Содержание
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения.
Состав
Действующее вещество
4-нитро-N-[(1RS)-1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]бензамида гидрохлорид 1 мг.
Вспомогательные вещества
Лимонной кислоты моногидрат 0,33 мг; натрия цитрата дигидрат 6,49 мг; полисорбат-80 (твин‑80) 2 мг; вода для инъекций до 1 мл.
Описание лекарственной формы
Прозрачная слегка желтоватая жидкость.
Фармакокинетика
Препарат Рефралон® при внутривенном введении быстро исчезает из кровяного русла с периодом полураспределения 5,13 мин. Время полуэлиминации из крови составило 23,3 мин. Препарат очень быстро проникает в такие органы, как печень, почки, сердце. Кумуляции в этих органах не наблюдалось. Период полуэлиминации препарата из органов составил около 1 часа. Препарат в тканях мозга не обнаружен.
Данные по изучению метаболизма препарата показывают, что его биотрансформация идет по пути дезэтилирования, восстановления NO2‑группы до NH2 с последующим ацетилированием.
При внутривенном введении препарат выводится почками, как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. В фекалиях препарат отсутствует.
Специальных исследований по оценке фармакокинетики препарата Рефралон® у лиц пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени не проводилось.
Фармакодинамика
Основным механизмом действия препарата Рефралон® является подавление выходящего калиевого тока задержанного выпрямления, что приводит к удлинению фазы реполяризации потенциала действия и к удлинению рефрактерных периодов волокон сердца. Именно удлинение рефрактерных периодов миокарда является механизмом антиаритмического действия препаратов III класса. Препарат Рефралон® не оказывает существенного влияния на автоматизм синусового узла, не замедляет скорость проведения импульсов по проводящей системе сердца, в том числе в атриовентрикулярном узле. Препарат не влияет на интервалы PQ и QRS в комплексах синусового происхождения. Однако действие препарата может сопровождаться частотно-зависимым нарушением внутрижелудочкового проведения в виде аберрантных желудочковых комплексов в ответ на преждевременные предсердные импульсы. Основным электрокардиографическим проявлением действия препарата является удлинение интервалов QT и QTc. В ряде случаев может наблюдаться появление волны U.
Антиаритмический эффект (купирование аритмии) может развиваться непосредственно после введения первой дозы препарата, но может быть отсроченным и по отношению ко времени введения повторных доз. Длительность интервала QT (QTc) — основного показателя выраженности фармакологического эффекта препарата и контроля его безопасности, начинает увеличиваться уже во время введения раствора, и после его прекращения достигает максимума к 15 мин от начала введения. После этого она мало меняется на протяжении от 1 часа до 6–7 часов в зависимости от суммарной дозы введенного препарата. В дальнейшем длительность интервала QT (QTc) плавно снижается, достигая нормальных значений в сроки от 3 до 24 часов в зависимости от введенной дозы препарата и индивидуальной реакции пациента.
В терапевтических дозах препарат не влияет на артериальное давление, не оказывает неблагоприятного воздействия на основные системы и функции организма.
Показания
Купирование пароксизмальной и персистирующей (в том числе, длительно персистирующей) формы фибрилляции и трепетания предсердий.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
- Врожденное или приобретенное удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях более 440 мс.
- Брадисистолическая форма фибрилляции или трепетания предсердий с ЧСС <50 уд. в мин или паузы >3 сек, зарегистрированные на ЭКГ или выявленные по результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру.
- Синдром слабости синусового узла (синусовая брадикардия, синоатриальная блокада), зарегистрированные ранее на фоне синусового ритма, за исключением случаев их коррекции электрокардиостимулятором.
- Атриовентрикулярная блокада II–III степени, двух- и трехпучковые блокады при отсутствии электрокардиостимулятора.
- Гипокалиемия, гипомагниемия.
- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
- Острый коронарный синдром (эффективность и безопасность не изучены).
- Декомпенсированная или тяжелая хроническая сердечная недостаточность (III–IV функциональный класс по классификации NYHA) (эффективность и безопасность не изучены).
- Бронхиальная астма, тяжелая дыхательная недостаточность (эффективность и безопасность не изучены).
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Прием антиаритмических препаратов класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид).
- Прием антиаритмических препаратов класса III (дофетилид, амиодарон, соталол, дронедарон, ибутилид, бретилия тозилат).
- Прием не антиаритмических препаратов, способных вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».
- Прием сердечных гликозидов.
- Противопоказания к восстановлению синусового ритма.
С осторожностью
- При нарушении функции печени.
- При нарушении функции почек.
- У пациентов пожилого возраста.
- Атриовентрикулярная блокада I степени.
- ХСН I–II ФК по классификации NYHA.
- У пациентов, постоянно принимающих антиаритмические препараты класса Ic, бета-адреноблокаторы и недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов (рекомендуется пропустить как минимум один прием поддерживающей антиаритмической терапии).
- У пациентов с синдромом Бругада.
- У пациентов с имплантированными электрокардиостимуляторами и кардиовертерами-дефибрилляторами.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
В связи с отсутствием необходимых клинических данных применение препарата Рефралон® не рекомендуется при беременности.
Период грудного вскармливания
Сведения о проникновении препарата в грудное молоко отсутствуют. При необходимости назначения препарата в период грудного вскармливания, грудное вскармливание необходимо прекратить.
Способ применения и дозы
Только для внутривенного введения.
Введение препарата Рефралон® должно производиться в условиях палаты интенсивной терапии с последующим наблюдением в течение 24 часов под непрерывным контролем ЭКГ для своевременного выявления возможных нежелательных явлений. До введения препарата и после введения каждой из последовательных доз препарата необходимо проводить регистрацию ЭКГ в 12‑ти отведениях для контроля за ЧСС, длительностью интервалов QRS, QT, QTc.
Перед применением препарат Рефралон® необходимо развести в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
Введение препарата проводится в виде трех последовательных этапов:
- введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела, внутривенно в течение 2–3 мин.
- при отсутствии эффекта (восстановление синусового ритма не произошло) через 15 мин повторное внутривенное введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза препарата 20 мкг/кг массы тела).
- при отсутствии эффекта (восстановление синусового ритма не произошло) через 15 мин повторное внутривенное введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (максимальная суммарная доза препарата 30 мкг/кг массы тела).
Введение препарата прекращается на любом из этапов в случае:
- восстановления синусового ритма;
- урежения ЧСС <50 уд./мин;
- увеличения длительности интервала QT >500 мс;
- развития проаритмические эффектов.
В случае рецидивирования фибрилляции предсердий после восстановления синусового ритма и при отсутствии противопоказаний возможно повторное введение препарата Рефралон®, при этом максимальная суммарная суточная доза препарата (с момента первого введения препарата) не должна превышать 30 мкг/кг массы тела.
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Побочные действия
Частота возникновения нежелательных лекарственных реакций определена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10), нечасто (>1/1000, ≤1/100), редко (>1/10000, ≤1/1000), очень редко (менее 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
Нарушения со стороны сердца
Очень часто — увеличение длительности интервала QT >500 мс; часто — появление желудочковых нарушений ритма сердца, полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт»; нечасто — снижение ЧСС на фоне синусового ритма менее 50 уд./мин.
Лабораторные и инструментальные данные
Редко — повышение активности аспартат- и аланинаминотрансферазы.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Редко — во время введения препарата возможно появление «ощущения жара».
Взаимодействие
Противопоказано сочетание препарата Рефралон® с препаратами, потенциально способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», включая:
- антиаритмические лекарственные—препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид);
- антиаритмические лекарственные препараты III класса (дофетилид, амиодарон, соталол, дронедарон, ибутилид, бретилия тозилат);
- прочие антиаритмические препараты (флекаинид);
- другие (не антиаритмические) лекарственные средства, такие как:
• нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); сертиндол, пимозид;
• антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам);
• антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при внутривенном введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко‑тримоксазол;
• противогрибковые средства — азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);
• противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);
• противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении);
• антиангинальные средства (ранолазин, бепридил);
• противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус);
• противорвотные средства (домперидон, ондансетрон);
• средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (цизаприд);
• антигистаминные средства (астемизол, терфенадин, мизоластин);
• прочие лекарственные средства (анагрелид, вазопрессин, дифеманила метилсульфат, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, терлипрессин, теродилин, цилостазол).
Из-за риска развития брадикардии и нарушений проводимости не рекомендуется введение препарата Рефралон® на фоне приема бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, урежающих ЧСС (верапамил, дилтиазем). Рекомендуется пропустить прием поддерживающей терапии перед применением препарата Рефралон®.
Передозировка
Симптомы
Возможна тяжелая брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), увеличение длительности интервала QT >500 мс, появление желудочковых нарушений ритма сердца. Частота возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» составляет 1,5%.
Лечение
При возникновении устойчивого пароксизма желудочковой тахикардии типа «пируэт» рекомендовано внутривенное введение солей магния или учащающая кардиостимуляция, при необходимости — проведение электрической кардиоверсии. При развитии тяжелой брадикардии на фоне восстановления синусового ритма возможно введение атропина. Специфического антидота не существует.
Особые указания
Введение препарата Рефралон® должно производиться в условиях палаты интенсивной терапии с последующим пребыванием в ней для непрерывного мониторирования ЭКГ с целью своевременного выявления возможных желудочковых аритмий и динамического измерения интервалов QT, QTc вплоть до нормализации этих показателей или до 24 часов. Перед каждым введением и после введения каждой из последовательных доз препарата необходимо проводить регистрацию ЭКГ в 12 стандартных отведениях для контроля за ЧСС, длительностью интервалов QRS, QT, QTc.
Необходимо учитывать, что у лиц пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени риск развития побочных эффектов и вероятность передозировки препарата более высоки.
При необходимости купирования фибрилляции или трепетания предсердий длительностью более 48 ч или длительность которой неизвестна, необходимо предварительное назначение антикоагулянтной терапии в течение не менее трех недель перед восстановлением ритма (возможно назначение на менее продолжительный срок в случае проведения чреспищеводного эхокардиографического исследования перед восстановлением ритма). После восстановления ритма в этом случае антикоагулянтная терапия должна быть продолжена не менее четырех недель. Пациентам с высоким риском кардиоэмболических осложнений фибрилляции предсердий, имеющим 2 и более балла по шкале CHA2DS2‑Vasc показан постоянный прием антикоагулянтов.
Опыт применения препарата Рефралон® у пациентов с клапанной фибрилляцией предсердий, а также у пациентов с фибрилляцией предсердий, возникшей в остром периоде после операций на сердце, отсутствует.
В случае сохранения фибрилляции предсердий после применения препарата Рефралон® возможно проведение электроимпульсной терапии с целью купирования аритмии. Принимая во внимание длительность действия препарата Рефралон® (у некоторых пациентов (около 10%) отмечалось отсроченное восстановление синусового ритма через 6–24 ч после применения препарата Рефралон®), а также во избежание взаимодействия применяемых при оказании анестезиологического пособия средств с препаратом Рефралон®, проведение электроимпульсной терапии рекомендуется отложить на срок до 24 ч от начала применения препарата Рефралон®.
Принимая во внимание электрофизиологические эффекты препарата Рефралон®, его применение у пациентов с синдромом Бругада возможно (с осторожностью). Однако опыт применения препарата Рефралон® у этой категории пациентов в настоящее время отсутствует.
В настоящее время отсутствует достоверная информация о наличии или отсутствии влияния препарата Рефралон® на пороги стимуляции и детекции имплантированных электрокардиостимуляторов и кардиовертеров-дефибрилляторов. Несмотря на то, что при оценке электрофизиологических эффектов препарата Рефралон® в ходе клинических исследований повышения порогов стимуляции не отмечалось, применение препарата Рефралон® у пациентов с имплантированными электрокардиостимуляторами и кардиовертерами-дефибрилляторами должно производиться с осторожностью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами
Сведения о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами и на выполнение других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, отсутствуют.
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 1 мг/мл.
По 2 мл в ампулы бесцветного стекла 1‑го гидролитического класса с точкой или кольцом надлома.
По 3 или 5 ампул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной. 1 контурная ячейковая упаковка с 3 ампулами или 1, 2 или 5 контурных ячейковых упаковок с 5 ампулами вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Условия отпуска из аптек
Отпуск только для кардиологических отделений лечебно-профилактических учреждений.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечения срока годности, указанного на упаковке.
Аналоги (синонимы) препарата РЕФРАЛОН®
Аналоги по действующему веществу не найдены.