Сайбинкью

Содержание

rxlist.com, 2025.

Аброцитиниб является ингибитором янус-киназ (JAK).

Аброцитиниб представляет собой порошок от белого до почти белого цвета. Растворимость аброцитиниба в воде составляет 0,04 мг/мл при температуре 25°C.

Молекулярная масса: 323,42 г/моль.

Механизм действия

Аброцитиниб является ингибитором JAK.

Аброцитиниб обратимо ингибирует янус-киназы 1-го типа (JAK1), блокируя участок связывания АТФ. В тесте в бесклеточной системе с изолированным ферментом аброцитиниб проявлял биохимическую избирательность в отношении JAK1 по сравнению с JAK2 (в 28 раз), JAK3 (в 340 раз) и тирозинкиназой 2 (в 43 раза), также как и в отношении более широкого набора киназ. Значимость ингибирования специфических ферментов JAK для терапевтической эффективности в настоящее время неизвестна. Как исходное соединение, так и активные метаболиты ингибируют активность JAK1 in vitro с одинаковым уровнем селективности.

Фармакодинамика

Терапия аброцитинибом сопровождалась дозозависимым снижением показателей маркеров воспаления в сыворотке крови, включая высокочувствительный C-реактивный белок, ИЛ-31 и хемокин, регулирующий тимус активацию (Thymus and Activation Regulated Chemokine, TARC). Такие изменения показателей возвращались к исходному уровню в течение 4 нед после отмены аброцитиниба.

Влияние на количество тромбоцитов

Терапия аброцитинибом также сопровождалась транзиторным дозозависимым снижением количества тромбоцитов, при этом надир наблюдался с медианой в 24 дня после непрерывного приема аброцитиниба в дозе 200 мг 1 раз/сут. Процент изменения надира от исходного уровня увеличивался с уменьшением исходного количества тромбоцитов (−41,2%, −33,4% и −26,5% для исходного количества тромбоцитов 170, 220 и 270×10³/мм³ соответственно). Восстановление количества тромбоцитов (~40% через 12 нед) происходило без прекращения терапии.

Электрофизиология сердца

При дозе, в 3 раза превышающей максимальную рекомендуемую дозу, аброцитиниб не удлиняет интервал QT до клинически значимой степени.

Фармакокинетика

Показатели C_max и AUC аброцитиниба в плазме крови повышались пропорционально дозе в диапазоне доз до 200 мг. Равновесного состояния показатели концентрации аброцитиниба в плазме крови достигают в течение 48 ч при схеме приема 1 раз/сут.

Всасывание

После перорального приема степень всасывания аброцитиниба составляет более 91%, и абсолютная биодоступность составляет около 60%. C_max аброцитиниба в плазме крови достигаются в течение 1 ч.

Влияние приема пищи. Прием аброцитиниба одновременно с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (около 916 Кал, с примерным распределением: 55% жира, 29% углеводов и 16% белка) не оказывал клинически значимого влияния на показатели экспозиции аброцитиниба (AUC и C_max аброцитиниба увеличились приблизительно на 26% и 29% соответственно, а T_max увеличивалось на 2 ч).

Распределение

После в/в введения V_d аброцитиниба составляет около 100 л. Примерно 64%, 37% и 29% циркулирующего аброцитиниба и его активных метаболитов M1 и M2 соответственно, связываются с белками плазмы крови. Аброцитиниб и его активные метаболиты M1 и M2 связываются преимущественно с альбумином и равномерно распределяются между эритроцитами и плазмой крови.

Элиминация

Аброцитиниб выводится из организма преимущественно посредством механизмов метаболического клиренса. Средний показатель T_1/2 аброцитиниба и двух его активных метаболитов M1 и M2, составляет от 3 до 5 ч.

Метаболизм. Метаболизм аброцитиниба опосредован несколькими ферментами цитохрома P450, CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) и CYP2B6 (~6%). В ходе исследования с применением меченного радиоактивным изотопом аброцитиниба у человека, наиболее распространенным циркулирующим в плазме крови веществом являлся аброцитиниб с двумя активными полярными моногидроксилированными метаболитами, идентифицированными как M1 (3-гидроксипропил) и M2 (2-гидроксипропил). Метаболит M1 менее активен по сравнению с аброцитинибом, в то время как метаболит M2 обладает сходной с исходным веществом активностью. Фармакологическая активность аброцитиниба обусловлена экспозицией несвязанной исходной молекулы (~60%), также как и экспозицией метаболитов M1 (~10%) и M2 (~30%) в системном кровотоке. Сумма экспозиций несвязанного аброцитиниба, метаболитов М1 и М2, каждая из которых выражена в молярных единицах и скорректирована с учетом относительной активности, называется комбинированной экспозицией аброцитиниба и его двух активных метаболитов М1 и М2.

Выведение. После приема однократной дозы меченного радиоактивным изотопом аброцитиниба менее 1% от принятой дозы выводилось с мочой в неизмененном виде. Метаболиты M1 и M2 аброцитиниба выводятся преимущественно с мочой и являются субстратами транспортера OAT3.

Особые группы пациентов

Масса тела, пол, расовая принадлежность и возраст пациентов не оказывали клинически значимого влияния на показатели экспозиции аброцитиниба.

Пациенты с почечной недостаточностью. В ходе исследования почечной недостаточности у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой (расчетная СКФ <30 мл/мин, на основании оценки по формуле MDRD (Modication of Diet in Renal Disease, Учет диеты при заболеваниях почек) и средней (расчетная СКФ 30–59 мл/мин, на основании оценки по формуле MDRD) степени тяжести показатели комбинированной экспозиции (AUC_inf,u) аброцитиниба и его активных метаболитов M1 и M2 увеличилась приблизительно на 191% и 110% соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (расчетная СКФ ≥90 мл/мин, на основании оценки по формуле MDRD). На основании данных результатов, клинически значимого повышения показателей комбинированной экспозиции аброцитиниба и его активных метаболитов M1 и M2 у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (расчетная СКФ 60–89 мл/мин, на основании оценки по формуле MDRD) не ожидается (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Применение аброцитиниба у пациентов, получающих заместительную почечную терапию, не изучалось (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов). В ходе клинических исследований фазы 3 применение аброцитиниба у пациентов с атопическим дерматитом с исходными показателями Cl креатинина менее 40 мл/мин не оценивали.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) показатели комбинированной экспозиции (AUC_inf,u) аброцитиниба и двух его активных метаболитов M1 и M2 снижались приблизительно на 4% по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) показатели комбинированной экспозиции (AUC_inf,u) аброцитиниба и двух его активных метаболитов M1 и M2 повышались приблизительно на 15% по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. Данные изменения не являются клинически значимыми. В ходе клинических исследований применение аброцитиниба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) или с положительным результатом скрининга на наличие активной инфекции гепатита B или C не изучалось (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Исследования лекарственного взаимодействия

Клинические исследования. Данные о влиянии одновременно применяемых ЛС на фармакокинетический профиль аброцитиниба приведены в таблице 1.

Таблица 1

Изменение показателей фармакокинетических параметров комбинированной экспозиции аброцитиниба и двух его активных метаболитов (M1 и M2) в присутствии одновременно применяемых ЛС

¹Соотношения C_max,u и AUC_inf,u: сравнение показателей при одновременном применении ЛС и аброцитиниба с таковыми при монотерапии аброцитинибом.

²При одновременном применении с флуконазолом показатели системной экспозиции аброцитиниба были приблизительно в 4,8 раза выше по сравнению с таковыми при монотерапии аброцитинибом.

³Лекарственное взаимодействие аброцитиниба с ингибитором транспортера OAT3 не имеет клинической значимости.

Данные о влиянии аброцитиниба на фармакокинетический профиль одновременно применяемых ЛС приведены в таблице 2.

Таблица 2

Изменение показателей фармакокинетических параметров одновременно применяемых ЛС в присутствии аброцитиниба

¹Соотношения C_max и AUC_inf: сравнение показателей при одновременном применении аброцитиниба и ЛС с таковыми при монотерапии ЛС.

²Вместо AUC_inf левоноргестрела использовали AUC_last, поскольку конечная фаза левоноргестрела не была хорошо охарактеризована.

При одновременном применении дабигатрана этексилата (субстрата P-gp) с однократной дозой аброцитиниба 200 мг показатели AUC_inf и C_max дабигатрана повышались приблизительно на 53% и 40% соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии дабигатраном. Такое повышение показателей экспозиции дабигатрана не считается клинически значимым изменением. Однако необходимо соответствующее титрование дозы субстрата P-gp при одновременном применении с аброцитинибом, при котором небольшие изменения концентрации субстрата P-gp могут привести к серьезным или угрожающим жизни токсическим эффектам (например, дигоксин).

Исследования in vitro. Ферменты цитохрома P450. Аброцитиниб и его метаболиты M1 и M2 не являются ингибиторами или индукторами изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4.

Ферменты УДФ-ГТ. Аброцитиниб и его метаболиты M1 и M2 не являются ингибиторами или индукторами УДФ-ГТ1A1, УДФ-ГТ1A4, УДФ-ГТ1A6, УДФ-ГТ1A9 или УДФ-ГТ2B7.

Системы транспортеров. Аброцитиниб является ингибитором транспортера органических катионов 1 (OCT1), но не является ингибитором полипептида, транспортирующего органические анионы 1B1/1B3 (OATP1B1/1B3), BSEP (Bile Salt Export Pump; транспортер, экспортирующий желчные кислоты), OAT1 или OCT2.

Фармакогеномика

У пациентов, являющихся медленными метаболизаторами по CYP2C19, активность фермента CYP2C19 практически отсутствует по сравнению с пациентами, имеющими нормальный уровень активности фермента CYP2C19 (нормальные метаболизаторы по CYP2C19). После приема однократной дозы аброцитиниба у медленных метаболизаторов по CYP2C19 нормированные по дозе показатели AUC аброцитиниба были в 2,3 раза выше по сравнению с таковыми у пациентов с нормальным метаболизмом CYP2C19. Приблизительно 3–5% европеоидов и негроидов и 15–20% монголоидов являются медленными метаболизаторами по CYP2C19 (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности. В ходе 2-летнего исследования наличия канцерогенного потенциала на крысах при пероральном введении аброцитиниба наблюдалось повышение частоты возникновения доброкачественных тимом у самок крыс при дозах 10 и 30 мг/кг/сут (в 2,8 и 14 раз соответственно превышающих МРДЧ, на основании сравнения показателей AUC). Аброцитиниб не продемонстрировал наличия канцерогенного потенциала у самок крыс при дозе 3 мг/кг/сут (составляющей 0,6 от МРДЧ, на основании сравнения показателей AUC) и самцов крыс при дозе до 30 мг/кг/сут (в 14 раз превышающей МРДЧ, на основании сравнения показателей AUC). Аброцитиниб не продемонстрировал наличия канцерогенного потенциала у мышей линии Tg.rasH2 при пероральном введении в дозах до 60 мг/кг/сут у самцов и 75 мг/кг/сут у самок.

Аброцитиниб не продемонстрировал наличия мутагенного потенциала в тесте на выявление бактериальных мутаций (тест Эймса). Хотя аброцитиниб продемонстрировал признаки анеугенного потенциала в микроядерном тесте на клеточной линии TK6 (лимфобластов человека) in vitro, аброцитиниб не проявлял признаков анеугенности или кластогенности in vivo в микроядерном тесте на клетках костного мозга у крыс.

Аброцитиниб не оказывал влияния на фертильность самцов при дозах до 70 мг/кг/сут (в 26 раз превышающих МРДЧ, на основании сравнения показателей AUC) и фертильность самок при дозе 10 мг/кг/сут (в 2 раза превышающей МРДЧ, на основании сравнения показателей AUC). Аброцитиниб оказывал влияние на фертильность самок (снижение индекса фертильности, количества желтых тел и мест имплантации) при дозе 70 мг/кг/сут (в 29 раз превышающей МРДЧ, на основании сравнения показателей AUC). Нарушенная фертильность у самок крыс восстанавливалась через 1 мес после прекращения введения аброцитиниба.

Клинические исследования

Эффективность применения аброцитиниба в качестве монотерапии и в комбинации с базовыми кортикостероидами для местного применения оценивали в ходе 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований Trial-AD-1 (NCT03349060), Trial-AD-2 (NCT03575871) и Trial-AD-3 (NCT03720470), в которых принимали участие 1615 пациентов в возрасте 12 лет и старше с атопическим дерматитом от средней до тяжелой степени, определяемой на основании общей оценки исследователя (Investigator’s Global Assessment, IGA) ≥3 баллов, показателя площади поражения и степени тяжести заболевания (экземы) (Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥16 баллов, показателя поражения площади поверхности тела ≥10% и числовой рейтинговой шкалы максимальной интенсивности зуда (Peak Pruritus Numerical Rating Scale, PP-NRS) ≥4 баллов на момент первичного визита к врачу до рандомизации.

Эффективность и безопасность применения аброцитиниба в комбинации с базовыми кортикостероидами для местного применения дополнительно оценивали среди подростков в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования Trial-AD-4 (NCT03796676). В исследование были включены 284 пациента в возрасте от 12 до менее 18 лет с атопическим дерматитом от средней до тяжелой степени, определяемой на основании показателя по шкале IGA ≥3 баллов, EASI ≥16 баллов, показателя поражения площади поверхности тела ≥10% и по шкале PP-NRS ≥4 баллов на момент первичного визита к врачу до рандомизации.

Исходные характеристики пациентов

В исследованиях Trial-AD-1, Trial-AD-2, Trial-AD-3 53% пациентов были мужского пола; 69% пациентов были европеоидами; 64% пациентов имели исходный балл 3 по шкале IGA (атопический дерматит средней степени тяжести), а 36% — исходный балл 4 по шкале IGA (атопический дерматит тяжелой степени). Средний балл по шкале EASI на исходном уровне составлял 30. На исходном уровне средний возраст пациентов составлял 36 лет: 8% пациентов в возрасте от 12 до менее 18 лет и 92% — в возрасте 18 лет или старше. В этих исследованиях принимали участие пациенты с неадекватным ответом на предыдущую терапию ЛС для местного применения или пациенты, для которых проведение терапии такими ЛС было нецелесообразно по медицинским показаниям, или пациенты, получавшие системную терапию, включая дупилумаб. В каждом из исследований более 40% пациентов ранее получали системную терапию. В исследованиях Trial-AD-1 и Trial-AD-2 6% пациентов получали терапию дупилумабом, в то время как в исследовании Trial-AD-3 предварительное применение дупилумаба не допускалось.

В исследовании Trial-AD-4 49% пациентов были женского пола; 56% пациентов были европеоидами, 33% — азиатского происхождения и 6% — негроидами. Медиана возраста пациентов составляла 15 лет, а процент пациентов с атопическим дерматитом тяжелой степени (балл 4 по шкале IGA) составлял 38%.

В исследованиях Trial-AD-1, Trial-AD-2, Trial-AD-3 и Trial-AD-4 оценивали комбинированную первичную конечную точку — достижение ответа IGA и EASI-75 на 12-й нед. Обобщенные данные по дизайну этих исследований приведены в таблице 3.

Таблица 3

Обобщенные данные по дизайну клинических исследований

EASI — индекс площади поражения и степени тяжести экземы; IGA — общая оценка исследователя.

¹Ответ IGA определялся как показатель по шкале IGA чистая кожа (балл 0) или практически чистая кожа (балл 1) (по 5-балльной шкале) и снижение по сравнению с исходным уровнем на ≥2 балла.

²Ответ EASI-75 определялся как улучшение показателя по шкале EASI на ≥75% по сравнению с исходным уровнем.

³Режим дозирования дупилумаба в исследовании Trial-AD-3: начальная доза 600 мг в 1-й день, затем — по 300 мг 1 раз/2 нед.

Клинический ответ

Исследования монотерапии. Результаты исследований применения аброцитиниба в качестве монотерапии (Trial-AD-1 и Trial-AD-2) приведены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты по эффективности применения аброцитиниба в качестве монотерапии на 12-й нед у пациентов с атопическим дерматитом от средней до тяжелой степени тяжести (исследования Trial-AD-1 и Trial-AD-2)

EASI — индекс площади поражения и степени тяжести экземы; IGA —общая оценка исследователя.

¹Пациенты, достигшие ответа IGA, определялись как пациенты с показателем по шкале IGA чистая кожа (балл 0) или практически чистая кожа (балл 1) (по 5-балльной шкале) и со снижением по сравнению с исходным уровнем на ≥2 балла.

²Пациенты, достигшие ответа EASI-75, определялись как пациенты с улучшением показателя по шкале EASI на ≥75% по сравнению с исходным уровнем.

Процент пациентов, достигших ответа PP-NRS4 на 2-й нед (определяемого как улучшение на ≥4 балла по сравнению с исходным уровнем показателя по шкале PP-NRS), был выше среди пациентов, получавших монотерапию аброцитинибом в дозе 200 мг 1 раз/сут (28% в исследовании Trial-AD-1 и 24% в исследовании Trial-AD-2) и в дозе 100 мг 1 раз/сут (по 11% в обоих исследованиях) по сравнению с таковым среди пациентов в группе плацебо (по 2% в обоих исследованиях).

Более высокий процент пациентов в группе монотерапии аброцитинибом в дозе 100 или 200 мг 1 раз/сут достиг улучшения по показателю интенсивности зуда на 12-й нед по сравнению с таковым среди пациентов в группе плацебо.

Исследования комбинированной терапии. Результаты по применению аброцитиниба в комбинации с базовыми кортикостероидами для местного применения (исследование Trial-AD-3) приведены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты по эффективности применения аброцитиниба в комбинации с базовыми кортикостероидами для местного применения на 12-й нед у пациентов с атопическим дерматитом от средней до тяжелой степени (исследование Trial-AD-3)

EASI — индекс площади поражения и степени тяжести экземы; IGA — общая оценка исследователя.

¹Пациенты, достигшие ответа IGA, определялись как пациенты с показателем по шкале IGA чистая кожа (балл 0) или практически чистая кожа (балл 1) (по 5-балльной шкале) и со снижением по сравнению с исходным уровнем на ≥2 балла.

²Пациенты, достигшие ответа EASI-75, определялись как пациенты с улучшением показателя по шкале EASI на ≥75% по сравнению с исходным уровнем.

Процент пациентов, достигших ответа PP-NRS4 на 2-й нед, был выше среди пациентов, получавших терапию аброцитинибом в дозе 200 мг 1 раз/сут (30%) и 100 мг 1 раз/сут (14%) в комбинации с базовыми ЛС для местного применения, по сравнению с таковым среди пациентов в группе плацебо (8%).

Изучение влияния возраста, пола, расовой принадлежности, массы тела и наличия в анамнезе предшествующей системной терапии атопического дерматита не выявило каких-либо различий в ответе на терапию аброцитинибом в дозе 100 или 200 мг 1 раз/сут среди этих подгрупп пациентов в исследованиях Trial-AD-1, Trial-AD-2 и Trial-AD-3.

Результаты по применению аброцитиниба в комбинации с базовыми кортикостероидами для местного применения у пациентов подросткового возраста (исследование Trial-AD-4) приведены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты по эффективности применения аброцитиниба в комбинации с базовыми кортикостероидами для местного применения на 12-й нед у пациентов подросткового возраста с атопическим дерматитом от средней до тяжелой степени тяжести (исследование Trial-AD-4)

EASI — индекс площади поражения и степени тяжести экземы; IGA — общая оценка исследователя.

¹Пациенты, достигшие ответа IGA, определялись как пациенты с показателем по шкале IGA чистая кожа (балл 0) или практически чистая кожа (балл 1) (по 5-балльной шкале) и со снижением по сравнению с исходным уровнем на ≥2 балла.

²Пациенты, достигшие ответа EASI-75, определялись как пациенты с улучшением показателя по шкале EASI на ≥75% по сравнению с исходным уровнем.

Процент пациентов подросткового возраста, достигших ответа PP-NRS4 на 2-й нед в ходе исследования Trial-AD-4, был выше при применении аброцитиниба в дозе 200 мг 1 раз/сут (25%) и 100 мг 1 раз/сут (13%) по сравнению с таковым среди пациентов в группе плацебо (8%).

Более высокий процент пациентов в группе терапии аброцитинибом в дозе 200 мг 1 раз/сут достиг улучшения по показателю интенсивности зуда на 12-й нед по сравнению с таковым среди пациентов в группе плацебо.

Аброцитиниб показан для лечения взрослых пациентов и детей в возрасте 12 лет и старше с рефрактерным атопическим дерматитом от средней до тяжелой степени, который не удается контролировать надлежащим образом с помощью терапии другими системными ЛС, включая биологические ЛС, или когда использование этих методов терапии нецелесообразно.

Ограничения по применению

Аброцитиниб не рекомендуется применять в комбинации с другими ингибиторами янус-киназы (JAK), биологическими иммуномодуляторами или другими иммунодепрессантами.

Аброцитиниб противопоказан пациентам, получающим терапию антитромбоцитарными ЛС, за исключением ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (≤81 мг/сут), в течение первых 3 мес лечения (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие» и «Фармакология»).

Беременность

Обзор рисков. Имеющихся данных о применении аброцитиниба в период беременности, полученных в ходе клинических исследований, недостаточно для того, чтобы установить связанный с применением аброцитиниба риск серьезных врожденных пороков развития, невынашивания беременности или других неблагоприятных исходов для матери или плода. В ходе исследований репродуктивной функции на животных пероральное введение аброцитиниба беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозе, в 11 или 4 раза соответственно превышающей МРДЧ, на основании сравнения показателей AUC, приводило к дистоции у самок и изменениям скелета у крыс, но каких-либо побочных эффектов у кроликов не было (см. Данные, полученные на животных).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и невынашивания беременности для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют определенный риск врожденных пороков развития, выкидышей или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. В ходе исследования эмбриофетального развития аброцитиниб перорально вводили беременным крысам в дозах 10, 30 или 60 мг/кг/сут в период органогенеза. Каких-либо пороков развития плода не наблюдалось. Аброцитиниб повышал частоту случаев изменений скелета в виде коротких 13 ребер при дозе 30 мг/кг/сут (в 11 раз превышающей МРДЧ, на основании сравнения показателей AUC). Повышенная смертность эмбрионов/плодов и дополнительные изменения скелета (дуги шейных позвонков с укороченными вентральными отростками, утолщенные ребра и неокостеневшие плюсневые кости) наблюдались при дозе 60 мг/кг/сут (в 17 раз превышающей МРДЧ, на основании сравнения показателей AUC).

В ходе исследования эмбриофетального развития аброцитиниб перорально вводили беременным кроликам в дозах 10, 30 или 75 мг/кг/сут в период органогенеза. При дозах до 75 мг/кг/сут (в 4 раза превышающих МРДЧ, на основании сравнения показателей AUC) не наблюдалось какого-либо токсического воздействия, связанного с применением аброцитиниба, на самок или внутриутробное развитие.

В ходе исследования пре- и постнатального развития аброцитиниб перорально вводили беременным крысам в дозах 10, 30 и 60 мг/кг/сут, в период начиная с 6-го дня беременности и до 20-го дня лактации. При дозе 30 мг/кг/сут (в 11 раз превышающей МРДЧ, на основании сравнения показателей AUC) наблюдались дистоция с длительным периодом родоразрешения и снижение массы тела потомства. Постнатальная выживаемость заметно снижалась при дозе 60 мг/кг/сут (в 17 раз превышающей МРДЧ, на основании сравнения показателей AUC). Токсического воздействия на самок не наблюдалось при дозе 10 мг/кг/сут (в 2,4 раза превышающей МРДЧ, на основании сравнения показателей AUC). При дозах до 30 мг/кг/сут (в 11 раз превышающих МРДЧ, на основании сравнения показателей AUC) не наблюдалось какого-либо, связанного с применением аброцитиниба, влияния на постнатальное развитие, нейроповеденческие или репродуктивные показатели потомства.

Период лактации

Обзор рисков. Данных о присутствии аброцитиниба в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствуют. Аброцитиниб обнаруживается в молоке лактирующих крыс (см. Данные, полученные на животных). Если ДВ присутствует в молоке лактирующих животных, вероятнее всего, что оно будет присутствовать и в женском грудном молоке. В связи с возможностью возникновения серьезных побочных эффектов у взрослых, включая риск развития серьезных инфекций, злокачественных новообразований и тромбоза, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения аброцитинибом и в течение 1 дня после приема последней дозы (примерно 5–6×T_1/2).

Данные, полученные на животных. Лактирующим самкам крыс перорально вводили однократную дозу аброцитиниба 10 мг/кг на 12-й день лактации. Показатели AUC аброцитиниба в молоке были приблизительно в 5 раз выше по сравнению с таковыми в плазме крови.

Пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом

Бесплодие (женщины). На основании результатов исследований, проведенных на крысах, пероральное введение аброцитиниба может снижать фертильность самок. Нарушения фертильности у самок крыс были обратимы; фертильность восстанавливалась через 1 мес после прекращения перорального введения аброцитиниба (см. Доклиническая токсикология).

Следующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- серьезные инфекции;

- смертность;

- злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения;

- серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события;

- тромбозы;

- отклонения от нормы лабораторных показателей.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Безопасность применения аброцитиниба оценивали в ходе 4 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (2 исследований монотерапии, 1 исследования комбинированной терапии с кортикостероидами для местного применения и 1 исследования подбора дозы) и 1 долгосрочного дополнительного исследования у пациентов с атопическим дерматитом от средней до тяжелой степени. В общей сложности 1623 пациента с атопическим дерматитом от средней до тяжелой степени получали терапию аброцитинибом в рамках этих клинических исследований, что составляет 1428 пациенто-лет. 634 пациента подвергались воздействию аброцитиниба в течение не менее 1 года.

В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований воздействию аброцитиниба подвергались в общей сложности 1198 пациентов, из них 608 пациентов получали терапию аброцитинибом в дозе 100 мг 1 раз/сут, а 590 пациентов — в дозе 200 мг 1 раз/сут в течение 16 нед. Медиана возраста пациентов составляла 33,0 года, 124 (8,1%) пациента были в возрасте от 12 до менее 18 лет и 94 (6,1%) пациента — в возрасте 65 лет и старше. Большинство (68,7%) пациентов были европеоиды и 53,9% — пациенты мужского пола.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов в любой из групп лечения и с более высокой частотой, чем в группе плацебо, перечислены в таблице 7. В общей сложности 61 (5,1%) пациент, получавший терапию аброцитинибом, прекратил участие в исследованиях по причине возникновения побочных эффектов. Профиль безопасности аброцитиниба в исследованиях при монотерапии и комбинированной терапии был сходным.

Таблица 7

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов с атопическим дерматитом от средней до тяжелой степени, получавших терапию аброцитинибом в течение 16 нед в рамках плацебо-контролируемых исследований, и с более высокой частотой, чем при приеме плацебо

¹Процент, скорректированный по объему исследования.

²Вирус простого герпеса (Herpes simplex) также включает герпес полости рта, офтальмогерпес, герпетиформный дерматит, генитальный герпес.

Описание отдельных побочных эффектов

Показатели частоты возникновения с поправкой на экспозицию были скорректированы по объему исследования для всех побочных эффектов, описанных в данном разделе.

Общие инфекции. В ходе плацебо-контролируемых исследований продолжительностью до 16 нед развитие общих инфекций наблюдалось у 90 пациентов (126,8 на 100 пациенто-лет), принимавших плацебо, 211 пациентов (168,8 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 100 мг, и 204 пациентов (159,5 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 200 мг. Во всех 5 клинических исследованиях, включая долгосрочное дополнительное исследование, развитие общих инфекций наблюдалось у 427 пациентов (91,8 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 100 мг, и 394 пациентов (103,2 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 200 мг.

Серьезные инфекции. В ходе плацебо-контролируемых исследований продолжительностью до 16 нед о развитии серьезных инфекций сообщалось у 2 пациентов (2,6 на 100 пациенто-лет), принимавших плацебо, 6 пациентов (3,9 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 100 мг, и 2 пациентов (1,3 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 200 мг. Во всех 5 клинических исследованиях, включая долгосрочное дополнительное исследование, о развитии серьезных инфекций сообщалось у 18 пациентов (2,3 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 100 мг, и 16 пациентов (2,3 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 200 мг. Наиболее часто сообщалось о развитии таких серьезных инфекций, как вирус простого герпеса (Herpes simplex), опоясывающий герпес (вирус Herpes zoster) и пневмония.

Опоясывающий герпес (вирус Herpes zoster). В ходе плацебо-контролируемых исследований продолжительностью до 16 нед оппортунистические инфекции, как правило, проявлялись как случаи мультидерматомного опоясывающего герпеса с поражением кожного покрова. О возникновении опоясывающего герпеса сообщалось у 3 пациентов (1,9 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 100 мг, и 8 пациентов (5,1 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 200 мг, и не сообщалось у пациентов, принимавших плацебо. Во всех 5 клинических исследованиях, включая долгосрочное дополнительное исследование, о случаях опоясывающего герпеса сообщалось у 16 пациентов (2,0 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 100 мг, и 35 пациентов (5,2 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 200 мг.

Злокачественные новообразования. В ходе плацебо-контролируемых исследований продолжительностью до 16 нед не наблюдалось ни одного случая возникновения злокачественного новообразования у пациентов, принимавших плацебо или получавших терапию аброцитинибом в дозе 100 мг, и сообщалось о возникновении злокачественного новообразования у 1 пациента (0,65 на 100 пациенто-лет), получавшего терапию аброцитинибом в дозе 200 мг. Во всех 5 клинических исследованиях, включая долгосрочное дополнительное исследование, о случаях возникновения злокачественных новообразований сообщалось у 4 пациентов (0,5 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 100 мг, и у 2 пациентов (0,3 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 200 мг.

Тромбозы. Во всех клинических исследованиях, включая долгосрочное дополнительное исследование, легочная эмболия наблюдалась у 3 пациентов (0,4 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 200 мг. ТГВ наблюдался у 2 пациентов (0,3 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 200 мг. О случаях развития тромбоза у пациентов, получавших терапию аброцитинибом в дозе 100 мг, не сообщалось.

Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события. В ходе плацебо-контролируемых исследований продолжительностью до 16 нед серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) наблюдались у 1 пациента (0,6 на 100 пациенто-лет), получавшего терапию аброцитинибом в дозе 100 мг. Во всех 5 клинических исследованиях, включая долгосрочное дополнительное исследование, случаи наступления MACE наблюдались у 1 пациента (0,1 на 100 пациенто-лет), получавшего терапию аброцитинибом в дозе 100 мг, и у 2 пациентов (0,3 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 200 мг.

Тромбоцитопения. В ходе плацебо-контролируемых исследований продолжительностью до 16 нед применение аброцитиниба сопровождалось дозозависимым снижением количества тромбоцитов. Максимальный воздействие на количество тромбоцитов наблюдалось в течение 4 нед, после чего количество тромбоцитов возвращалось к исходному уровню, несмотря на продолжение терапии. Во всех 5 клинических исследованиях, включая долгосрочное дополнительное исследование, у 6 пациентов (0,9 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 200 мг, наблюдались побочные эффекты в виде тромбоцитопении; у пациентов, получавших терапию аброцитинибом в дозе 100 мг, побочных эффектов в виде тромбоцитопении не наблюдалось.

Лимфопения. В ходе плацебо-контролируемых исследований продолжительностью до 16 нед подтвержденное абсолютное количество лимфоцитов <500/мм³ наблюдалась у 2 пациентов (1,2 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 200 мг, и не наблюдалось у пациентов, получавших терапию аброцитинибом в дозе 100 мг или плацебо. Оба случая произошли в первые 4 нед приема аброцитиниба.

Повышение уровня липидов. В ходе плацебо-контролируемых исследований продолжительностью до 16 нед в группах терапии аброцитинибом на 4-й нед наблюдалось дозозависимое процентное повышение уровня Хс-ЛПНП, общего Хс и ХС-ЛПВП по сравнению с пациентами в группе плацебо, которое сохранялось до заключительного визита к врачу в рамках лечения. Побочные эффекты, связанные с гиперлипидемией, наблюдались у 1 пациента (0,6 на 100 пациенто-лет), получавшего терапию аброцитинибом в дозе 100 мг, и у 3 пациентов (2,0 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 200 мг.

Отслоение сетчатки. В ходе плацебо-контролируемых исследований продолжительностью до 16 нед отслоение сетчатки произошло у 1 пациента (0,6 на 100 пациенто-лет), получавшего терапию аброцитинибом в дозе 100 мг. Во всех 5 клинических исследованиях, включая долгосрочное дополнительное исследование, отслоение сетчатки произошло у 2 пациентов (0,3 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 100 мг.

Повышение активности КФК. В ходе плацебо-контролируемых исследований продолжительностью до 16 нед случаи повышения активности КФК в крови наблюдались у 6 пациентов (7,5 на 100 пациенто-лет), принимавших плацебо, 11 пациентов (6,9 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 100 мг, и 19 пациентов (12,3 на 100 пациенто-лет), получавших терапию аброцитинибом в дозе 200 мг. Большинство случаев повышения были преходящими; о побочных эффектах в виде рабдомиолиза не сообщалось.

Подростки (возраст от 12 до менее 18 лет). Безопасность применения аброцитиниба оценивали в ходе исследования с участием 284 пациентов в возрасте от 12 до менее 18 лет с атопическим дерматитом от средней до тяжелой степени (исследование Trial-AD-4). Профиль безопасности аброцитиниба у подростков, оцениваемый в течение начального периода лечения (12 нед) и долговременного периода лечения (213 пациентов подвергались воздействию аброцитиниба в течение по крайней мере 52 нед), был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому в ходе исследований с участием взрослых пациентов с атопическим дерматитом.

Влияние других ЛС на аброцитиниб

В таблице 8 приведены данные по ЛС с клинически значимыми лекарственными взаимодействиями, которые влияют на аброцитиниб.

Таблица 8

Клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияющие на аброцитиниб

Влияние аброцитиниба на другие ЛС

В таблице 9 приведены данные по клинически значимым лекарственным взаимодействиям, которые влияют на другие ЛС.

Таблица 9

Клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияющие на другие ЛС

Данные по передозировке аброцитиниба у человека отсутствуют. Специфического антидота при передозировке аброцитиниба не существует.

В случае передозировки следует обращаться в информационно-консультативные токсикологические центры (на базе структурных подразделений медицинских организаций, оказывающих медицинскую помощь больным с острыми химическими отравлениями).

Перорально.

Рекомендуемая доза аброцитиниба составляет 100 мг перорально 1 раз/сут.

В случае если не удается достигнуть адекватного ответа при применении аброцитиниба в дозе 100 мг перорально 1 раз/сут через 12 нед, следует рассмотреть возможность повышения дозы до 200 мг перорально 1 раз/сут. Если после повышения дозы до 200 мг 1 раз/сут адекватного ответа не наблюдается, терапию аброцитинибом следует прекратить.

Аброцитиниб можно применять одновременно с кортикостероидами для местного применения.

В случае пропуска приема дозы аброцитиниба, ее следует принять как можно скорее, но не позднее чем за 12 ч до приема следующей дозы — в противном случае пропущенную дозу принимать не следует. После этого прием аброцитиниба продолжают по обычной запланированной схеме.

Серьезные инфекции

Наиболее частыми серьезными инфекциями, о которых сообщалось в ходе клинических исследований аброцитиниба при лечении атопического дерматита, были вирус простого герпеса (Herpes simplex), опоясывающий герпес (Herpes zoster) и пневмония (см. «Побочные действия»). Серьезные инфекции, приводящие к госпитализации или летальному исходу, включая туберкулез и бактериальные, инвазивные грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции, возникали у пациентов, получавших ингибиторы JAK, применяемые для лечения воспалительных заболеваний.

Применения аброцитиниба у пациентов с активной, серьезной инфекцией, включая местные инфекции, следует избегать.

До начала терапии аброцитинибом следует тщательно оценить все преимущества и риски такого лечения у пациентов:

- с хронической или рецидивирующей инфекцией;

- подвергшихся туберкулезной инфекции;

- с анамнезом серьезных или оппортунистических инфекций;

- проживающих или путешествующих в районах, эндемичных по туберкулезу или микозам;

- с основными заболеваниями, которые могут предрасполагать к развитию инфекции.

Следует тщательно наблюдать пациентов на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после завершения терапии аброцитинибом. В случае развития у пациента серьезной или оппортунистической инфекции, терапию аброцитинибом следует прекратить, провести полное диагностическое обследование и назначить соответствующую антибактериальную терапию. Перед возобновлением терапии аброцитинибом следует тщательно оценить все преимущества и риски такой терапии.

Туберкулез. Перед началом терапии аброцитинибом следует провести обследование и проверить пациентов на наличие туберкулезной инфекции, и рассмотреть возможность проведения ежегодного обследования пациентов в районах с высокими показателями заболеваемости туберкулезом. Применение аброцитиниба не рекомендуется у пациентов с активной формой туберкулеза. До начала терапии аброцитинибом необходимо проведение профилактического лечения латентной формы туберкулеза у пациентов с впервые диагностированной латентной формой туберкулеза или ранее не получавших лечения латентной формы туберкулеза, или у пациентов с отрицательным результатом теста на наличие латентной формы туберкулеза, но с высоким риском заражения туберкулезной инфекцией. Следует наблюдать пациентов на предмет развития признаков и симптомов туберкулезной инфекции, включая пациентов, которые на момент начала терапии аброцитинибом имели отрицательный результат теста на латентную форму туберкулеза.

Реактивация вирусной инфекции. Случаи реактивации вирусной инфекции, включая реактивацию вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса (Herpes zoster), простого герпеса (Herpes simplex)), наблюдались в ходе клинических исследований аброцитиниба (см. «Побочные действия»). В случае развития у пациента эпизода опоясывающего герпеса, следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии аброцитинибом до разрешения эпизода.

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита B у пациентов, получающих терапию ингибиторами JAK. Перед началом и во время терапии аброцитинибом следует проводить обследования на вирусные гепатиты и наблюдать пациентов на предмет реактивации вирусной инфекции в соответствии с клиническими рекомендациями. Применение аброцитиниба не рекомендуется у пациентов с активным вирусом гепатита B или C (см. «Фармакология»). Во время терапии аброцитинибом следует наблюдать пациентов с неактивным вирусом гепатита B на предмет уровня экспрессии ДНК вируса гепатита B. При обнаружении ДНК вируса гепатита B во время терапии аброцитинибом следует обратиться за консультацией к врачу-гепатологу.

Смертность

В ходе крупного рандомизированного пострегистрационного исследования по оценке безопасности применения другого ингибитора JAK у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, имевших по крайней мере один фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдались более высокие показатели наступления смерти по любой причине, включая внезапную сердечно-сосудистую смерть, у пациентов, получавших терапию ингибитором JAK, по сравнению с таковыми у пациентов, получавших терапию блокаторами ФНО. Аброцитиниб не одобрен для лечения ревматоидного артрита.

Необходимо тщательно оценивать все преимущества и риски такого лечения для каждого конкретного пациента перед началом или продолжением терапии аброцитинибом.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения

Случаи возникновения злокачественных новообразований, включая немеланомный рак кожи, наблюдались в ходе клинических исследований аброцитиниба при лечении атопического дерматита (см. «Побочные действия»).

Необходимо периодически проводить осмотр кожного покрова у пациентов с повышенным риском развития рака кожи. Следует рекомендовать пациентам ограничить воздействие солнечного света и УФ-лучей, надевать защитную одежду и использовать солнцезащитные средства широкого спектра действия.

Злокачественные новообразования, включая лимфомы, возникали у пациентов, получавших терапию ингибиторами JAK, применяемыми для лечения воспалительных заболеваний. В ходе крупного рандомизированного пострегистрационного исследования по оценке безопасности применения другого ингибитора JAK у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались более высокие показатели частоты возникновения злокачественных новообразований (за исключением немеланомного рака кожи) у пациентов, получавших терапию ингибитором JAK, по сравнению с таковыми у пациентов, получавших терапию блокаторами ФНО. Аброцитиниб не одобрен для лечения ревматоидного артрита. Более высокие показатели частоты возникновения лимфом наблюдалась у пациентов, получавших терапию ингибитором JAK, по сравнению с таковыми у пациентов, получавших терапию блокаторами ФНО. Более высокие показатели частоты развития рака легких наблюдались у курящих в прошлом или в настоящее время пациентов, получавших терапию ингибитором JAK, по сравнению с таковыми у пациентов, получавших терапию блокаторами ФНО. В этом исследовании курящие в прошлом или в настоящее время пациенты в целом имели дополнительный повышенный риск развития злокачественных новообразований.

Перед началом или продолжением терапии аброцитинибом необходимо тщательно оценивать все преимущества и риски такого лечения для каждого конкретного пациента, особенно у пациентов с диагностированным злокачественным новообразованием (кроме успешно пролеченного немеланомного рака кожи), пациентов, у которых злокачественное новообразование развилось во время лечения, и у курящих в прошлом или в настоящее время пациентов.

Серьезные нежелательные сердечно-сосудистые события

Случаи возникновения серьезных нежелательных сердечно-сосудистых события наблюдались в ходе клинических исследований аброцитиниба при лечении атопического дерматита (см. «Побочные действия»).

В ходе крупного рандомизированного пострегистрационного исследования по оценке безопасности применения другого ингибитора JAK у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, имевших по крайней мере один фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдались более высокие показатели частоты возникновения серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (MACE), определяемых как сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт, при приеме ингибитора JAK по сравнению с таковыми у пациентов, получавших терапию блокаторами ФНО. Аброцитиниб не одобрен для лечения ревматоидного артрита. Курящие в прошлом или в настоящее время пациенты подвергаются дополнительному повышенному риску.

Перед началом или продолжением терапии аброцитинибом необходимо тщательно оценивать все преимущества и риски такого лечения для каждого конкретного пациента, особенно у курящих в прошлом или в настоящее время пациентов, и пациентов с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Пациентов следует проинформировать о симптомах серьезных сердечно-сосудистых событий и мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда или инсульт, терапию аброцитинибом следует прекратить.

Тромбозы

Случаи развития ТГВ и легочной эмболии наблюдались у пациентов, получавших терапию аброцитинибом для лечения атопического дерматита в рамках клинических исследований (см. «Побочные действия»).

Случаи развития тромбоза, включая ТГВ, легочную эмболию и тромбоз артерий, наблюдались у пациентов, получавших терапию ингибиторами JAK, применяемыми для лечения воспалительных заболеваний. Многие из этих побочных эффектов были серьезными, а некоторые привели к летальному исходу.

В ходе крупного рандомизированного пострегистрационного исследования по оценке безопасности применения другого ингибитора JAK у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, имевших по крайней мере один фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдались более высокие показатели общей частоты развития тромбоза, ТГВ и легочной эмболии по сравнению с таковыми у пациентов, получавших терапию блокаторами ФНО. Аброцитиниб не одобрен для лечения ревматоидного артрита.

Применения аброцитиниба у пациентов, которые могут быть подвержены повышенному риску развития тромбоза, следует избегать. В случае появления симптомов тромбоза терапию аброцитинибом следует прекратить, провести соответствующее обследование и лечение пациентов.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Отклонения от нормы гематологических показателей. Терапия аброцитинибом ассоциировалась с повышенной частотой возникновения тромбоцитопении и лимфопении (см. «Побочные действия»). Перед началом терапии аброцитинибом необходимо провести общий клинический анализ крови. Контроль показателей крови рекомендуется проводить через 4 нед после начала терапии и через 4 нед после повышения дозы аброцитиниба. При отклонении от нормы отдельных лабораторных показателей может потребоваться прекращение терапии аброцитинибом.

Повышение уровня липидов. Сообщалось о дозозависимом повышении показателей липидов в крови у пациентов, получавших терапию аброцитинибом (см. «Побочные действия»). Оценку показателей липидного обмена следует проводить примерно через 4 нед после начала терапии аброцитинибом с последующим ведением пациентов в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению гиперлипидемии. Влияние повышения показателей липидного обмена на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не установлено.

Иммунизация

Перед началом терапии аброцитинибом следует провести все соответствующие возрасту пациента вакцинации, согласно действующими рекомендациями по иммунизации, включая профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса (вируса Herpes zoster). Вакцинации живыми вакцинами непосредственно перед, во время и сразу после завершения терапии аброцитинибом следует избегать.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения аброцитиниба были установлена для детей с атопическим дерматитом в возрасте 12 лет и старше и массой тела 25 кг или более. В исследованиях Trial-AD-1 и Trial-AD-2 приняли участие 124 подростка в возрасте от 12 до менее 18 лет с атопическим дерматитом от средней до тяжелой степени, которые были рандомизированы в отношении монотерапии аброцитинибом в дозе 100 мг (N=51), 200 мг (N=48) или приема соответствующей дозы плацебо (N=25). Еще 284 подростка в возрасте от 12 до менее 18 лет с атопическим дерматитом от средней до тяжелой степени были рандомизированы в отношении терапии аброцитинибом в дозе 100 мг (N=95) или 200 мг (N=94), или приема соответствующей дозы плацебо (N=95) в комбинации с кортикостероидами для местного применения (исследование Trial-AD-4). Эффективность применения и профиль побочных эффектов у детей и взрослых пациентов были сопоставимы (см. Клинические исследования и «Побочные действия»).

Безопасность и эффективность применения аброцитиниба у детей в возрасте младше 12 лет не установлены.

Данные о токсичности, полученные на ювенильных животных. В ходе исследования токсического воздействия на ювенильных животных аброцитиниб перорально вводили ювенильным крысам в дозах 5, 25 и 75 мг/кг/сут, начиная с 10-го дня постнатального периода (приблизительно соответствует детям первого года жизни у человека) и до 63-го дня постнатального периода (приблизительно соответствует подростковому возрасту у человека). Аброцитиниб вызывал обратимое, дозозависимое уменьшение толщины первичного губчатого слоя проксимального метафиза большеберцовой кости и дистального отдела бедренной кости. Аброцитиниб оказывал неблагоприятное воздействие на развитие костей при всех уровнях дозы. При дозах ≥5 мг/кг/сут (составляющих 0,8 от МРДЧ, на основании сравнения показателей AUC) аброцитиниб вызывал необратимое дозозависимое уменьшение или деформацию головок бедренной кости. При применении аброцитиниба также наблюдалось необратимое уменьшение размера бедренной кости, мальротация лап и нарушения развития конечностей при дозах ≥25 мг/кг/сут (в 7,2 раза превышающих МРДЧ, на основании сравнения показателей AUC). При дозе 75 мг/кг/сут (в 27 раз превышающей МРДЧ, на основании сравнения показателей AUC) переломы лап в целом соответствовали нарушениям развития конечностей; перелом большеберцовой кости наблюдался у одной самки. У более взрослых животных необратимых выявленных патологий костей не наблюдалось.

Пожилой возраст. В общей сложности в клинических исследованиях аброцитиниба приняли участие 145 (4,6%) пациентов в возрасте 65 лет и старше и 25 (0,8%) пациентов в возрасте 75 лет и старше. Клинические исследования аброцитиниба не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от таковой у более молодых взрослых пациентов.

Более высокий процент пациентов в возрасте 65 лет и старше прекратил участие в клинических исследованиях по сравнению с таковым среди более молодых пациентов. Среди всех пациентов, подвергавшихся воздействию аброцитиниба, в т.ч. в ходе долгосрочного дополнительного исследования, подтвержденное абсолютное количество лимфоцитов <500/мм³ наблюдалось только у пациентов в возрасте 65 лет и старше. У большего процента пациентов в возрасте 65 лет и старше наблюдалось количество тромбоцитов <75000/мм³. Частота возникновения опоясывающего герпеса (вируса Herpes zoster) у пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших терапию аброцитинибом (7,40 на 100 пациенто-лет), была выше по сравнению с таковой у пациентов в возрасте от 18 до менее 65 лет (3,44 на 100 пациенто-лет).

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой (расчетная СКФ <30 мл/мин) и средней (расчетная СКФ 30–59 мл/мин) степени тяжести показатели комбинированной экспозиции (AUC_inf,u) аброцитиниба и его двух активных метаболитов M1 и M2 были повышены по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (расчетная СКФ ≥90 мл/мин) (см. «Фармакология»). Это может повысить риск развития побочных эффектов, таких как инфекции.

Применение аброцитиниба не рекомендуется у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией почечной недостаточности, включая тех, которые получают заместительную почечную терапию.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести рекомендуется снижение дозы. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (расчетная СКФ 60–89 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

Применение аброцитиниба у пациентов, получающих заместительную почечную терапию, не изучалось. В клинических исследованиях фазы 3 применение аброцитиниба у пациентов с атопическим дерматитом с показателями Cl креатинина на исходном уровне менее 40 мл/мин не оценивали.

Печеночная недостаточность. Применения аброцитиниба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) следует избегать.

Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс B по классификации Чайлд-Пью B) степени тяжести не требуется, на основании схожести показателей комбинированной экспозиции (AUC_inf,u) аброцитиниба и его двух активных метаболитов M1 и M2 у таких пациентов и пациентов с нормальной функцией печени. В клинических исследованиях применение аброцитиниба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не оценивали (см. «Фармакология»).

Медленные метаболизаторы по CYP2C19. У пациентов, являющихся медленными метаболизаторами по CYP2C19, показатели AUC аброцитиниба повышены по сравнению с таковыми у пациентов с нормальным метаболизмом CYP2C19 по причине снижения метаболического клиренса. У пациентов, которые диагностированы как медленные метаболизаторы по CYP2C19 на основании генотипа или предыдущего анамнеза/опыта применения других субстратов CYP2C19 или предположительно к ним относятся, рекомендуется снижение дозы аброцитиниба (см. «Фармакология»).