; поэтому Министерство здравоохранения Канады не одобрило его применение в педиатрии.

Пожилой возраст. Ремибрутиниб можно применять у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что применение ремибрутиниба у пациентов пожилого возраста не ассоциировалось с различиями в безопасности или эффективности.