Табректа

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Дозировка 150 мг: овальные двояковыпуклые, со скошенными краями, коричневато-розового цвета, без риски, с гравировкой «DU» на одной стороне и «NVR» на другой.

Дозировка 200 мг: овальные двояковыпуклые, со скошенными краями, коричневато-желтого цвета, без риски, с гравировкой «LO» на одной стороне и «NVR» на другой.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Капматиниб — высокоизбирательный и мощный ингибитор рецепторной тирозинкиназы MET. Высокая избирательность капматиниба по отношению к MET была продемонстрирована с использованием двух различных скрининговых панелей; при этом коэффициент избирательности при сравнении с более чем 400 другими киназами или мутантными вариантами киназ составил примерно 1000 раз или выше. В переносимых дозах капматиниб вызывал регрессию опухолей в моделях с ксенотрансплантатами опухолей, происходящих из рака легкого с мутацией MET с пропуском 14-го экзона, с амплификацией MET или другими MET-аномалиями. Капматиниб подавляет фосфорилирование MET (как аутофосфорилирование, так и фосфорилирование, запускаемое лигандом MET, фактором роста гепатоцитов (HGF), опосредованное MET фосфорилирование нисходящих сигнальных белков и выживание MET-зависимых опухолевых клеток.

Фармакодинамические эффекты

Капматиниб вызывал регрессию опухоли в нескольких моделях с ксенотрансплантатами опухолей, в том числе в модели с ксенотрансплантатом рака легкого, клетки которого экспрессировали мутантный вариант MET с пропуском 14-го экзона. Взаимосвязь между фармакодинамикой и эффективностью изучали в модели опухоли из мышиных клеток S114, в которой глубокая регрессия сопровождалась подавлением более чем на 90% фосфорилирования MET в большей части периода применения препарата.

Электрофизиология сердца

В случае применения препарата Табректа в рекомендованной дозе клинически значимого удлинения интервала QT, вызванного капматинибом, не наблюдалось. В клинических исследованиях, в которых препарат применяли в дозе 400 мг 2 раза в сутки, удлинения интервала QTcF до >500 мс ни у одного пациента выявлено не было. Анализ зависимости длины интервала QT от концентрации показал, что при среднем стационарном значении C_max, достигаемом на фоне применения препарата в дозе 400 мг 2 раза в сутки, расчетное среднее удлинение интервала QTcF составило 1,33 мс с верхней границей 90% ДИ — 2,58 мс.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата Табректа для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с мутацией MET с пропуском 14-го экзона была показана в ключевом проспективном мультикогортном нерандомизированном открытом исследования II фазы GEOMETRY mono-1. Пациентов (N=373) включали в исследуемые когорты исходя из терапии, которую они получали ранее, и статуса MET-аномалии (мутации и/или амплификации). Пациентов с мутациями MET (N=160) включали в когорты пациентов с мутацией MET вне зависимости от статуса амплификации MET. Пациентов без мутаций MET включали в когорты MET-амплификации в зависимости от уровня амплификации MET.

В когортах пациентов с мутацией MET у подходящих пациентов должен был присутствовать рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) дикого типа (в отношении делеций 19-го экзона и мутаций по типу замены L858R в 21-м экзоне) и отсутствовать киназа анапластической лимфомы (ALK); кроме того, у них должен был иметься НМРЛ с мутацией MET с наличием по крайней мере одного измеряемого очага поражения, как определено в Критериях оценки ответа на лечение сóлидных опухолей (RECIST) ред. 1.1, а показатель общего состояния (ПОС) по шкале Многоцентровой онкологической исследовательской группы Востока США (ECOG) должен был составлять 0 или 1.

Пациенты с клинически выраженными метастазами в ЦНС, которые были неврологически нестабильными или которым требовались повышенные дозы кортикостероидов в первые 2 недели для коррекции симптомов со стороны ЦНС, пациенты с клинически значимым неконтролируемым заболеванием сердца, а также пациенты, ранее получавшие любой ингибитор MET или HGF, не подходили для участия в исследовании.

Пациенты продолжали получать терапию до возникновения документированного прогрессирования заболевания, непереносимости терапии или до тех пор, пока исследователь не пришел к выводу, что пациент более не получает клинической пользы от терапии.

Первичной конечной точкой в этом исследовании являлась общая частота ответа (ОЧО), определенная «заслепленным» независимым наблюдательным комитетом (ЗННК) по критериям RECIST 1.1. Ключевой вторичной конечной точкой служила длительность ответа (ДО), определенная ЗННК. Дополнительными вторичными конечными точками являлись время до наступления ответа, выживаемость без прогрессирования заболевания, общая выживаемость и частота контроля заболевания (ЧКЗ). Данные по эффективности для пациентов, ранее не получавших лечения, и для пациентов, ранее получавших лечение, анализировали независимо.

Анализ эффективности (дата отсечения данных 15 апреля 2019)

В когорту пациентов с мутацией MET были включены 97 взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с мутацией MET с пропуском 14-го экзона, как показал анализ РНК, проведенный в центральной лаборатории в рамках исследования; все эти пациенты получали препарат Табректа. В когорту 5b были включены 28 пациентов, ранее не получавших лечения. В когорту 4 были включены 69 пациентов, ранее получавшие 1 или 2 линии системной терапии по поводу распространенного заболевания.

Демографические показатели исследуемой популяции с мутацией MET были следующими: 60% женщин, медиана возраста — 71 год (диапазон: от 49 до 90 лет), 82% пациентов в возрасте 65 лет или старше, 75% белых, 24% азиатов, 0% негров, 60% никогда ранее не курили, у 80% имелась аденокарцинома, у 24% ПОС по шкале ECOG составлял 0, у 75% ПОС по шкале ECOG составлял 1, у 12% имелись метастазы в ЦНС. В когорте пациентов, ранее уже получавших лечение (N=69), 94% пациентов получали химиотерапию, 88% — химиотерапию на основе препаратов платины, 28% — иммунотерапию, а 23% — 2 линии системной терапии.

Результаты оценки эффективности в исследовании GEOMETRY mono-1 для пациентов с НМРЛ, у которых имелась мутация MET, представлены в таблице 1 (как для пациентов, ранее не получавших лечения, так и для пациентов, уже получавших лечение). Первичная конечная точка (ОЧО), определенная ЗННК, удовлетворялась вне зависимости от линии терапии; тем самым было подтверждено, что препарат Табректа эффективен для лечения пациентов с НМРЛ с мутацией MET, как не получавших лечения ранее, так и уже получавших его.

В обеих когортах пациентов с мутацией MET ответ (по оценке ЗННК) у большинства пациентов (у 68,4% пациентов, ранее не получавших лечения, и у 82,1% пациентов, ранее уже получавших его) возникал в течение 7 недель после начала терапии. Результаты анализа ответов, основанных на оценке ЗННК, существенно не отличались от результатов анализа ответов, основанных на оценке исследователя.

Таблица 1

Ранее не леченный и ранее леченный местнораспространенный или метастатический НМРЛ с мутацией MET: данные по эффективности для пациентов, получавших препарат Табректа в исследовании GEOMETRY mono-1 (дата отсечения данных 15 апреля 2019)

НПО — не подлежит оценке.

ЧОО: ПО+ЧО.

ЧКЗ: ПО+ЧО+СЗ +Не-ПО/Не ПЗ.

^a Определено по критериям RECIST ред. 1.1.

^b Точный биномиальный 95% ДИ Клоппера-Пирсона.

^c Основано на оценке Каплана-Мейера.

Исходы, сообщаемые пациентами (дата отсечения данных 06 января 2020)

Пациенты с мутацией MET из когорты 4 и когорты 5b заполняли опросники по исходам, сообщаемым пациентами (ИСО) (EORTC-QLQ-C30 (C30), EORTC QLQ-LC13 (LC13) и EQ5D-5L).

В целом изменения в балльных оценках ИСО относительно исходного уровня в большинстве случаев сохранялись с течением времени как у пациентов, ранее не получавших лечения (когорта 5b), так и у пациентов, уже получавших лечение в прошлом (когорта 4), из чего следует, что у пациентов с НМРЛ с мутацией MET ни симптомы, ни качество жизни не ухудшались. На фоне применения капматиниба отмечалось клинически значимое улучшение кашля и увеличивалось время до ухудшения симптомов со стороны легких; при этом качество жизни (КЖ) не ухудшалось.

Улучшение (ослабление) кашля отмечалось вскоре после начала терапии; при этом значимое улучшение наблюдалось во всех циклах терапии (среднее изменение относительно исходного уровня на неделе 7: когорта 5b: −13,0 (39,9), когорта 4: −8,2 (28,4); на неделе 25: когорта 5b −15,6 (33,0), когорта 4: −6,0 (31,5); на неделе 43: когорта 5b: −28,2 (26,7), когорта 4: −10,5 (27,3). Частота отсутствия кашля через 6 месяцев составила 83,1% (95% ДИ: 67,2, 91,8) для пациентов, ранее уже получавших лечение (когорта 4), и 95,2% (95% ДИ: 70,7, 99,3) для пациентов, ранее не получавших лечения (когорта 5b) (LC13).

Медиана времени до окончательного ухудшения (согласно методологии Каплана-Мейера) показателя по шкале общего состояния здоровья/КЖ составила 12,39 месяца (95% ДИ: 4,21, 19,35) для пациентов, ранее уже получавших лечение (когорта 4), и 16,62 месяца (95% ДИ: 9,66, НПО) для пациентов, ранее не получавших лечения (когорта 5b) (C30). Медиана времени до окончательного ухудшения кашля и боли в груди не подлежала оценке. Медиана времени до окончательного ухудшения одышки составила 22,11 месяцев (95% ДИ: 9,89, NE) в когорте 4 и 19,35 месяцев (95% ДИ: 12,42, NE) в когорте 5b (LC13).

Анализ эффективности (дата отсечения данных 30 августа 2021)

Анализ эффективности основан на данных 60 взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с мутацией MET с пропуском 14-го экзона, ранее не получавших лечения и включенных в когорту 5b (28 пациентов) и когорту 7 (32 пациента). Также анализ эффективности включает данные 100 пациентов (когорта 4 и 6), ранее получавших системную терапию по поводу распространенного заболевания. В когорту 4 были включены пациенты, ранее получавшие 2 или 3 линии терапии (69 пациентов). В когорту 6 были включены пациенты, ранее получавшие 2 линии системной терапии (31 пациент). Все пациенты имели подтвержденную мутацию MET с пропуском 14-го экзона и получали терапию препаратом Табректа.

Демографические показатели исследуемой популяции с мутацией MET, включая дополнительные когорты 6 и 7, были следующими: 61% женщин, медиана возраста — 71 год (диапазон: от 48 до 90 лет), 85% пациентов в возрасте 65 лет или старше, 77% белых, 19% азиатов, 1,3% негров, 61% никогда ранее не курили, у 83% имелась аденокарцинома, у 25% ПОС по шкале ECOG составлял 0, у 74% ПОС по шкале ECOG составлял 1, у 16% имелись метастазы в ЦНС. В когорте пациентов, ранее уже получавших лечение (N=100), 91% пациентов получали химиотерапию, 86% — химиотерапию на основе препаратов платины, 32% — иммунотерапию, а 16% — 2 линии системной терапии.

Данные по эффективности, полученные в исследовании GEOMETRY mono-1 для пациентов с НМРЛ с мутацией MET, ранее не получавших лечения и уже получавших лечение в прошлом, представлены в таблицах 2 и 3 соответственно.

Во всех когортах пациентов с мутацией MET ответ (по оценке ЗННК) у большинства пациентов (у 65,9% пациентов, ранее не получавших лечения, и у 75,0% пациентов, ранее уже получавших его) возникал в течение 2 месяцев после начала терапии. Результаты анализа ответов, основанных на оценке ЗННК, существенно не отличались от результатов анализа ответов, основанных на оценке исследователя.

Таблица 2

Ранее не леченный местнораспространенный или метастатический НМРЛ с мутацией MET: данные по эффективности для пациентов, получавших препарат Табректа в исследовании GEOMETRY mono-1 (дата отсечения данных 30 августа 2021 г.)

НПО — не подлежит оценке.

ЧОО: ПО+ЧО.

ЧКЗ: ПО+ЧО+СЗ +Не-ПО/Не ПЗ.

^a Определено по критериям RECIST ред. 1.1.

^b Точный биномиальный 95% ДИ Клоппера-Пирсона.

^c Основано на оценке Каплана-Мейера.

Таблица 3

Ранее леченный местнораспространенный или метастатический НМРЛ с мутацией MET: данные по эффективности для пациентов, получавших препарат Табректа в исследовании GEOMETRY mono-1 (дата отсечения данных 30 августа 2021 г.)

НПО — не подлежит оценке.

ЧОО: ПО+ЧО.

ЧКЗ: ПО+ЧО+СЗ +Не-ПО/Не ПЗ.

^a Определено по критериям RECIST ред. 1.1.

^b Точный биномиальный 95% ДИ Клоппера-Пирсона.

^c Основано на оценке Каплана-Мейера.

Данные доклинической безопасности

Токсичность при многократном применении. Исследования токсичности при многократном применении, проведенные у крыс и яванских макак, выявили следующие органы или системы, являющиеся мишенью действия капматиниба: поджелудочная железа, головной мозг/ЦНС, печень и, возможно, почки.

В 28-дневном и 13-недельном исследованиях у крыс и обезьян наблюдались обратимые изменения в поджелудочной железе, в частности вакуолизация ацинарных клеток поджелудочной железы и (или) их апоптоз в отсутствие воспаления, что в ряде случаев сопровождалось повышением активности амилазы или липазы. У крыс, получавших препарат в дозе 60 мг/кг/сут или выше (самцы) и в дозе 30 мг/кг/сут или выше (самки), отмечались обратимые изменения в поджелудочной железе низкой степени выраженности в 28-дневном и (или) 13-недельном исследованиях. У обезьян изменения в поджелудочной железе включали обратимый апоптоз ацинарных клеток низкой степени выраженности во всех группах, причем в 28-дневном исследовании у животных, получавших препарат в высокой дозе (150 мг/кг/сут), эти изменения сопровождались повышенной активностью амилазы в сыворотке, а в 13-недельном исследовании у небольшого числа животных, получавших препарат в дозе 75 мг/кг/сут, наблюдалась повышенная активность амилазы и липазы.

У крыс, получавших препарат в дозе 60 мг/кг/сут (самки) и 120 мг/кг/сут (самцы) в 28-дневном исследовании токсичности, наблюдались признаки, указывающие на токсичность в отношении ЦНС (такие как тремор и/или конвульсии) и гистологические изменения в белом веществе таламуса (вакуолизация) (в дозах, которые в пересчете на экспозицию у человека, выраженную в AUC, в ≥2,2 раза превышали клиническую дозу — 400 мг 2 раза в сутки). Эффекты в отношении ЦНС и гистологические изменения в головном мозге подтверждались данными 13-недельного исследования токсичности у крыс, в котором также была показана обратимость эффектов в отношении ЦНС и изменений в головном мозге. В исследованиях у яванских макак никаких признаков токсичности в отношении ЦНС или изменений в головном мозге выявлено не было.

В нескольких исследованиях у крыс и обезьян были отмечены незначительные изменения в активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ или/или СДГ) в сыворотке. Эти изменения характеризовались высокой вариабельностью и минимальной или легкой степенью выраженности; явная зависимость этих изменений от дозы отсутствовала. Указанное повышение активности печеночных ферментов в большинстве случаев не сопровождалось никакими гистологическими изменениями в печени; исключение составляло 13-недельное исследование у обезьян, в котором у самцов, получавших препарат в дозе 75 мг/кг/сут, была выявлена обратимая субкапсулярная нейтрофильная инфильтрация минимальной или легкой степени, сопровождавшаяся некрозом отдельных клеток.

В 28-дневном исследовании у обезьян у самцов, получавших препарат в дозе 75 мг/кг/сут или выше, наблюдались гистологические изменения в почках в виде слабо или умеренно выраженных отложений амфифильного, кристаллоподобного вещества, окруженных многоядерными гигантскими клетками, внутри почечного интерстиция и (или) в просвете канальцев. Однако в 13-недельном исследовании у обезьян ни каких-либо отложений в почках, ни токсического действия на почки не наблюдалось ни для одной из изученных доз (до 75 мг/кг/сут). Дополнительные исследования кристаллоподобного материала показали, что он не содержит ни капматиниба, ни его метаболитов, а представляет собой отложения фосфата кальция.

В общих токсикологических исследованиях, в которых крысы и обезьяны получали препарат в дозах, превышавших клиническую дозу 400 мг 2 раза в сутки, до 3,6 раза (в пересчете на экспозицию у человека, выраженную в AUC), никаких эффектов на мужские или женские репродуктивные органы выявлено не было.

Фармакологическая безопасность. В исследованиях фармакологической безопасности капматиниба значимых эффектов препарата на ЦНС или показатели функции дыхания у крыс выявлено не было; у обезьян также не было выявлено никаких эффектов на сердечно-сосудистую функцию. Капматиниб подавлял калиевый ток, опосредованный hERG, на 50% в концентрации 18,7 микромоль/л.

Канцерогенное и мутагенное действие. Исследований канцерогенного действия для капматиниба не проводили. В анализе in vitro на обратные мутации в бактериях (тест Эймса) мутагенного потенциала у капматиниба выявлено не было, а в анализе хромосомных аберраций in vitro в культуре лимфоцитов из периферической крови человека не было обнаружено никаких хромосомных аберраций, вызванных препаратом. В микроядерном тесте in vivo (в клетках костного мозга крысы) капматиниб не оказывал кластогенного действия.

Фотосенсибилизация. Результаты исследований фотосенсибилизации, проведенные in vitro и in vivo, указывали на то, что капматиниб может оказывать фотосенсибилизирующее действие. Доза, не вызывающая наблюдаемого нежелательного эффекта (NOAEL), в исследовании фотосенсибилизации in vivo составила 30 мг/кг/сут (C_max = 14000 нг/мл), что в расчете на C_max примерно в 2,9 раз превышает клиническую дозу 400 мг 2 раза в сутки.

Репродуктивная токсичность. В исследованиях раннего и позднего эмбриогенеза у крыс и кроликов беременным животным перорально вводили капматиниб в период органогенеза в дозах до 30 и 60 мг/кг/сут соответственно.

Значения AUC препарата у беременных крыс (для дозы 30 мг/кг/сут) и кроликов (60 мг/кг/сут) приблизительно в 1,4 и 1,5 раза соответственно превышали его экспозицию у людей, получавших препарат в максимальной рекомендованной дозе для человека (МРДЧ) 400 мг 2 раза в сутки.

У крыс токсичность для материнского организма (пониженный прирост веса и пониженное потребление пищи) наблюдалась для дозы 30 мг/кг/сут. Эффекты на плод включали пониженную массу плодов, нерегулярную/неполную оссификацию и повышенную частоту мальформаций плодов (например, атипичное сгибание/внутренняя мальротация задних/передних лап, тонкие кости передних конечностей, отсутствие сгибания/пониженное сгибание в суставах бедренных/локтевых костей, суженный или маленький язык) для доз >10 мг/кг/сут (системная экспозиция в организме матери при этой дозе составляла 0,56 от экспозиции у человека, получающего препарат в МРДЧ 400 мг 2 раза в сутки).

У кроликов никаких эффектов на материнский организм в дозах до 60 мг/кг/сут выявлено не было. Эффекты на плод включали уменьшенный размер доли легкого при дозе >5 мг/кг/сут (системная экспозиция при этой дозе составляла 0,016 от экспозиции у человека, получающего препарат в МРДЧ 400 мг 2 раза в сутки), а также пониженную массу плодов, нерегулярную/неполную оссификацию и повышенную частоту мальформаций плодов (например, атипичное сгибание/мальротация задних/передних лап, тонкие кости передних/задних конечностей, отсутствие сгибания/пониженное сгибание в суставах бедренных/локтевых костей, уменьшенный размер долей легкого, суженный или маленький язык) для дозы 60 мг/кг/сут (системная экспозиция при этой дозе в 1,5 превышала экспозицию у человека, получающего препарат в МРДЧ 400 мг 2 раза в сутки).

Системная экспозиция (AUC_inf и C_max) капматиниба увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне изученных доз (от 200 до 400 мг 2 раза в сутки). Ожидалось, что стационарное состояние будет достигнуто по прошествии приблизительно 3 дней применения капматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки внутрь; при этом среднегеометрическое значение коэффициента кумуляции составило 1,39 (коэффициент вариации: 42,9%).

Абсорбция

У человека капматиниб быстро всасывается после приема внутрь. У онкологических пациентов C_max капматиниба в плазме достигалась приблизительно через 1–2 ч (T_max) после приема таблеток капматиниба в дозе 400 мг внутрь. По оценкам, степень всасывания капматиниба, принимаемого внутрь в виде таблеток, составляет более 70%.

Влияние пищи. Пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность капматиниба.

Препарат Табректа можно применять вне зависимости от приема пищи (см. «Способ применения и дозы»). У здоровых испытуемых, однократно принимавших капматиниб в дозе 600 мг одновременно с пищей с высоким содержанием жира, AUC_inf капматиниба увеличивалась на 46% по сравнению с приемом капматиниба натощак; при этом какого-либо изменения C_max выявлено не было. Пища с низким содержанием жира клинически значимого влияния на экспозицию капматиниба у здоровых испытуемых не оказывала.

У онкологических пациентов, принимавших капматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, экспозиция (AUC_0-12ч) в случае приема капматиниба вместе с пищей и натощак была примерно одинаковой.

Распределение

Степень связывания капматиниба с белками человеческой плазмы составляет 96% и не зависит от концентрации. Кажущийся средний объем распределения в стационарном состоянии (V_ss/F) у онкологических пациентов составляет 164 литра. Отношение кровь/плазма составляло 1,5 (в диапазоне концентраций 10–1000 нг/мл), однако при более высоких концентрациях оно снижалось до 0,9 (при концентрации 10000 нг/мл), что говорит о насыщении распределения препарата по эритроцитам. У крыс капматиниб проникал через гематоэнцефалический барьер, причем отношение экспозиций (AUC_inf) в головном мозге и крови составляло около 9%.

Биотрансформация

Исследования in vitro и in vivo показали, что капматиниб выводится главным образом за счет метаболизма, опосредованного изоферментами 3A4 цитохрома P450 (CYP) и альдегидоксидазой. Биотрансформация капматиниба происходит главным образом за счет реакций метаболизма I фазы, включая C-гидроксилирование, образование лактама, N-окисление, N-деалкилирование, образование карбоновой кислоты и их комбинации. Реакции II фазы включают глюкуронирование окисленных метаболитов. Радиоактивным компонентом, присутствующим в плазме в наибольшей концентрации, является капматиниб в неизмененном виде (42,9% AUC_0-12ч для радиоактивности). Главный циркулирующий метаболит, M16 (CMN288), фармакологически неактивен, а на его долю приходится 21,5% от AUC_0-12ч для радиоактивности в плазме.

Элиминация

Эффективный период полувыведения капматиниба (рассчитанный на основе среднегеометрического значения коэффициента кумуляции) составляет 6,54 ч. Среднегеометрическое значение кажущегося клиренса после приема внутрь в стационарном состоянии (CL_ss/F) составило 19,8 л/ч.

Капматиниб выводится главным образом за счет метаболизма и последующей экскреции с калом. После однократного приема внутрь ¹⁴C-капматиниба 78% от введенной радиоактивной метки обнаруживалось в кале, а 22% — в моче. Экскреция капматиниба в неизмененном виде с мочой пренебрежимо мала.

Оценка способности к лекарственным взаимодействиям in vitro

Взаимодействия между ферментами и препаратом Табректа. Исследования in vitro показали, что капматиниб является ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19. У капматиниба также была обнаружена слабая способность индуцировать изофермент CYP2B6 и CYP2C9 в культуре человеческих гепатоцитов. Имитационное моделирование с использованием физиологически-ориентированных моделей фармакокинетики (PBPK) позволило предсказать, что в случае приема капматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки клинически значимое взаимодействие с изоферментами CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19 маловероятно.

Взаимодействия между транспортными белками и препаратом Табректа. По данным исследований in vitro, капматиниб обратимо подавляет активность транспортных белков, опосредующих захват лекарственных препаратов клетками печени (OATP1B1, OATP1B3 и OCT1). Однако исходя из концентраций капматиниба, достигаемых в случае его применения в терапевтической дозе, клинически значимое подавление активности транспортных белков OATP1B1, OATP1B3 и OCT1 не ожидается. Капматиниб не является ингибитором белка полирезистентности (MRP2) in vitro.

По данным исследований in vitro, капматиниб не является ингибитором почечных транспортных белков OAT1 или OAT3; вместе с тем и капматиниб, и его основной метаболит CMN288 являются обратимыми ингибиторами почечных транспортных белков MATE1 и MATE2K. Капматиниб может подавлять активность белков MATE1 и MATE2K при клинически значимых концентрациях.

По данным исследований in vitro, капматиниб является субстратом P-gp и не является субстратом BCRP или MRP2. Капматиниб также не является субстратом транспортных белков, участвующих в активном захвате лекарственных препаратов печенью, который осуществляется гепатоцитами.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. В исследовании GEOMETRY mono-1 61% из 373 пациентов были в возрасте 65 лет или старше, а 18% пациентов были в возрасте 75 лет или старше. В целом различий, касающихся безопасности или эффективности препарата, между этими пациентами и пациентами более молодого возраста выявлено не было.

Влияние возраста, пола, расы и массы тела. Анализ популяционной фармакокинетики показал, что клинически значимого влияния на системную экспозицию капматиниба возраст, пол, раса или масса тела не оказывают.

Нарушение функции почек. По данным анализа популяционной фармакокинетики, который включал 207 пациенток с нормальной функцией почек (Cl креатинина >90 мл/мин), 200 пациенток с легкими нарушениями функции почек (Cl креатинина от 60 до 89 мл/мин) и 94 пациента с умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина от 30 до 59 мл/мин), легкие или умеренные нарушения функции почек клинически значимого влияния на экспозицию капматиниба не оказывают. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин) препарат Табректа не изучали (см. «Способы применения и дозы»).

Нарушение функции печени. Было проведено исследование у неонкологических пациентов с различной степенью нарушения функции печени (согласно классификации Чайлд-Пью), которые однократно принимали капматиниб в дозе 200 мг. Среднегеометрическое значение системной экспозиции (AUC_inf) капматиниба у испытуемых с легкими (N=6) и умеренными (N=8) нарушениями функции печени было примерно на 23 и 9% ниже, чем у испытуемых с нормальной функцией печени (N=9), в то время как у испытуемых с тяжелыми нарушениями функции печени (N=6) это значение было примерно на 24% выше. C_max у испытуемых с легкими и умеренными нарушениями функции печени была соответственно приблизительно на 28 и 17% ниже, чем у испытуемых с нормальной функцией печени; при этом у испытуемых с тяжелыми нарушениями функции печени C_max была примерно такой же (на 2% выше), что и испытуемых с нормальной функцией печени (см. «Способы применения и дозы»). Легкие, умеренные и тяжелые нарушения функции печени не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию капматиниба.

Монотерапия у взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с пропуском 14 экзона в гене MET.

Гиперчувствительность к капматинибу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, ведущие половую жизнь, должны применять эффективные методы контрацепции (методы, обеспечивающие частоту наступления беременности менее 1%) как во время терапии препаратом Табректа, так и в течение по крайней мере 7 дней после его последнего применения. Мужчины, половые партнерши которых являются беременными, либо у них имеется подозрение на беременность или возможно наступление беременности, должны использовать презервативы как во время терапии препаратом Табректа, так и в течение по крайней мере 7 дней после его последнего применения.

Беременность

Согласно результатам исследований на животных и исходя из механизма действия препарата Табректа, данный препарат в случае его применения у беременных женщин может оказывать вредное воздействие на плод. Надежных и хорошо контролируемых исследований у беременных, которые бы позволяли сделать вывод о связанном с препаратом риске, не проводилось. Пероральное введение капматиниба беременным крысам и кроликам в период органогенеза вызывало эмбриофетальную токсичность и оказывало тератогенное действие (см. «Фармакодинамика», Данные доклинической безопасности). Беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует предупреждать о возможном риске для плода в случае применения препарата Табректа во время беременности или в случае наступления беременности на фоне терапии препаратом Табректа.

До начала терапии препаратом Табректа у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует определить статус беременности.

Лактация

Неизвестно, проникает ли капматиниб в грудное молоко после применения препарата Табректа у человека. Данные по влиянию капматиниба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока отсутствуют. Поскольку у детей, находящихся на грудном вскармливании, могут возникать нежелательные лекарственные реакции (НЛР), во время терапии препаратом Табректа и в течение по крайней мере 7 дней после его последнего применения не рекомендуется кормить грудью.

Фертильность

Данные по влиянию капматиниба на фертильность человека отсутствуют. Исследования по изучению влияния капматиниба на фертильность у животных не проводили.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком (перед проглатыванием таблетки нельзя разламывать, разжевывать или измельчать).

Для терапии препаратом Табректа пациентов следует отбирать на основании наличия в их опухолевой ткани или образцах плазмы MET-аномалии в виде мутации с пропуском 14-го экзона, что должно быть подтверждено валидированным методом анализа. Если мутация в гене МЕТ, приводящая к пропуску 14-го экзона, не обнаружена в образцах плазмы, следует проверить опухолевую ткань (если это возможно).

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Табректа составляет 400 мг 2 раза в сутки. Препарат следует продолжать применять, основываясь на индивидуальной безопасности и переносимости, и до тех пор, пока пациент получает от лечения клиническую пользу.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы препарата Табректа или рвоты, возникшей после приема препарата, пациент не должен компенсировать эту дозу, а следующую дозу препарата принять в запланированное для этого время.

Коррекция дозы

Рекомендуемый алгоритм уменьшения дозы для купирования НЛР на основе индивидуальной безопасности и переносимости приведен в таблице 4.

Таблица 4

Алгоритм уменьшения дозы препарата Табректа

Пациентам, не способным переносить дозу 200 мг 2 раза в сутки, препарат Табректа следует окончательно отменить.

Рекомендации по коррекции дозы препарата Табректа в случае возникновения НЛР приведены в таблице 5.

Таблица 5

Коррекция дозы препарата Табректа для купирования нежелательных лекарственных реакций

Степень тяжести по критериям CTCAE ред. 4.03 (CTCAE — Общие терминологические критерии для оценки нежелательных явлений).

Исходный уровень — уровень на начало терапии.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У пациентов в возрасте 65 лет или старше корректировать дозу препарата не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность, так как препарат Табректа у пациентов этой категории не изучали. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек корректировать дозу не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени. У пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени корректировать дозу не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Дети. Безопасность и эффективность препарата Табректа у пациентов младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата Табректа оценивали у пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ в рамках ключевого мультикогортного проспективного нерандомизированного открытого исследования II фазы (GEOMETRY mono-1) во всех когортах (N=373), вне зависимости от предшествующей терапии или статуса MET-аномалии (мутации и/или амплификации). Медиана длительности применения препарата Табректа по всех когортах составила 17,9 недели (диапазон: от 0,4 до 281,0 недели). Из пациентов, получавших препарат Табректа, 36,7% получали препарат не менее 6 месяцев, а 21,7% — не менее 1 года.

Серьезные нежелательные явления (НЯ) вне зависимости от связи с терапией были отмечены у 198 пациентов (53,1%), получавших препарат Табректа. К числу серьезных НЯ (вне зависимости от связи с терапией), отмеченных у >2% пациентов, относились одышка (6,7%), пневмония (5,9%), плевральный выпот (4,3%), ухудшение общего физического состояния (2,9%) и рвота (2,4%).

14 пациентов (3,8%) умерли на фоне применения препарата Табректа по причинам, отличным от основного злокачественного новообразования. В одном из этих случаев была подтверждена связь смерти с терапией (смерть наступила от пневмонита).

По причине НЯ (вне зависимости от его связи с терапией) препарат Табректа был окончательно отменен 65 пациентам (17,4%). К числу наиболее частых НЯ (≥0,5%), требовавших окончательной отмены препарата Табректа, относились периферический отек (2,1%), пневмонит (1,6%), повышенная утомляемость (1,3%), повышенная активность АЛТ (0,8%), повышенная активность АСТ (0,8%), повышенный уровень креатинина в крови (0,8%), тошнота (0,8%), пневмония (0,8%), рвота (0,8%), повышенный уровень билирубина в крови (0,5%), рак молочной железы (0,5%), сердечная недостаточность (0,5%), ухудшение общего физического состояния (0,5%), интерстициальное заболевание легких (0,5%), повышенная активность липазы (0,5%), организующаяся пневмония (0,5%) и плевральный выпот (0,5%).

Временная отмена препарата по причине нежелательного явления (вне зависимости от его связи с терапией) потребовалась 211 пациентам (56,6%), получавших препарат Табректа. К числу нежелательных явлений (вне зависимости от связи с терапией), которые потребовали временной отмены терапии у >2% пациентов, получавших препарат Табректа, относились периферический отек (11,0%), повышенный уровень креатинина в крови (8,3%), тошнота (6,2%), повышенная активность липазы (5,6%), рвота (5,6%), повышенная активность АЛТ (4,8%), одышка (4,6%), пневмония (4,3%), повышенная активность амилазы (3,8%), повышенная активность АСТ (3,2%), астения (2,4%) и повышенный уровень билирубина в крови (2,1%).

Уменьшение дозы по причине нежелательного явления (вне зависимости от его связи с терапией) потребовалось 98 пациентам (26,3%), получавших препарат Табректа. К числу нежелательных явлений (вне зависимости от связи с терапией), которые потребовали уменьшения дозы у >2% пациентов, получавших препарат Табректа, относились периферический отек (9,1%), повышенная активность АЛТ (3,2%) и повышенный уровень креатинина в крови (2,1%).

Наиболее частыми НЛР, которые отмечались с частотой ≥20% (все степени) у пациентов, получавших препарат Табректа, были периферический отек, тошнота, повышенная утомляемость, рвота, повышенный уровень креатинина в крови, одышка и пониженный аппетит. Наиболее частыми НЛР степени 3 или 4, которые отмечались с частотой ≥5% у пациентов, получавших препарат Табректа, были периферический отек, повышенная утомляемость, одышка, повышенная активность АЛТ и повышенная активность липазы.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях (таблица 6), представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Внутри каждого системно-органного класса НЛР приведены в порядке уменьшения их частоты. Кроме того, для каждой нежелательной лекарственной реакции приведена соответствующая ей категория частоты в соответствии со следующими обозначениями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Таблица 6

НЛР у пациентов (N=373), получавших препарат Табректа в исследовании GEOMETRY mono-1

¹ Термин «зуд» включает в себя зуд и аллергический зуд.

² Термин «сыпь» включает в себя сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, эритематозную сыпь и везикулярную сыпь.

³ Термин «острое поражение почек» включает в себя острое поражение почек и почечную недостаточность.

⁴ Термин «периферический отек» включает в себя периферический отек, отечность периферических тканей и перегрузку жидкостью.

⁵ Термин «повышенная утомляемость» включает в себя повышенную утомляемость и астению.

⁶ Термин «некардиогенная боль в груди» включает в себя дискомфорт в области груди, скелетномышечную боль в груди, некардиогенную боль в груди и боль в груди.

⁷ Термин «пирексия» включает в себя пирексию и повышенную температуру тела.

* НЛР степени 4 в исследовании GEOMETRY mono-1 отмечено не было.

† Степень выраженности согласно критериям CTCAE версии 4.03. Частоту оценивали на основании данных по ухудшению лабораторных показателей относительно исходного уровня. Знаменатель, использованный для расчета частоты, варьировал от 359 до 364 в зависимости от числа пациентов, для которых имелось исходное значение показателя и по крайней мере одно значение после начала терапии.

НЛР, выявленные в ходе клинических и пострегистрационных исследований

Гиперчувствительность отмечалась в других клинических исследованиях (категория частоты: нечасто), пострегистрационном опыте применения и программах расширенного доступа для препарата Табректа.

Описание отдельных нежелательных реакций

ИЗЛ/пневмонит. ИЗЛ/пневмонит любой степени был отмечен у 17 из 373 пациентов (4,6%), получавших препарат Табректа в исследовании GEOMETRY mono-1. ИЗЛ/пневмонит степени 3 был отмечен у 7 пациентов (1,9%), а пневмонит с летальным исходом был отмечен у 1 пациента (0,3%). ИЗЛ/пневмонит возник у 9 из 173 пациентов (5,2%), ранее получавших лучевую терапию, и у 8 из 200 пациентов (4,0%), которые не получали лучевую терапию. Восьми пациентам (2,1%) препарат Табректа был отменен по причине ИЗЛ/пневмонита. В большинстве случаев ИЗЛ/пневмонит возникал в течение первых 3 месяцев терапии. Медиана времени до начала ИЗЛ/пневмонита степени 3 или выше составила 7,9 недель (диапазон: от 0,7 до 88,4 недель).

Гепатотоксичность. Повышенная активность АЛТ/АСТ любой степени была отмечена у 55 из 373 пациентов (14,7%), получавших препарат Табректа в исследовании GEOMETRY mono-1. Повышенная активность АЛТ/АСТ степени 3 или 4 была отмечена у 26 из 373 пациентов (7,0%), получавших препарат Табректа. Трем пациентам (0,8%) препарат Табректа был отменен по причине повышенной активности АЛТ/АСТ. В большинстве случаев активность АЛТ/АСТ повышалась в течение первых 3 месяцев терапии. Медиана времени до повышения активности АЛТ/АСТ степени 3 или выше составила 7,6 недели (диапазон: 2,1 до 201,6 недели).

Повышение активности ферментов поджелудочной железы. Повышение активности амилазы/липазы любой степени было зарегистрировано у 52 из 373 пациентов (13,9%), получавших препарат Табректа в исследовании GEOMETRY mono-1. Повышенная активность амилазы/липазы степени 3 или 4 была отмечена у 32 из 373 пациентов (8,6%), получавших препарат Табректа. Трем пациентам (0,8%) препарат Табректа был отменен по причине повышенной активности амилазы/липазы. Медиана времени до повышения активности амилазы/липазы степени 3 или выше составила 8,5 недели (диапазон: от 0,1 до 135,0 недели).

Влияние других лекарственных средств на препарат Табректа

Сильные ингибиторы изоферментов CYP3A. У здоровых добровольцев, однократно принимавших капматиниб в дозе 200 мг одновременно с сильным ингибитором изоферментов CYP3A интраконазолом (в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней), AUC_inf капматиниба была на 42% выше, чем у добровольцев, принимавших только капматиниб; при этом C_max капматиниба не менялась. Применение препарата Табректа одновременно с сильным ингибитором изоферментов CYP3A может увеличивать частоту и тяжесть НЛР, вызываемых препаратом Табректа. Пациенты должны пристально следить за НЛР на фоне применения препарата Табректа одновременно с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A, включая кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол, но не ограничиваясь только ими.

Сильные индукторы изоферментов CYP3A. У здоровых добровольцев, однократно принимавших капматиниб в дозе 400 мг одновременно с сильным индуктором изоферментов CYP3A рифампицином (в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 9 дней), AUC_inf капматиниба была на 67% ниже, а C_max на 56% ниже, чем у добровольцев, принимавших только капматиниб. Уменьшение экспозиции капматиниба может приводить к снижению противоопухолевой активности препарата Табректа. Следует избегать применения препарата Табректа одновременно с сильными индукторами изоферментов CYP3A, включая карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), но не ограничиваясь только ими. Следует рассмотреть вопрос о применении других лекарственных препаратов, у которых способность к индукции CYP3A отсутствует или минимальна.

Умеренные индукторы изоферментов. CYP3A Результаты фармакокинетического моделирования на основе физиологии (PBPK) говорят о том, что в случае применения капматиниба в дозе 400 мг одновременно с умеренным индуктором изоферментов CYP3A эфавирензом (в дозе 600 мг/сут в течение 20 дней) AUC_0-12ч капматиниба была бы на 44% ниже, а C_max в стационарном состоянии на 34% ниже, чем в случае применения капматиниба в отдельности. Уменьшение экспозиции капматиниба может приводить к снижению противоопухолевой активности препарата Табректа. В случае применения препарата Табректа одновременно с умеренными индукторами изоферментов CYP3A следует соблюдать осторожность.

Препараты, повышающие интрагастральный pH. Растворимость капматиниба зависит от pH, и, по данным исследования in vitro, по мере увеличения pH он становится плохо растворимым. Лекарственные препараты, повышающие интрагастральный pH (например, ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, антацидные средства), могут влиять на растворимость капматиниба и уменьшать его биодоступность. У здоровых добровольцев, однократно принимавших капматиниб в дозе 600 мг одновременно с ингибитором протонной помпы рабепразолом (в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней), AUC_inf капматиниба была на 25% ниже, а C_max на 38% ниже, чем у добровольцев, принимавших только капматиниб. Клинически значимые межлекарственные взаимодействия между капматинибом и лекарственными препаратами, повышающими интрагастральный pH, маловероятны, поскольку одновременный прием рабепразола не оказал клинически значимого влияния на экспозицию капматиниба.

Влияние препарата Табректа на другие лекарственные препараты

Субстраты изоферментов CYP. У онкологических пациентов, принимавших кофеин (маркерный субстрат изофермента CYP1A2) одновременно с капматинибом (400 мг 2 раза в сутки в течение нескольких дней), AUC_inf кофеина была на 134% выше, чем у пациентов, принимавших кофеин в отдельности; при этом значение C_max кофеина никак не менялось. Применение препарата Табректа одновременно с субстратами изофермента CYP1A2 может увеличивать частоту и тяжесть НЛР, вызываемых этими субстратами. Если невозможно избежать применения препарата Табректа одновременно с субстратами изофермента CYP1A2, минимальное изменение концентрации которых может привести к серьезным нежелательным реакциям (в частности, теофиллином и тизанидином, но не ограничиваясь только ими), дозу субстрата изофермента CYP1A2 следует уменьшить, как указано в утвержденной инструкции по его применению.

У онкологических пациентов, принимавших мидазолам (субстрат изоферментов CYP3A) одновременно с капматинибом (400 мг 2 раза в сутки в течение нескольких дней), клинически значимого увеличения экспозиции мидазолама по сравнению с приемом мидазолама в отдельности не наблюдалось (AUC_inf увеличивалась на 9%, а C_max — на 22%).

Возникновение клинически значимых лекарственных взаимодействий между капматинибом и субстратами изоферментов CYP3A представляется маловероятным, так как прием капматиниба в качестве сопутствующего препарата не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию мидазолама (субстрата изоферментов CYP3A).

Субстраты P-gp и BCRP. У онкологических пациентов, принимавших дигоксин (субстрат P-gp) одновременно с капматинибом (400 мг 2 раза в сутки в течение нескольких дней), AUC_inf дигоксина была на 47% выше, а C_max на 74% выше, чем у пациентов, принимавших дигоксин в отдельности. У онкологических пациентов, принимавших розувастатин (субстрат BCRP) одновременно с капматинибом (400 мг 2 раза в сутки в течение нескольких дней), AUC_inf розувастатина была на 108% выше, а C_max на 204% выше, чем у пациентов, принимавших розувастатин в отдельности. Применение препарата Табректа одновременно с субстратами P-gp или BCRP может увеличивать частоту и тяжесть НЛР, вызываемых этими субстратами. В случае применения препарата Табректа одновременно с субстратами P-gp или BCRP следует соблюдать осторожность. Если невозможно избежать применения препарата Табректа одновременно с субстратами P-gp или BCRP, минимальное изменение концентрации которых может привести к серьезным нежелательным реакциям, дозу субстрата P-gp или BCRP следует уменьшить, как указано в утвержденной инструкции по его применению.

Взаимодействие с пищей

Препарат Табректа можно применять вне зависимости от приема пищи (см. «Фармакокинетика»).

ИЗЛ/пневмонит

У пациентов, получавших препарат Табректа, отмечались случаи ИЗЛ/пневмонита (некоторые с летальным исходом) (см. «Побочные действия»). У любого пациента, у которого впервые возникли или усугубились легочные симптомы, указывающие на ИЗЛ/пневмонит (например, одышка, кашель, лихорадка), следует незамедлительно определить причину таких симптомов. У пациентов с подозрением на ИЗЛ/пневмонит следует незамедлительно приостановить терапию препаратом Табректа и окончательно отменить препарат, если не будут установлены другие причины, которые могли вызвать ИЗЛ/пневмонит (см. «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших препарат Табректа, отмечались случаи повышения активности аминотрансфераз (см. «Побочные действия»). Лабораторные показатели функции печени (в т.ч. активность АЛТ и АСТ и уровень общего билирубина) следует определять до начала терапии, каждые 2 недели в первые 3 месяца терапии, а затем 1 раз в месяц по клиническим показаниям; у пациентов, у которых выявлено повышение активности аминотрансфераз или уровня билирубина, эти показатели следует определять чаще. В зависимости от степени тяжести НЛР, следует временно отменить препарат Табректа, уменьшить его дозу либо окончательно отменить его (см. «Способ применения и дозы»).

Гиперчувствительность

В ходе клинического исследования GEOMETRY mono-1 у пациентов, получавших препарат Табректа, не было зарегистрировано случаев выраженной гиперчувствительности. В других клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат Табректа, сообщалось о случаях выраженной гиперчувствительности (см. «Побочные действия»). Клинические симптомы включали пирексию, озноб, зуд, сыпь, снижение АД, тошноту и рвоту. В зависимости от степени тяжести НЛР следует временно приостановить прием или полностью прекратить прием препарата Табректа.

Повышение активности ферментов поджелудочной железы

У пациентов, получавших препарат Табректа, наблюдалось повышение уровней амилазы и липазы (см. «Побочные действия»). У пациентов следует проводить мониторинг повышения уровня липазы и амилазы перед началом лечения, а затем на регулярной основе. В зависимости от тяжести нежелательных реакций следует временно приостановить прием, снизить дозу или полностью прекратить прием препарата Табректа (см. «Способ применения и дозы»).

Эмбриофетальная токсичность

Согласно результатам исследований на животных и исходя из механизма действия препарата Табректа, данный препарат в случае его применения у беременных женщин может оказывать вредное воздействие на плод. Пероральное введение капматиниба беременным крысам и кроликам в период органогенеза вызывало эмбриофетальную токсичность и оказывало тератогенное действие. Беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует предупреждать о возможном риске для плода в случае применения препарата Табректа во время беременности или в случае наступления беременности на фоне терапии препаратом Табректа. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, ведущие половую жизнь, должны применять эффективные методы контрацепции как во время терапии препаратом Табректа, так и в течение по крайней мере 7 дней после его последнего применения. Мужчины, половые партнерши которых являются беременными, либо у них имеется подозрение на беременность или возможно наступление беременности, должны использовать презервативы как во время терапии препаратом Табректа, так и в течение по крайней мере 7 дней после его последнего применения (см. «Применение при беременности и кормлении грудью. Влияние на фертильность»).

Риск фотосенсибилизации

По данным исследований на животных, при применении препарата Табректа имеется потенциальный риск возникновения реакций фотосенсибилизации (см. «Фармакодинамика», Данные доклинической безопасности). В исследовании GEOMETRY mono-1 пациентам во время терапии препаратом Табректа было рекомендовано соблюдать меры предосторожности и избегать воздействия ультрафиолетового света, в частности пользоваться солнцезащитными средствами или защитной одеждой (см. «Фармакодинамика»). Пациентов следует предупреждать о необходимости ограничивать время пребывания в зоне прямого ультрафиолетового излучения во время терапии препаратом Табректа.

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Табректа не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 и 200 мг. По 12 табл. в блистер из ПХТФЭ/ПВХ/алюминиевой фольги. По 5 или 10 блистеров вместе с листком-вкладышем в картонную пачку. Допускается наличие контроля первого вскрытия на картонной пачке.

Держатель регистрационного удостоверения: Швейцария, Новартис Фарма АГ, Лихтштрассе 35, 4056 Базель/Switzerland, Novartis Pharma AG, Lichtstrasse 35, 4056 Basel.

Представитель держателя регистрационного удостоверения/претензии потребителей направлять по адресу: Российская Федерация, ООО «Новартис Фарма», 125315, Москва, Ленинградский пр-т, 70.

Тел.: +7 (495) 967-12-70; факс: +7 (495) 967-12-68.

e-mail: drug.safety_russia@novartis.com

Республика Беларусь. Представительство AО «Novartis Pharma Services AG» (Швейцарская Конфедерация) в Республике Беларусь. 220069, г. Минск, пр-т Дзержинского, 5, пом. 3, офис 3–1.

Тел.: +375 (17) 360 03 65.

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

Республика Казахстан. Филиал компании «Новартис Фарма Сервисэз АГ» в Республике Казахстан, 050022, г. Алматы, ул. Курмангазы, 95.

Тел.: +7 (727) 258 24 47.

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

Республика Армения. ООО «АСТЕРИА». 0051, г. Ереван, ул. Наири Зарян, 72/3.

Тел.: +374 115 190 70.

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

По рецепту.