РинГлузин^®

Содержание

rxlist.com, 2025.

Инсулин глулизин (в виде раствора для инъекций) представляет собой аналог человеческого инсулина короткого (быстрого) действия, применяемый для снижения уровня глюкозы в крови. Инсулин глулизин производится по технологии рекомбинантной ДНК с использованием непатогенного лабораторного штамма Escherichia coli (K12). Отличие инсулина глулизин от человеческого инсулина заключается в замене аминокислоты аспарагина в позиции B3 на лизин, а лизина в позиции B29 — на глутаминовую кислоту.

Молекулярная масса: 5823 Да.

Механизм действия

Регуляция метаболизма глюкозы является основной функцией инсулинов и их аналогов, включая инсулин глулизин. Инсулины снижают уровень глюкозы в крови, стимулируя периферическое поглощение глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью, а также ингибируя продукцию глюкозы печенью. Инсулины ингибируют липолиз и протеолиз, а также увеличивают синтез белка.

При в/в введении инсулин глулизин и растворимый человеческий инсулин обладают равноэффективным гипогликемическим действием. После п/к введения инсулин глулизин начинает действовать быстрее и имеет более короткую продолжительность действия по сравнению с растворимым человеческим инсулином (см. Фармакодинамика).

Фармакодинамика

Результаты исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом показали, что при п/к введении инсулин глулизин обладает более быстрым началом действия и имеет более короткую продолжительностью действия по сравнению с растворимым человеческим инсулином.

В ходе исследования с участием пациентов с сахарным диабетом типа 1 (n=20) оценивали глюкозоснижающий профиль в различные моменты времени по отношению к стандартному приему пищи при применении инсулина глулизин и растворимого человеческого инсулина в дозе 0,15 Ед/кг.

Максимальное изменение уровня глюкозы в крови (концентрация глюкозы за вычетом исходного значения) при введении инсулина глулизин за 2 мин до приема пищи составляло 65 мг/дл по сравнению с 64 мг/дл при введении растворимого человеческого инсулина за 30 мин до приема пищи и 84 мг/дл при введении растворимого человеческого инсулина за 2 мин до приема пищи. Максимальное изменение уровня глюкозы в крови при введении инсулина глулизин через 15 мин после начала приема пищи составляло 85 мг/дл по сравнению с 84 мг/дл при введении растворимого человеческого инсулина за 2 мин до приема пищи.

В ходе рандомизированного открытого перекрестного исследования с двумя периодами (перекрестным дизайном 2×2) 16 здоровым добровольцам мужского пола в/в вводили инсулин глулизин или растворимый человеческий инсулин с физиологическим раствором (в качестве разбавителя) со скоростью 0,8 мЕд/кг/мин в течение 2 часов. Инфузии одинаковых доз инсулина глулизин или растворимого человеческого инсулина обеспечивали эквивалентную утилизацию глюкозы в равновесном состоянии.

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Оценка фармакокинетического профиля у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом (типов 1 или 2) показала, что всасывание инсулина глулизин происходит быстрее по сравнению с растворимым человеческим инсулином.

В ходе исследования с участием пациентов с сахарным диабетом типа 1 (n=20) после п/к введения дозы 0,15 Ед/кг медиана показателей T_max для инсулина глулизин и растворимого человеческого инсулина составляла соответственно 60 мин (диапазон: от 40 до 120 мин) и 120 мин (диапазон: от 60 до 239 мин), а медиана показателей C_max — 83 мкЕд/мл (диапазон: от 40 до 131 мкЕд/мл) и 50 мкЕд/мл (диапазон: от 35 до 71 мкЕд/мл).

В ходе исследования с использованием метода эугликемического клэмпа с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 (n=24) с ИМТ от 20 до 36 кг/м² инсулин глулизин и растворимый человеческий инсулин вводили п/к в дозе 0,2 ЕД/кг. Медиана показателей T_max для инсулина глулизин и растворимого человеческого инсулина составляла соответственно 100 мин (диапазон: от 40 до 120 мин) и 240 мин (диапазон: от 80 до 360 мин), а медиана показателей C_max — 84 мкЕд/мл (диапазон: от 53 до 165 мкЕд/мл) и 41 мкЕд/мл (диапазон: от 33 до 61 мкЕд/мл).

При п/к введении инсулина глулизин в различные области тела профили зависимости концентрации от времени были сходными. Абсолютная биодоступность инсулина глулизин после п/к введения составляет приблизительно 70% независимо от области введения инъекции (живот — 73%, дельтовидная мышца — 71%, бедро — 68%).

В ходе клинического исследования с участием здоровых добровольцев (n=32) общая биодоступность инсулина глулизин была сходна после п/к введения инсулина глулизин и инсулина НПХ (Neutral Protamine Hagedorn (NPH)/isophane insulin; нейтральный протамин Хагедорна (НПХ)/инсулин изофан), предварительно смешанного в шприце, и после одновременных раздельных п/к инъекций. После предварительного смешивания наблюдалось снижение показателей C_max инсулина глулизин на 27%; однако показатели T_max не изменялись. Данные о смешивании инсулина глулизин с другими препаратами инсулина, отличными от инсулина НПХ, отсутствуют (см. Клинические исследования).

Распределение и выведение

Показатели распределения и выведения инсулина глулизин и растворимого человеческого инсулина после в/в введения сходны: V_d составляет 13 и 21 л, а T_1/2— 13 и 17 мин соответственно. После п/к введения инсулин глулизин выводится быстрее, чем растворимый человеческий инсулин: кажущийся T_1/2 составляет 42 мин по сравнению с 86 мин.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства инсулина глулизин и растворимого человеческого инсулина оценивали в ходе исследования, проведенного с участием детей в возрасте от 7 до 11 лет (n=10) и подростков в возрасте от 12 до 16 лет (n=10) с сахарным диабетом типа 1. Относительные различия фармакокинетических и фармакодинамических профилей инсулина глулизин и растворимого человеческого инсулина у этих пациентов с сахарным диабетом типа 1 были сходны с таковыми у здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 1.

Расовая принадлежность. В ходе исследования с участием 24 здоровых добровольцев европеоидов и японского происхождения сравнивали фармакокинетические и фармакодинамические профили инсулина глулизин, инсулина лизпро и растворимого человеческого инсулина после п/к инъекции. При п/к введении инсулина глулизин у представителей японского происхождения наблюдались более высокие показатели начальной экспозиции (33%) по соотношению AUC_0–1 к AUC_{0–завершение клэмпа}(AUC_{0-clamp end}) по сравнению с таковыми у европеоидов (21%), хотя показатели общей экспозиции были сходными. Аналогичные результаты были получены при применении инсулина лизпро и растворимого человеческого инсулина.

Ожирение. В ходе исследования с использованием метода эугликемического клэмпа, проведенного с участием пациентов с ожирением, не страдающих сахарным диабетом (n=18), с ИМТ от 30 до 40 кг/м², инсулин глулизин и растворимый человеческий инсулин вводили п/к в дозе 0,3 Ед/кг. Медиана показателей T_max составляла 85 мин (диапазон: от 49 до 150 мин), а медиана показателей C_max — 192 мкЕд/мл (диапазон: от 98 до 380 мкЕд/мл) для инсулина глулизин по сравнению с медианными значениями T_max — 150 мин (диапазон: от 90 до 240 мин) и C_max — 86 мкЕд/мл (диапазон: от 43 до 175 мкЕд/мл) для растворимого человеческого инсулина. У пациентов с ожирением, не страдающих диабетом (n=18), сохранялись более быстрое начало действия и более короткая продолжительность действия инсулина глулизин и инсулина лизпро по сравнению с растворимым человеческим инсулином.

Почечная недостаточность. Результаты исследований с применением человеческого инсулина показали повышение уровня циркулирующего инсулина у пациентов с почечной недостаточностью. В ходе исследования, проведенного с участием 24 пациентов, не страдающих сахарным диабетом, с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин) и почечной недостаточностью средней (Cl креатинина 30–50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) степени, у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени наблюдалось повышение показателей экспозиции инсулина глулизин на 29–40% и снижение показателей клиренса инсулина глулизин на 20–25% по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (см. «Меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетический и фармакодинамический профили инсулина глулизин не изучалось. В некоторых исследованиях с применением человеческого инсулина было показано повышение уровня циркулирующего инсулина у пациентов с печеночной недостаточностью (см. «Меры предосторожности»).

Пол. Влияние пола на фармакокинетический и фармакодинамический профили инсулина глулизин не изучалось.

Беременность. Влияние беременности на фармакокинетический и фармакодинамический профили инсулина глулизин не изучалось.

Курение. Влияние курения на фармакокинетический и фармакодинамический профили инсулина глулизин не изучалось.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Стандартных 2-летних исследований по оценке канцерогенного потенциала на животных не проводилось. 12-месячное исследование токсичности применения многократных доз было проведено на крысах линии Sprague Dawley, которым инсулин глулизин вводили п/к в дозах 2,5, 5, 20 или 50 Ед/кг 2 раза/сут (дозах, обеспечивающих достижение показателей экспозиции, в 1, 2, 8 и 20 раз превышающих таковые при применении в средней дозе у человека, в пересчете на площадь поверхности тела). У самок крыс, которым вводили инсулин глулизин, наблюдалась более высокая, не зависящая от дозы, частота возникновения опухолей молочной железы по сравнению с таковой у животных в контрольной группе, не подвергавшихся воздействию. Частота возникновения опухолей молочной железы при применении инсулина глулизин и растворимого человеческого инсулина была сопоставимой. Значимость этих результатов для человека неизвестна.

Инсулин глулизин не продемонстрировал мутагенных свойств в следующих тестах: тесте Эймса, in vitro тесте на выявление хромосомных аберраций у млекопитающих на клетках линии V79 китайского хомячка и in vivo микроядерном тесте на эритроцитах млекопитающих у крыс.

В исследованиях фертильности у самцов и самок крыс при п/к введении инсулина глулизин в дозах до 10 Ед/кг 1 раз/сут (доза, обеспечивающая достижение показателей экспозиции, в 2 раза превышающих таковые при применении в средней дозе у человека, в пересчете на площадь поверхности тела) не наблюдалось какого-либо значимого неблагоприятного влияния на фертильность самцов и самок или общую репродуктивную функцию животных.

Клинические исследования

Безопасность и эффективность применения инсулина глулизин изучали у взрослых пациентов с сахарным диабетом типов 1 и 2 (n=1833), а также у детей и подростков (в возрасте от 4 до 17 лет) с сахарным диабетом типа 1 (n=572). Основным параметром эффективности в этих исследованиях являлся гликемический контроль, оцениваемый по уровню HbA_1c.

Взрослые пациенты с сахарным диабетом типа 1

Рандомизированное открытое, контролируемое по ДВ, 26-недельное исследование по оценке не меньшей эффективности было проведено среди пациентов с сахарным диабетом типа 1 для оценки безопасности и эффективности применения инсулина глулизин (n=339) по сравнению с инсулином лизпро (n=333) при п/к введении за 15 мин до приема пищи. Инсулин гларгин вводили 1 раз/сут вечером в качестве базального инсулина. Перед рандомизацией пациенты получали терапию инсулином лизпро и инсулином гларгин в течение 4 нед до начала исследования. Большинство пациентов (97%) были европеоидами; 58% пациентов были мужского пола; средний возраст пациентов составлял 39 лет (диапазон: от 18 до 74 лет). Показатели гликемического контроля, количество инъекций инсулина короткого действия/сут и общие суточные дозы инсулина глулизин и инсулина лизпро были сопоставимы в обеих группах лечения (см. таблицу 1).

Таблица 1

Взрослые пациенты с сахарным диабетом типа 1

* HbA₁представлен как эквивалент HbA_1c.

Взрослые пациенты с сахарным диабетом типа 2

Рандомизированное открытое, контролируемое по ДВ, 26-недельное исследование по оценке не меньшей эффективности было проведено среди пациентов с сахарным диабетом типа 2, получающих терапию инсулином, для оценки безопасности и эффективности применения инсулина глулизин (n=435), вводимого в течение 15 мин до приема пищи, по сравнению с растворимым человеческим инсулином (n=441), вводимым за 30–45 мин до приема пищи. Человеческий инсулин НПХ вводили 2 раза/сут в качестве базального инсулина. Все пациенты получали терапию растворимым человеческим инсулином и человеческим инсулином НПХ в течение 4 нед до начала исследования. 85% пациентов были европеоидами, а 11% — негроидами; средний возраст пациентов составлял 58 лет (диапазон: от 26 до 84 лет); средний показатель ИМТ составлял 34,6 кг/м². На момент рандомизации 58% пациентов получали терапию противодиабетическими ЛС для перорального приема. Этим пациентам было рекомендовано продолжать применение своих противодиабетических ЛС для перорального приема в той же дозе на протяжении всего исследования. Большинство пациентов (79%) смешивали свой инсулин короткого действия с человеческим НПХ инсулином непосредственно перед проведением инъекции. Снижение уровня HbA₁по сравнению с исходным уровнем было сопоставимым в обеих группах лечения (см. таблицу 2). Каких-либо различий между группами, получавшими терапию инсулином глулизин и растворимым человеческим инсулином, в отношении количества инъекций инсулина короткого действия/сут, а также в отношении доз базального инсулина или инсулина короткого действия не наблюдалось (см. таблицу 2).

Таблица 2

Взрослые пациенты с сахарным диабетом типа 2

* HbA₁представлен как эквивалент HbA_1c.

Взрослые пациенты с сахарным диабетом типа 1: введение до и после приема пищи

Рандомизированное открытое, контролируемое по ДВ, 12-недельное исследование по оценке не меньшей эффективности было проведено среди пациентов с сахарным диабетом типа 1 для оценки безопасности и эффективности применения инсулина глулизин, вводимого в разное время относительно приема пищи. Инсулин глулизин вводили п/к либо в течение 15 мин до приема пищи (n=286), либо сразу после еды (n=296), а растворимый человеческий инсулин (n=278) вводили п/к за 30–45 мин до приема пищи. Инсулин гларгин вводили 1 раз/сут перед сном в качестве базального инсулина. После рандомизации пациенты получали терапию растворимым человеческим инсулином и инсулином гларгин в течение 4 нед до начала исследования. Большинство пациентов (94%) были европеоидами; средний возраст пациентов составлял 40 лет (диапазон: от 18 до 73 лет). Показатели гликемического контроля (см. таблицу 3) были сопоставимым для 3 режимов терапии. Каких-либо изменений по сравнению с исходным уровнем в отношении общего количества инъекций инсулина короткого действия/сут между группами лечения не наблюдалось (см. таблицу 3).

Таблица 3

Взрослые пациенты с сахарным диабетом типа 1: введение перед и после приема пищи

*HbA₁представлен как эквивалент HbA_1c.

**Скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем для разницы между группами лечения (98,33% ДИ для разницы между группами лечения):

– инсулин глулизин, введение перед приемом пищи, по сравнению с растворимым человеческим инсулином: −0,1 (−0,3; 0,0);

– инсулин глулизин, введение после приема пищи, по сравнению с растворимым человеческим инсулином: 0,0 (−0,1; 0,2);

– инсулин глулизин, введение после приема пищи по сравнению с введением перед приемом пищи: 0,2 (0,0; 0,3).

Дети с сахарным диабетом типа 1

Рандомизированное открытое, контролируемое по ДВ, 26-недельное исследование по оценке не меньшей эффективности было проведено среди детей и подростков в возрасте старше 4 лет с сахарным диабетом типа 1 для оценки безопасности и эффективности применения инсулина глулизин (n=277) по сравнению с инсулином лизпро (n=295) при п/к введении в течение 15 мин до приема пищи. Пациенты также получали терапию инсулином гларгин (вводимым 1 раз/сут вечером) или инсулином НПХ (вводимым 1 раз утром и 1 раз вечером). Перед рандомизацией пациенты получали терапию инсулином лизпро и инсулином гларгин или инсулином НПХ в течение 4 нед до начала исследования. Большинство пациентов (91%) были европеоидами; 50% пациентов были мужского пола; средний возраст пациентов составлял 12,года (диапазон: от 4 до 17 лет); средний ИМТ составлял 20,6 кг/м². Показатели гликемического контроля (см. таблицу 4) были сопоставимы для обоих режимов терапии.

Таблица 4

Результаты у детей с сахарным диабетом типа 1, полученные в ходе 26-недельного исследования

*HbA₁представлен как эквивалент HbA_1c.

Взрослые пациенты с сахарным диабетом типа 1: непрерывная п/к инфузия инсулина

В ходе рандомизированного, контролируемого по ДВ (инсулин глулизин по сравнению с инсулином аспарт), исследования продолжительностью 12 нед, проведенного среди взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 1 (инсулин глулизин, n=29; инсулин аспарт, n=30), оценивали применение инсулина глулизин во внешней инсулиновой помпе для проведения непрерывной п/к инфузии. Все пациенты были европеоидами; средний возраст пациентов составлял 46 лет (диапазон: от 21 года до 73 лет). В обеих группах лечения наблюдалось повышение среднего показателя HbA₁от исходного значения до значения в конечной точке (с 6,8% до 7,0% для инсулина глулизин; с 7,1% до 7,2% для инсулина аспарт).

Инсулин глулизин показан для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов и детей с сахарным диабетом.

Применение инсулина глулизин противопоказано:

– во время эпизодов гипогликемии;

– у пациентов с повышенной чувствительностью к инсулину глулизин.

При применении инсулина глулизин у пациентов с подтвержденной (диагностированной) повышенной чувствительностью к ДВ могут развиться местные или генерализованные реакции гиперчувствительности (см. «Побочные действия»).

Беременность

Исследования влияния на репродуктивную функцию и тератогенность инсулина глулизин проводились на крысах и кроликах с использованием растворимого человеческого инсулина в качестве ДВ сравнения. Инсулин глулизин, который п/к вводили самкам крыс на протяжении всей беременности в дозах до 10 Ед/кг 1 раз/сут (доза, обеспечивающая достижение показателей экспозиции, в 2 раза превышающих таковые при применении в средней дозе у человека, в пересчете на площадь поверхности тела), не оказывал выраженного токсического действия на эмбриофетальное развитие.

Инсулин глулизин п/к вводили самкам кроликов на протяжении всей беременности в дозах до 1,5 Ед/кг/сут (доза, обеспечивающая достижение показателей экспозиции, составляющих 0,5 от таковых при применении в средней дозе у человека, в пересчете на площадь поверхности тела). Неблагоприятное влияние на эмбриофетальное развитие наблюдалось только при оказывающих токсическое действие на самок уровнях дозы, вызывающих гипогликемию. Увеличение частоты постимплантационных потерь и дефектов развития скелета наблюдалось при уровне дозы в 1,5 Ед/кг 1 раз/сут (доза, обеспечивающая достижение показателей экспозиции, составляющих 0,5 от таковых при применении в средней дозе у человека, в пересчете на площадь поверхности тела), что также вызывало смертность среди самок. Незначительное увеличение частоты постимплантационных потерь наблюдалось при следующем более низком уровне дозы в 0,5 Ед/кг 1 раз/сут (доза, обеспечивающая достижение показателей экспозиции, составляющих 0,2 от таковых при применении в средней дозе у человека, в пересчете на площадь поверхности тела), которое также ассоциировалось с тяжелой гипогликемией, но каких-либо пороков развития при этом уровне дозы не наблюдалось. У кроликов при дозе 0,25 Ед/кг 1 раз/сут (доза, обеспечивающая достижение показателей экспозиции, составляющих 0,1 от таковых при применении в средней дозе у человека, в пересчете на площадь поверхности тела) каких-либо побочных эффектов не наблюдалось. Эффекты инсулина глулизин не отличались от таковых, наблюдаемых при п/к введении растворимого человеческого инсулина в тех же дозах, и были отнесены к вторичным эффектам гипогликемии в материнском организме.

Каких-либо хорошо контролируемых клинических исследований применения инсулина глулизин у беременных женщин не проводилось. Поскольку результаты исследования репродуктивной функции на животных не всегда позволяют спрогнозировать ответную реакцию организма у человека, инсулин глулизин следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Крайне важно у пациенток с сахарным диабетом или гестационным диабетом в анамнезе поддерживать хороший метаболический контроль до зачатия и на протяжении всего периода беременности. Потребность в инсулине может снижаться в течение I триместра, а в течение II и III триместров она, как правило, может увеличиваться и быстро снижается после родов. У таких пациенток необходим тщательный контроль уровня глюкозы.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли инсулин глулизин с женским грудным молоком. Поскольку многие ЛС выделяются с женским грудным молоком, следует соблюдать осторожность при назначении инсулина глулизин кормящим грудью женщинам. Применение инсулина глулизин совместимо с грудным вскармливанием, однако женщинам с сахарным диабетом, в период лактации может потребоваться коррекция дозы инсулина.

Следующие побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

– гипогликемия;

– гипокалиемия.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Данные по частоте возникновения побочных эффектов, наблюдавшихся у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и 2 в ходе клинических исследований по применению инсулина глулизин, приведены в таблицах ниже.

Таблица 5

Побочные эффекты, потенциально связанные с проводимым лечением, на основании объединенных данных исследований с участием пациентов с сахарным диабетом типа 1  (частота возникновения побочных эффектов ≥5%)

¹Инсулин лизпро, растворимый человеческий инсулин, инсулин аспарт.

²Только случаи тяжелой симптоматической гипогликемии.

Таблица 6

Побочные эффекты, потенциально связанные с проводимым лечением, на основании объединенных данных исследований с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2  (частота возникновения побочных эффектов ≥5%)

Дети

Обобщенные данные по побочным эффектам, наблюдавшимся с частотой >5% в ходе клинических исследований у детей и подростков с сахарным диабетом типа 1, получавших терапию инсулином глулизин (n=277) или инсулином лизпро (n=295), приведены в таблице 7.

Таблица 7

Побочные эффекты, потенциально связанные с проводимым лечением, наблюдавшиеся у детей и подростков с сахарным диабетом типа 1 (частота возникновения побочных эффектов ≥5%)

Тяжелая симптоматическая гипогликемия

Гипогликемия является наиболее частым побочным эффектом, наблюдаемым у пациентов, получающих терапию инсулином, включая инсулин глулизин (см. «Меры предосторожности»). Заболеваемость и частота возникновения тяжелой симптоматической гипогликемии, определяемой как гипогликемия, требующая вмешательства третьих лиц, были сопоставимы для всех режимов терапии (см. таблицу 8). В ходе клинического исследования 3-й фазы у детей и подростков с сахарным диабетом типа 1 наблюдалась более высокая частота возникновения тяжелой симптоматической гипогликемии в обеих группах лечения по сравнению с таковой у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 1 (см. таблицу 8) (см. Клинические исследования).

Таблица 8

Тяжелая симптоматическая гипогликемия*

*Тяжелая симптоматическая гипогликемия определяется как гипогликемическое событие, требующее помощи другого человека, которое соответствует одному из следующих критериев: событие было ассоциировано с контрольным уровнем глюкозы в цельной крови <36 мг/дл или событие было ассоциировано с быстрым восстановлением после перорального приема углеводов, в/в введения глюкозы или глюкагона.

Начало инсулинотерапии и усиление контроля уровня глюкозы

Усиление или быстрое улучшение контроля уровня глюкозы ассоциировалось с транзиторным обратимым нарушением офтальмологической рефракции, ухудшением течения диабетической ретинопатии и острой болезненной периферической невропатией. Однако длительный гликемический контроль снижает риск развития диабетической ретинопатии и невропатии.

Липодистрофия

Длительное применение инсулина, включая инсулин глулизин, может вызвать липодистрофию в местах многократных инъекций или инфузий инсулина. Липодистрофия включает липогипертрофию (утолщение жировой ткани) и липоатрофию (истончение жировой ткани) и может оказывать влияние на всасывание инсулина. Для снижения риска развития липодистрофии следует чередовать места инъекций или инфузий инсулина в пределах одной области.

Прирост массы тела

При проведении терапии инсулином, включая инсулин глулизин, может наблюдаться прирост массы тела, что объясняется анаболическим действием инсулина и снижением глюкозурии.

Периферические отеки

Инсулин, включая инсулин глулизин, может вызывать задержку натрия и отеки, особенно если ранее нарушенный метаболический контроль улучшается после интенсивной инсулинотерапии.

Побочные эффекты при непрерывной п/к инфузии инсулина

В ходе 12-недельного рандомизированного исследования с участием пациентов с сахарным диабетом типа 1 (n=59) частота возникновения окклюзии катетера и реакций в месте введения была сходна у пациентов, получавших терапию инсулином глулизин и инсулином аспарт (см. таблицу 9).

Таблица 9

Окклюзии катетера и реакции в месте введения

Аллергические реакции

Местные аллергические реакции. Как и при проведении любой инсулинотерапии, у пациентов, получающих терапию инсулином глулизин, могут наблюдаться покраснение, отек или зуд в месте инъекции. Эти незначительные реакции обычно разрешаются через несколько дней или недель, но в некоторых случаях могут потребовать прекращения терапии инсулином глулизин. В некоторых случаях подобные реакции могут быть связаны с факторами, не связанными с применением инсулина, например, с раздражающими веществами, содержащимися в средстве для очищения кожи, или с неправильной техникой проведения инъекции.

Системные аллергические реакции. Тяжелые, угрожающие жизни, генерализованные аллергические реакции, включая анафилаксию, могут возникать при применении любого инсулина, включая инсулин глулизин. Генерализованная аллергическая реакция на инсулин может вызывать сыпь по всему телу (включая зуд), одышку, свистящее дыхание, артериальную гипотензию, тахикардию или повышенное потоотделение.

В ходе контролируемых клинических исследований продолжительностью до 12 мес о случаях возникновения потенциальных системных аллергических реакций сообщалось у 79 (4,3%) из 1833 пациентов, получавших терапию инсулином глулизин, и у 58 (3,8%) из 1524 пациентов, получавших терапию другими инсулинами короткого действия в качестве ДВ сравнения. В ходе этих исследований терапия инсулином глулизин была окончательно прекращена у 1 из 1833 пациентов по причине возникновения потенциальной системной аллергической реакции.

При применении метакрезола, вспомогательного вещества, входящего в состав лекарственной формы инсулина глулизин, наблюдались местные реакции и генерализованные миалгии.

Образование антител

В ходе исследования с участием пациентов с сахарным диабетом типа 1 (n=333) концентрация антител к инсулину, реагирующих как с человеческим инсулином, так и с инсулином глулизин (перекрестно-реактивные антитела к инсулину), оставалась близкой к показателю исходного уровня в течение первых 6 мес исследования у пациентов, получавших терапию инсулином глулизин. В течение последующих 6 мес исследования наблюдалось снижение концентрации антител. В ходе исследования с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 (n=411) в течение первых 9 мес исследования наблюдалось аналогичное повышение концентрации перекрестно-реактивных антител к инсулину у пациентов, получавших терапию инсулином глулизин, и у пациентов, получавших терапию человеческим инсулином. В дальнейшем у пациентов, получавших терапию инсулином глулизин, концентрация антител снижалась, а у пациентов, получавших терапию человеческим инсулином, оставалась стабильной. Какой-либо корреляции между концентрацией перекрестно-реактивных антител к инсулину и изменениями уровня HbA_1c, дозами инсулина или частотой развития гипогликемии не наблюдалось. Клиническая значимость этих антител неизвестна.

В ходе исследований с участием детей и подростков с сахарным диабетом типа 1 применение инсулина глулизин не вызывало значимого образования антител (гуморального иммунного ответа).

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения инсулина глулизин.

Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием инсулина глулизин.

Сообщалось об ошибках при применении ЛС, когда вместо инсулина глулизин случайно вводились другие инсулины, в частности инсулины длительного действия.

Некоторые ЛС оказывают влияние на метаболизм глюкозы и могут потребовать коррекции дозы инсулина и особенно тщательного мониторинга.

ЛС, которые могут усиливать гипогликемическое действие инсулинов, включая инсулин глулизин, и, следовательно, повышать риск развития гипогликемии, включают противодиабетические ЛС для перорального приема, прамлинтид, ингибиторы АПФ, дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы моноаминоксидазы, пропоксифен, пентоксифиллин, салицилаты, аналоги соматостатина и сульфаниламидные антибиотики.

Гипогликемическое действие инсулина глулизин могут снижать кортикостероиды, ниацин, даназол, диуретики, симпатомиметики (например, эпинефрин, альбутерол, тербуталин), глюкагон, изониазид, производные фенотиазина, соматропин, гормоны щитовидной железы, эстрогены, прогестагены (например, в составе контрацептивов для перорального приема), ингибиторы протеазы и атипичные антипсихотики.

Бета-блокаторы, клонидин, соли лития и алкоголь могут как усиливать, так и снижать гипогликемическое действие инсулина.

Пентамидин может вызывать гипогликемию, за которой иногда может следовать гипергликемия.

У пациентов, принимающих антиадренергические ЛС, такие как бета-блокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин признаки гипогликемии могут быть выражены слабее или отсутствовать.

Введение избыточной дозы инсулина может вызывать гипогликемию и, особенно при в/в введении, гипокалиемию. Эпизоды гипогликемии легкой степени тяжести обычно можно купировать пероральным приемом глюкозы. Может потребоваться коррекция дозировки ЛС, режима питания или физической нагрузки.

Более тяжелые эпизоды гипогликемии, сопровождающиеся комой, судорогами или неврологическими нарушениями можно купировать путем в/м или п/к введения глюкагона или в/в введения концентрированного раствора глюкозы. Пациентам может потребоваться постоянное потребление углеводов и наблюдение, поскольку может произойти рецидив гипогликемии после кажущегося клинического выздоровления.

Гипокалиемию необходимо корректировать соответствующим образом.

П/к, в/в.

Режим дозирования

Инсулин глулизин представляет собой рекомбинантный аналог инсулина, обладающий одинаковой эффективностью с человеческим инсулином (т.е. 1 Ед инсулина глулизин оказывает такое же гипогликемическое действие, как и 1 Ед растворимого человеческого инсулина) при в/в введении. При п/к введении инсулин глулизин обладает более быстрым началом действия и имеет более короткую продолжительность действия по сравнению с растворимым человеческим инсулином.

Подбор дозы инсулина глулизин должен проводиться индивидуально для каждого пациента. Контроль уровня глюкозы в крови необходим всем пациентам, получающим инсулинотерапию.

Общая суточная потребность в инсулине может варьировать и обычно составляет от 0,5 до 1 Ед/кг/сут. Потребность в инсулине может изменяться в результате стресса, тяжелого заболевания, а также при изменении физической нагрузки, режима питания или одновременном применении других ЛС.

П/к введение. Инсулин глулизин следует вводить в течение 15 мин перед приемом пищи или в течение 20 мин после его начала.

Инсулин глулизин, вводимый в виде п/к инъекции, как правило, следует применять в режимах комбинации с инсулином промежуточного или длительного действия.

Инсулин глулизин следует вводить путем п/к инъекции в область брюшной стенки, бедра или плеча. Для снижения риска липодистрофии места инъекций следует чередовать в пределах одной области (живот, бедро или плечо) при проведении каждой новой инъекции (см. «Побочные действия»).

Непрерывная п/к инфузия (инсулиновая помпа). Инсулин глулизин можно вводить путем непрерывной п/к инфузии в область брюшной стенки. Не следует использовать разбавленные или смешанные инсулины во внешних инсулиновых помпах. Для снижения риска липодистрофии места инфузий следует чередовать в пределах одной области (см. «Побочные действия»). Первоначальное программирование внешней инсулиновой помпы должно быть основано на общей суточной дозе инсулина, применяемого в предыдущем режиме.

В/в введение. Инсулин глулизин можно вводить в/в под наблюдением врача для контроля гликемии, с тщательным мониторингом уровня глюкозы в крови и уровня калия в сыворотке крови, чтобы избежать возникновения гипогликемии и гипокалиемии. При в/в введении инсулина глулизин в инфузионных системах с использованием ПВХ мешков инсулин глулизин следует применять в концентрации от 0,05 Ед/мл до 1 Ед/мл. Стабильность инсулина глулизин была продемонстрирована только в физиологическом растворе (0,9% раствор хлорида натрия). Лекарственные формы для парентерального введения следует визуально оценивать на наличие твердых частиц и изменение цвета перед введением, если это позволяют раствор и упаковка.

Не следует вводить в/в смешанные инсулины.

Коррекция дозы и мониторинг уровня глюкозы

Пациентам, получающим инсулинотерапию, необходим мониторинг уровня глюкозы в крови. Изменения режима инсулинотерапии следует проводить с осторожностью и только под медицинским наблюдением. Изменение концентрации инсулина, смена производителя, типа или способа введения инсулина может привести к необходимости коррекции дозы инсулина. Может потребоваться корректировка сопутствующей терапии противодиабетическими ЛС для перорального приема.

Как и в случае применения любых инсулинов, продолжительность действия инсулина глулизин может иметь межиндивидуальную вариабельность или варьировать у одного и того же пациента и зависеть от многих условий, включая место введения, кровоснабжение или температуру тела в месте инъекции. У пациентов, которые меняют уровень физической активности или режим питания, может потребоваться коррекция дозы инсулина.

Гипогликемия

Гипогликемия является наиболее частым побочным эффектом при проведении терапии инсулином, включая инсулин глулизин. Риск развития гипогликемии увеличивается при более жестком контроле гликемии. Следует обучить пациентов распознавать и контролировать гипогликемию. Тяжелая гипогликемия может привести к потере сознания и/или судорогам, а также к временному или необратимому нарушению функции мозга или летальному исходу. В ходе клинических исследований с применением инсулина, включая исследования по применению инсулина глулизин, наблюдались случаи развития тяжелой гипогликемии, требующей посторонней помощи и/или парентерального введения глюкозы или глюкагона.

Время развития гипогликемии обычно отражает временной профиль действия вводимых лекарственных форм инсулина. Другие факторы, такие как изменение режима питания (например, количество пищи или время приема пищи), место инъекции, физические нагрузки и применение сопутствующих ЛС, также могут оказывать влияние на риск развития гипогликемии (см. «Взаимодействие»).

Как и при применении любых инсулинов, следует соблюдать осторожность у пациентов, не способных заметить проявления гипогликемии, и у пациентов с предрасположенностью к развитию гипогликемии (например, у детей и пациентов, которые воздерживаются от приема пищи, или имеют нерегулярный режим питания). Гипогликемия может нарушать способность к концентрации внимания и скорость реакции. Это может представлять риск в ситуациях, когда такие способности особенно важны, например при управлении транспортным средством или работе с другими механизмами.

Резкие изменения уровня глюкозы в сыворотке крови могут вызывать симптомы, сходные с гипогликемией, у пациентов с диабетом, независимо от уровня глюкозы. Ранние предупреждающие симптомы гипогликемии могут отличаться или быть менее выраженными при определенных условиях, таких как длительное течение диабета, диабетическая невралгия, применение таких ЛС, как бета-блокаторы (см. «Взаимодействие»), или усиленный контроль диабета. Такие ситуации могут привести к развитию тяжелой гипогликемии (и, возможно, потере сознания) до того как пациент осознает гипогликемию. При в/в введении инсулин действует быстрее, чем при п/к введении, что требует более тщательного мониторинга гипогликемии.

Гиперчувствительность и аллергические реакции

При применении инсулинов, включая инсулин глулизин, могут возникать тяжелые, угрожающие жизни генерализованные аллергические реакции, включая анафилаксию (см. «Побочные действия»).

Гипокалиемия

Все инсулины, включая инсулин глулизин, вызывают переход калия из внеклеточного пространства во внутриклеточное, что может привести к гипокалиемии. Нелеченая гипокалиемия может вызвать дыхательный паралич, желудочковую аритмию и привести к летальному исходу. Следует соблюдать осторожность у пациентов с риском развития гипокалиемии (например, у пациентов, принимающих ЛС, снижающие уровень калия; у пациентов, принимающих ЛС, чувствительные к концентрации калия в сыворотке крови). При в/в введении инсулина глулизин необходим частый контроль уровня глюкозы и калия.

Почечная или печеночная недостаточность

Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью может потребоваться частый контроль уровня глюкозы и снижение дозы инсулина (см. «Фармакология»).

Смешивание инсулинов

Инсулин глулизин при введении путем п/к инъекций не следует смешивать с другими инсулинами, отличными от инсулина НПХ. При смешивании инсулина глулизин с инсулином НПХ в шприц следует сначала набирать инсулин глулизин. Инъекцию следует производить сразу после смешивания.

Не следует смешивать инсулин глулизин с другими инсулинами для в/в введения или при использовании в инсулиновой помпе для непрерывной п/к инфузии.

Инсулин глулизин при в/в введения не следует разбавлять другими растворами, отличными от 0,9% раствора хлорида натрия.

Эффективность и безопасность применения инсулина глулизин, смешанного с разбавителями или другими инсулинами, для использования во внешних инсулиновых помпах для непрерывной п/к инфузии не установлены.

Инсулиновые помпы для непрерывной п/к инфузии

Инсулин глулизин не следует разбавлять или смешивать с другими инсулинами при использовании во внешней инсулиновой помпе для непрерывной п/к инфузии. Инсулин глулизин в резервуаре следует менять по крайней мере 1 раза/48 ч. Инсулин глулизин не следует подвергать воздействию температур выше 37°C.

Неправильная работа инсулиновой помпы или инфузионного набора или ошибки при неправильном обращении, или деградация инсулина могут быстро привести к гипергликемии, кетозу и диабетическому кетоацидозу. Необходимо своевременное выявление и устранение причин развития гипергликемии, кетоза или диабетического кетоацидоза. Может потребоваться временное введение инсулина глулизин путем п/к инъекций. Пациентов, получающих терапию с использованием инсулиновой помпы для непрерывной п/к инфузии, следует обучить вводить инсулин инъекционно и проинформировать о необходимости иметь возможность получения терапии инсулином альтернативными методами.

В/в введение

При в/в введении инсулина глулизин необходим тщательный контроль уровня глюкозы и калия, чтобы избежать развития потенциально фатальных гипогликемии и гипокалиемии.

При в/в пути введения инсулин глулизин не следует смешивать с другими инсулинами. Инсулин глулизин можно разбавлять только физиологическим раствором.

Лекарственное взаимодействие

Некоторые ЛС могут изменять потребность в инсулине и повышать риск развития гипогликемии или гипергликемии (см. «Взаимодействие»).

Задержка жидкости и сердечная недостаточность при одновременном применении агонистов PPAR-гамма

Тиазолидиндионы, являющиеся агонистами гамма-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma, PPAR-G), могут вызывать дозозависимую задержку жидкости, особенно при применении в комбинации с инсулином. Задержка жидкости может привести к развитию или ухудшению течения сердечной недостаточности. Пациентов, получающих терапию инсулином, включая инсулин глулизин, и агонистом PPAR-гамма, следует наблюдать на предмет признаков и симптомов сердечной недостаточности. В случае развития сердечной недостаточности ее следует контролировать в соответствии с действующими стандартами клинической практики, а также следует рассмотреть возможность прекращения приема или снижения дозы агониста PPAR-гамма.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения инсулина глулизин путем п/к инъекций были установлены у детей (в возрасте от 4 до 17 лет) с сахарным диабетом типа 1 (см. Клинические исследования).

Применение инсулина глулизин у детей младше 4 лет с сахарным диабетом типа 1 и у детей с сахарным диабетом типа 2 не изучалось.

Как и у взрослых пациентов, дозу инсулина глулизин у детей следует подбирать индивидуально с учетом метаболических потребностей и частого контроля уровня глюкозы в крови.

Пожилой возраст. В ходе клинических исследований (n=2408) инсулин глулизин вводили 147 пациентам в возрасте ≥65 лет и 27 пациентам в возрасте ≥75 лет. У большинства пациентов пожилого возраста из этой небольшой подгруппы был сахарный диабет типа 2. Различий в зависимости от возраста в отношении изменения показателей HbA_1c и частоты развития гипогликемии выявлено не было. Тем не менее следует соблюдать осторожность при назначении терапии инсулином глулизин пациентам пожилого возраста.