Рапамун^® (Rapamune)

Содержание

rxlist.com, 2026.

Сиролимус относится к иммунодепрессантам. Сиролимус представляет собой макроциклический лактон, продуцируемый Streptomyces hygroscopicus.

Сиролимус представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, который нерастворим в воде, но хорошо растворимый в бензиловом спирте, хлороформе, ацетоне и ацетонитриле.

Молекулярная масса: 914,2 Да.

Механизм действия

Сиролимус ингибирует активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, которые происходят в ответ на стимуляцию антигенами и цитокинами (ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-15), посредством механизма, отличного от механизма действия других иммунодепрессантов. Сиролимус также ингибирует выработку антител. В клетках сиролимус связывается с иммунофилином, FK-связывающим белком-12 (FKBP-12), образуя иммуносупрессивный комплекс. Комплекс сиролимус: FKBP-12 не оказывает влияния на активность кальциневрина. Этот комплекс связывается с мишенью рапамицина в клетках млекопитающих (mammalian Target Of Rapamycin, mTOR), ключевой регуляторной киназой, и ингибирует ее активацию. Такое ингибирование подавляет индуцированную цитокинами пролиферацию Т-клеток, препятствуя переходу от фазы G1 к фазе S клеточного цикла. Было показано, что ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих (ингибиторы mTOR), такие как сиролимус, in vitro подавляют выработку определенных факторов роста, которые могут оказывать влияние на ангиогенез, пролиферацию фибробластов и проницаемость сосудов.

Результаты исследований на экспериментальных моделях показали, что сиролимус продлевает срок выживаемости аллотрансплантатов (почек, сердца, кожи, островковой ткани, тонкой кишки, поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки, а также костного мозга) у мышей, крыс, свиней и/или приматов. Сиролимус подавляет острое отторжение сердечных и почечных аллотрансплантатов у крыс и продлевает срок выживаемости трансплантатов у предварительно сенсибилизированных крыс. В некоторых исследованиях иммуносупрессивный эффект сиролимуса сохраняется до 6 мес после прекращения терапии. Такой эффект формирования толерантности является аллоантиген-специфическим.

В моделях аутоиммунных заболеваний на грызунах сиролимус подавляет иммуно-опосредованные события, ассоциированные с СКВ, коллаген-индуцированным артритом, аутоиммунным диабетом типа 1, аутоиммунным миокардитом, экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом, реакцией «трансплантат против хозяина» и аутоиммунным увеоретинитом.

Лимфангиолейомиоматоз характеризуется инфильтрацией легочной ткани гладкомышечными клетками, содержащими инактивирующие мутации гена комплекса туберозного склероза (Tuberous Sclerosis Complex, TSC) (клетки LAM (LymphAngioleioMyomatosis). Потеря функции гена TSC активирует сигнальный путь mTOR, что приводит к пролиферации клеток и высвобождению лимфангиогенных факторов роста. Сиролимус ингибирует активированный путь mTOR и, следовательно, пролиферацию клеток LAM.

Фармакодинамика

Пероральное применение сиролимуса в дозах 2 и 5 мг/сут значимо снижало частоту отторжения органов у пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском, перенесших трансплантацию почки, через 6 мес после трансплантации, по сравнению с таковой при применении азатиоприна или плацебо (см. Клинические исследования). Какого-либо явного преимущества в отношении эффективности применения поддерживающей дозы 5 мг/сут с нагрузочной дозой 15 мг по сравнению с применением поддерживающей дозы 2 мг/сут с нагрузочной дозой 6 мг выявлено не было. Для поддержания показателей концентрации сиролимуса в пределах целевого диапазона значений необходимо проведение терапевтического лекарственного мониторинга.

Фармакокинетика

Показатели параметров фармакокинетики сиролимуса определяли после его перорального применения у здоровых добровольцев, детей, пациентов с нарушениями функции печени и пациентов, перенесших трансплантацию почки.

Обобщенные данные по показателям фармакокинетических параметров сиролимуса после его многократного применения в дозе 2 мг/сут в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки, с низким и умеренным иммунологическим риском, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели фармакокинетических параметров (среднее значение ± стандартное отклонение) сиролимуса в равновесном состоянии при его применении в дозе 2 мг/сут^1,2 у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки, с низким и умеренным иммунологическим риском

¹При введении циклоспорина за 4 ч до приема сиролимуса.

²На основе данных, собранных через 1 и 3 мес после трансплантации.

³Среднее значение C_min за 6 мес.

Показатели C_trough сиролимуса в цельной крови (наименьшая концентрация сиролимуса в крови непосредственно перед приемом следующей дозы), измеренные методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (Liquid Chromatography with tandem Mass Spectrometry, LC-MS-MS) у пациентов, перенесших трансплантацию почки, значимо коррелировали с показателями AUC_τ,ss. В ходе исследования с применением многократных доз при ежедневном применении сиролимуса 2 раза/сут без начальной нагрузочной дозы средние показатели C_trough увеличивались примерно в 2–3 раза в течение первых 6 дней терапии, после чего показатели концентрации достигали равновесного состояния. Применение нагрузочной дозы, в 3 раза превышающей поддерживающую дозу, обеспечивает достижение практически равновесного состояния показателей концентрации в течение 1 дня у большинства пациентов (см. «Меры предосторожности»).

Всасывание

После перорального применения сиролимуса (в виде раствора) средние показатели T_max сиролимуса составляют приблизительно 1 ч и 2 ч соответственно у здоровых добровольцев и пациентов, перенесших трансплантацию почки. Системная биодоступность сиролимуса является низкой и, по оценкам, составляет примерно 14% после перорального применения сиролимуса (в виде раствора). У здоровых добровольцев средние показатели биодоступности сиролимуса при его применении в виде таблеток были примерно на 27% выше по сравнению таковыми при его применении в виде раствора. Таблетированная форма сиролимуса не является биоэквивалентной его лекарственной форме в виде раствора; однако терапевтическая эквивалентность была продемонстрирована для дозы 2 мг. Показатели концентрации сиролимуса после перорального применения сиролимуса в виде раствора у пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом являются пропорциональными дозе в диапазоне доз от 3 до 12 мг/м².

Влияние приема пищи. Для минимизации вариабельности показателей концентрации сиролимус в виде раствора для перорального применения и в виде таблеток следует принимать постоянно, независимо от приема пищи. У здоровых добровольцев прием пищи с высоким содержанием жиров (861,8 кКал, 54,9% кКал из жиров) повышал средние показатели общей экспозиции (AUC) сиролимуса на 23–35% по сравнению с таковыми при его применении натощак. Влияние приема пищи на средние показатели C_max сиролимуса было непостоянным в зависимости от используемой лекарственной формы сиролимуса.

Распределение

У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом среднее значение (± стандартное отклонение) отношения концентрации сиролимуса в цельной крови к концентрации в плазме крови составляло (36±18), что указывает на то, что сиролимус в значительной степени накапливается в форменных элементах крови. Средний показатель (кажущегося) V_ss сиролимуса (V_ss/F) составляет (12±8) л/кг. Сиролимус в значимой степени связывается (приблизительно 92%) с белками плазмы крови человека, главным образом с сывороточным альбумином (97%), α₁-кислым гликопротеином и липопротеинами.

Метаболизм

Сиролимус является субстратом как для изофермента CYP3A4, так и для P-gp. Сиролимус интенсивно метаболизируется в стенке кишечника и печени и подвергается обратному переносу из энтероцитов тонкой кишки в просвет кишечника. Ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-gp повышают концентрацию сиролимуса; индукторы изофермента CYP3A4 и P-gp снижают концентрацию сиролимуса (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»). Сиролимус подвергается интенсивному метаболизму посредством O-деметилирования и/или гидроксилирования. В цельной крови определяются 7 основных метаболитов, включая гидроксилированный, деметилированный и гидроксидеметилированный метаболиты. Некоторые из этих метаболитов также обнаруживаются в образцах плазмы крови, кала и мочи. Сиролимус является основным компонентом, циркулирующим в цельной крови человека, который более чем на 90% определяет его иммуносупрессивное действие.

Выведение

У здоровых добровольцев после перорального применения однократной дозы меченого ¹⁴C-сиролимуса в виде раствора большая часть (91%) радиоактивности выводилась с калом, и лишь незначительное количество (2,2%) выводилось с мочой. У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом среднее значение (± стандартное отклонение) показателя конечного T_1/2 сиролимуса после многократного применения, по оценкам, составляет примерно в (62±16) ч.

Показатели концентрации сиролимуса (хроматографический эквивалент), наблюдаемые в ходе клинических исследований 3 фазы

Следующие показатели концентрации сиролимуса (хроматографический эквивалент) наблюдались в ходе клинических исследований 3-й фазы по применению сиролимуса для профилактики отторжения органов у пациентов, перенесших de novo трансплантацию почки (см. Клинические исследования).

Таблица 2

Показатели C_trough сиролимуса в цельной крови, наблюдавшиеся в ходе исследований 3-й фазы у пациентов, перенесших трансплантацию почки

¹С 4-го по 12-й мес.

²До 2-й нед; наблюдаемый показатель (диапазон значений) C_minциклоспорина А составлял 217 (56–432) нг/мл.

³Со 2-й по 26-ю нед; наблюдаемый показатель (диапазон значений) C_minциклоспорина А составлял 174 (71–288) нг/мл.

⁴С 26-й по 52-ю нед; наблюдаемый показатель (диапазон значений) C_minциклоспорина А составлял 136 (54,5–218) нг/мл.

Для отмены применения циклоспорина и одновременного повышения показателей C_trough сиролимуса до достижения равновесного состояния потребовалось приблизительно 6 нед. После отмены терапии циклоспорином потребовалось применение более высоких доз сиролимуса из-за отсутствия ингибирования метаболизма сиролимуса и транспорта сиролимуса циклоспорином, и для достижения более высоких целевых показателей C_trough сиролимуса в течение контролируемого по показателям концентрации периода применения (см. «Взаимодействие»).

Лимфангиолейомиоматоз. В ходе клинического исследования с участием пациентов с лимфангиолейомиоматозом медиана показателей C_trough сиролимуса в цельной крови после 3 нед применения сиролимуса в виде таблеток в дозе 2 мг/сут составляла 6,8 нг/мл (межквартильный размах: от 4,6 до 9,0 нг/мл; n=37).

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Сиролимус применяли в качестве однократной пероральной дозы у пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью), средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени. По сравнению с показателями экспозиции в группе пациентов с нормальной функцией печени, у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени средние показатели AUC сиролимуса были выше соответственно на 43%, 94% и 189%, при отсутствии каких-либо статистически значимых различий в средних показателях C_max. По мере увеличения степени тяжести печеночной недостаточности наблюдалось устойчивое повышение среднего показателя T_1/2 сиролимуса и снижение среднего показателя клиренса сиролимуса, нормализованного по массе тела (CL/F/кг).

Поддерживающую дозу сиролимуса следует снизить примерно на 1/3 у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, и примерно на 1/2 — у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести коррекция нагрузочной дозы не требуется. У всех пациентов с печеночной недостаточностью необходимо проведение терапевтического лекарственного мониторинга.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетический профиль сиролимуса неизвестно. У здоровых добровольцев наблюдаются минимальные показатели (2,2%) выведения сиролимуса или его метаболитов с мочой. У пациентов с почечной недостаточностью коррекция нагрузочной и поддерживающей дозы сиролимуса не требуется.

Дети, перенесшие трансплантацию почки. Данные фармакокинетики сиролимуса были получены в ходе контролируемых по показателям концентрации исследованиях с участием детей, перенесших трансплантацию почки, которые также получали терапию циклоспорином и кортикостероидами. Целевые диапазоны показателей C_trough сиролимуса составляли либо 10–20 нг/мл для 21 ребенка, получавшего терапию сиролимусом в виде таблеток, либо 5–15 нг/мл для 1 ребенка, получавшего терапию сиролимусом в виде раствора для перорального применения. Доза сиролимуса (средние значение ± стандартное отклонение) у детей в возрасте 6–11 лет (n=8) составляла (1,75±0,71) мг/сут (0,064±0,018) мг/кг; (1,65±0,43) мг/м²), у детей в возрасте 12–18 лет (n=14) — (2,79±1,25) мг/сут (0,053±0,0150) мг/кг; (1,86±0,61) мг/м². На момент забора образцов крови для оценки показателей фармакокинетических параметров сиролимуса большинство (80%) этих пациентов получили дозу сиролимуса через 16 ч после дозы циклоспорина, принимаемой 1 раз/сут (см. таблицу 3).

Таблица 3

Показатели фармакокинетических параметров сиролимуса (среднее значение ± стандартное отклонение) у детей, перенесших трансплантацию почки (контроль показателей концентрации при многократном применении)^1,2

¹Сиролимус применяли одновременно с циклоспорином в виде раствора для перорального приема (модифицированного) и/или с циклоспорином в виде капсул (модифицированных).

²Измерения получены методом жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (LC-MS-MS).

³Показатель клиренса при пероральном применении, скорректированный либо по массе тела (кг), либо по площади поверхности тела (м²).

В таблице 4 приведены обобщенные данные по показателям фармакокинетических параметров сиролимуса, полученным у детей с хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе.

Таблица 4

Показатели фармакокинетических параметров сиролимуса (среднее значение ± стандартное отклонение) у детей с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе (однократные дозы 1, 3, 9, 15 мг/м²)¹

¹Все пациенты получали сиролимус в виде раствора для перорального применения.

Пожилой возраст. Клинические исследования по применению сиролимуса не включали достаточного количества пациентов в возрасте >65 лет, чтобы определить, будет ли отличаться их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых пациентов. После приема сиролимуса в виде раствора для перорального применения или в виде таблеток данные по показателям C_trough сиролимуса у пациентов, перенесших трансплантацию почки, в возрасте >65 лет были сходны с таковыми в популяции взрослых пациентов (в возрасте от 18 до 65 лет).

Пол. Показатели клиренса сиролимуса у пациентов мужского пола были на 12% ниже, чем у пациентов женского пола; у пациентов мужского пола показатели T_1/2 были значимо выше, чем у пациентов женского пола (72,3 ч по сравнению с 61,3 ч). Коррекция дозы в зависимости от пола не рекомендуется.

Расовая принадлежность.В ходе клинических исследований 3 фазы по применению сиролимуса (в виде раствора для перорального приема или в виде таблеток) в комбинации с циклоспорином в виде раствора для перорального приема (модифицированного) (например, Neoral^®, раствор для перорального приема) и/или в виде капсул (модифицированных) (например, Neoral^®, мягкие желатиновые капсулы) для профилактики отторжения органов после трансплантации почки (см. Клинические исследования) не наблюдалось каких-либо значимых различий между средними показателями C_trough сиролимуса с течением времени у пациентов негроидной (n=190) и не негроидной (n=852) расы в течение первых 6 мес после трансплантации.

Лекарственные взаимодействия

Известно, что сиролимус является субстратом как для изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450, так и для P-gp. Описания фармакокинетического взаимодействия сиролимуса с одновременно применяемыми ЛС приведены ниже. Исследований лекарственного взаимодействия с другими ЛС, кроме описанных ниже, не проводилось.

Циклоспорин. Циклоспорин является субстратом и ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp. Дозу сиролимуса следует принимать через 4 ч после приема циклоспорина в виде раствора для перорального применения (модифицированного) и/или в виде капсул (модифицированных). Если не увеличить дозу сиролимуса, то при прекращении применения циклоспорина показатели концентрации сиролимуса могут снизиться (см. «Взаимодействие»).

В ходе исследования лекарственного взаимодействия с применением однократной дозы 24 здоровых добровольца получили дозу 10 мг сиролимуса в виде таблеток либо одновременно, либо через 4 ч после приема дозы 300 мг циклоспорина виде мягких желатиновых капсул (модифицированных) (Neoral^® Soft Gelatin Capsules). При одновременном применении средние показатели C_max и AUC сиролимуса повышались на 512% и 148% соответственно по сравнению с таковыми при применении сиролимуса в качестве монопрепарата. Однако при применении через 4 ч после приема дозы циклоспорина показатели как C_max, так и AUC сиролимуса повышались на 33% по сравнению с таковыми при применении сиролимуса в качестве монопрепарата.

В ходе исследования лекарственного взаимодействия с применением однократной дозы 24 здоровых добровольца получили дозу 10 мг сиролимуса в виде раствора для перорального применения либо одновременно, либо через 4 ч после приема дозы 300 мг циклоспорина в виде мягких желатиновых капсул (модифицированных) (Neoral^® Soft Gelatin Capsules). При одновременном применении средние показатели C_max и AUC сиролимуса повышались на 116% и 230% соответственно по сравнению с таковыми при применении сиролимуса в качестве монопрепарата. Однако при применении через 4 ч после приема дозы циклоспорина (в виде мягких желатиновых капсул, модифицированных) показатели C_max и AUC сиролимуса повышались на 37% и 80% соответственно по сравнению с таковыми при применении сиролимуса в качестве монопрепарата.

В ходе перекрестного исследования лекарственного взаимодействия с применением однократной дозы 33 здоровых добровольца получили дозу 5 мг сиролимуса в виде раствора для перорального применения в качестве монопрепарата, за 2 ч до и через 2 ч после приема дозы 300 мг циклоспорина в виде мягких желатиновых капсул (модифицированных) (Neoral^® Soft Gelatin Capsules). При применении сиролимуса за 2 ч до приема дозы циклоспорина (в виде мягких желатиновых капсул, модифицированных) показатели C_max и AUC сиролимуса были сопоставимы с таковыми при применении сиролимуса в качестве монопрепарата. Однако при применении сиролимуса через 2 ч после приема дозы циклоспорина средние показатели C_max и AUC сиролимуса повышались на 126% и 141% соответственно по сравнению с таковыми при применении сиролимуса в качестве монопрепарата.

При применении сиролимуса в виде раствора для перорального приема одновременном или через 4 ч после приема дозы циклоспорина в виде мягких желатиновых капсул (модифицированных) (Neoral^® Soft Gelatin Capsules) средние показатели C_max и AUC циклоспорина значимо не изменялись. Однако при многократном применении сиролимуса (в течение 6 мес) через 4 ч после приема дозы циклоспорина (в виде мягких желатиновых капсул, модифицированных) у пациентов, перенесших трансплантацию почки, показатели клиренса перорально принимаемого циклоспорина снижались, и для поддержания целевых показателей концентрации циклоспорина требовались более низкие дозы циклоспорина (в виде мягких желатиновых капсул, модифицированных).

В ходе исследования с применением многократных доз 150 пациентов с псориазом получали терапию сиролимусом в дозах 0,5, 1,5 и 3 мг/м²/сут одновременно с циклоспорином в виде раствора для перорального приема (Sandimmune^® Oral Solution) в дозе 1,25 мг/кг/сут. Увеличение показателей C_trough сиролимуса в среднем составляло от 67% до 86% по сравнению с таковым при применении сиролимуса без циклоспорина. Межиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации, %) показателей C_trough сиролимуса варьировала от 39,7% до 68,7%. Какого-либо значимого влияния на показатели C_trough циклоспорина, применяемого в виде раствора для перорального приема (Sandimmune^® Oral Solution), при многократном приеме сиролимуса выявлено не было. Однако коэффициент вариации (%) был выше (диапазон: 85,9%–165%) по сравнению с таковым в предыдущих исследованиях.

Дилтиазем. Дилтиазем является субстратом и ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp; следует контролировать показатели концентрации сиролимуса, и может потребоваться коррекция его дозы (см. «Взаимодействие»). У 18 здоровых добровольцев одновременное применение сиролимуса (в виде раствора для перорального приема) в дозе 10 мг и дилтиазема в дозе 120 мг перорально оказывало значимое влияние на биодоступность сиролимуса. Показатели C_max, T_max и AUC сиролимуса повышались в 1,4, 1,3 и 1,6 раза соответственно. Сиролимус не оказывал влияния на показатели фармакокинетических параметров ни дилтиазема, ни его метаболитов — дезацетилдилтиазема и десметилдилтиазема.

Эритромицин. Эритромицин является субстратом и ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp; одновременное применение сиролимуса (в виде раствора для перорального приема или в виде таблеток) и эритромицина не рекомендуется (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»). У 24 здоровых добровольцев одновременное применение сиролимуса (в виде раствора для перорального приема) в дозе 2 мг/сут и эритромицина (в виде эритромицина этилсукцината в таблетированной форме) в дозе 800 мг каждые 8 ч в равновесном состоянии оказывало значимое влияние на биодоступность сиролимуса и эритромицина. Показатели C_max и AUC сиролимуса повышались в 4,4 и 4,2 раза соответственно, а показатель T_max увеличивался на 0,4 ч. Показатели C_max и AUC эритромицина повышались в 1,6 и 1,7 раза соответственно, а показатель T_max увеличивался на 0,3 ч.

Кетоконазол. Кетоконазол является сильным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp; одновременное применение сиролимуса (в виде раствора для перорального приема или в виде таблеток) и кетоконазола не рекомендуется (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»). Многократное применение кетоконазола оказывало значимое влияние на скорость и степень всасывания и показатели экспозиции сиролимуса, применяемого в виде раствора для перорального приема, о чем свидетельствует повышение показателей C_max, T_max и AUC сиролимуса в 4,3 раза, на 38% и в 10,9 раза соответственно. Однако показатель конечного T_1/2 сиролимуса оставался неизменным. Применение однократной дозы сиролимуса не оказывало влияния на показатели концентрации кетоконазола в плазме крови в равновесном состоянии в течение 12 ч.

Рифампин. Рифампин является сильным индуктором изофермента CYP3A4 и P-gp; одновременное применение сиролимуса (в виде раствора для перорального приема или в виде таблеток) и рифампина не рекомендуется. У пациентов, которым показана терапия рифампином, следует рассмотреть возможность применения альтернативных терапевтических ЛС с меньшим потенциалом индукции ферментов (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»). У 14 здоровых добровольцев при применении однократной дозы 20 мг сиролимуса (в виде раствора для перорального приема), которому предшествовал курс предварительной терапии многократными дозами рифампина (по 600 мг/сут в течение 14 дней), показатели AUC и C_max сиролимуса значимо снизились (приблизительно на 82% и 71% соответственно).

Верапамил. Верапамил является субстратом и ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp; следует контролировать показатели концентрации сиролимуса, и может потребоваться коррекция дозы (см. «Взаимодействие»). У 25 здоровых добровольцев одновременное применение сиролимуса (в виде раствора для перорального приема) в дозе 2 мг/сут и верапамила в дозе 180 мг/перорально каждые 12 ч в равновесном состоянии оказывало значимое влияние на биодоступность сиролимуса и верапамила. Показатели C_max и AUC сиролимуса повышались в 2,3 и 2,2 раза соответственно, при отсутствии значительных изменений показателей T_max. Показатели C_max и AUC фармакологически активного S(-) энантиомера верапамила повышались в 1,5 раза, а показатель T_max уменьшался на 1,2 ч.

ЛС, которые можно применять одновременно (с сиролимусом) без коррекции дозы. Для ЛС, перечисленных ниже, клинически значимого фармакокинетического лекарственного взаимодействия в ходе исследований не наблюдалось. Сиролимус и следующие ЛС можно применять одновременно без коррекции дозы: ацикловир, аторвастатин, дигоксин, глибурид, нифедипин, норгестрел/этинилэстрадиол (Lo/Ovral^®), преднизолон, сульфаметоксазол/триметоприм (Bactrim^®).

Другие лекарственные взаимодействия. Одновременное применение сиролимуса с другими сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или P-gp (такими как вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или другими сильными индукторами изофермента CYP3A4 и/или P-gp (такими как рифабутин) не рекомендуется (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»). У пациентов, которым показана терапия сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения альтернативных терапевтических ЛС с меньшим потенциалом ингибирования или индукции изофермента CYP3A4.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с сиролимусом ЛС или других веществ, являющихся субстратами и/или ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4. К ЛС, применение которых может приводить к повышению концентрации сиролимуса в плазме крови, относятся (но не ограничиваются ими) блокаторы кальциевых каналов (никардипин), противогрибковые ЛС (клотримазол, флуконазол), антибактериальные ЛС (тролеандомицин), желудочно-кишечные прокинетические ЛС (цизаприд, метоклопрамид), другие ЛС (бромокриптин, циметидин, даназол, летермовир; ингибиторы протеазы (например, для лечения ВИЧ и гепатита C, включая такие ЛС, как ритонавир, индинавир, боцепревир и телапревир).

Другие ЛС, обладающие способностью снижать концентрацию сиролимуса, включают (но не ограничиваются ими) противосудорожные ЛС (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин), антибактериальные ЛС (рифапентин).

Другие лекарственно-пищевые взаимодействия. Грейпфрутовый сок снижает метаболизм ЛС, опосредованный изоферментом CYP3A4. Грейпфрутовый сок не следует принимать одновременно с сиролимусом или использовать его для приготовления раствора сиролимуса для перорального применения (см. «Взаимодействие»).

Взаимодействия с ЛС растительного происхождения. Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) индуцирует изофермент CYP3A4 и P-gp. Поскольку сиролимус является субстратом как для изофермента CYP3A4, так и для P-gp, существует вероятность того, что применение зверобоя продырявленного у пациентов, получающих терапию сиролимусом, может привести к снижению у них показателей концентрации сиролимуса (см. «Взаимодействие»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследования канцерогенного потенциала проводились на мышах и крысах. В ходе 86-недельного исследования у самок мышей при применении сиролимуса в дозах, в 30–120 раз превышающих терапевтическую суточную дозу 2 мг (в пересчете на площадь поверхности тела), наблюдалось статистически значимое увеличение количества случаев развития злокачественных лимфом при всех уровнях дозы по сравнению с таковым у животных в контрольной группе. В ходе второго исследования на мышах при дозах, приблизительно в 3–16 раз превышающих терапевтическую дозу (в пересчете на площадь поверхности тела), развитие гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы у самцов считалось связанным с применением сиролимуса. В ходе 104-недельного исследования на крысах при применении сиролимуса в дозах, которые были равны или ниже терапевтической дозы 2 мг/сут (в пересчете на площадь поверхности тела), каких-либо значимых результатов выявлено не было.

Сиролимус не продемонстрировал признаков наличия генотоксического потенциала в тесте in vitro на выявление обратных мутаций на бактериях, в тесте на выявление хромосомных аберраций на клетках яичников китайского хомячка, в тесте на выявление прямых мутаций клеток лимфомы мышей или в in vivo микроядерном тесте на мышах.

У самок крыс, которым сиролимус вводили перорально через желудочный зонд, при спаривании с не подвергавшимися воздействию сиролимуса самцами снижение фертильности наблюдалось при дозе 0,5 мг/кг (в 2,5 раза превышающей терапевтическую дозу 2 мг, в пересчете на площадь поверхности тела) из-за снижения имплантации. Кроме того, наблюдалось уменьшение массы яичников и матки. Доза, при которой отсутствовало наблюдаемое неблагоприятное влияние (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) на фертильность самок крыс, составляла 0,1 мг/кг (составляющая 0,5 от терапевтической дозы 2 мг).

У самцов крыс, которым сиролимус вводили перорально через желудочный зонд, при спаривании с не подвергавшимися воздействию сиролимуса самками снижение фертильности наблюдалось при дозе 2 мг/кг (в 9,7 раза превышающей терапевтическую дозу 2 мг, в пересчете на площадь поверхности тела). Наблюдалась атрофия семенников, придатков семенников, предстательной железы, семенных канальцев и снижение количества сперматозоидов. Доза, при которой отсутствовало наблюдаемое неблагоприятное влияние на фертильность самцов крыс, составляла 0,5 мг/кг (в 2,5 раза превышающая терапевтическую дозу 2 мг).

Также в ходе 4-недельного исследования на обезьянах, которым сиролимус вводили в/в, при дозе 0,1 мг/кг (приблизительно эквивалентной терапевтической дозе 2 мг, в пересчете на площадь поверхности тела) наблюдалась дегенерация канальцев семенников.

Клинические исследования

Профилактика отторжения органов у пациентов, перенесших трансплантацию почки

Применение сиролимуса в виде раствора для перорального приема. Безопасность и эффективность применения сиролимуса в виде раствора для перорального приема для профилактики отторжения органов после трансплантации почки оценивали в ходе 2 рандомизированных двойных слепых многоцентровых контролируемых исследований. В этих исследованиях сравнивали терапию сиролимусом (в виде раствора для перорального приема) в двух режимах дозирования (2 мг и 5 мг, принимаемых 1 раз/сут) с терапией азатиоприном (исследование 1) или плацебо (исследование 2) при их применении в комбинации с терапией циклоспорином и кортикостероидами. Исследование 1 проводилось в 38 центрах, расположенных на территории США. В это исследование были включены 719 пациентов, которые были рандомизированы после трансплантации; 284 пациента были рандомизированы в отношении терапии сиролимусом в дозе 2 мг/сут; 274 пациента — в отношении терапии сиролимусом в дозе 5 мг/сут и 161 пациент — в отношении терапии азатиоприном в дозе 2–3 мг/кг/сут. Исследование 2 проводилось в общей сложности в 34 центрах, расположенных на территории Австралии, Канады, стран Европы и США. В исследование 2 были включены 576 пациентов, которые были рандомизированы до трансплантации; 227 пациентов были рандомизированы в отношении терапии сиролимусом в дозе 2 мг/сут; 219 пациентов — в отношении терапии сиролимусом в дозе 5 мг/сут, и 130 пациентов — в отношении применения плацебо. В ходе обоих исследований проведение индукционной терапии антилимфоцитарными антителами было запрещено. В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась частота отсутствия эффективности в первые 6 мес после трансплантации. Отсутствие эффективности определялось как возникновение первого эпизода острого отторжения, отторжение трансплантата или наступление смерти пациента.

В таблицах 5 и 6 приведены обобщенные результаты анализа первичной эффективности, проведенного на основании полученных в ходе этих исследований данных. Через 6 мес после трансплантации при применении сиролимуса (в виде раствора для перорального приема) в дозах 2 и 5 мг/сут наблюдалось значимое снижение показателя частоты отсутствия эффективности (статистически значимо при уровне <0,025; номинальный уровень значимости скорректирован с учетом множественных (2) сравнений доз) по сравнению с таковым при применении как азатиоприна, так и плацебо.

Таблица 5

Показатель частоты (в %) отсутствия эффективности через 6 и 24 мес по результатам исследования 1^1,2

¹Пациенты получали терапию циклоспорином и кортикостероидами.

²Включает пациентов, досрочно прекративших лечение.

³Первичная конечная точка.

Таблица 6

Показатель частоты (в %) отсутствия эффективности через 6 и 36 мес по результатам исследования 2^1,2

¹Пациенты получали терапию циклоспорином и кортикостероидами.

²Включает пациентов, досрочно прекративших лечение.

³Первичная конечная точка.

Показатели выживаемости пациентов и трансплантатов через 1 год имели несколько первичных точек эффективности. В таблице 7 приведены данные по показателям выживаемости трансплантатов и пациентов через 1 и 2 года по результатам исследования 1, и через 1 и 3 года по результатам исследования 2. Показатели выживаемости трансплантатов и пациентов были сходными у пациентов, получавших терапию сиролимусом, и у пациентов, получавших терапию активными веществами сравнения.

Таблица 7

Показатели выживаемости (в %) трансплантатов и пациентов по результатам исследования 1 (через 12 и 24 мес) и исследования 2 (через 12 и 36 мес)^1,2

¹Пациенты получали терапию циклоспорином и кортикостероидами.

²Включает пациентов, досрочно прекративших лечение.

Снижение частоты возникновения первых эпизодов острого отторжения, подтвержденных биопсией, у пациентов, получавших терапию сиролимусом, по сравнению с таковой у пациентов в контрольных группах включало снижение по всем степеням отторжения.

В исследовании 1, которое было проспективно стратифицировано по расовой принадлежности внутри центра, у пациентов негроидной расы частота отсутствия эффективности при применении сиролимуса в дозе 2 мг/сут была сопоставима и при применении сиролимуса в дозе 5 мг/сут была ниже по сравнению с таковой при применении азатиоприна. В исследовании 2, которое не было проспективно стратифицировано по расовой принадлежности, у пациентов негроидной расы частота отсутствия эффективности была сходной для обоих режимов дозирования сиролимуса по сравнению с таковой при применении плацебо. Решение о применении сиролимуса в более высокой дозе у пациентов негроидной расы должно быть сопоставлено с повышенным риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, которые наблюдались при применении сиролимуса в дозе 5 мг (см. «Побочные действия»).

Таблица 8

Показатель (в %) отсутствия эффективности в зависимости от расовой принадлежности пациентов через 6 мес^1,2

¹Пациенты получали терапию циклоспорином и кортикостероидами.

²Включает пациентов, досрочно прекративших лечение.

Средние значения СКФ после трансплантации рассчитывались с использованием формулы Нанкивелла через 12 и 24 мес для исследования 1 и через 12 и 36 мес для исследования 2. Средние показатели СКФ были ниже у пациентов, получавших терапию циклоспорином и сиролимусом, по сравнению с таковыми у пациентов, получавших терапию циклоспорином и соответственно азатиоприном или плацебо.

Таблица 9

Общие показатели расчетной СКФ по формуле Нанкивелла (среднее значение ± стандартная ошибка среднего значения, см³/мин), полученные после трансплантации^1,2

¹Включает пациентов, досрочно прекративших лечение.

²Пациенты с отторжением трансплантата были включены в анализ с показателем СКФ, считавшимся равным 0,0.

В каждой группе лечения в исследованиях 1 и 2 средние показатели СКФ через 1 год после трансплантации были ниже у пациентов, у которых произошел по крайней мере 1 эпизод острого отторжения, подтвержденный биопсией, по сравнению с таковыми у пациентов, у которых такого эпизода не произошло.

Следует контролировать функцию почек и рассмотреть вопрос о проведении соответствующей коррекции режима иммунодепрессивной терапии у пациентов с высоким или повышающимся уровнем креатинина в сыворотке крови (см. «Меры предосторожности»).

Применение сиролимуса в виде таблеток. В ходе рандомизированного многоцентрового контролируемого исследования было продемонстрировано, что профили безопасности и эффективности при применении сиролимуса в виде раствора для перорального приема и в виде таблеток для профилактики отторжения органов после трансплантации почки являются клинически эквивалентными (см. «Фармакология»).

Исследование с отменой терапии циклоспорином у пациентов, перенесших трансплантацию почки

Безопасность и эффективность применения сиролимуса в качестве поддерживающей терапии оценивали после отмены терапии циклоспорином через 3–4 мес после трансплантации почки. Исследование 3 представляло собой рандомизированное многоцентровое контролируемое исследование, проведенное в 57 центрах, расположенных на территории Австралии, Канады и стран Европы. В исследование были включены 525 пациентов. Все пациенты, принимавшие участие в этом исследовании, получали терапию ЛС в таблетированной форме. В ходе этого исследования проводили сравнение пациентов, которые непрерывно получали терапию сиролимусом, циклоспорином и кортикостероидами, с пациентами, которые получали такую же стандартную терапию в течение первых 3 мес после трансплантации (период до рандомизации) с последующей отменой терапии циклоспорином. В период отмены терапии циклоспорином дозу сиролимуса корректировали для достижения целевых диапазонов значений C_trough сиролимуса в цельной крови (от 16 до 24 нг/мл до 12-го мес, затем — от 12 до 20 нг/мл, определяемых с помощью хроматографического анализа). Через 3 мес 430 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 либо в отношении продолжения терапии сиролимусом в комбинации с циклоспорином, либо в отношении применения сиролимуса в качестве поддерживающей терапии после отмены терапии циклоспорином.

На момент рандомизации требовалось, чтобы пациенты удовлетворяли следующим критериям: отсутствие эпизода острого отторжения 3-й степени по классификации Банффа или эпизода сосудистого отторжения за период в 4 нед до проведения рандомизации, уровень креатинина в сыворотке крови ≤4,5 мг/дл и адекватная функция почек для обоснования отмены терапии циклоспорином (по мнению исследователя). Первичной конечной точкой эффективности являлась выживаемость трансплантата через 12 мес после трансплантации. Вторичными конечными точками эффективности являлись частота возникновения острого отторжения, подтвержденного биопсией, выживаемость пациентов, частота отсутствия эффективности (определяемого как возникновение первого эпизода острого отторжения, подтвержденного биопсией, отторжение трансплантата или наступление смерти пациента) и частота неудачи лечения (определяемой как возникновение первого эпизода прекращения терапии, острого отторжения, отторжение трансплантата или наступление смерти пациента).

В таблице 10 приведены обобщенные данные по показателям выживаемости трансплантата и пациента через 12, 24 и 36 мес, полученные в ходе данного исследования. Через 12, 24 и 36 мес показатели выживаемости трансплантата и пациента была сходными в обеих группах лечения.

Таблица 10

Показатели (в %) выживаемости трансплантата и пациента, полученные в ходе исследования 3¹

¹Включает пациентов, досрочно прекративших лечение.

²Первичная конечная точка эффективности.

³Выживаемость, включая в качестве события утрату связи с пациентом для последующего наблюдения.

⁴Первоначально запланированная продолжительность исследования.

В таблице 11 приведены обобщенные данные по подтвержденному биопсией первому эпизоду острого отторжения через 12 и 36 мес. Была выявлена значимая разница в частоте возникновения подтвержденного биопсией первого эпизода отторжения между двумя группами лечения за период с момента рандомизации и до 12-го мес включительно. Большинство случаев острого отторжения, наблюдавшихся в период после рандомизации, произошло в первые 3 мес после рандомизации.

Таблица 11

Показатели частоты (в %) возникновения подтвержденного биопсией первого эпизода острого отторжения через 36 мес в зависимости от группы лечения, полученные в ходе исследования 3^1,2

¹Включает пациентов, досрочно прекративших лечение.

²Все пациенты получали терапию кортикостероидами.

³Рандомизацию проводили через 3 мес ± 2 нед.

У пациентов, получивших почечные аллотрансплантаты с ≥4 несовместимостями по (антигенам системы) HLA (Human Leucocyte Antigens, антиген лейкоцитов человека), после рандомизации в группе с отменой терапии циклоспорином наблюдалась значимо более высокая частота возникновения острого отторжения по сравнению с таковой у пациентов, которые продолжали получать терапию циклоспорином (15,3% по сравнению с 3,0%). У пациентов, получивших почечные аллотрансплантаты с ≤3 несовместимостями по HLA, после рандомизации частота возникновения острого отторжения была сходной между группами лечения (6,8% по сравнению с 7,7%).

В таблице 12 приведены обобщенные данные по средним показателям расчетной СКФ, полученные в исследовании 3 (исследование с отменой терапии циклоспорином).

Таблица 12

Показатели расчетной СКФ (мл/мин), полученные по формуле Нанкивелла, через 12, 24 и 36 мес после трансплантации (исследование 3)^1,2,3

¹Включает пациентов, досрочно прекративших лечение.

²Пациенты с отторжением трансплантата были включены в анализ с показателем СКФ, считавшимся равным 0,0.

³Все пациенты получали терапию кортикостероидами.

Средние показатели СКФ через 12, 24 и 36 мес, рассчитанные по формуле Нанкивелла, были значимо выше у пациентов, получавших терапию сиролимусом в поддерживающем режиме после отмены терапии циклоспорином, по сравнению с таковыми у пациентов в группе, получавшей терапию сиролимусом в комбинации с циклоспорином. У пациентов, которые до рандомизации пренесли острое отторжение, показатели СКФ после отмены терапии циклоспорином были значимо выше по сравнению с таковыми у пациентов в группе, получавшей терапию сиролимусом в комбинации с циклоспорином. Значимой разницы по показателям СКФ между группами лечения среди пациентов, которые перенесли острое отторжение после рандомизации, выявлено не было.

Хотя первоначальный протокол был разработан для 36 мес, были внесены последующие поправки (впоследствии в него были внесены изменения) для продления исследования. Результаты для группы с отменой терапии циклоспорином на 48-м и 60-м мес были сопоставимы с результатами на 36-м мес. 52% (112/215) пациентов в группе поддерживающей терапии сиролимусом после отмены терапии циклоспорином продолжали получать терапию в течение до 60 мес и демонстрировали стабильные показатели СКФ.

Пациенты с высоким иммунологическим риском, перенесшие трансплантацию почки

Применение сиролимуса изучали в ходе клинического исследования продолжительностью 1 год с участием пациентов с высоким иммунологическим риском (исследование 4), к которым относились пациенты негроидной расы, перенесшие трансплантацию почки, и/или пациенты, перенесшие повторную трансплантацию почки, у которых отторжение предыдущего аллотрансплантата произошло по иммунологическим причинам, и/или пациенты с высоким уровнем панель-реактивных антител (Panel-Reactive Antibodies, PRA; пиковый уровень панель-реактивных антител составлял >80%). Пациенты получали контролируемую по показателям концентрации терапию сиролимусом и циклоспорином (модифицированным), а также терапию кортикостероидами в соответствии с местной практикой. Дозу сиролимуса корректировали для достижения целевых показателей C_trough сиролимуса в цельной крови 10–15 нг/мл (метод хроматографии) на протяжении всего 12-месячного периода исследования. Дозу циклоспорина корректировали для достижения целевых показателей C_trough в цельной крови 200–300 нг/мл до 2-й нед, 150–200 нг/мл — со 2-й по 26-ю нед и 100–150 нг/мл — с 26-й по 52-ю нед (см. «Фармакология») для наблюдаемых диапазонов значений C_trough. Индукция антител разрешалась в соответствии с протоколом, заранее определенным в каждом центре трансплантологии, и применялась у 88,4% пациентов. Исследование проводилось в 35 центрах, расположенных на территории США. В общей сложности 224 пациента перенесли трансплантацию и получили по крайней мере 1 дозу сиролимуса и циклоспорина; среди них 77,2% пациентов были негроидами, 24,1% — пациентами, перенесшими повторную трансплантацию почки, и 13,5% — пациентами с высоким уровнем панель-реактивных антител. Эффективность оценивали по показателям следующим конечных точек, измеряемым через 12 мес: отсутствие эффективности (определяемое как возникновение подтвержденного биопсией первого эпизода острого отторжения, отторжение трансплантата или наступление смерти пациента), впервые произошедшее отторжение трансплантата или наступление смерти пациента, и функция почек, оцениваемая по показателю расчетной СКФ, полученному с использованием формулы Нанкивелла. В таблице 13 приведены обобщенные данные по показателям этих конечных точек.

Таблица 13

Показатели отсутствия эффективности, отторжения трансплантата или наступления смерти пациента, а также показатели расчетной СКФ (мл/мин; по формуле Нанкивелла) через 12 мес после трансплантации, полученные в ходе исследования 4

¹Показатель расчетной СКФ получен с использованием формулы Нанкивелла.

²Пациенты с отторжение трансплантата были включены в анализ с показателем СКФ, считавшимся равным 0,0.

Показатель выживаемости пациентов через 12 мес составлял 94,6%. Частота подтвержденного биопсией эпизода острого отторжения составляла 17,4%, и большинство эпизодов острого отторжения имели легкую степень тяжести.

Переход с применения ингибиторов кальциневрина на терапию сиролимусом у пациентов, получающих поддерживающую терапию после трансплантации почки

Переход с применения ингибиторов кальциневрина на терапию сиролимусом оценивали у пациентов, получающих поддерживающую терапию после трансплантации почки, через 6 мес — 10 лет после трансплантации (исследование 5). Это исследование представляло собой рандомизированное многоцентровое контролируемое исследование, проведенное в 111 центрах по всему миру, включая США и страны Европы, и было направлено на демонстрацию улучшения функции почек при переходе с применения ингибиторов кальциневрина на терапию сиролимусом. В исследование были включены 830 пациентов, которые были стратифицированы по показателю расчетной СКФ на исходном уровне (20–40 мл/мин по сравнению с >40 мл/мин). В ходе данного исследования не было выявлено каких-либо преимуществ в отношении улучшения показателей функции почек, ассоциированных с переходом на терапию сиролимусом, а также наблюдалась более высокая частота возникновения протеинурии в группе пациентов, перешедших на терапию сиролимусом. Кроме того, включение в исследование пациентов с показателем расчетной СКФ <40 мл/мин на исходном уровне было прекращено по причине более высокой частоты возникновения серьезных побочных эффектов, включая пневмонию, острое отторжение, отторжение трансплантата и наступление смерти пациента (см. «Побочные действия»).

В ходе этого исследования сравнивали пациентов, перенесших трансплантацию почки (через 6–120 мес после трансплантации), которые были переведены с применения ингибиторов кальциневрина на терапию сиролимусом, с пациентами, которые продолжали получать терапию ингибиторами кальциневрина. Сопутствующие иммунодепрессивные ЛС включали микофенолата мофетил, азатиоприн и кортикостероиды. Терапию сиролимусом начинали с приема однократной нагрузочной дозы 12–20 мг с последующей коррекцией дозы для достижения целевых показателей C_trough сиролимуса в цельной крови 8–20 нг/мл (метод хроматографии). Конечной точкой эффективности являлся показатель расчетной СКФ через 12 мес после рандомизации. Дополнительные конечные точки включали подтвержденное биопсией острое отторжение, отторжение трансплантата и наступление смерти пациента. Обобщенные данные по результатам, полученным в группе пациентов, стратифицированных по показателю расчетной СКФ >40 мл/мин на исходном уровне (переход на терапию сиролимусом, n=497; продолжение терапии ингибиторами кальциневрина, n=246), приведены в таблице 14. Какого-либо клинически или статистически значимого улучшения показателя СКФ, рассчитанного по формуле Нанкивелла, по сравнению с показателем на исходном уровне, выявлено не было.

Таблица 14

Показатели функции почек у пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом и показателем СКФ >40 мл/мин на исходном уровне, полученные в ходе исследования по оценке перехода на терапию сиролимусом (исследование 5)

Частота возникновения острого отторжения, отторжения трансплантата и наступления смерти пациента была сходной через 1 и 2 года. Побочные эффекты, потенциально связанные с проводимым лечением, с более высокой частотой возникали в течение первых 6 мес после перехода на терапию сиролимусом. Частота развития пневмонии была значимо выше в группе пациентов, перешедших на терапию сиролимусом.

Хотя на исходном уровне средние и медианные значения отношения концентрации белка в моче к креатинину мочи были сходными между группами лечения, согласно данным, приведенным в таблице 15, через 1 и 2 года в группе пациентов, перешедших на терапию сиролимусом, наблюдались значимо более высокие средние и медианные показатели выведения белка с мочой (см. «Меры предосторожности»). Кроме того, по сравнению с пациентами, которые продолжали получать терапию ингибиторами кальциневрина, у более высокого процента пациентов значение отношения концентрации белка в моче к креатинину мочи составляло >1 через 1 и 2 года после перехода на терапию сиролимусом. Подобное различие наблюдалось как у пациентов со значениями отношения концентрации белка в моче к креатинину мочи ≤1, так и у пациентов со значениями отношения >1 на исходном уровне. У большего количества пациентов в группе, перешедшей на терапию сиролимусом, развивалась протеинурия нефротического уровня, определяемая как отношение концентрации белка в моче к креатинину мочи >3,5 (46/482 (9,5%) пациентов по сравнению с 9/239 (3,8%) пациентами), даже после исключения пациентов с протеинурией нефротического уровня на исходном уровне. Частота развития протеинурии нефротического уровня была значимо выше в группе пациентов, перешедших на терапию сиролимусом, по сравнению с группой пациентов, продолжавших получать терапию ингибиторами кальциневрина, со значением отношения концентрации белка в моче к креатинину мочи на исходном уровне >1 (13/29 по сравнению с 1/14), за исключением пациентов с протеинурией нефротического уровня на исходном уровне.

Таблица 15

Средние и медианные значения отношения концентрации белка в моче к креатинину мочи (мг/мг) на исходном уровне, через 1 и 2 года в группах лечения, стратифицированных по показателю расчетной СКФ >40 мл/мин на исходном уровне

Приведенную выше информацию следует принимать во внимание при рассмотрении вопроса о переходе с применения ингибиторов кальциневрина на терапию сиролимусом у пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом в связи с отсутствием доказательств, свидетельствующих об улучшении функции почек после перехода, а также с установленным бóльшим увеличением выведения белка с мочой и повышенной частотой возникновения протеинурии нефротического уровня, потенциально связанной с проводимым лечением, после перехода на терапию сиролимусом. Это было особенно верно в отношении пациентов с предсуществующими до перехода на терапию сиролимусом отклонениями от нормы выведения белка с мочой.

В ходе открытого рандомизированного сравнительного многоцентрового исследования, в котором пациенты, перенесшие трансплантацию почки, либо переходили с терапии такролимусом на терапию сиролимусом через 3–5 месяцев после трансплантации (группа терапии сиролимусом), либо продолжали получать терапию такролимусом, не было выявлено какой-либо значимой разницы в отношении показателей функции почек через 2 года после трансплантации. В целом в группе терапии сиролимусом 44/131 (33,6%) пациента прекратили лечение по сравнению с 12/123 (9,8%) пациентов в группе терапии такролимусом.

В группе терапии сиролимусом по сравнению с группой терапии такролимусом большее количество пациентов сообщали о возникновении побочных эффектов (130/131 (99,2%) по сравнению с 112/123 (91,1%) и прекратили лечение по причине возникновения побочных эффектов (28/131 (21,4%) по сравнению с 4/123 (3,3%).

Частота развития подтвержденного биопсией эпизода острого отторжения была выше у пациентов в группе терапии сиролимусом (11/131 (8,4%) по сравнению с таковой в группе терапии такролимусом (2/123 (1,6%) за период до 2 лет после трансплантации. Частота впервые возникшего сахарного диабета после рандомизации, определяемая как применение каких-либо противодиабетических ЛС непрерывно в течение 30 дней или более, или непрерывно в течение по крайней мере 25 дней (без перерыва) после рандомизации, уровень глюкозы натощак ≥126 мг/дл или уровень глюкозы не натощак ≥200 мг/дл, была выше в группе терапии сиролимусом (15/82 (18,3%) пациентов) по сравнению с таковой в группе терапии такролимусом (4/72 (5,6%) пациентов). Более высокая частота развития протеинурии наблюдалась в группе терапии сиролимусом (19/131 (14,5%) пациента) по сравнению с таковой в группе терапии такролимусом (2/123 (1,6%) пациентов).

Переход с режима терапии на основе ингибиторов кальциневрина на режим терапии на основе сиролимуса у пациентов, перенесших трансплантацию печени

Переход с режима терапии на основе ингибиторов кальциневрина на режим терапии на основе сиролимуса оценивали у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени через 6–144 мес после трансплантации. Клиническое исследование представляло собой рандомизированное (в соотношении 2:1) многоцентровое контролируемое исследование, которое проводилось в 82 центрах по всему миру, включая США и страны Европы, и было направлено на демонстрацию улучшения функции почек при переходе с применения ингибиторов кальциневрина на терапию сиролимусом при отсутствии негативного влияния на эффективность или безопасность. В общей сложности в исследование было включено 607 пациентов.

По результатам исследования, не удалось продемонстрировать преимущества от перехода на режим терапии на основе сиролимуса по сравнению с продолжением режима терапии на основе ингибиторов кальциневрина в отношении показателей СКФ с поправкой на исходные значения, рассчитанной по формуле Кокрофта-Голта, через 12 мес (62 мл/мин в группе пациентов, перешедших на терапию сиролимусом, и 63 мл/мин в группе пациентов, продолжавших получать терапию ингибиторами кальциневрина). По результатам исследования, также не удалось продемонстрировать не меньшую эффективность в отношении комбинированной конечной точки, включавшей показатели отторжения трансплантата и наступления смерти пациента (включая пациентов с отсутствующими данными по выживаемости), в группе пациентов, перешедших на терапию сиролимусом, по сравнению с группой пациентов, продолжавших получать терапию ингибиторами кальциневрина (6,6% по сравнению с 5,6%). Количество летальных исходов в группе пациентов, перешедших на терапию сиролимусом (15/393 (3,8%) пациентов), было выше по сравнению с таковым в группе пациентов, продолжавших получать терапию ингибиторами кальциневрина (3/214 (1,4%) пациентов), хотя разница не была статистически значимой. Показатели частоты случаев досрочного прекращения участия в исследовании (в основном по причине возникновения побочных эффектов или недостаточной эффективности), общей частоты возникновения побочных эффектов (особенно инфекций) и частоты подтвержденного биопсией эпизода острого отторжения печеночного трансплантата через 12 мес были значимо выше в группе пациентов, перешедших на терапию сиролимусом, по сравнению с таковыми в группе пациентов, продолжавших получать терапию ингибиторами кальциневрина.

Дети, перенесшие трансплантацию почки

Применение сиролимуса оценивался в ходе 36-месячного открытого рандомизированного контролируемого клинического исследования, проведенного в 14 центрах на территории Северной Америки, с участием детей (в возрасте от 3 до <18 лет), перенесших трансплантацию почки, которые, как считалось, были подвержены высокому иммунологическому риску развития хронической нефропатии аллотрансплантата, определяемой как наличие в анамнезе одного или более эпизодов острого отторжения аллотрансплантата и/или наличие хронической нефропатии аллотрансплантата по данным биопсии почки. 78 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 в отношении терапии сиролимусом (целевые концентрации сиролимуса составляли от 5 до 15 нг/мл, по данным хроматографического анализа, n=53) в комбинации с ингибитором кальциневрина и кортикостероидами или в отношении продолжения иммунодепрессивной терапии на основе ингибитора кальциневрина (n=25). Первичной конечной точкой исследования являлось отсутствие эффективности, определяемое как возникновение первого эпизода острого отторжения, подтвержденное биопсией, отторжение трансплантата или наступление смерти пациента. Целью исследования было продемонстрировать преимущества при добавлении терапии сиролимусом к иммунодепрессивному режиму терапии на основе ингибиторов кальциневрина по сравнению с применением режима терапии на основе ингибиторов кальциневрина. Кумулятивная частота отсутствия эффективности за период до 36 мес составляла 45,3% в группе терапии сиролимусом по сравнению с 44,0% в контрольной группе и не продемонстрировала какого-либо преимущества. В каждой группе произошло по 1 случаю наступления смерти. Применение сиролимуса в комбинации с ингибиторами кальциневрина и кортикостероидами ассоциировалось с повышенным риском ухудшения функции почек, отклонениями от нормы показателей липидного обмена в сыворотке крови (включая повышение уровня триглицеридов и Хс в сыворотке крови, но не ограничиваясь ими) и развитием инфекций мочевыводящих путей (см. «Меры предосторожности»). Результаты данного исследования не подтверждают целесообразность добавления терапии сиролимусом к иммунодепрессивной терапии на основе ингибиторов кальциневрина у данной подгруппы детей, перенесших трансплантацию почки.

Пациенты с лимфангиолейомиоматозом

Безопасность и эффективность применения сиролимуса для лечения лимфангиолейомиоматоза оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого многоцентрового контролируемого исследования, в котором сравнивали терапию сиролимусом (с коррекцией дозы для поддержания показателей C_troughв крови в диапазоне значений 5–15 нг/мл) с применением плацебо в течение 12-месячного периода лечения с последующим 12-месячным периодом наблюдения. В исследование были включены 89 пациентов; 43 пациента были рандомизированы в отношении плацебо, а 46 пациентов — в отношении терапии сиролимусом. Первичной конечной точкой являлась разница между группами лечения в отношении скорости изменения (угол наклона кривой ОФВ за 1 с (ОФВ₁) за месяц. В течение периода лечения наклон кривой ОФВ₁ составлял −12 (±2) мл/мес в группе плацебо и 1 (±2) мл/мес в группе терапии сиролимусом (разница между группами лечения = 13 мл (95% ДИ: 7; 18). Абсолютная разница между группами лечения по показателю среднего изменения ОФВ₁ за 12-месячный период лечения составляла 153 мл, или приблизительно 11% от среднего значения ОФВ₁ на момент включения в исследование. Аналогичные улучшения наблюдались и для показателя форсированной жизненной емкости легких. После прекращения терапии сиролимусом снижение функции легких в группе терапии сиролимусом возобновилось и стало соответствовать таковому в группе плацебо.

За период в 12 мес скорость изменения уровня фактора роста эндотелия сосудов-D (Vascular Endothelial Growth Factor-D, VEGF-D), лимфангиогенного фактора роста, уровень которого, как было показано, повышен у пациентов с лимфангиолейомиоматозом, значимо отличалась в группе, получавшей терапию сиролимусом (−88,0±16,6) пг/мл/мес) по сравнению с таковой в группе плацебо (−2,42±17,2) пг/мл/мес) с разницей между группами лечения, составлявшей −86 пг/мл/мес (95% ДИ: −133; −39). Абсолютная разница между группами лечения по показателю среднего изменения уровня VEGF-D за 12-месячный период лечения составляла −1017,2, или приблизительно 50% от среднего значения уровня VEGF-D на момент включения в исследование.

Профилактика отторжения органов при трансплантации почки

Сиролимус показан для профилактики отторжения органов у пациентов в возрасте 13 лет и старше, перенесших трансплантацию почки.

У пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском рекомендуется начинать применение сиролимуса в режиме с циклоспорином и кортикостероидами; применение циклоспорина следует прекратить через 2–4 мес после трансплантации.

У пациентов с высоким иммунологическим риском (определяемых как пациенты негроидной расы, перенесшие трансплантацию почки, и/или пациенты, перенесшие повторную трансплантацию почки, у которых отторжение предыдущего аллотрансплантата произошло по иммунологическим причинам, и/или пациенты с высоким уровнем панель-реактивных антител (пиковый уровень панель-реактивных антител >80%) рекомендуется применение сиролимуса в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами в течение 1-го года после трансплантации (см. Клинические исследования).

Ограничения по применению при трансплантации почки

Отмену терапии циклоспорином не изучали у пациентов с эпизодами острого отторжения 3-й степени по классификации Банффа или эпизодами сосудистого отторжения до отмены терапии циклоспорином; у пациентов, находящихся на диализе; у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >4,5 мг/дл; у пациентов негроидной расы; у пациентов, имеющих трансплантаты нескольких органов; пациентов, перенесших повторную трансплантацию; или у пациентов с высоким уровнем панель-реактивных антител (см. Клинические исследования).

У пациентов с высоким иммунологическим риском безопасность и эффективность сиролимуса, применяемого в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами изучались за период не более 1 года; поэтому после первых 12 мес после трансплантации какие-либо изменения в режиме иммунодепрессивной терапии следует рассматривать с учетом клинического состояния пациента (см. Клинические исследования).

Безопасность и эффективность применения сиролимуса у детей и подростков в возрасте <13 лет или <18 лет, перенесших трансплантацию почки и оцениваемых как относящихся к группе высокого иммунологического риска, не установлены (см. Клинические исследования и «Побочные действия»).

Безопасность и эффективность применения сиролимуса de novo без циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки, не установлены (см. «Меры предосторожности»).

Безопасность и эффективность перехода с применения ингибиторов кальциневрина на терапию сиролимусом у пациентов, перенесших трансплантацию почки и получающих поддерживающую терапию, не установлены (см. Клинические исследования).

Лечение пациентов с лимфангиолейомиоматозом

Сиролимус показан для лечения пациентов с лимфангиолейомиоматозом.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Сиролимус противопоказан к применению у пациентов с гиперчувствительностью к сиролимусу (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, сиролимус может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности (см. Данные, полученные на животных и «Фармакология»). Имеются ограниченные данные о применении сиролимуса во время беременности; однако этих данных недостаточно для определения риска неблагоприятных исходов развития, ассоциированного с применением сиролимуса. В ходе исследований на животных сиролимус оказывал эмбрио/фетотоксическое действие у крыс при применении в субтерапевтических дозах (см. Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. Сиролимус проникал через плаценту и оказывал токсическое действие на концептус.

В ходе исследований эмбрио-фетального развития, проведенных на крысах, беременным крысам сиролимус вводили перорально в период органогенеза (с 6-го по 15-й день беременности). Сиролимус вызывал эмбриофетальную смертность при дозе 0,5 мг/кг (в 2,5 раза превышающей терапевтическую дозу 2 мг, в пересчете на площадь поверхности тела) и снижение массы тела плода при дозе 1 мг/кг (в 5 раз превышающей терапевтическую дозу 2 мг). Доза, при которой отсутствовали наблюдаемые неблагоприятные эффекты токсического действия на плод у крыс составляла 0,1 мг/кг (составляющая 0,5 от терапевтической дозы 2 мг). Токсическое действие на организм самок (потеря массы тела) наблюдалось при дозе 2 мг/кг (в 10 раз превышающей терапевтическую дозу 2 мг). Доза, при которой отсутствовали наблюдаемые неблагоприятные эффекты токсического действия на организм самок, составляла 1 мг/кг. При применении сиролимуса в комбинации с циклоспорином у крыс наблюдалось повышение показателей эмбриофетальной смертности по сравнению с таковыми при применении сиролимуса в качестве монопрепарата.

В ходе исследований эмбриофетального развития, проведенных на кроликах, беременным кроликам сиролимус вводили перорально в период органогенеза (с 6-го по 18-й день беременности). При дозах до 0,05 мг/кг (составляющих 0,5 от терапевтической дозы 2 мг, в пересчете на площадь поверхности тела) какого-либо влияния на развитие эмбриона и плода не наблюдалось; однако при дозах от 0,05 мг/кг и выше наблюдалось снижение способности поддерживать благополучное вынашивание беременности (т.е. наблюдались абортирование эмбриона/плода или ранняя резорбция). Токсическое действие на организм самок (снижение массы тела) наблюдалось при дозе 0,05 мг/кг. Доза, при которой отсутствовали наблюдаемые неблагоприятные эффекты токсического действия на организм самок, составляла 0,025 мг/кг (составляющая 0,25 от терапевтической дозы 2 мг).

В ходе исследования пре- и постнатального развития, проведенного на крысах, беременным самкам сиролимус вводили в период беременности и лактации (с 6-го для беременности по 20-й день лактации). При дозе 0,5 мг/кг (в 2,5 раза превышающей терапевтическую дозу 2 мг/кг, в пересчете на площадь поверхности тела) наблюдалось увеличение частоты случаев гибели детенышей, что приводило к уменьшению количества живых детенышей в помете. При дозе 0,1 мг/кг (составляющей 0,5 от терапевтической дозы 2 мг) какого-либо неблагоприятного влияния на потомство не наблюдалось. Сиролимус не оказывал токсического действия на организм самок и не оказывал влияния на параметры развития выжившего потомства (морфологическое развитие, двигательная активность, способность к обучению или оценка фертильности) при дозе 0,5 мг/кг, самой высокой из исследованных доз.

Период лактации

Обзор рисков. Неизвестно, выделяется ли сиролимус с женским грудным молоком. Информация о его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Фармакокинетический профиль и профиль безопасности сиролимуса у младенцев неизвестны.

Сиролимус присутствует в молоке лактирующих крыс. Исходя из механизма действия, при применении сиролимуса существует вероятность возникновения серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании (см. «Фармакология»). Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии сиролимусом и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями воздействия сиролимуса на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Контрацепция. Не следует начинать терапию сиролимусом у беременных или планирующих беременность женщин. Женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует информировать о том, что результаты исследований на животных показали наличие негативного влияния сиролимуса на развивающийся плод. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции до начала терапии сиролимусом, во время и в течение 12 нед после прекращения терапии сиролимусом (см. Беременность и «Меры предосторожности»).

Бесплодие. На основании клинических данных и результатов исследований на животных, применение сиролимуса может привести к нарушению фертильности у мужчин и женщин (см. «Побочные действия» и Доклиническая токсикология). У женщин при применении сиролимуса сообщалось об образовании кист яичников и нарушениях менструального цикла (включая аменорею и меноррагию). У мужчин при применении сиролимуса сообщалось о развитии азооспермии, которая в большинстве случаев была обратима после прекращения терапии сиролимусом.

Перорально.

Режим дозирования

Сиролимус следует принимать перорально 1 раз/сут, регулярно, не зависимо от приема пищи.

Общие рекомендации по применению для пациентов, перенесших трансплантации почки. Начальную дозу сиролимуса следует принимать как можно раньше после трансплантации. Рекомендуется принимать сиролимус через 4 ч после приема циклоспорина в виде раствора для перорального применения (модифицированного) и/или циклоспорина в виде капсул (модифицированных) (см. «Взаимодействие»).

Рекомендации по применению у пациентов с лимфангиолейомиоматозом. У пациентов с лимфангиолейомиоматозом начальная доза сиролимуса должна составлять 2 мг/сут. Контроль показателей C_trough сиролимуса в цельной крови следует проводить через 10–20 дней и корректировать дозу для поддержания показателей концентрации в диапазоне значений от 5 до 15 нг/мл.

Рекомендации по применению у пациентов с низкой массой тела. Начальная доза сиролимуса у пациентов ≥13 лет с массой тела менее 40 кг должна быть скорректирована в зависимости от площади поверхности тела до 1 мг/м²/сут. Нагрузочная доза должна составлять 3 мг/м².

Следующие побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- повышенная восприимчивость к инфекциям, предрасположенность к развитию лимфомы и злокачественных новообразований;

- повышенная смертность, отторжение трансплантата и тромбоз печеночной артерии у пациентов, перенесших трансплантацию печени;

- несостоятельность бронхиального анастомоза у пациентов, перенесших трансплантацию легких;

- реакции гиперчувствительности/эксфолиативный дерматит;

- ангионевротический отек;

- задержка жидкости и нарушение заживления ран;

- гипертриглицеридемия/гиперхолестеринемия;

- снижение функции почек при длительном применении комбинации циклоспорина с сиролимусом;

- протеинурия;

- интерстициальная болезнь легких/неинфекционный пневмонит;

- повышенный риск развития гемолитико-уремического синдрома (HUS)/тромботической тромбоцитопенической пурпуры (TTP)/тромботической микроангиопатии (TMA), индуцированных ингибиторами кальциневрина;

- токсичность для эмбриона/плода;

- мужское бесплодие.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Наиболее часто возникавшими (≥30% пациентов) побочными эффектами, наблюдавшимися в ходе клинических исследований по применению сиролимуса для профилактики отторжения органов у реципиентов почечного трансплантата, были периферический отек, гипертриглицеридемия, АГ, гиперхолестеринемия, повышение уровня креатинина, запор, абдоминальная боль, диарея, головная боль, повышенная температура тела, инфекция мочевыводящих путей, анемия, тошнота, артралгия, боль и тромбоцитопения.

Наиболее часто возникавшими (≥20% пациентов) побочными эффектами, наблюдавшимися в ходе клинического исследования по применению сиролимуса для лечения лимфангиолейомиоматоза, были стоматит, диарея, абдоминальная боль, тошнота, назофарингит, акне, боль в области грудной клетки, периферический отек, инфекция верхних дыхательных путей, головная боль, головокружение, миалгия и гиперхолестеринемия.

В ходе клинических исследований по применению сиролимуса для профилактики отторжения почечного трансплантата частота прекращения терапии составляла >5% в связи с возникновением следующих побочных эффектов: повышение уровня креатинина, гипертриглицеридемия и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

По причине возникновения побочных эффектов терапию прекратили 11% пациентов с лимфангиолейомиоматозом, при этом ни один побочный эффект не привел к прекращению терапии более чем у 1 пациента, получавшего терапию сиролимусом.

Данные клинических исследований по применению сиролимуса для профилактики отторжения органов после трансплантации почки

Безопасность и эффективность применения сиролимуса в виде раствора для перорального приема для предотвращения отторжения органов после трансплантации почки оценивали в ходе 2 рандомизированных двойных слепых многоцентровых контролируемых исследований (см. Клинические исследования). В обоих исследованиях профили безопасности были сходными.

В таблице 16 приведены данные по показателям частоты возникновения побочных эффектов, наблюдавшихся в ходе рандомизированного двойного слепого многоцентрового плацебо-контролируемого исследования (исследование 2), в котором пациенты, перенесшие трансплантацию почки, получали терапию сиролимусом в виде раствора для перорального приема (219 пациентов — в дозе 2 мг/сут, 208 — в дозе 5 мг/сут) и плацебо (124 пациента). Средний возраст пациентов, принимавших участие в исследовании, составлял 46 лет (диапазон: от 15 лет до 71 года); 67% пациентов были мужского пола; распределение пациентов по расовой принадлежности было следующим: 78% — европеоиды, 11% — негроиды, 3% — азиатского происхождения, 2% — латиноамериканского происхождения и 5% пациентов имели другое расово-этническое происхождение. Все пациенты получали терапию циклоспорином и кортикостероидами. Данные (за период ≥12 мес после трансплантации), приведенные в таблице 16, отражают побочные эффекты, которые наблюдались по крайней мере в одной из групп терапии сиролимусом с частотой ≥20%.

Профиль безопасности применения сиролимуса в виде таблеток не отличался от такового для сиролимуса в виде раствора для перорального приема (см. Клинические исследования).

В целом побочные эффекты, связанные с применением сиролимуса, зависели от дозы/концентрации. Хотя было показано, что применение поддерживающей суточной дозы 5 мг с нагрузочной дозой 15 мг являлось безопасным и эффективным, не удалось выявить каких-либо преимуществ в отношении эффективности по сравнению с применением дозы 2 мг у пациентов, перенесших трансплантацию почки. У пациентов, получавших терапию сиролимусом (в виде раствора для перорального приема) в дозе 2 мг/сут, наблюдаемый профиль безопасности в целом был лучше по сравнению с таковым у пациентов, получавших терапию сиролимусом (в той же лекарственной форме) в дозе 5 мг/сут.

Таблица 16

Данные по побочным эффектам, возникавшим с частотой ≥20% по крайней мере в одной из групп терапии сиролимусом, наблюдавшимся в ходе исследования по применению сиролимуса для профилактики отторжения органов после трансплантации почки (% пациентов), за период ≥12 мес после трансплантации (исследование 2)¹

¹Пациенты получали терапию циклоспорином и кортикостероидами.

О возникновении следующих побочных эффектов сообщалось с частотой ≥3%, но <20%.

Организм в целом: сепсис, лимфоцеле, опоясывающий герпес, вирус простого герпеса.

Со стороны ССС: ВТЭ (включая легочную эмболию, ТГВ), тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: стоматит.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром, лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: нарушение заживления ран, повышение активности ЛДГ, гипокалиемия, сахарный диабет.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: некроз костей.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: пневмония, носовое кровотечение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: меланома, плоскоклеточный рак, базальноклеточный рак.

Со стороны мочеполовой системы: пиелонефрит, снижение функции почек (повышение уровня креатинина) при длительном применении комбинации циклоспорина с сиролимусом (см. «Меры предосторожности»), кисты яичников, нарушения менструального цикла (включая аменорею и меноррагию).

Следующие побочные эффекты наблюдались с частотой <3%: лимфома/посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания, микобактериальные инфекции (включая M. tuberculosis), панкреатит, ЦМВ и вирус Эпштейна-Барр.

Повышение уровня Хс и триглицеридов в сыворотке крови. Применение сиролимуса у пациентов, перенесших трансплантацию почки, ассоциировалось с повышением уровня Хс и триглицеридов в сыворотке крови, которое могло потребовать лечения.

В ходе исследований 1 и 2 с участием пациентов, перенесших de novo трансплантацию почки, у которых на момент начала исследования уровень общего Хс в сыворотке крови натощак составлял <200 мг/дл или общий уровень триглицеридов в сыворотке крови натощак составлял <200 мг/дл, наблюдалось повышение частоты возникновения гиперхолестеринемии (уровень Хс в сыворотке крови натощак >240 мг/дл) или гипертриглицеридемии (уровень триглицеридов в сыворотке крови натощак >500 мг/дл) у пациентов, получавших терапию сиролимусом в дозах 2 и 5 мг, по сравнению с таковой в контрольных группах пациентов, получавших терапию азатиоприном и плацебо соответственно.

Лечение впервые возникшей гиперхолестеринемии с применением гиполипидемических ЛС потребовалось у 42–52% пациентов, включенных в группы терапии сиролимусом в рамках исследований 1 и 2, по сравнению с 16% пациентов в группе плацебо и 22% пациентов в группе терапии азатиоприном. В ходе других исследований по применению сиролимуса после трансплантации почки лечении гиперлипидемии и гиперхолестеринемии с проведение гиполипидемической терапии (например, статинами, фибратами) потребовалось до 90% пациентов. Несмотря на проведение гиполипидемической терапии, до 50% пациентов имели уровень Хс в сыворотке крови натощак >240 мг/дл и уровень триглицеридов, превышающий рекомендуемый диапазон целевых значений (см. «Меры предосторожности»).

Нарушения заживления ран. Осложнения, связанные с нарушениями заживления ран после операции по пересадке органов, включают расхождение фасций, послеоперационную грыжу и несостоятельность анастомоза (например, заживления ран, сосудов, дыхательных путей, мочеточника, желчного протока).

Злокачественные новообразования. В таблице 17 приведены обобщенные данные по частоте развития злокачественных новообразований, наблюдаемой в ходе 2 контролируемых исследований (исследования 1 и 2) по применению сиролимуса для предотвращения острого отторжения (см. Клинические исследования).

Через 24 мес (исследование 1) и 36 мес (исследование 2) после трансплантации каких-либо значимых различий между группами лечения не наблюдалось.

Таблица 17

Показатели частоты (в %) развития злокачественных новообразований, полученные в ходе исследования 1 и 2 через 24 мес и 36 мес соответственно после трансплантации*^,1

*Пациенты получали терапию циклоспорином и кортикостероидами.

¹Включает пациентов, досрочно прекративших лечение.

²Пациенты могли быть отнесены к более чем одной категории.

Применение сиролимуса после отмены терапии циклоспорином

Частоту возникновения побочных эффектов определяли за период в 36 мес в ходе рандомизированного многоцентрового контролируемого исследования (исследование 3), в котором 215 пациентов, перенесших трансплантацию почки, получали терапию сиролимусом в поддерживающем режиме после прекращения применения циклоспорина, а 215 пациентов получали терапию сиролимусом в комбинации с циклоспорином (см. Клинические исследования). Все пациенты получали терапию кортикостероидами. Профиль безопасности до рандомизации (начала отмены терапии циклоспорином) был сходен с таковым в группах, получавших терапию сиролимусом в дозе 2 мг в рамках исследований 1 и 2.

После рандомизации (через 3 мес) у пациентов, у которых применение циклоспорина было отменено, наблюдались более высокие показатели частоты возникновения следующих побочных эффектов: отклонение от нормы биохимических показателей функции печени (включая повышение активности АСТ и АЛТ), гипокалиемия, тромбоцитопения и нарушение заживления ран. И наоборот, показатели частоты возникновения следующих побочных эффектов были выше у пациентов, продолжавших получать терапию циклоспорином, по сравнению с пациентами, у которых его применение было отменено: АГ, токсические эффекты циклоспорина, повышение уровня креатинина, нарушение функции почек, токсическая нефропатия, отеки, гиперкалиемия, гиперурикемия и гиперплазия десен. Среднее показатели сАД и дАД значимо улучшались после отмены терапии циклоспорином.

Злокачественные новообразования. Данные по показателям частоты развития злокачественных новообразований в ходе исследования 3 (см. Клинические исследования) приведены в таблице 18.

В исследовании 3 частота развития лимфомы/лимфопролиферативных заболеваний была сходной во всех группах лечения. Общая частота развития злокачественных новообразований была выше у пациентов, получавших терапию сиролимусом в комбинации с циклоспорином, по сравнению с таковой у пациентов, у которых применение циклоспорина было отменено. Какие-либо выводы относительно подобных различий в частоте развития злокачественных новообразований сделать было невозможно, поскольку дизайн исследования 3 не был разработан для учета факторов риска развития злокачественных новообразований или систематического проведения скрининга пациентов на наличие злокачественных новообразований. Кроме того, большее количество пациентов в группе терапии сиролимусом в комбинации с циклоспорином имели рак кожи в анамнезе до трансплантации.

Таблица 18

Показатели частоты (в %) развития злокачественных новообразований, полученные в ходе исследования 3 (исследование с отменой терапии циклоспорином) через 36 мес после трансплантации*^,1

*Пациенты получали терапию циклоспорином и кортикостероидами.

¹Включает пациентов, досрочно прекративших лечение.

²Пациенты могли быть отнесены к более чем одной категории.

Пациенты, перенесшие трансплантацию почки, с высоким иммунологическим риском

Безопасность применения сиролимуса оценивали у 224 пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу сиролимуса с циклоспорином (см. Клинические исследования). В целом частота возникновения и характер побочных эффектов были сходны с таковыми, которые наблюдались в ходе предыдущих исследований по применению сиролимуса в составе комбинированной терапии. Частота развития злокачественных новообразований составляла 1,3% через 12 мес.

Переход с применения ингибиторов кальциневрина на терапию сиролимусом в популяции пациентов, получающих поддерживающую терапию после трансплантации почки

Безопасность и эффективность перехода с применения ингибиторов кальциневрина на терапию сиролимусом в популяции пациентов, получающих поддерживающую терапию после трансплантации почки, не установлены (см. Клинические исследования). В ходе исследования по оценке безопасности и эффективности перехода с применения ингибиторов кальциневрина на терапию сиролимусом (начальные целевые показатели концентрации сиролимуса 12–20 нг/мл, а затем — 8–20 нг/мл, определяемые методом хроматографии) у пациентов, получающих поддерживающую терапию после трансплантации почки, включение в исследование пациентов в подгруппе (n=87) с показателем СКФ <40 мл/мин на исходном уровне было прекращено. В этой стратифицированной группе пациентов, получавших терапию сиролимусом, наблюдались более высокие показатели частоты возникновения серьезных побочных эффектов, включая пневмонию, эпизоды острого отторжения, отторжение трансплантата и наступление смерти пациента.

В подгруппе пациентов с показателем СКФ <40 мл/мин на исходном уровне продолжительность периода последующего наблюдения составляла 2 года после рандомизации. В этой популяции пациентов частота развития пневмонии составляла 25,9% (15/58) в группе пациентов, перешедших на терапию сиролимусом, по сравнению с 13,8% (4/29) в группе пациентов, продолжавших получать терапию ингибиторами кальциневрина; частота отторжения трансплантата (исключая наступление смерти с отторжением функционирующего трансплантата) составляла соответственно 22,4% (13/58) по сравнению с 31,0% (9/29), а частота летальных исходов — соответственно 15,5% (9/58) по сравнению с 3,4% (1/29).

В подгруппе пациентов с показателем СКФ >40 мл/мин на исходном уровне каких-либо преимуществ, ассоциированных с переходом на терапию сиролимусом, в отношении улучшения состояния функции почек выявлено не было, а также наблюдались более высокие показатели частоты возникновения протеинурии в группе пациентов, перешедших на терапию сиролимусом.

В целом в ходе данного исследования при схеме рандомизации 2:1 наблюдалось 5-кратное увеличение количества сообщений о случаях развития туберкулеза среди пациентов в группах терапии сиролимусом 2,0% (11/551) и активным веществом сравнения 0,4% (1/273).

Во втором исследовании, в ходе которого оценивали безопасность и эффективность перехода с терапии такролимусом на терапию сиролимусом через 3–5 мес после трансплантации почки, после перехода на терапию сиролимусом наблюдались более высокие показатели частоты возникновения побочных эффектов, случаев прекращения терапии по причине возникновения побочных эффектов, эпизодов острого отторжения и впервые возникшего сахарного диабета. Каких-либо преимуществ в отношении функции почек также выявлено не было, и после перехода на терапию сиролимусом наблюдались более высокие показатели частоты возникновения протеинурии (см. Клинические исследования).

Дети, перенесшие трансплантацию почки

Безопасность применения сиролимуса оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием детей (в возрасте <18 лет), перенесших трансплантацию почки, оцениваемых как относящихся к группе высокого иммунологического риска, определяемого как наличие в анамнезе одного или более эпизодов острого отторжения аллотрансплантата и/или наличие хронической нефропатии аллотрансплантата на основании данных биопсии почки (см. Клинические исследования). Применение сиролимуса в комбинации с ингибиторами кальциневрина и кортикостероидами ассоциировалось с более высокими показателями частоты ухудшения состояния функции почек (повышение уровня креатинина) по сравнению с таковыми при проведении терапии на основе ингибиторов кальциневрина, возникновения отклонений от нормы показателей липидного обмена в сыворотке крови (включая повышение уровня триглицеридов и Хс в сыворотке крови, но не ограничиваясь ими) и инфекций мочевыводящих путей.

Пациенты с лимфангиолейомиоматозом

Безопасность применения сиролимуса оценивали в ходе контролируемого исследования с участием 89 пациентов с лимфангиолейомиоматозом, 46 из которых получали терапию сиролимусом (см. Клинические исследования). Наблюдаемые в ходе данного исследования побочные эффекты, связанные с применением сиролимуса, соответствовали известному профилю безопасности у пациентов, перенесших трансплантацию почки, получающих терапию сиролимусом, с дополнительным побочным эффектом в виде снижения массы тела, о котором сообщалось с более высокой частотой при применении сиролимуса по сравнению с плацебо. Побочные эффекты, возникающие с частотой ≥20% в группе терапии сиролимусом и чаще, чем в группе плацебо, включают стоматит, диарею, абдоминальную боль, тошноту, назофарингит, акне, боль в области грудной клетки, периферические отеки, инфекцию верхних дыхательных путей, головную боль, головокружение, миалгию и гиперхолестеринемию.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения сиролимуса у пациентов, перенесших трансплантацию. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием сиролимуса.

Организм в целом: лимфостаз.

Со стороны ССС: выпот в полость перикарда (включая гемодинамически значимые выпоты и тампонаду сердца, требующие экстренного вмешательства у детей и взрослых) и задержка жидкости.

Со стороны пищеварительной системы: асцит.

Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения, нейтропения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность, включая приводящий к летальному исходу некроз печени, с повышением показателей C_trough сиролимуса.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек и гиперчувствительность в отношении развития васкулита (см. «Меры предосторожности»).

Инфекционные и паразитарные заболевания: туберкулез. У пациентов, получающих терапию иммунодепрессантами, включая сиролимус, наблюдалась нефропатия, ассоциированная с BK-вирусом. Подобная инфекция может ассоциироваться с серьезными осложнениями, включая ухудшение состояния функции почек и отторжение почечного трансплантата. У пациентов, получавших терапию иммунодепрессантами, включая сиролимус, сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML), некоторые из которых привели к летальному исходу (см. «Меры предосторожности»). Энтероколит, вызванный Clostridium difficile.

Со стороны обмена веществ и питания: отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, гипофосфатемия, гипергликемия, сахарный диабет.

Со стороны нервной системы: синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: у пациентов, получающих терапию иммунодепрессивными ЛС, включая сиролимус, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (включая пневмонит, облитерирующий бронхиолит с организующей пневмонией (BOOP) и фиброз легких), некоторые из которых привели к летальному исходу, без определения этиологии инфекционного заболевания. В некоторых случаях интерстициальная болезнь легких разрешалась после прекращения терапии или снижения дозы сиролимуса (или отмена терапии или снижение дозы сиролимуса приводили к устранению интерстициального легочного процесса). Риск заболевания может возрастать по мере повышения показателей C_trough сиролимуса в крови (см. «Меры предосторожности»); легочное кровотечение; плевральный выпот; альвеолярный протеиноз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нейроэндокринная карцинома кожи (карцинома Меркеля) (см. «Меры предосторожности»), эксфолиативный дерматит (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны мочеполовой системы: нефротический синдром, протеинурия, фокально-сегментарный гломерулосклероз, кисты яичников, нарушения менструального цикла (включая аменорею и меноррагию). При применении сиролимуса сообщалось о случаях азооспермии, которые в большинстве случаев были обратимы после прекращения терапии сиролимусом.

Известно, что сиролимус является субстратом как для изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450, так и для P-gp. Индукторы изофермента CYP3A4 и P-gp могут снижать концентрацию сиролимуса в крови, тогда как ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-gp могут повышать концентрацию сиролимуса в крови.

Применение в комбинации с циклоспорином

Было показано, что циклоспорин, являющийся субстратом и ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp, при одновременном применении с сиролимусом повышает показатели концентрации сиролимуса. Для уменьшения эффекта такого взаимодействия с циклоспорином рекомендуется принимать сиролимус через 4 ч после приема циклоспорина в виде раствора для перорального применения (модифицированного) и/или циклоспорина в виде капсул (модифицированных). Если циклоспорин исключают из состава комбинированной терапии с сиролимусом, для поддержания рекомендуемого диапазона значений C_trough сиролимуса в плазме крови необходимо применение более высоких доз сиролимуса (см. «Фармакология»).

Сильные индукторы и сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-gp

Одновременного применения сиролимуса с сильными индукторами (например, рифампином, рифабутином) и сильными ингибиторами (например, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, эритромицином, телитромицином, кларитромицином) изофермента CYP3A4 и P-gp следует избегать. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных ЛС с меньшим потенциалом взаимодействия с сиролимусом (см. «Меры предосторожности», «Фармакология»).

Грейпфрутовый сок

Поскольку грейпфрутовый сок ингибирует метаболизм сиролимуса, опосредованный изоферментом CYP3A4, не следует его принимать одновременно с сиролимусом или использовать его для приготовления раствора сиролимуса для перорального применения (см. «Фармакология»).

Слабые и умеренные индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-gp

Следует соблюдать осторожность при применении сиролимуса с ЛС или веществами, которые являются модуляторами изофермента CYP3A4 и P-gp. Может потребоваться коррекция дозы сиролимуса и/или одновременно применяемого ЛС (см. «Фармакология»).

ЛС, которые могут повышать концентрацию сиролимуса в крови: бромокриптин, циметидин, цизаприд, клотримазол, даназол, дилтиазем, флуконазол, ингибиторы протеазы (например, ЛС для лечения ВИЧ и гепатита C, такие как ритонавир, индинавир, боцепревир и телапревир), метоклопрамид, никардипин, тролеандомицин, верапамил.

ЛС и другие вещества, которые могут снижать концентрацию сиролимуса в крови: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифапентин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

ЛС, концентрация которых может повышаться при одновременном применении с сиролимусом: верапамил.

Имеются сообщения о передозировке сиролимуса; однако опыт подобных случаев ограничен. В целом побочные эффекты передозировки соответствуют тем, которые перечислены в разделе «Побочные действия».

В случае передозировки следует принимать общие поддерживающие меры. Вследствие низкой растворимости сиролимуса в воде и высокой степени связывания сиролимуса с эритроцитами и белками плазмы крови, предполагается, что сиролимус не будет подвергаться диализу в каких-либо значимых количествах.

У мышей и крыс ЛД₅₀ острой токсичности при пероральном введении составляла более 800 мг/кг.

Повышенная восприимчивость к инфекциям, предрасположенность к развитию лимфомы и злокачественных новообразований

Повышенная восприимчивость к инфекциям и возможное развитие лимфомы и других злокачественных новообразований, особенно кожи, могут быть следствием иммунодепрессивной терапии. Частота развития лимфомы/лимфопролиферативных заболеваний, наблюдавшаяся в ходе исследований 1 и 2, составляла 0,7–3,2% (у пациентов, получавших терапию сиролимусом) по сравнению с 0,6–0,8% (у пациентов в контрольной группе, получавших терапию азатиоприном или плацебо) (см. «Побочные действия»). Чрезмерное подавление иммунной системы также может повысить восприимчивость к инфекциям, включая оппортунистические инфекции, такие как туберкулез, фатальные инфекции и сепсис. Применение сиролимуса для профилактики отторжения органов у пациентов, перенесших трансплантацию почки, могут назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммунодепрессивной терапии и лечения пациентов, перенесших трансплантацию органов. Пациенты, получающие терапию сиролимусом, должны наблюдаться в медицинских учреждениях, укомплектованных соответствующими специалистами, а также оснащенных и укомплектованных необходимым лабораторным и вспомогательным медицинским оборудованием. Врач, ответственный за проведение поддерживающей терапии, должен обладать полной информацией, необходимой для последующего наблюдения за пациентом.

Повышенная смертность, отторжение трансплантата и тромбоз печеночной артерии у пациентов, перенесших трансплантацию печени

Безопасность и эффективность применения сиролимуса в качестве иммунодепрессивной терапии у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не установлены; поэтому такое применение сиролимуса не рекомендуется. Применение сиролимуса ассоциировалось с неблагоприятными исходами у пациентов, перенесших трансплантацию печени, включая повышенную смертность, случаи отторжения трансплантата и тромбоза печеночной артерии. В ходе исследования с участием пациентов, перенесших de novo трансплантацию печени, применение сиролимуса в комбинации с такролимусом ассоциировалось с повышением смертности и увеличением количества случаев отторжения трансплантата (22% — для комбинированной терапии по сравнению с 9% — для монотерапии такролимусом). У многих из этих пациентов имелись признаки инфекционного процесса на момент наступления смерти или незадолго до него.

В ходе этого и другого исследований с участием пациентов, перенесших de novo трансплантацию печени, применение сиролимуса в комбинации с циклоспорином или такролимусом ассоциировалось с повышением частоты возникновения тромбоза печеночной артерии (7% — для комбинированной терапии по сравнению с 2% — в контрольной группе); большинство случаев тромбоза печеночной артерии наблюдались в течение 30 дней после трансплантации и в большинстве случаев приводили к отторжению трансплантата или летальному исходу.

В ходе клинического исследования с участием пациентов со стабильно функционирующим печеночным трансплантатом (через 6–144 мес после трансплантации), получавших режим терапии на основе ингибиторов кальциневрина, наблюдалось увеличение количества летальных исходов в группе пациентов, переведенных на режим терапии на основе сиролимуса, по сравнению с таковым в группе пациентов, которые продолжали получать режим терапии на основе ингибиторов кальциневрина, хотя разница не была статистически значимой (3,8% по сравнению с 1,4%) (см. Клинические исследования).

Несостоятельность бронхиального анастомоза у пациентов, перенесших трансплантацию легких

Сообщалось о случаях несостоятельности бронхиального анастомоза, большинство из которых привели к летальному исходу, у пациентов, перенесших de novo трансплантацию легких, при применении сиролимуса в составе иммунодепрессивной терапии.

Безопасность и эффективность применения сиролимуса в качестве иммунодепрессивной терапии у пациентов, перенесших трансплантацию легких, не установлены; поэтому такое применение сиролимуса не рекомендуется.

Реакции гиперчувствительности/эксфолиативный дерматит

С применением сиролимуса ассоциировалось развитие реакций гиперчувствительности, включая анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит и гиперчувствительность в отношении развития васкулита (см. «Побочные действия»).

Ангионевротический отек

Применение сиролимуса ассоциировалось с развитием ангионевротического отека. Одновременное применение сиролимуса с другими ЛС, способными вызывать ангионевротический отек, такими как ингибиторы АПФ, может увеличить риск развития ангионевротического отека. Повышенные концентрации сиролимуса (при одновременном применении с ингибиторами АПФ или без них) также могут усиливать ангионевротический отек (см. «Взаимодействие»). В некоторых случаях ангионевротический отек разрешался после прекращения терапии или снижения дозы сиролимуса.

Задержка жидкости и нарушение заживления ран

Сообщалось о случаях нарушения или замедления заживления ран у пациентов, получавших терапию сиролимусом, включая лимфоцеле и расхождение краев раны (см. «Побочные действия»). Было показано, что ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих (ингибиторы mTOR), такие как сиролимус, in vitro подавляют выработку определенных факторов роста, которые могут оказывать влияние на ангиогенез, пролиферацию фибробластов и проницаемость сосудов. Развитие лимфоцеле — известного послеоперационного осложнения при трансплантации почки, значимо более часто наблюдалось в зависимости от дозы у пациентов, получавших терапию сиролимусом (см. «Побочные действия»). Следует рассмотреть возможность принятия соответствующих мер для минимизации таких осложнений. Согласно опубликованным в медицинской литературе данным, пациенты с ИМТ >30 кг/м² могут подвергаться повышенному риску нарушения заживления ран.

Также сообщалось о задержке жидкости, включая периферический отек, лимфедему, плевральный выпот, асцит и выпот в полость перикарда (включая гемодинамически значимые выпоты и тампонаду сердца, требующие экстренного вмешательства у детей и взрослых) у пациентов, получающих терапию сиролимусом.

Гиперлипидемия/гиперхолестеринемия

В ходе исследований 1 и 2 повышение уровня Хс и триглицеридов в сыворотке крови, требующее лечения, наблюдалось более часто у пациентов, получавших терапию сиролимусом, по сравнению с пациентами в контрольной группе, получавшими терапию азатиоприном или плацебо (см. «Побочные действия»). У пациентов, получавших терапию сиролимусом, наблюдалось повышение частоты развития гиперхолестеринемии (43–46%) и/или гипертриглицеридемии (45–57%) по сравнению с таковой у пациентов в контрольной группе получавших плацебо (по 23% для каждого побочного эффекта). Перед началом иммунодепрессивной терапии в режиме, включающем сиролимус, следует тщательно оценить соотношение риск/польза у пациентов с установленной гиперлипидемией.

Любого пациента, которому назначена терапия сиролимусом, следует наблюдать на предмет развития гиперлипидемии. В случае если гиперлипидемия установлена, следует в соответствии с рекомендациями Национальной образовательной программы по холестерину (National Cholesterol Education Program, NCEP) принимать соответствующие меры, включающие назначение диеты, физических упражнений и терапии гиполипидемическими ЛС.

В ходе клинических исследований среди пациентов, получавших терапию сиролимусом в комбинации с циклоспорином или терапию сиролимусом в поддерживающем режиме после отмены применения циклоспорина, лечении гиперлипидемии и гиперхолестеринемии с проведением гиполипидемической терапии (например, статинами, фибратами) требовалось до 90% пациентов. Несмотря на проведение гиполипидемической терапии, до 50% пациентов имели уровень Хс в сыворотке крови натощак >240 мг/дл и уровень триглицеридов, превышающий рекомендуемый диапазон целевых значений. Одновременное применение сиролимуса и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы приводило к таким побочным эффектам, как повышение активности КФК (3%), миалгия (6,7%) и рабдомиолиз (<1%). В этих исследованиях количество принимавших в них участие пациентов было слишком мало, а продолжительность периода последующего наблюдения слишком короткой, чтобы оценить долгосрочное влияние сиролимуса на показатели смертности по причине сердечно-сосудистых заболеваний.

Во время терапии сиролимусом в комбинации с циклоспорином или без него следует контролировать пациентов на предмет повышения уровня липидов, а пациентов, получающих терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибратами, следует контролировать на предмет возможного развития рабдомиолиза и других побочных эффектов согласно рекомендациям, приведенным в инструкциях по медицинскому применению соответствующих ЛС.

Снижение функции почек при длительном применении комбинации циклоспорина с сиролимусом

При одновременном применении сиролимуса и циклоспорина следует тщательно контролировать функцию почек, поскольку длительное применение этой комбинации ассоциировано с ухудшением состояния функции почек. У пациентов, получавших комбинированную терапию циклоспорином и сиролимусом, наблюдались более высокие уровни креатинина в сыворотке крови и более низкие показатели СКФ по сравнению с таковыми у пациентов в контрольных группах, получавших терапию циклоспорином в комбинации с плацебо или с азатиоприном (исследования 1 и 2). В ходе этих исследований скорость снижения функции почек была выше у пациентов, получавших комбинированную терапию сиролимусом и циклоспорином, по сравнению с таковой у пациентов в контрольных группах.

У пациентов с высоким или повышающимся уровнем креатинина в сыворотке крови следует рассмотреть возможность соответствующей коррекции режима иммунодепрессивной терапии, включая прекращение применения сиролимуса и/или циклоспорина. У пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском возможность продолжения комбинированной терапии с циклоспорином более 4 мес после трансплантации следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза от применения данной комбинации превышает возможные риски для каждого конкретного пациента. Следует соблюдать осторожность при применении ЛС (например, аминогликозидов и амфотерицина B), которые, как известно, оказывают негативное влияние на функцию почек.

У пациентов с отсроченной функцией трансплантата применение сиролимуса может замедлить восстановление функции почек.

Протеинурия

Рекомендуется периодическое проведение количественного мониторинга выведения белка с мочой. В ходе исследования по оценке перехода с применения ингибиторов кальциневрина на терапию сиролимусом у пациентов, получающих поддерживающую терапию после трансплантации почки, в течение 6–120 мес после трансплантации, увеличение выведения белка с мочой часто наблюдалось в течение 6–24 мес после перехода на терапию сиролимусом по сравнению с таковым при продолжении терапии ингибиторами кальциневрина (см. Клинические исследования, «Побочные действия»). Пациенты, у которых после перехода на терапию сиролимусом в наибольшей степени увеличилось выведение белка с мочой, до перехода на такую терапию имели самые высокие показатели выведения белка с мочой. О случаях впервые выявленного нефроза (нефротического синдрома) как о побочном эффекте, потенциально связанном с проводимой терапией, сообщалось у 2,2% пациентов, перешедших на терапию сиролимусом, по сравнению с 0,4% в группе пациентов, продолжавших получать терапию ингибиторами кальциневрина. О развитии протеинурии нефротического уровня (определяемой как отношение концентрации белка в моче к креатинину мочи >3,5) сообщалось у 9,2% пациентов, перешедших на терапию сиролимусом, по сравнению с 3,7% в группе пациентов, продолжавших получать терапию ингибиторами кальциневрина. У некоторых пациентов после прекращения терапии сиролимусом наблюдалось снижение степени выведения белка с мочой. Безопасность и эффективность перехода с применения ингибиторов кальциневрина на терапию сиролимусом у пациентов, получающих поддерживающую терапию после трансплантации почки, не установлены.

Латентные формы вирусных инфекций

Пациенты с ослабленным иммунитетом подвергаются повышенному риску развития оппортунистических инфекций, включая активацию латентных форм вирусных инфекций. Такие инфекции включают нефропатию, ассоциированную с BK-вирусом, которая наблюдалась у пациентов, перенесших трансплантацию почки и получающих терапию иммунодепрессивными ЛС, включая сиролимус. Развитие этой инфекции может быть ассоциировано с серьезными осложнениями, включая ухудшение состояния функции почек и отторжение почечного трансплантата (см. «Побочные действия»). Мониторинг состояния пациентов может помочь выявить пациентов с риском развития нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом. У пациентов, у которых развиваются признаки нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, следует рассмотреть возможность снижения иммуносупрессивной нагрузки.

Сообщалось о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших терапию иммунодепрессивными ЛС, включая сиролимус. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия обычно проявляется гемипарезом, апатией, спутанностью сознания, когнитивными нарушениями и атаксией. Факторы риска развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии включают проведение терапии иммунодепрессантами и нарушения функции иммунной системы. У пациентов с ослабленным иммунитетом врачам следует учитывать возможность развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии при проведении дифференциальной диагностики у пациентов, сообщающих о неврологических симптомах, и при наличии клинических показаний следует рассмотреть возможность получения консультации врача-невролога. У пациентов, у которых развивается прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия следует рассмотреть возможность снижения иммуносупрессивной нагрузки. У пациентов, перенесших трансплантацию органов, врачам также следует учитывать риск, который для трансплантата может представлять снижение иммуносупрессивной нагрузки.

Интерстициальная болезнь легких/неинфекционный пневмонит

Случаи интерстициальной болезни легких (включая пневмонит, облитерирующий бронхиолит с организующей пневмонией и фиброз легких), некоторые из которых привели к летальному исходу, без определения этиологии инфекционного заболевания, наблюдались у пациентов, получавших иммунодепрессивные режимы терапии, включающие сиролимус. В некоторых случаях сообщалось о развитии легочной гипертензии (включая легочную АГ) как вторичного заболевания на фоне интерстициальной болезни легких. В некоторых случаях интерстициальная болезнь легких разрешалась после прекращения терапии или снижения дозы сиролимуса. Риск заболевания может возрастать по мере повышения показателей C_trough сиролимуса в крови (см. «Побочные действия»).

Применение сиролимуса de novo без циклоспорина

Безопасность и эффективность применения сиролимуса de novo без циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки, не установлены. В ходе многоцентрового клинического исследования у пациентов, перенесших de novo трансплантацию почки, получавших терапию сиролимусом, микофенолата мофетилом, стероидами и антагонистами рецептора ИЛ-2, наблюдались значимо более высокие показатели частоты острого отторжения и численно более высокие показатели частоты летальных исходов по сравнению с таковыми у пациентов, получавших терапию циклоспорином, микофенолата мофетилом, стероидами и антагонистами рецептора ИЛ-2. В группе терапии с применением сиролимуса de novo без циклоспорина преимуществ в отношении улучшения состояния функции почек выявлено не было. Подобные результаты также наблюдались в аналогичной группе лечения в ходе другого клинического исследования.

Повышенный риск развития гемолитико-уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии, индуцированных ингибиторами кальциневрина

Одновременное применение сиролимуса с ингибитором кальциневрина может повысить риск развития гемолитического уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии, индуцированных ингибиторами кальциневрина (см. «Побочные действия»).

Антибактериальная профилактика

Сообщалось о случаях развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, перенесших трансплантацию органов, не получавших антибактериальную профилактику. В связи с этим, антибактериальную профилактику, направленную против пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, следует проводить в течение 1 года после трансплантации.

Профилактику, направленную против ЦМВ-инфекции, рекомендуется проводить в течение 3 мес после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития ЦМВ-инфекции.

Токсичность для эмбриона/плода

На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия (см. «Фармакология»), сиролимус может оказывать негативное влияние на плод при его применении у женщин в период беременности. В ходе исследований на животных применение сиролимуса в период органогенеза оказывало токсическое действие на эмбрион/плод при показателях экспозиции сиролимуса у самок, равных или меньших по сравнению с таковыми у человека при применении сиролимуса в самой низкой рекомендуемой начальной дозе. Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется избегать наступления беременности и использовать надежные методы контрацепции во время терапии сиролимусом и в течение 12 нед после завершения лечения (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Мужское бесплодие

Может наблюдаться азооспермия или олигоспермия (см. «Побочные действия» и Доклиническая токсикология). Сиролимус является антипролиферативным ДВ и действует на быстро делящиеся клетки, такие как половые клетки.

Различия в показателях C_trough сиролимуса, выявленные при использовании хроматографического и иммунологического методов анализа

В настоящее время в клинической практике показатели концентрации сиролимуса в цельной крови измеряют с помощью различных хроматографических и иммунологических методов анализа. Показатели концентрации полученные из образцов крови пациентов с помощью разных методов, могут быть невзаимозаменяемыми.

Развитие рака кожи

Пациенты, получающие иммунодепрессивную терапию, подвержены повышенному риску развития рака кожи. Воздействие солнечного света и УФ-излучения следует ограничивать путем ношения защитной одежды и использования солнцезащитного крема широкого спектра действия с высоким фактором защиты (см. «Побочные действия»).

Иммунизация

Во время терапии сиролимусом применения живых вакцин следует избегать; живые вакцины могут включать следующие, но не ограничиваться ими: корь, эпидемический паротит, краснуха, полиомиелит (для перорального применения), БЦЖ, желтая лихорадка, ветряная оспа и брюшной тиф TY21a. Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответную реакцию организма на вакцинацию. Поэтому во время терапии сиролимусом вакцинация может быть менее эффективной.

Взаимодействие с сильными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4 и/или P-gp

Одновременного применения сиролимуса с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или P-gp (такими как кетоконазол, вориконазол, итраконазол, эритромицин, телитромицин или кларитромицин) или сильными индукторами изофермента CYP3A4 и/или P-gp (такими как рифампин или рифабутин) следует избегать (см. «Взаимодействие»).

Лекарственные взаимодействия с каннабидиолом

При одновременном применении каннабидиола и сиролимуса необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет повышения концентрации сиролимуса в крови и наличия побочных эффектов, указывающих на токсичность сиролимуса. При одновременном применении сиролимуса с каннабидиолом следует рассмотреть возможность снижения дозы сиролимуса (см. «Взаимодействие»).

Особые группы пациентов

Дети

Трансплантация почки. Безопасность и эффективность применения сиролимуса у детей в возрасте <13 лет не установлены.

Безопасность и эффективность применения сиролимуса в виде раствора для перорального приема и в виде таблеток установлены для профилактики отторжения органов при трансплантации почек у детей в возрасте ≥13 лет, оцениваемых как относящихся к группе низкого или умеренного иммунологического риска. Применение сиролимуса в виде раствора для перорального приема и в виде таблеток в этой подгруппе детей в возрасте ≥13 лет подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению сиролимуса в виде раствора для перорального приема у взрослых пациентов, а также дополнительными фармакокинетическими данными, полученными у детей, перенесших трансплантацию почки (см. «Фармакология»).

Данные по безопасности и эффективности применения сиролимуса, полученные в ходе контролируемого клинического исследования с участием детей и подростков (в возрасте <18 лет), перенесших трансплантацию почки, оцениваемых как относящихся к группе высокого иммунологического риска, определяемого как наличие в анамнезе одного или более эпизодов острого отторжения и/или хронической нефропатии аллотрансплантата, не подтверждают целесообразность длительного применения сиролимуса в виде раствора для перорального приема или в виде таблеток в комбинации с ингибиторами кальциневрина и кортикостероидами в связи с более высокой частотой возникновения отклонений от нормы показателей липидного обмена и ухудшения состояния функции почек, ассоциированных с применением подобного иммунодепрессивного режима терапии, по сравнению с таковой при применении ингибиторов кальциневрина, при отсутствии дополнительных преимуществ в отношении эпизодов острого отторжения, выживаемости трансплантата или выживаемости пациентов (см. Клинические исследования).

Лимфангиолейомиоматоз. Безопасность и эффективность применения сиролимуса у детей в возрасте <18 лет не установлены.

Пожилой возраст

Клинические исследования по применению сиролимуса в виде раствора для перорального приема или в виде таблеток не включали достаточного количества пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых пациентов. Данные, касающиеся показателей C_trough сиролимуса, свидетельствуют о том, что коррекция дозы в зависимости от возраста у пациентов пожилого возраста с почечной недостаточностью не требуется. Различий в ответной реакции между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не выявлено. В целом подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, как правило, начиная с нижней границы диапазона дозирования, учитывая более высокую частоту снижения функции печени или сердца, а также с учетом сопутствующих заболеваний или терапии другими ЛС.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью поддерживающую дозу сиролимуса следует снизить (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется (см. «Фармакология»).