РАНВЭК

0.008 ‰
ЭббВи ООО

Выбор описания

Лек. форма Дозировка
15 мг 30 мг
15 мг 30 мг
Описание утверждено компанией-производителем
Описание препарата РАНВЭК (таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2022 году
Дата согласования: 18.04.2022
Особые отметки:
Отпускается по рецепту Жизненно необходимый и важнейший лекарственный препарат

Содержание

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Состав

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой1 табл.
действующее вещество: 
упадацитиниба гемигидрат15,4 мг
(в пересчете на безводный упадацитиниб — 15,0 мг) 
вспомогательные вещества: МКЦ; гипромеллоза 2208, 3550 мПа·с; маннитол; винная кислота; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; пленочное покрытие Опадрай II пурпурный (Opadry® II Purple) (поливиниловый спирт, макрогол 3350, тальк, титана диоксид, железа оксид черный, железа оксид красный (Е172) 

Описание лекарственной формы

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой: продолговатые двояковыпуклые, однородного фиолетового цвета с гравировкой «a15» на одной стороне.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - иммунодепрессивное.

Фармакодинамика

Механизм действия

Упадацитиниб — селективный обратимый ингибитор JAK1. Янус-киназы (JAK) являются важными внутриклеточными ферментами, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов или факторов роста, а также вовлечены в широкий спектр клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор. Семейство ферментов JAK представлено четырьмя JAK-белками: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые работают в парах, фосфорилируя и активируя белки-переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Процесс фосфорилирования, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и функции клеток. JAK1 играет важную роль в передаче цитокинами сигналов воспаления, в то время как JAK2 важен для созревания эритроцитов, JAK3 принимает участие в иммунном надзоре и регуляции функции лимфоцитов.

Упадацитиниб является более мощным ингибитором JAK1 по сравнению с JAK2 и JAK3. В исследованиях активности на культурах клеток с целью прогнозирования фармакодинамического ответа in vivo упадацитиниб демонстрировал селективность в отношении JAK1 в 50–70 раз выше, чем в отношении JAK2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JAK3. Ключевую роль в патогенезе атопического дерматита играют провоспалительные цитокины (в т.ч. ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-22, TSLP (Thymic stromal lymphopoietin — тимический стромальный лимфопоэтин), ИЛ-31 и γ-интерферон), которые передают сигнал через сигнальный путь JAK1. Упадацитиниб ингибирует JAK1, вследствие чего снижается передача сигналов многих медиаторов воспаления, которые способствуют развитию симптомов атопического дерматита, таких как экзематозные поражения кожи и зуд.

Фармакодинамические эффекты

Ингибирование ИЛ-6-индуцированного фосфорилирования STAT3 и ингибирование ИЛ-7-индуцированного фосфорилирования STAT5. Прием упадацитиниба (в ЛФ с немедленным высвобождением) у здоровых добровольцев приводил к зависимому от дозы и концентрации ингибированию ИЛ-6-индуцированного (JAK1/JAK2) фосфорилирования STAT3 и ИЛ-7-индуцированного (JAK1/JAK3) фосфорилирования STAT5 в крови. Максимальное ингибирование наблюдалось через 1 ч после приема препарата с возвращением значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, по окончании применения препарата.

Лимфоциты. У пациентов с ревматоидным артритом во время лечения упадацитинибом наблюдалось небольшое временное увеличение среднего абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем вплоть до недели 36. Количество лимфоцитов постепенно возвращалось к исходному или близкому к исходному уровню при продолжении лечения.

Ig. В контролируемом периоде у пациентов с ревматоидным артритом во время терапии упадацитинибом наблюдалось небольшое снижение концентрации IgG и IgM в крови по сравнению с исходными значениями; однако средние значения на исходном уровне и во время всех визитов были в диапазоне нормальных значений.

Высокочувствительный С-реактивный белок (СРБ). У пациентов с ревматоидным артритом во время первой недели терапии упадацитинибом происходило значительное снижение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка по сравнению с исходным уровнем, данный эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения.

Кардиоэлектрофизиология. Влияние упадацитиниба на длину интервала QTc оценивали у пациентов, получивших одну и несколько доз упадацитиниба. Упадацитиниб не вызывает удлинения интервала QTc в терапевтических и превышающих таковые концентрациях в плазме крови.

Фармакокинетика

В терапевтическом диапазоне доз концентрация упадацитиниба в плазме крови пропорциональна дозе. Препарат достигает равновесных концентраций в плазме крови в течение 4 дней с незначительным аккумулированием после применения 1 раз в сутки в течение нескольких дней. Фармакокинетические свойства препарата РАНВЭК представлены в таблице 1.

Таблица 1

Фармакокинетические свойства препарата РАНВЭК

Всасывание
Tmax, ч2–4
Влияние пищи с высоким содержанием жиров (по сравнению с приемом натощак)Клинически значимое влияние отсутствует. AUC: ↑29%, Cmax ↑39%
Распределение
Связывание с белками плазмы крови, %52
Коэффициент распределения лекарственного вещества в крови/плазме1,0
Метаболизм
МетаболизмCYP3A4, CYP2D6 (незначительно). Активные метаболиты отсутствуют
Выведение
T1/2 в конечной фазе, ч9–14
Выведение с мочой в неизменном виде, %a24
Выведение с калом в неизменном виде, %a38
Выведение в виде метаболитов, %a34

a На основании введения единичной дозы раствора (14C) упадацитиниба немедленного высвобождения в исследовании массового баланса.

Особые группы пациентов

Нарушением функции почек. Значение AUC упадацитиниба было на 18; 33 и 44% выше у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Значение Cmax упадацитиниба у пациентов с нормальной функцией почек было сходным с таковым у пациентов с нарушенной функцией почек. Нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба при его приеме в дозах 15 или 30 мг/сут. Рекомендуемая доза для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени — 15 мг/сут.

Нарушение функции печени. Нарушение функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Значение AUC упадацитиниба было на 28 и 24% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Значение Cmax упадацитиниба оставалось неизменным у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести и увеличивалось на 43% у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению с нормальной функцией печени. Влияние упадацитиниба у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени не изучалось.

Индивидуальные факторы. Масса тела, пол, раса, этническая принадлежность и возраст не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Фармакокинетика упадацитиниба сопоставима у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и атопическим дерматитом.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику упадацитиниба. Метаболизм упадацитиниба in vitro опосредован цитохромом CYP3A4 при минимальном участии цитохрома CYP2D6. Влияние совместного применения с другими препаратами на концентрацию упадацитиниба в плазме крови представлено в таблице 2.

Таблица 2

Результаты исследования фармакокинетики упадацитиниба при совместном применении с другими лекарственными препаратами

Совместно применяемый препаратРежим дозирования совместно применяемого препаратаРежим дозирования упадацитинибаnОтношение (90% ДИ)aКлинический эффект
CmaxAUC
Кетоконазол400 мг/сут×6 дней3 мг однократноb111,70 (1,55–1,89)1,75 (1,62–1,88)Рекомендуемая суточная доза препарата РАНВЭК — 15 мг. При длительном лечении применять с осторожностью
Рифампицин600 мг/сут×9 дней12 мг однократноb120,49 (0,44–0,55)0,39 (0,37–0,42)Может снизить эффективность

a Сравнение соотношения значений Cmax и AUC при совместном применении препарата с упадацитинибом по сравнению с применением упадацитиниба без совместного применения с другими лекарственными препаратами.

b Упадацитиниб применялся в лекарственной форме с немедленным высвобождением.

Метотрексат, ингибиторы OATP1B и лекарственные препараты, изменяющие pH (например, антациды или ингибиторы протонной помпы), не оказывают влияния на содержание упадацитиниба в плазме крови. Метаболический фенотип, связанный с активностью CYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику упадацитиниба, что означает, что ингибиторы CYP2D6 не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови.

Потенциальное влияние упадацитиниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов. Влияние упадацитиниба на концентрации других лекарственных препаратов в плазме крови приведено в таблице 3.

Таблица 3

Результаты исследования фармакокинетики упадацитиниба при совместном применении с другими лекарственными препаратами

Совместно применяемый препаратРежим дозирования совместно применяемого препаратаРежим дозирования упадацитинибаnОтношение (90% ДИ)aКлинический эффект
CmaxAUC
Мидазолам5 мг однократно30 мг/сут×10 дней200,74 (0,68–0,80)0,74 (0,68–0,80)Коррекция дозы не требуется
Розувастатин5 мг однократно30 мг/сут×10 дней120,77 (0,63–0,94)0,67 (0,56–0,82)Коррекция дозы не требуется
Аторвастатин10 мг однократно30 мг/сут×10 дней240,88 (0,79–0,97)0,77 (0,70–0,85)Коррекция дозы не требуется

a Сравнение соотношения значений Cmax и AUC при совместном применении препарата с упадацитинибом по сравнению с применением препарата без совместного применения с упадацитинибом.

Упадацитиниб не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови этинилэстрадиола, левоноргестрела, метотрексата или препаратов, являющихся субстратами цитохрома CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9.

Показания

ревматоидный артрит умеренной и высокой активности у взрослых пациентов (в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими традиционными синтетическими БПВП);

активный псориатический артрит у взрослых пациентов (в качестве монотерапии или в комбинации с небиологическими БПВП);

активный анкилозирующий спондилит у взрослых пациентов;

среднетяжелый и тяжелый атопический дерматит у взрослых пациентов и детей от 12 лет и старше, которым показано лечение препаратами системного действия.

Противопоказания

гиперчувствительность к компонентам препарата;

беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены), за исключением пациентов с атопическим дерматитом от 12 лет и старше.

С осторожностью: применение препарата РАНВЭК в дозе 15 мг/сут у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Для пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4, не рекомендуется применять препарат РАНВЭК в дозе 30 мг/сут. Не рекомендуется совместное применение препарата РАНВЭК с другими сильными иммунодепрессантами системного действия, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус и ГИБП, или другими ингибиторами JAK. Следует избегать применения препарата РАНВЭК у пациентов с активной тяжелой инфекцией, включая локализованные инфекции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные о применении упадацитиниба у беременных женщин ограничены. Полученных данных недостаточно для информирования о рисках развития врожденных дефектов и выкидышей, связанных с применением данного лекарственного препарата. Согласно результатам исследований на животных, упадацитиниб может оказывать влияние на развитие плода.

В эмбриофетальных исследованиях токсического воздействия препарата у крыс и кроликов упадацитиниб оказывал тератогенное действие в случае, если животные получали упадацитиниб в период органогенеза в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую дозу 15 мг и в 0,8 и 7,6 раза превышающей клиническую дозу 30 мг для крыс и кроликов соответственно. Согласно результатам исследования пре- и постнатального развития на крысах, применение упадацитиниба не оказывало токсического воздействия на самок и детенышей.

Предполагаемый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидышей для беременных женщин неизвестен. Во время любой беременности сохраняется риск развития врожденного дефекта, выкидыша или других неблагоприятных последствий.

Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с болезнью. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что повышение активности заболевания связано с риском развития неблагоприятных исходов беременности у женщин с ревматоидным артритом. Неблагоприятные исходы беременности включают преждевременные роды (до 37-й нед беременности), низкую массу тела при рождении (<2500 г) и малый вес для гестационного возраста при рождении.

Данные, полученные в ходе исследований на животных. В исследованиях на крысах и кроликах была продемонстрирована тератогенность упадацитиниба при введении животным в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую дозу 15 мг и в 0,8 и 7,6 раза превышающей клиническую дозу 30 мг (дозы для перорального введения материнским особям составляли 4 и 25 мг/кг/сут соответственно и были рассчитаны на основании значения AUC). В двух исследованиях эмбриофетального развития на крысах введение препарата животным осуществляли в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность у крыс на всех исследованных дозах, за исключением самой низкой — 1,5 мг/кг/сут. При введении доз 4; 5; 25 и 75 мг/кг/сут прием упадацитиниба приводил к увеличению частоты развития деформации плечевой кости и лопаточной кости. Кроме того, введение дозы 75 мг/кг/сут приводило к увеличению частоты развития деформации костей передних и задних конечностей. Кроме того, при приеме доз 25 и 75 мг/кг/сут наблюдалось увеличение частоты деформации ребер и нарушений развития скелета, которое также было связано с применением упадацитиниба. В исследовании эмбриофетального развития на кроликах введение препарата животным осуществляли в период органогенеза с 7-го по 19-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность в дозе 25 мг/кг/сут. Среди наблюдавшихся у кроликов нарушений развития, связанных с применением препарата в дозе 25 мг/кг/сут, было отмечено увеличение частоты постимплантационной гибели плода, увеличение общей частоты и частоты ранней резорбции зародыша, снижение массы тела плода и увеличение частоты развития пороков сердца. Кроме того, в группе животных, получавших дозу 25 мг/кг/сут, наблюдалось токсическое действие препарата на женские особи, выражавшееся в снижении массы тела животных и потребления пищи, а также увеличении частоты самопроизвольных абортов.

В исследовании пре- и постнатального развития на крысах оценивали развитие потомства при условии, что материнские особи подвергались воздействию препарата с момента имплантации и далее на протяжении вскармливания до момента прекращения вскармливания детенышей. Поскольку развитие отклонений, вызванных действием лекарственного препарата в данный период времени, может быть отложенным, наблюдения продолжали до наступления половой зрелости потомства. Препарат вводили материнским особям, начиная с 6-го дня беременности по 20-й день вскармливания. Ни на одном из уровней дозы упадацитиниб не оказывал действия на конечные точки, связанные с поведением и репродуктивной функцией материнских особей и потомства.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли упадацитиниб или его метаболиты с грудным молоком человека. Доступные данные исследований фармакодинамики и токсического воздействия препарата на животных показали выделение упадацитиниба в молоко.

Нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста.

Не следует применять препарат РАНВЭК во время грудного вскармливания.

Данные, полученные в ходе исследований на животных. После введения упадацитиниба кормящим самкам крыс концентрация упадацитиниба в молоке примерно в 30 раз превышала содержание упадацитиниба в плазме крови материнской особи. Около 97% выводимого с молоком вещества представляло собой исходный лекарственный препарат.

Женщины с репродуктивным потенциалом

В исследованиях эмбриофетального развития на животных упадацитиниб оказывал тератогенное действие на крыс и кроликов. Женщинам с сохраненной детородной функцией необходимо использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата РАНВЭК и по меньшей мере в течение 4 нед после окончания лечения.

Фертильность

Исследования у животных не показали негативного воздействия упадацитиниба на репродуктивную функцию самцов и самок с репродуктивным потенциалом.

Побочные действия

Опыт клинических исследований

Ревматоидный артрит

Всего в рамках клинических исследований 4443 пациента с ревматоидным артритом получали терапию упадацитинибом, что соответствует 5263 пациенто-лет. Из всех пациентов 2972 принимали упадацитиниб в течение по крайней мере 1 года. В исследованиях III фазы 2630 пациентов получали по крайней мере 1 дозу лекарственного препарата 15 мг, из которых 1607 пациентов принимали его в течение 1 года.

Были объединены данные трех плацебо-контролируемых исследований (1035 пациентов, принимавшие по 15 мг препарата 1 раз в день, и 1042 пациентов, принимавших плацебо), для оценки безопасности применения лекарственного препарата в дозе 15 мг в сравнении с плацебо в течение 12–14 нед с момента начала терапии. Ниже перечислены нежелательные реакции со следующей частотой развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100). Внутри каждой группы частоты развития нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 6

Системно-органный классОчень частоЧастоНечасто
Инфекции и инвазииИнфекции верхних отделов дыхательных путей* Пневмония
Опоясывающий герпес
Простой герпес**
Кандидоз ротовой полости
Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения 
Со стороны метаболизма и питания ГиперхолестеринемияГипертриглицеридемия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель 
Со стороны ЖКТ Тошнота 
Общие нарушения и реакции в месте введения Пирексия 
Лабораторные и инструментальные данные Повышенная концентрация КФК в крови
Повышенный уровень АЛТ
Повышенный уровень АСТ
Увеличение массы тела
 

* Включает острый синусит, ларингит, назофарингит, боль в ротоглотке, фарингит, фаринготонзиллит, ринит, синусит, тонзиллит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции верхних дыхательных путей.

** Включает простой герпес и герпес слизистых оболочек ротовой полости.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития инфекций за 12–14 нед в группе пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 27,4% по сравнению с 20,9% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12–14 нед в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 19,5% по сравнению с 24,0% в группе метотрексата. Общая частота развития инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭК 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы (2630 пациентов) составила 93,7 случая на 100 пациенто-лет. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития тяжелых инфекций за 12–14 нед в группе пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 1,2% по сравнению с 0,6% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12–14 нед в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 0,6% по сравнению с 0,4% в группе метотрексата. Общая частота развития тяжелых инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭК 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 3,8 случая на 100 пациенто-лет. Наиболее распространенными серьезными инфекциями были пневмония и флегмона. При продолжительном применении препарата частота развития тяжелых инфекций не нарастала.

Туберкулез. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, не наблюдалось случаев активного туберкулеза ни в одной из групп. В исследованиях, где в качестве препарата сравнения применялся метотрексат, не было отмечено случаев развития туберкулеза как в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг, так и в группе метотрексата в течение 12–14 нед наблюдения. Общая частота развития активного туберкулеза при длительном лечении в группе препарата РАНВЭК в дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 0,1 случая на 100 пациенто-лет.

Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза). В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития оппортунистических инфекций за 12–14 нед в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 0,5% по сравнению с 0,3% в группе плацебо. В исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг не было отмечено случаев развития оппортунистических инфекций в течение 12–14 нед наблюдения. Частота развития данных инфекций в группе метотрексата составила 0,2%. Общая частота развития оппортунистических инфекций при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 0,6 случая на 100 пациенто-лет.

Злокачественные новообразования. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития злокачественных новообразований, за исключением немеланоцитарного рака кожи (НМРК), в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, составила <0,1% по сравнению с <0,1% в группе плацебо за 12–14 нед наблюдения. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития злокачественных новообразований на 12–14 нед наблюдения в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 0,6% по сравнению с 0,2% в группе метотрексата. Общая частота развития злокачественных заболеваний при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, за исключением НМРК, в программе клинического исследования составила 0,8 на 100 пациенто-лет.

Перфорация полых органов ЖКТ. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития перфорации полых органов ЖКТ в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 0,2% по сравнению с 0% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12–14 нед не было отмечено случаев развития перфорации органов ЖКТ в группе монотерапии препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и в группе метотрексата. Общая частота развития перфорации органов ЖКТ при длительной терапии в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 0,08 случая на 100 пациенто-лет.

Тромбоз. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, было отмечено 2 случая (0,2%) развития ВТЭ (легочной эмболии или тромбоза глубоких вен) в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, по сравнению с 1 случаем (0,1%) в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12–14 нед сообщалось об 1 случае развития ВТЭ (0,2%) в группе монотерапии препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и ни одного случая в группе метотрексата. Общая частота развития ВТЭ при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 0,6 случая на 100 пациенто-лет.

Повышение активности печеночных трансаминаз. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, в течение 12–14 нед повышение активности АЛТ и АСТ до значений, более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы 1 измерения, наблюдалось у 2,1 и 1,5% пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, по сравнению с 1,5 и 0,7% пациентов из группы плацебо. Большинство случаев повышения активности печеночных трансаминаз были преходящими и не имели клинических проявлений. В исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения за период времени 12–14 нед повышение активности АЛТ и АСТ до значений, более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы одного измерения, наблюдалось у 0,8 и 0,4% пациентов в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, по сравнению с 1,9 и 0,9% пациентов в группе метотрексата. Частота и выраженность повышения активности АЛТ/АСТ не нарастала во времени, в т.ч. во время продленных исследований.

Повышение уровня липидов. Терапия препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг сопровождалась повышением показателей содержания липидов в крови, включая уровень общего Хс, триглицеридов, ЛПНП и ЛПВП. Отношение ЛПНП/ЛПВП не изменялось. Повышение исходного уровня Хс-ЛПНП и ЛПВП достигло максимума к 8-й нед и после этого оставалось стабильным. В контролируемых исследованиях, длившихся до 12–14 нед, отмечены следующие отклонения показателей в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг: средний уровень Хс-ЛПНП увеличился на 0,38 ммоль/л; средний уровень Хс-ЛПВП увеличился на 0,21 ммоль/л; соотношение средних уровней ЛПНП/ЛПВП оставалось стабильным; среднее содержание триглицеридов увеличилось на 0,15 ммоль/л.

КФК. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12–14 нед, наблюдалось повышение уровня КФК. Через 12–14 нед повышение КФК до уровня >5×ВГН было отмечено у 1,0 и 0,3% пациентов в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и плацебо соответственно. Большинство случаев повышения показателей до уровня >5×ВГН были временными и не требовали прекращения терапии. Средние уровни КФК повышались через 4 нед, после чего оставались стабильными, в т.ч. во время более продолжительной терапии.

Нейтропения. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12–14 нед, наблюдалось снижение числа нейтрофилов до показателей ниже 1000 клеток/мм3 по результатам хотя бы одного измерения у 1,1 и <0,1% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и плацебо соответственно. В клинических исследованиях при снижении АЧН до уровня <1000 клеток/мм3 терапию прерывали. Характер и частота снижения числа нейтрофилов оставались стабильными на более низком уровне относительно начала исследования, в т.ч. во время более продолжительной терапии.

Лимфопения. В плацебо-контролируемых исследованиях, длившихся до 12–14 нед, наблюдалось снижение числа лимфоцитов до показателей ниже 500 клеток/мм3 по результатам хотя бы одного измерения у 0,9 и 0,7% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и плацебо соответственно.

Анемия. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12–14 нед, наблюдалось снижение уровня Hb до показателей ниже 8 г/дл по результатам хотя бы одного измерения у <0,1% пациентов в обеих группах: принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и группе плацебо.

Псориатический артрит

В общей сложности 1827 пациентов с псориатическим артритом получали терапию упадацитинибом в ходе клинических исследований, что соответствует 1639,2 пациенто-лет экспозиции, из них 722 пациента подвергались воздействию упадацитиниба в течение периода не менее 1 года. В данных исследованиях III фазы 907 пациентов получили хотя бы 1 дозу 15 мг препарата РАНВЭК, и из них 359 пациентов подвергались воздействию упадацитиниба в течение не менее 1 года. Были объединены данные двух плацебо-контролируемых исследований (640 пациентов получали РАНВЭК в дозе 15 мг/сут и 635 пациента получали плацебо) для оценки безопасности применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг в сравнении с плацебо в течение 24 нед с момента начала лечения. В целом профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активным псориатическим артритом, получавших терапию препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг, был сопоставим с профилем безопасности, наблюдаемым у пациентов с ревматоидным артритом. На протяжении 24 нед плацебо-контролируемого периода частота возникновения опоясывающего герпеса и простого герпеса была более 1% (1,1 и 1,4% соответственно) при терапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг, и 0,8 и 1,3% соответственно — при применении плацебо. У пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, также наблюдалась более высокая заболеваемость акне и бронхитом (1,3 и 3,9% соответственно) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,3 и 2,7% соответственно).

Анкилозирующий спондилит

В общей сложности 182 пациента с анкилозирующим спондилитом получали препарат РАНВЭК в дозе 15 мг в клиническом исследовании (237,6 пациенто-лет экспозиции), из которых 160 человек подвергались воздействию препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг на протяжении периода не менее года. В целом профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активной формой анкилозирующего спондилита, получавших в качестве терапии препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, был сопоставим с профилем безопасности, наблюдаемым у пациентов с ревматоидным артритом. Не выявлено новых данных по безопасности.

Атопический дерматит

Всего в ходе клинических исследований препарат РАНВЭК принимали 2893 пациента с атопическим дерматитом (2096 пациенто-лет экспозиции). Из них 614 пациентов принимали препарат в течение не менее 1 года. В рамках трех международных исследований III фазы 1238 пациентов получили хотя бы одну дозу препарата РАНВЭК 15 мг, из которых 246 принимали указанную дозу в течение не менее 1 года, и 1242 пациента приняли хотя бы одну дозу препарата РАНВЭК 30 мг, из которых 263 принимали указанную дозу в течение не менее 1 года. Для оценки безопасности препарата РАНВЭК в дозах 15 и 30 мг по сравнению с плацебо в течение 16 нед после начала лечения были объединены данные четырех международных плацебо-контролируемых исследований (899 пациентов получали препарат РАНВЭК в дозе 15 мг/сут, 906 пациентов — препарат РАНВЭК в дозе 30 мг/сут, 902 пациента — плацебо). Ниже перечислены нежелательные реакции с следующей частотой развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100). Внутри каждой группы частоты развития нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 7

Системно-органный классОчень частоЧастоНечасто
Инфекции и инвазииИнфекции верхних отделов дыхательных путейaПростой герпесb
Опоясывающий герпес
Фолликулит
Грипп
Пневмония
Кандидоз ротовой полости
Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения
Анемия
 
Со стороны метаболизма и питания  Гиперхолестеринемия
Гипертриглицеридемия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель 
Со стороны ЖКТ Тошнота
Боль в животеc
 
Общие нарушения и реакции в месте введения Пирексия
Утомляемость
 
Лабораторные и инструментальные данные Повышенная концентрация КФК в крови
Увеличение массы тела
Повышенный уровень АЛТ
Повышенный уровень АСТ
Со стороны кожи и подкожных тканейАкнеКрапивница 
Со стороны нервной системы Головная боль 

a Включает ларингит, вирусный ларингит, назофарингит, боль в ротоглотке, фарингеальный абсцесс, фарингит, стрептококковый фарингит, фаринготонзиллит, инфекцию дыхательных путей, вирусную инфекцию дыхательных путей, ринит, риноларингит, синусит, тонзиллит, бактериальный тонзиллит, инфекцию верхних отделов дыхательных путей, вирусный фарингит, вирусную инфекцию верхних отделов дыхательных путей.

b Включает генитальный герпес, простой генитальный герпес, герпетический дерматит, герпесную инфекцию глаз, простой герпес, герпесную инфекцию носовой полости, инфекцию простого герпеса в глазах, герпесвирусную инфекцию, герпес ротовой полости.

c Включает боль в животе и боль в верхних отделах ЖКТ.

При долгосрочном применении профиль препарата РАНВЭК остается сходным с его профилем безопасности в течение 16 нед применения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота развития инфекций за 16 нед в группах пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 и 30 мг, составила 39 и 43% соответственно по сравнению с 30% в группе плацебо. Частота развития инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 и 30 мг, составила 123,7 и 139,1 случая на 100 пациенто-лет соответственно. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота развития серьезных инфекций за 16 нед в группах пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 и 30 мг, составила 0,8 и 0,4% соответственно по сравнению с 0,6% в группе плацебо. Частота развития серьезных инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 и 30 мг, составила 2,4 и 3,4 случая на 100 пациенто-лет соответственно. Наиболее часто как о серьезной инфекции сообщалось о пневмонии.

Туберкулез. В течение 16 нед в плацебо-контролируемых клинических исследованиях не наблюдалось случаев активного туберкулеза ни в одной из групп. Общая частота развития туберкулеза при длительном лечении в группах препарата РАНВЭК в дозе 15 и 30 мг составила 0,1 случая на 100 пациенто-лет.

Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза). В ходе международных исследований по лечению атопического дерматита из оппортунистических инфекций сообщалось только о развитии герпетической экземы (за исключением туберкулеза и опоясывающего герпеса). В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота развития герпетической экземы за 16 нед в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 и 30 мг, составила 0,7 и 0,8% соответственно по сравнению с 0,4% в группе плацебо. Частота развития герпетической экземы при длительном лечении в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 и 30 мг, составила 2,1 и 2,2 случая на 100 пациенто-лет соответственно. Частота развития опоясывающего герпеса при длительном лечении в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 и 30 мг, составила 3,8 и 5,3 случая на 100 пациенто-лет соответственно.

Злокачественные новообразования. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота развития злокачественных новообразований (за исключением немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) за 16 нед в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 и 30 мг, составила 0 и 0,4% соответственно по сравнению с 0% в группе плацебо. Частота развития злокачественных новообразований (за исключением НМРЛ) при длительном лечении в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 и 30 мг, составила 0 и 0,7 случая на 100 пациенто-лет соответственно.

Перфорация полых органов ЖКТ. Не было отмечено случаев развития перфорации органов ЖКТ в какой-либо из групп лечения.

Тромбоз. В плацебо-контролируемых исследованиях за 16 нед в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 и 30 мг, отсутствовали явления ВТЭ (тромбоэмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен) по сравнению с 1 явлением (0,1%) в группе плацебо. Частота развития явлений ВТЭ при длительном лечении в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в исследованиях лечения атопического дерматита, составила менее 0,1 случая на 100 пациенто-лет.

Повышение активности печеночных трансаминаз. В плацебо-контролируемых исследованиях за период до 16 нед повышение активности АЛТ до значений, более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы одного измерения, наблюдалось у 0,7; 1,4 и 1,1% пациентов в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15; 30 мг и плацебо соответственно. В этих исследованиях повышение активности АСТ до значений, более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы одного измерения, наблюдалось у 1,2; 1,1 и 0,9% пациентов в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15; 30 мг и плацебо соответственно. Большинство случаев повышения активности печеночных трансаминаз были преходящими и не имели клинических проявлений. Частота и выраженность повышения активности АЛТ/АСТ не нарастала во времени, в т.ч. во время долгосрочных дополнительных исследований.

Повышение уровня липидов. Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась дозозависимым повышением показателей содержания липидов в крови, включая уровень общего Хс, Хс-ЛПНП и Хс-ЛПВП. В контролируемых исследованиях в период до 16 нед отмечены следующие изменения уровней липидов относительно исходного уровня: средний уровень Хс-ЛПНП увеличился на 0,21 и 0,34 ммоль/л в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 и 30 мг соответственно; средний уровень Хс-ЛПВП увеличился на 0,19 и 0,24 ммоль/л в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 и 30 мг соответственно. Соотношение средних уровней ЛПНП/ЛПВП оставалось стабильным; среднее содержание триглицеридов увеличилось на 0,09 ммоль/л в группах применения обеих доз препарата РАНВЭК. После недели 16 наблюдались незначительные повышения уровня Хс-ЛПНП.

Повышение уровня КФК. В плацебо-контролируемых исследованиях в период до 16 нед наблюдалось дозозависимое повышение уровня КФК. В течение 16 нед повышение значений КФК>5×ВГН наблюдалось у 3,3; 4,4 и 1,7% пациентов в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15; 30 мг и плацебо соответственно. Большинство случаев повышения показателей до уровня >5×ВГН были временными и не требовали прекращения терапии.

Нейтропения. В плацебо-контролируемых исследованиях в период до 16 нед наблюдалось снижение числа нейтрофилов до показателей ниже 1000 клеток/мм3 по результатам хотя бы одного измерения у 0,4; 1,3 и 0% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15; 30 мг и плацебо соответственно. При АЧН ниже 1000 клеток/мм3 лечение в рамках клинического исследования прерывали. Характер и частота снижения числа нейтрофилов оставались стабильными на более низком уровне относительно начала исследования, в т.ч. во время более продолжительной терапии.

Лимфопения. В плацебо-контролируемых исследованиях в период до 16 нед наблюдалось снижение числа лимфоцитов до показателей ниже 500 клеток/мм3 по результатам хотя бы одного измерения у 0,1; 0,3 и 0,1% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15; 30 мг и плацебо соответственно.

Анемия. В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось снижение уровня Hb до показателей ниже 8 г/дл по результатам хотя бы одного измерения у 0; 0,1 и 0% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15; 30 мг и плацебо соответственно.

Пациенты детского и подросткового возраста. В клинических исследованиях III фазы приняли участие 343 подростка от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом и массой тела не менее 40 кг. Профиль безопасности препарата РАНВЭК был сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

Взаимодействие

Мощные ингибиторы CYP3A4. При совместном применении препарата РАНВЭК с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол) наблюдается увеличение концентрации упадацитиниба в плазме крови (см. «Фармакокинетика»). Следует с осторожностью применять препарат РАНВЭК в дозе 15 мг/сут у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Данным пациентам не рекомендуется применять препарат РАНВЭК в дозе 30 мг/сут.

Мощные индукторы CYP3A4. При совместном применении препарата РАНВЭК с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин) наблюдается снижение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Совместное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата РАНВЭК (см. «Фармакодинамика»). Необходимо наблюдать пациентов на предмет изменений состояния здоровья при совместном применении препарата РАНВЭК с мощными индукторами CYP3A4.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи, глотая целиком, не разжевывая, не ломая и не измельчая.

Ревматоидный артрит

Рекомендованная доза — 15 мг/сут. Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими традиционными синтетическими БПВП.

Псориатический артрит

Рекомендованная доза — 15 мг/сут. Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с небиологическими БПВП.

Анкилозирующий спондилит

Рекомендованная доза — 15 мг/сут.

Атопический дерматит

Взрослые — по 15 или 30 мг/сут. При выборе дозы рекомендуется учитывать индивидуальные особенности течения заболевания у каждого конкретного пациента.

Подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела не менее 40 кг — по 15 мг/сут.

Исследования применения препарата РАНВЭК у подростков с массой тела менее 40 кг не проводились.

Применение в комбинации с топической терапией

Препарат РАНВЭК можно применять в сочетании с топическими глюкокортикоидными препаратами или в монотерапии. На зоны чувствительной кожи (лицо, шея, кожа гениталий и интертригинозные зоны) можно наносить ингибиторы кальциневрина местного действия.

Начало лечения

Не рекомендуется начинать терапию препаратом РАНВЭК у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов (АЧЛ) менее 500 клеток/мм3, абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) <1000 клеток/мм3 или с уровнем Hb менее 8 г/дл (см. «Особые указания» и «Побочные действия»).

Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема препарата РАНВЭК его необходимо принять как можно скорее. Очередную запланированную дозу необходимо принять в соответствии с запланированным графиком.

Прекращение приема препарата

Терапию препаратом РАНВЭК необходимо прервать в случае развития у пациента тяжелой инфекции на время, пока не будет обеспечен контроль инфекции (см. «Особые указания»).

Таблица 5

Рекомендованное прерывание приема препарата в связи с отклонениями лабораторных показателей

Лабораторные показателиРекомендацииРуководство по мониторингу
АЧНЛечение следует прервать, если показатель АЧН ниже 1000 клеток/мм3, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значенияНеобходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов
АЧЛЛечение следует прервать, если показатель АЧЛ ниже 500 клеток/мм3, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значения
HbЛечение следует прервать, если показатель Hb ниже 8 г/дл, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значения
Трансаминазы печениЛечение следует временно прервать при подозрении на медикаментозное поражение печени
ЛипидыЛечение пациентов должно осуществляться в соответствии с международными клиническими рекомендациями по лечению гиперлипидемииПациентов следует наблюдать через 12 нед после начала терапии и далее в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению гиперлипидемии

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендуемая доза составляет 15 мг/сут. Исследования применения препарата РАНВЭК у пациентов с терминальной стадией болезни почек не проводились. Предполагается, что гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови, т.к. выведение упадацитиниба в значительной степени осуществляется посредством внепочечного клиренса (см. «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение препарата РАНВЭК не рекомендовано у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени (см. ««Фармакокинетика»).

Дети

Атопический дерматит. Отсутствуют данные по безопасности и эффективности препарата РАНВЭК у подростков с массой тела менее 40 кг и у детей в возрасте от 0 до <12 лет.

Ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит. Отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения препарата РАНВЭК у детей и подростков до 18 лет.

Пожилой возраст

Из 4381 пациента, получавшего лечение в пяти клинических исследованиях III фазы, в общей сложности 906 пациентов с ревматоидным артритом были в возрасте 65 лет и старше.

Из 1827 пациентов с псориатическим артритом, получавших терапию в двух клинических исследованиях III фазы, в общей сложности 274 пациента были в возрасте 65 лет и старше. Не наблюдалось различий в эффективности между пациентами пожилого и молодого возраста. Однако побочные эффекты, включая тяжелые инфекции, чаще наблюдались у людей пожилого возраста.

Передозировка

В рамках клинических исследований максимальная доза упадацитиниба была эквивалентной 60 мг по показателю суточной AUC при приеме 1 раз в сутки препарата пролонгированного действия. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с таковыми, наблюдавшимися при введении более низких доз. Специфической токсичности не обнаружено. Ожидалось, что около 90% введенной дозы упадацитиниба (в диапазоне доз, оцениваемых в клинических исследованиях) будет выводиться в течение 24 ч.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на предмет развития признаков и симптомов развития нежелательных явлений. Пациентам, у которых развились нежелательные реакции, следует назначить соответствующее лечение.

Особые указания

Тяжелые инфекции

Имеются данные о развитии тяжелых и иногда смертельных инфекций у пациентов с ревматоидным артритом, принимавших препарат РАНВЭК. Наиболее распространенные тяжелые инфекции, которые наблюдались при применении препарата РАНВЭК, включали пневмонию и флегмону (см. «Побочные действие»). При применении препарата РАНВЭК были отмечены такие оппортунистические инфекции, как туберкулез, мультидерматомный опоясывающий лишай, кандидоз ротовой полости/пищевода и криптококкоз.

Не следует применять препарат РАНВЭК для лечения пациентов с тяжелыми инфекциями в активной форме, включая локализованные инфекции. Следует учитывать риски и преимущества проведения терапии до начала применения препарата РАНВЭК у следующих пациентов: с хронической или рецидивирующей инфекцией; находившихся в контакте с пациентом с туберкулезом; с указаниями на тяжелую или оппортунистическую инфекцию в анамнезе; которые проживали или путешествовали в районах с повышенным риском инфицирования туберкулезом или эндемическим микозом или с сопутствующими заболеваниями, увеличивающими риск развития инфекции.

Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития признаков или симптомов развития инфекции во время и после терапии препаратом РАНВЭК. В случае развития у пациента тяжелой или оппортунистической инфекции следует прервать прием препарата. В случае развития у пациента нового инфекционного заболевания во время терапии препаратом РАНВЭК необходимо быстро провести полное, подходящее для больных с ослабленным иммунитетом диагностическое обследование и начать соответствующую терапию. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентом и прервать прием препарата РАНВЭК, если пациент не отвечает на противоинфекционную терапию. Возобновление приема препарата РАНВЭК возможно после обеспечения полного контроля инфекционного заболевания.

Туберкулез. Перед началом терапии препаратом РАНВЭК следует провести обследование пациентов на предмет наличия туберкулеза. Не следует назначать терапию препаратом РАНВЭК пациентам с активной формой туберкулеза. При наличии у пациентов ранее не леченной латентной формы туберкулеза перед началом терапии препаратом РАНВЭК следует рассмотреть применение противотуберкулезной терапии.

Рекомендуется проконсультироваться с врачом с опытом лечения туберкулеза для решения вопроса о необходимости противотуберкулезной терапии у конкретного пациента. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на наличие латентной формы туберкулеза до начала терапии.

Реактивация вирусной инфекции. В клинических исследованиях были отмечены случаи реактивации вирусных инфекций (например, опоясывающий герпес) (см. «Побочные действия»). Если у пациента развился опоясывающий герпес, следует рассмотреть возможность временного прерывания терапии препаратом РАНВЭК до разрешения эпизода заболевания.

Перед началом и во время терапии препаратом РАНВЭК пациентов следует обследовать на предмет наличия вирусного гепатита и мониторировать на предмет реактивации вирусной инфекции в соответствии с клиническими рекомендациями. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к антигену вируса гепатита С или на содержание РНК вируса гепатита С были исключены из клинических исследований. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к поверхностному антигену вируса гепатита В или на содержание ДНК вируса гепатита В были исключены из клинических исследований. При обнаружении ДНК гепатита В во время приема препарата РАНВЭК следует проконсультироваться со специалистом по лечению заболеваний печени.

Вакцинация

Данные о реакции пациентов, принимающих препарат, на вакцинирование живыми или инактивированными вакцинами отсутствуют. Применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед началом терапии препаратом РАНВЭК не рекомендуется. Перед применением препарата всем пациентам рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации, в т.ч. профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса.

Злокачественные новообразования

У пациентов с ревматоидным артритом повышен риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы. Применение иммунодепрессантов может увеличить риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы. Влияние терапии препаратом РАНВЭК на развитие злокачественных новообразований не установлено.

В клинических исследованиях препарата РАНВЭК наблюдалось развитие злокачественных новообразований (см. «Побочные действия»). Следует оценить пользу и риск применения препарата перед началом терапии у пациентов с диагностированным злокачественным новообразованием, кроме успешно излеченного НМРК, и перед продолжением терапии препаратом РАНВЭК у пациентов, злокачественное новообразование у которых развилось в ходе терапии.

НМРК. У пациентов, получавших лечение препаратом РАНВЭК, были отмечены случаи развития НМРК. Рекомендуется проводить регулярное обследование кожи пациентов с повышенным риском развития рака кожи.

ВТЭ

У пациентов, принимающих ингибиторы JAK, включая препарат РАНВЭК, были зарегистрированы случаи тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. При возникновении данных клинических признаков необходимо незамедлительно обследовать пациента и назначить соответствующее лечение.

Лабораторные показатели

Нейтропения. Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением частоты развития нейтропении (АЧН менее 1000 клеток/мм3). Прямая связь между количеством нейтрофилов и возникновением тяжелых инфекций не установлена.

Лимфопения. В клинических исследованиях препарата РАНВЭК наблюдались случаи снижения АЧЛ до значений менее 500 клеток/мм3. Не было установлено связи между снижением количества лимфоцитов до НГН с развитием тяжелой инфекции.

Анемия. В клинических исследованиях препарата РАНВЭК были отмечены случаи снижения уровня Hb до 8 г/дл и ниже.

Большинство упомянутых выше изменений лабораторных показателей были преходящими и достигали нормы при временном прерывании терапии. Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применения препарата РАНВЭК. Лечение не следует начинать или следует временно прервать у пациентов, которые соответствуют критериям, указанным в таблице 5 (см. «Способ применения и дозы»).

Липиды. Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением концентрации липидов, включая уровень общего Хс, ЛПНП и ЛПВП (см. «Побочные действия»). При использовании терапии статинами повышенный уровень ЛПНП снижался до значений, наблюдавшихся до начала лечения. Влияние наблюдавшегося увеличения концентрации липидов на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний не установлено. Пациентов следует наблюдать через 12 нед после начала терапии и далее в соответствии с клиническими рекомендациями по гиперлипидемии.

Повышение активности печеночных ферментов. Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением частоты повышения уровня печеночных ферментов по сравнению с приемом плацебо. Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применения препарата РАНВЭК. Рекомендуется незамедлительно изучить причину повышения уровня печеночных ферментов, чтобы выявить возможные случаи медикаментозного поражения печени. Если во время рутинного ведения у пациента наблюдается повышение активности АЛТ или АСТ и есть подозрение на медикаментозное поражение печени, следует прервать терапию препаратом РАНВЭК до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.

Иммунодепрессанты

Совместное применение препарата РАНВЭК с другими иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус, ГИБП или другими ингибиторами JAK, не изучалось в клинических исследованиях, поэтому не рекомендуется, поскольку нельзя исключить риск, связанный с аддитивным иммуносупрессивным действием.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат РАНВЭК не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Форма выпуска

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг. По 7 табл. в блистере из ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ и алюминиевой фольги. По 4 бл. вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

По 30 табл. в пластиковых флаконах, укупоренных крышкой с функцией защиты от вскрытия детьми. Во флакон вложена пластиковая емкость с осушителем. По 1 фл. вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения. ООО «ЭббВи», Россия. 125196, Москва, ул. Лесная, 7, этаж 4, пом. 1.

Производитель готовой лекарственной формы. ЭббВи Айрлэнд НЛ Б.В./AbbVie Ireland NL B.V. Манорхамилтон Роуд, Слайго, Ирландия/Manorhamilton Road, Sligo, Ireland.

Фасовщик (первичная упаковка), упаковщик (вторичная упаковка), выпускающий контроль качества для препарата в блистерах. ЭббВи С.Р.Л./AbbVie S.R.L. С.Р. 148 Понтина Км 52 с.н.к. — 04011 Камповерде ди Априлиа (ЛТ), Италия/S.R. 148 Pontina Km 52 s.n.c. — 04011 Campoverde di Aprilia (LT), Italy.

Фасовщик (первичная упаковка), упаковщик (вторичная упаковка), выпускающий контроль качества для препарата во флаконах. ЭббВи Инк., США/AbbVie Inc., USA 1 Н. Вокеган Роуд, Норт Чикаго, Иллинойс 60064, США/1 N. Waukegan Rd., North Chicago, Illinois 60064, USA.

В случае вторичной упаковки/выпускающего контроля качества на территории РФ

Производитель готовой лекарственной формы. ЭббВи Айрлэнд НЛ Б.В./AbbVie Ireland NL B.V. Манорхамилтон Роуд, Слайго, Ирландия/Manorhamilton Road, Sligo, Ireland.

Фасовщик (первичная упаковка) для препарата в блистерах. ЭббВи С.Р.Л./AbbVie S.R.L. С.Р. 148 Понтина Км 52 с.н.к. — 04011 Камповерде ди Априлиа (ЛТ), Италия/S.R. 148 Pontina Km 52 s.n.c. — 04011 Campoverde di Aprilia (LT), Italy.

Фасовщик (первичная упаковка) для препарата во флаконах. ЭббВи Инк., США/AbbVie Inc., USA 1 Н. Вокеган Роуд, Норт Чикаго, Иллинойс 60064, США/1 N. Waukegan Rd., North Chicago, Illinois 60064, USA.

Упаковщик (вторичная упаковка), выпускающий контроль качества. АО «ОРТАТ», Россия. 157092, Костромская обл., Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново.

Тел./факс: (4942) 650-806.

Наименование и адрес организации, уполномоченной принимать претензии. ООО «ЭббВи», Россия. 125196, Москва, ул. Лесная, 7, БЦ «Белые Сады», здание «А».

Тел.: (495) 258-42-77; факс: (495) 258-42-87.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 15 мг блистер — При температуре не выше 25 °C. таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 15 мг флакон — При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 15 мг блистер — 2 года. таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 15 мг флакон — 3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отзывы

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cookie.