Содержание
Действующее вещество
ATX
Владелец РУ
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Источники информации
www.grls.rosminzdrav.ru, 2014, www.rxlist.com, 2016, www.rxlist.com, 2021.
Фармакологическая группа
Характеристика
Антиангинальное средство. Ранолазин — рацемическая смесь, молекулярная масса 427,54 г/моль. Твердое вещество белого или почти белого цвета. Ранолазин растворим в дихлорметане и метаноле; умеренно растворим в тетрагидрофуране, этаноле, ацетонитриле и ацетоне; слабо растворим в этилацетате, изопропаноле, толуоле и этиловом эфире; очень мало растворим в воде.
Фармакология
Фармакодинамика
Ранолазин является ингибитором позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и т.о. снижает диастолическое напряжение стенки желудочков. Клиническим свидетельством торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала QTc (QTc — корригированное значение QT, учитывая ЧСС) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты ранолазина не зависят от изменений ЧСС, АД или от степени расширения сосудов.
При применении ранолазина достоверно снижается частота приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина для подъязычного применения в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов. Во время лечения развитие толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема ранолазина частота развития приступов стенокардии не увеличивается.
Ранолазин имеет значимое преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при приеме 500–1000 мг 2 раза в сутки. Ранолазин значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина зафиксирована зависимость доза–эффект: при приеме более высокой дозы антиангинальный эффект был выше, чем при приеме более низкой дозы.
При добавлении ранолазина (по 1500 или 2000 мг/сут, разделенные на 2 приема, в сравнении с плацебо на протяжении 12 нед) к лечению атенололом 50 мг/сут либо амлодипином 5 мг/сут, либо дилтиаземом 180 мг/сут, доказана эффективность ранолазина, превосходящая плацебо в отношении длительности выполняемых физических нагрузок для обеих исследуемых доз ранолазина (на 24 с больше по сравнению с плацебо). Однако различий в длительности переносимых физических нагрузок между двумя дозами ранолазина не отмечено.
Эффекты, выявляемые при ЭКГ. У пациентов, получавших лечение ранолазином, отмечались зависящее от дозы и концентрации ранолазина в плазме крови удлинение интервала QTc (около 6 мс при приеме 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и в некоторых случаях двугорбые зубцы Т. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как ингибирования ранолазином скорости быстро выпрямляющего калиевого тока (удлиняет желудочковый потенциал действия), так и ингибирования позднего натриевого тока (укорачивает желудочковый потенциал действия). Популяционный анализ показал, что применение ранолазина как у пациентов со стабильной стенокардией, так и у здоровых добровольцев приводит к удлинению QTc относительно исходного уровня в среднем на 2,4 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. В случае наличия у пациентов клинически значимой печеночной недостаточности скорость удлинения QTc была выше.
У пациентов, получавших ранолазин, отмечена достоверно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с плацебо, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» ≥8 сокращений на 1 эпизод.
RxList.com (2016 г.)
Эффекты, выявляемые при ЭКГ. У пациентов, получавших ранолазин, отмечались зависящие от дозы и плазменной концентрации ранолазина увеличение интервала QTc (см. «Меры предосторожности»), снижение амплитуды зубца Т и в некоторых случаях двугорбые зубцы Т. Эти эффекты, как полагают, вызваны ранолазином, а не его метаболитами. Взаимосвязь между изменением QTc и концентрацией ранолазина в плазме является линейной, с отклонением около 2,6 мс/1000 нг/мл, при экспозициях, соответствующих дозам, в несколько раз выше, чем максимальная рекомендуемая доза 1000 мг 2 раза в день. Вариабельные уровни в крови, достигаемые при заданной дозе ранолазина, дают широкий спектр эффектов на QTc. При Tmax после повторных доз 1000 мг 2 раза в сутки среднее изменение QTc составляло примерно 6 мс, но у 5% людей в популяции при наивысших концентрациях в плазме пролонгация QTc составляла по меньшей мере 15 мс. У пациентов с циррозом при наличии легкой или умеренной печеночной недостаточности взаимосвязь между плазменным уровнем ранолазина и QTc была гораздо выраженнее.
Возраст, масса тела, пол, раса, ЧСС, застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, почечная недостаточность не влияли на взаимосвязь «наклон QT–концентрация ранолазина».
Не наблюдалось проаритмических эффектов при 7-дневном холтеровском наблюдении у 3162 пациентов с острым коронарным синдромом, получавших ранолазин. Была отмечена значительно меньшая частота аритмий (желудочковая тахикардия, брадикардия, наджелудочковая тахикардия, а также возникшая фибрилляция предсердий) у больных, получавших ранолазин (80%), по сравнению с плацебо (87%), включая желудочковую тахикардию ≥3 уд. (52% против 61% ). Однако эта разница не приводила к снижению смертности, случаев госпитализации в связи с аритмией или симптомов аритмии.
Воздействие на гемодинамику. У пациентов, получавших лечение ранолазином в монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (<2 уд./мин) и снижение сАД <3 мм рт.ст.).
Фармакокинетика
RxList.com (2016 г.)
Ранолазин экстенсивно метаболизируется в кишечнике и печени, и его абсорбция сильно варьирует. Например, при дозе 1000 мг 2 раза в день средняя Css составляет 2600 нг/мл с 95% ДИ 400 и 6100 нг/мл. Фармакокинетика (+) R- и (−) S-энантиомеров ранолазина схожи у здоровых добровольцев. Кажущийся терминальный T1/2 ранолазина — 7 ч. Равновесное состояние, как правило, достигается в течение 3 дней при приеме ранолазина 2 раза в сутки. В равновесном состоянии при приеме в дозах от 500 до 1000 мг дважды в день Css и AUC0–τ немного более чем пропорциональны дозе, в 2,2 и 2,4 раза соответственно. При приеме 2 раза в день отношение Cmin/Cmax ранолазина в плазме составляет от 0,3 до 0,6. Фармакокинетика ранолазина не зависит от возраста, пола или приема пищи.
Всасывание. После приема ранолазина внутрь Сmах в плазме крови, как правило, достигается через 2–6 ч. При приеме ранолазина 2 раза в сутки Сss обычно достигается в течение 3 дней. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после приема внутрь составляет 35–50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5–3 кратное повышение AUC в равновесном состоянии. У здоровых добровольцев Сss составляет приблизительно 1770 нг/мл, в равновесном состоянии AUC0–12 в среднем равна 13700 нг·ч/мл после приема ранолазина по 500 мг 2 раза в день. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.
Распределение. Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном с альфа1-кислыми гликопротеинами и незначительно с альбумином. Средний Vss составляет около 180 л.
RxList.com (2016 г.)
Абсорбция и распределение. После перорального приема Сmах ранолазина в плазме достигается между 2 и 5 ч. После перорального приема 14C-ранолазина в виде раствора 73% дозы обнаруживается в системном кровотоке в виде ранолазина или метаболитов. Биодоступность ранолазина при приеме таблеток — 76% в сравнении с таковой при приеме раствора ранолазина. Поскольку ранолазин является субстратом P-gp, ингибиторы P-gp могут увеличивать абсорбцию ранолазина.
Пища (завтрак с высоким содержанием жиров) не имеет существенного влияния на Cmax и AUC ранолазина. Таким образом, ранолазин можно применять вне зависимости от приема пищи. В диапазоне концентраций от 0,25 до 10 мкг/мл примерно 62% ранолазина связано с белками плазмы человека.
Метаболизм. Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму в печени. Наиболее важными путями метаболизма ранолазина являются О-деметилирование и N-деалкилирование. Ранолазин метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, а также изоферментом CYP2D6. При приеме по 500 мг 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной скоростью метаболизма на 62%. Аналогичная разница для дозы 1000 мг 2 раза в сутки составила 25%.
Выделение. В неизмененном виде почками и через кишечник выделяется менее 5% от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. T1/2 ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляет около 7 ч.
RxList.com (2016 г.)
Метаболизм и выведение. Ранолазин метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A и в меньшей степени — изоферментом CYP2D6. После однократной пероральной дозы ранолазина в виде раствора приблизительно 75% дозы выводится с мочой и 25% — с фекалиями. Ранолазин быстро и экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике; менее 5% выводится в неизмененном виде с мочой и фекалиями. Фармакологическая активность метаболитов изучена недостаточно. После достижения равновесного состояния при приеме от 500 до 1500 мг 2 раза в день для 4 наиболее распространенных метаболитов в плазме AUC составляли примерно от 5 до 33% по отношению к ранолазину и T1/2 полураспада отмечалось в диапазоне от 6 до 22 ч.
Особые группы пациентов
ХСН (III –IV функциональные классы по классификации NYHA). При ХСН происходит повышение концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1,3 раза.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени, по сравнению со здоровыми добровольцами, показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7–2 раза выше. Была отмечена значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у добровольцев с почечной недостаточностью. AUC фармакологически активных метаболитов повышалась в 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Длительность нахождения ранолазина в плазме крови увеличивается в 1,2 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (Cl креатинина 30–60 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) было обнаружено увеличение длительности нахождения ранолазина в плазме крови в 1,3–1,8 раза.
Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не изучалось.
Печеночная недостаточность. Показатель AUC ранолазина не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени, однако повышается в 1,8 раза в случае печеночной недостаточности средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью); у таких пациентов было более выражено удлинение интервала QTc. Опыт применения ранолазина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.
Пожилой возраст. Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров ранолазина в зависимости от возраста не наблюдалось.
У пожилых пациентов вследствие возрастного снижения функции почек возможно усиление действия ранолазина.
Масса тела. У пациентов с массой тела 40 кг было отмечено, что действие ранолазина в 1,4 раза превышает его действие у пациентов с массой тела 70 кг.
Показания к применению
Стабильная стенокардия.
RxList.com (обновление 2021 г.)
Лечение хронической стенокардии.
Ранолазин можно применять с бета-адреноблокаторами, нитратами, БКК, антитромбоцитарной терапией, гиполипидемической терапией, ингибиторами АПФ и АРА.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к ранолазину; тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин); печеночная недостаточность средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени; одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон); одновременное применение с антиаритмическими средствами Iа класса (например хинидин) или III класса (например дофетилид), кроме амиодарона; с соталолом; дети до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); беременность; период грудного вскармливания.
RxList.com (обновление 2021 г.)
Ранолазин противопоказан пациентам:
- при одновременном применении сильных ингибиторов изоферментов CYP3A (см. «Взаимодействие»);
- при одновременном применении индукторов изоферментов CYP3A (см. «Взаимодействие»);
- с циррозом печени (см. «Меры предосторожности»).
Ограничения к применению
Печеночная недостаточность легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью); почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (Cl креатинина 30–80 мл/мин); возраст старше 65 лет; масса тела пациента менее 60 кг; хроническая сердечная недостаточность (III–IV функциональные классы по классификации NYHA); синдром врожденного удлиненного интервала QT в анамнезе, в т.ч. семейном; диагностированное приобретенное удлинение интервала QT; недостаточность изофермента CYP2D6; одновременное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (дилтиазем, флуконазол, эритромицин); одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); одновременное применение с ингибиторами P-gp (верапамил, циклоспорин).
У пациентов с сочетанием нескольких из вышеперечисленных состояний возможно усиление действия ранолазина, в т.ч. увеличивается риск возникновения побочных эффектов. В этом случае необходим регулярный мониторинг состояния с целью раннего выявления побочных эффектов, при необходимости может потребоваться снижение дозы или отмена ранолазина.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данных о применении ранолазина у беременных женщин не имеется.
Проникновение ранолазина в грудное молоко не исследовалось.
В связи с отсутствием данных применение ранолазина при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
RxList.com (2016 г.)
Ввиду отсутствия доступных данных об использовании ранолазина у беременных женщин, нет возможности информировать о каких-либо лекарственноассоциированных рисках. Исследования у крыс и кроликов не показали каких-либо признаков вреда для плода при экспозиции, соответствующей 4 МРДЧ.
В целом для населения США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при клинически установленной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.
Данные о присутствии ранолазина в женском молоке, влиянии на грудного ребенка или воздействии на выработку грудного молока отсутствуют. Однако ранолазин присутствует в молоке крыс. Следует оценивать риск и пользу, исходя из клинической потребности матери в ранолазине и потенциальных неблагоприятных эффектах на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Побочные действия
Побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, принимающих ранолазин, в большинстве случаев характеризуются легкой или средней степенью выраженности и развиваются обычно в течение первых 2 нед применения.
Ниже перечислены побочные эффекты, для которых была признана возможная связь с применением ранолазина.
Частоту возникновения побочных эффектов определяли как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1,000; <1/100); редко (≥1/10000; <1/1000) и очень редко (<1/10000).
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — снижение аппетита, анорексия, дегидратация.
Со стороны психики: нечасто — тревога, бессонница, помутнение сознания, галлюцинации; редко — дезориентация.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия; редко — амнезия, спутанность сознания, потеря сознания, нарушения координации движений, нарушения походки, паросмия.
Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения, зрительные расстройства, диплопия.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах; редко — снижение слуха.
Со стороны ССС: нечасто — приливы крови к лицу, выраженное снижение АД; редко — похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, кашель, носовые кровотечения; редко — ощущение сдавления в горле.
Со стороны пищеварительного тракта: часто — запор, тошнота, рвота; нечасто — боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка; редко — панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.
Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: нечасто — кожный зуд, гипергидроз; редко — аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, кожная сыпь, ангионевротический отек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов; редко — мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — дизурия, гематурия, хроматурия; редко — острая почечная недостаточность, задержка мочи.
Со стороны мочеполовой системы: редко — эректильная дисфункция.
Общие расстройства: часто — астения; нечасто — повышенная утомляемость, периферические отеки.
Прочие нарушения: нечасто — повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QTc, тромбоцитоз и лейкоцитоз, снижение массы тела; редко — повышение активности печеночных ферментов.
RxList.com (2016 г.)
Опыт клинических исследований
Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и не может прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
В контролируемых клинических испытаниях в общей сложности 2018 пациентов с хронической стенокардией получали лечение ранолазином. Из пациентов, принимавших ранолазин, 1026 были включены в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследования (CARISA, ERICA, MARISA) продолжительностью до 12 нед. Кроме того, по окончании исследований, 1251 пациент получал лечение ранолазином в открытых долгосрочных исследованиях; 1227 пациентов принимали ранолазин более чем 1 год, 613 пациентов — в течение более 2 лет, 531 пациент — в течение более 3 лет и 326 пациентов — более 4 лет.
В контролируемых исследованиях у больных стенокардией при приеме ранолазина в рекомендуемых дозах около 6% пациентов прекратили лечение из-за развития неблагоприятных эффектов по сравнению с 3% пациентов в группе, получавшей плацебо. Наиболее распространенными неблагоприятными реакциями, которые привели к прекращению приема ранолазина, и более частыми, чем в группе плацебо, были головокружение (1,3% против 0,1%), тошнота (1% против 0%), астения, запор и головная боль (каждая примерно 0,5% против 0%). Дозы выше 1000 мг 2 раза в день переносились плохо.
В контролируемых клинических исследованиях у больных стенокардией наиболее часто сообщалось о следующих связанных с лечением неблагоприятных реакциях (>4% и более распространены в группе, получавшей ранолазин, чем в группе, получавшей плацебо): головокружение (6,2%), головная боль (5,5%), запор (4,5%), тошнота (4,4%). Головокружение могло быть дозозависимым. В открытых долгосрочных исследованиях подобный профиль побочных реакций не отмечался.
Следующие дополнительные побочные реакции отмечались с частотой от 0,5 до 4% у пациентов, получавших ранолазин, и были более частыми, чем наблюдаемые в группе плацебо.
Со стороны ССС: брадикардия, пальпитация.
Со стороны органа слуха и лабиринтные расстройства: шум в ушах, головокружение.
Со стороны органа зрения: затуманенное зрение.
Со стороны ЖКТ: боль в животе, сухость во рту, рвота, диспепсия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, периферические отеки.
Со стороны обмена веществ и питания: анорексия.
Со стороны нервной системы: обморок (вазовагальный).
Со стороны психики: состояние спутанности сознания.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка.
Со стороны кожи и подкожных тканей: гипергидроз.
Со стороны сосудов: артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия.
Другие (<0,5%), но потенциально клинически важные побочные реакции, наблюдавшиеся более часто при приеме ранолазина, чем при приеме плацебо, во всех контролируемых исследованиях включали: ангиоэдему, почечную недостаточность, эозинофилию, хроматурию, повышение уровня мочевины в крови, гипестезию, парестезию, тремор, легочный фиброз, тромбоцитопению, лейкопению, панцитопению.
Масштабное клиническое испытание у пациентов с острым коронарным синдромом было неудачным в плане демонстрации преимущества ранолазина, но не было отмечено явного проаритмического эффекта у этих пациентов высокого риска.
Отклонения лабораторных показателей
Ранолазин вызывает небольшое снижение уровня HbA1c. Ранолазин не показан для лечения диабета.
Ранолазин вызывает повышение уровня креатинина сыворотки на 0,1 мг/дл, независимо от предшествующей почечной функции, вероятно, путем ингибирования канальцевой секреции креатинина. В общем, повышение имеет быстрое начало, не показывает никаких признаков прогрессирования во время длительной терапии, является обратимым после прекращения приема ранолазина и не сопровождается изменениями содержания остаточного азота крови. У здоровых добровольцев ранолазин в дозе 1000 мг 2 раза в день не оказывал влияние на СКФ. Более заметное и прогрессивное увеличение креатинина сыворотки было ассоциировано с увеличением остаточного азота или калия, указывающим на острую почечную недостаточность, и было зарегистрировано после начала терапии ранолазином у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Меры предосторожности», Почечная недостаточность).
Постмаркетинговый опыт
Следующие побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного использования ранолазина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.
Со стороны нервной системы: тремор, парестезия, нарушение координации движений и другие серьезные неврологические побочные эффекты, как сообщалось, наблюдались иногда одновременно у пациентов, принимавших ранолазин. Начало развития этих реакций часто было связано с увеличением дозы или экспозиции ранолазина. Многие пациенты сообщали о разрешении симптомов после отмены ЛС или уменьшения дозы.
Со стороны психики: галлюцинации.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: дизурия, задержка мочи.
Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, зуд, сыпь.
RxList.com (обновление 2021 г.)
Постмаркетинговый опыт
Со стороны нервной системы: миоклонус.
Со стороны обмена веществ и питания: сообщалось о случаях гипогликемии у пациентов с диабетом, получающих противодиабетическое лечение.
Взаимодействие
Ранолазин является субстратом цитохрома Р450. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP3A4 увеличивает концентрацию ранолазина в плазме крови. Вероятность развития дозозависимых побочных эффектов (например тошнота, головокружение) может также увеличиваться с повышением концентрации ранолазина в плазме крови.
RxList.com (2016 г.)
Влияние других ЛС на ранолазин. Данные in vitro показывают, что ранолазин является субстратом CYP3A и в меньшей степени — CYP2D6. Ранолазин также является субстратом Р-gp.
Влияние ранолазина на другие ЛС. In vitro ранолазин и его О-деметилированный метаболит являются слабыми ингибиторами CYP3A и умеренными ингибиторами CYP2D6 и P-gp. In vitro ранолазин является ингибитором OCT2.
Одновременное применение противопоказано
Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение ранолазина и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. «Противопоказания»). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза в сутки повышает AUC ранолазина в 3–3,9 раза.
Грейпфрутовый сок также является сильным ингибитором изофермента CYP3A4.
RxList.com (2016 г.)
Сильные ингибиторы CYP3A. Одновременное применение ранолазина и сильных ингибиторов изоферментов CYP3A, включая кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, индинавир и саквинавир противопоказано (см. «Противопоказания»). Плазменные уровни ранолазина при приеме в дозе 1000 мг 2 раза в сутки увеличиваются на 220% при совместном применении с кетоконазолом 200 мг 2 раза в сутки.
Одновременное применение с осторожностью
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Дилтиазем (180–360 мг 1 раз в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывает, в зависимости от дозы, повышение средних Css ранолазина в 1,5–2,4 раза.
Для пациентов, получающих лечение дилтиаземом и другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например эритромицин, флуконазол), рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может потребоваться снижение дозы ранолазина.
RxList.com (2016 г.)
Умеренные ингибиторы CYP3A. У пациентов, принимающих умеренные ингибиторы CYP3A, включая дилтиазем, верапамил, эритромицин, флуконазол и грейпфрутовый сок или грейпфрутсодержащие продукты, необходимо ограничить ежедневную дозу ранолазина до 500 мг 2 раза в сутки. Уровни ранолазина в плазме при приеме 1000 мг 2 раза в сутки увеличиваются от 50 до 130% при применении дилтиазема в дозах от 180 до 360 мг соответственно. Плазменные уровни ранолазина при ежедневном приеме в дозе 750 мг 2 раза в сутки увеличиваются на 100% при применении верапамила 120 мг 3 раза в сутки.
Дилтиазем. Ранолазин не влияет на фармакокинетику дилтиазема у здоровых добровольцев при приеме дилтиазема 60 мг 3 раза в день и ранолазина 1000 мг 2 раза в день.
Индукторы изофермента CYP3A4. Не следует начинать прием ранолазина пациентам, получающим лечение индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Так как, например, рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает Css ранолазина в плазме крови примерно на 95%.
RxList.com (2016 г.)
Индукторы CYP3A. Не следует принимать ранолазин пациентам, получающим лечение индукторами CYP3A, такими как рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает плазменные концентрации ранолазина (при дозе 1000 мг 2 раза в сутки) примерно на 95%.
Ингибиторы изофермента CYP2D6. Ранолазин частично метаболизируется изоферментом CYP2D6. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP2D6 может приводить к повышению концентрации ранолазина в плазме крови. Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки с сильным ингибитором изофермента CYP2D6 пароксетином 20 мг 1 раз в сутки повышает среднюю Css ранолазина в плазме крови примерно в 1,2 раза. Коррекция дозы не требуется. Одновременное применение ранолазина 500 мг 2 раза в сутки и сильного ингибитора изофермента CYP2D6 может привести к повышению AUC ранолазина приблизительно на 62%.
RxList.com (2016 г.)
Ингибиторы CYP2D6. Пароксетин в дозе 20 мг 1 раз в сутки увеличивал на 20% концентрации ранолазина у здоровых добровольцев, получавших ранолазин в дозе 1000 мг 2 раза в сутки. Корректировка дозы ранолазина у пациентов, принимающих ингибиторы CYP2D6, не требуется.
Ингибиторы/субстраты P-gp. Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза в сутки) повышает Css ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может потребоваться снижение дозы ранолазина.
С другой стороны, ранолазин является умеренным ингибитором P-gp и может увеличивать концентрацию субстратов P-gp в плазме крови. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.
RxList.com (2016 г.)
Ингибиторы P-gp. Одновременное применение ранолазина и ингибиторов P-gp, таких как циклоспорин, может приводить к повышению концентрации ранолазина. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, такими как циклоспорин, при одновременном применении с ранолазином рекомендуется титрация дозы ранолазина на основании клинического ответа пациентов.
Субстраты изофермента CYP2D6. Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза в день повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раза. Поэтому при одновременном применении с ранолазином может усиливаться действие метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например пропафенон и флекаинид, в меньшей степени — трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие чего может потребоваться снижение дозы этих ЛС.
RxList.com (2016 г.)
Субстраты CYP2D6. Ранолазин в дозе 750 мг 2 раза в день увеличивает плазменную концентрацию разовой дозы субстрата CYP2D6 — метопролола немедленного высвобождения (100 мг) — на 80% у экстенсивных метаболизаторов по CYP2D6 без необходимости коррекции дозы метопролола. У экстенсивных метаболизаторов декстрометорфана — субстрата CYP2D6 — ранолазин частично ингибирует образование основного метаболита — декстрорфана.
Экспозиция CYP2D6 субстратов, таких как трициклические антидепрессанты и нейролептики, может быть увеличена при совместном применении с ранолазином, и могут потребоваться более низкие дозы этих ЛС.
Субстраты изофермента CYP2B6. Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента CYP2B6 (например бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.
Дигоксин. Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходим контроль концентрации дигоксина в начале и после окончания терапии с применением ранолазина.
RxList.com (2016 г.)
Дигоксин. Плазменные концентрации ранолазина значимо не изменяются при совместном применении с дигоксином в дозе 0,125 мг 1 раз в день.
ЛС, транспортируемые P-gp (субстраты P-gp). Одновременное применение ранолазина и дигоксина приводит к увеличению экспозиции дигоксина. Возможно, будет необходима корректировка дозы дигоксина.
Ранолазин увеличивает концентрации дигоксина на 50% у здоровых добровольцев при применении ранолазина в дозе 1000 мг 2 раза в день и дигоксина в дозе 0,125 мг 1 раз в день.
Субстраты изофермента CYP3A4. Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекцию дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).
Симвастатин. Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза в день повышает концентрацию лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови приблизительно в 2 раза. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сут.
Аторвастатин. Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки и аторвастатина 80 мг 1 раз в сутки увеличивает Сmах и AUC аторвастатина в 1,4 и в 1,3 раза соответственно, Сmах и AUC метаболитов аторвастатина изменяются не более чем на 35%. При одновременном применении ранолазина и аторвастатина может потребоваться снижение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического контроля.
Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), может потребоваться корректировка дозы.
Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус. Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса — субстрата изофермента CYP3A4 — было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и при необходимости проводить корректировку дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например циклоспорин, сиролимус, эверолимус).
RxList.com (2016 г.)
Субстраты CYP3A. Плазменные уровни симвастатина — субстрата CYP3A — и его активного метаболита увеличивались на 100% у здоровых добровольцев, получавших симвастатин в дозе 80 мг 1 раз в день и ранолазин 1000 мг 2 раза в день. Средняя экспозиция аторвастатина (80 мг 1 раз в сутки) у здоровых добровольцев увеличивалась на 40% после совместного применения с ранолазином (1000 мг 2 раза в день). Однако у одного человека экспозиция аторвастатина и метаболитов в присутствии ранолазина была увеличена примерно на 400%.
При совместном применении симвастатина с ранолазином в любой дозе необходимо снизить дозу симвастатина до 20 мг 1 раз в сутки. Может потребоваться корректировка дозы других чувствительных субстратов CYP3A (например ловастатин) и субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (например циклоспорин, такролимус, сиролимус), т.к. ранолазин может увеличить плазменные концентрации этих ЛС.
Слабые ингибиторы CYP3A. Слабые ингибиторы CYP3A — симвастатин (20 мг 1 раз в сутки) и циметидин (400 мг 3 раза в сутки) — не увеличивают экспозицию ранолазина у здоровых добровольцев.
Субстраты транспортера органических катионов 2 (ОСТ2). При одновременном применении ранолазина 500 и 1000 мг 2 раза в сутки и метформина 1000 мг 2 раза в сутки концентрация метформина в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом типа 2 повышается в 1,4 и в 1,8 раза соответственно. Возможно повышение концентрации в плазме крови других субстратов ОСТ2, включая пиндолол и варениклин, при одновременном применении с ранолазином.
RxList.com (2016 г.)
У пациентов с сахарным диабетом типа 2 экспозиция метформина увеличивалась на 40 и 80% после приема ранолазина в дозе 500 мг 2 раза в день и 1000 мг 2 раза в день соответственно.
У пациентов с сахарным диабетом типа 2 сопутствующее использование ранолазина 1000 мг 2 раза в день и метформина приводило к повышению плазменных уровней метформина. При приеме ранолазина 1000 мг 2 раза в день совместно с метформином доза метформина не должна превышать 1700 мг/сут. Необходим мониторинг уровня глюкозы в крови и оценка рисков, связанных с высокими экспозициями метформина.
Экспозиция метформина не увеличивалась значимым образом при приеме ранолазина в дозе 500 мг 2 раза в сутки.
ЛС, удлиняющие интервал ОТс. Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других ЛС, удлиняющих интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких ЛС относятся определенные антигистаминные препараты (например терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные антиаритмические средства (например хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например имипрамин, доксепин, амитриптилин).
Передозировка
Симптомы: головокружение, тошнота и рвота. При в/в введении ранолазина были дополнительно отмечены следующие симптомы: диплопия, заторможенность, обморок. Выраженность симптомов может усиливаться при увеличении дозы.
Лечение: симптоматическое, под тщательным наблюдением врача.
В течение 30 мин после приема ранолазина можно предпринять меры по предотвращению его всасывания из ЖКТ (промывание желудка, прием активированного угля).
Гемодиализ малоэффективен.
RxList.com (обновление 2021 г.)
Высокая экспозиция при в/в введении вызывает также диплопию, парестезию, спутанность сознания и обморок. В дополнение к общим поддерживающим мерам в случае передозировки может потребоваться постоянный мониторинг ЭКГ. В случаях передозировки ранолазина сообщалось о сильном треморе, неустойчивой походке/нарушении координации движений, дисфазии и галлюцинациях.
Поскольку ранолазин примерно на 62% связан с белками плазмы, гемодиализ вряд ли будет эффективен для выведения ранолазина.
Способ применения и дозы
Внутрь. Рекомендованная начальная доза для взрослых — 500 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 нед при необходимости доза может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 2000 мг.
RxList.com (обновление 2021 г.)
Изменение дозы. Корректировка дозы может потребоваться при приеме ранолазина в сочетании с некоторыми другими ЛС (см. «Взаимодействие»). Следует ограничить максимальную дозу до 500 мг 2 раза в сутки у пациентов, принимающих умеренные ингибиторы CYP3A, такие как дилтиазем, верапамил и эритромицин. Прием ранолазина с сильными ингибиторами CYP3A противопоказан (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»). Применение ингибиторов P-gp, таких как циклоспорин, может увеличить экспозицию ранолазина. Рекомендуется титрация дозы ранолазина на основании клинического ответа пациента (см. «Взаимодействие»).
Меры предосторожности
Ранолазин применяется длительно.
Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени (Cl креатинина 30–80 мл/мин) рекомендуется титрация дозы. Ранолазин противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин).
Учитывая возможность снижения функции почек, у пациентов пожилого и старческого возраста необходимо регулярно проводить мониторинг оценки состояния функции почек при длительном применении ранолазина.
RxList.com (2016 г.)
Почечная недостаточность. Острая почечная недостаточность развивалась у некоторых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) при приеме ранолазина. Если развивается острая почечная недостаточность (например заметное увеличение сывороточного креатинина, ассоциированное с повышением остаточного азота крови), необходимо прекратить прием ранолазина и принять соответствующие меры.
Необходим мониторинг функции почек после начала и периодически в процессе лечения у пациентов от умеренной до тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина <60 мл/мин) ввиду увеличения креатинина сыворотки, сопровождающегося повышением содержания остаточного азота.
Фармакокинетическое исследование ранолазина у испытуемых с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) было остановлено, когда у 2 из 4 людей развилась острая почечная недостаточность после применения ранолазина в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней (начальная фаза) с последующим приемом 1000 мг 2 раза в день (1 доза у одного испытуемого и 11 доз у другого). Повышение креатинина, остаточного азота крови и калия наблюдалось у 3 человек в начальной фазе (прием 500 мг). У одного субъекта был необходим гемодиализ, в то время как у двух других улучшение наступило при отмене ЛС. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени необходим периодический контроль функции почек. При развитии острой почечной недостаточности прием ранолазина следует прекратить.
В отдельном исследовании Cmax была увеличена от 40 до 50% у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами без нарушения функции почек, что свидетельствует о сходном увеличении экспозиции у пациентов с почечной недостаточностью независимо от степени ее выраженности. Фармакокинетику ранолазина у больных на диализе не оценивали.
Печеночная недостаточность. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется титрация дозы. Ранолазин противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени.
RxList.com (2016 г.)
Печеночная недостаточность. Ранолазин противопоказан пациентам с циррозом печени. В исследовании у пациентов с циррозом Cmax ранолазина была увеличена на 30% у пациентов с легкой степенью (класс A по Чайлд-Пью) печеночной недостаточности, но увеличивалась на 80% у больных с умеренной степенью (класс B по Чайлд-Пью) печеночной недостаточности по сравнению с пациентами без печеночной недостаточности. Это увеличение не было достаточным для объяснения 3-кратного увеличения пролонгации интервала QT, наблюдавшегося у пациентов с циррозом с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени выраженности.
Пожилой возраст (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.
RxList.com (2016 г.)
Применение в гериатрии. В контролируемых исследованиях из общего числа больных с хронической стабильной стенокардией, получавших ранолазин, 496 (48%) были в возрасте ≥65 лет и 114 (11%) — в возрасте ≥75 лет. Не было выявлено различий в эффективности между пожилыми и молодыми пациентами. Не было различий в безопасности для пациентов ≥65 лет по сравнению с более молодыми пациентами, но пациенты ≥75 лет, получавшие ранолазин, по сравнению с группой плацебо, имели высокую частоту побочных эффектов, их бóльшую выраженность и большее количество случаев прекращения лечения из-за неблагоприятных событий. В целом подбор дозы для пожилого пациента должен, как правило, начинаться с минимальной эффективной дозы.
Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не установлены.
Масса тела (менее 60 кг). Подбор дозы для пациентов с массой тела менее 60 кг должен проводиться с осторожностью, т.к. случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.
ХСН. Подбор дозы для пациентов с ХСН средней или тяжелой степени (III–IV функциональные классы по классификации NYHA) должен проводиться с осторожностью. Необходимо проводить регулярный мониторинг развития побочных эффектов, при необходимости должна быть снижена доза ЛС или отменено лечение.
RxList.com (2016 г.)
Применение у пациентов с сердечной недостаточностью. Наличие сердечной недостаточности (класс I–IV по NYHA) не оказывало существенное влияние на фармакокинетику ранолазина. Ранолазин оказывал минимальное влияние на ЧСС и АД у пациентов со стенокардией и сердечной недостаточностью класса I–IV по NYHA. У пациентов с сердечной недостаточностью корректировка дозы ранолазина не требуется.
Удлинение интервала QT. Популяционный анализ объединенных данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QTс от концентрации в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме крови, соответствующего дозе от 500 до 1000 мг ранолазина, принимаемой 2 раза в сутки. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семейном анамнезе, пациентов с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение ЛС, влияющими на интервал QTc.
RxList.com (2016 г.)
Удлинение интервала QT. Ранолазин блокирует кальциевый ток и пролонгирует интервал QTc дозозависимым образом.
Клинический опыт при остром коронарном синдроме не выявил повышенного риска проаритмии или внезапной смерти. Тем не менее, имеются немногочисленные случаи влияния высоких доз (>1000 мг 2 раза в день) или экспозиции ранолазина, других QT-пролонгирующих ЛС, приводившие к удлинению интервала QT, у пациентов с семейным анамнезом (или врожденным) синдрома удлинения QT или у пациентов с известным приобретенным удлинением QT-интервала.
Недостаточная активность изофермента CYP2D6. Риск увеличения частоты возникновения побочных эффектов в указанных группах повышается у пациентов с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 (пациенты с медленным метаболизмом) по сравнению с пациентами с нормальной способностью к метаболизации изофермента CYP2D6 (пациенты с быстрым метаболизмом). Меры предосторожности разработаны с учетом риска для пациентов с медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболизма изофермента CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 нет необходимости в таких мерах предосторожности. У пациентов с выявленным (например путем генотипирования) или известным ранее интенсивным статусом метаболизма изофермента CYP2D6 ранолазин должен применяться с осторожностью в случае наличия нескольких из вышеперечисленных факторов риска.
RxList.com (2016 г.)
Применение у пациентов с сахарным диабетом. При оценке данных популяционной фармакокинетики у больных стенокардией и здоровых людей не выявлено влияние диабета на фармакокинетику ранолазина. У пациентов с сахарным диабетом корректировка дозы не требуется.
Ранолазин вызывает небольшое снижение HbA1c у пациентов с диабетом, клиническая значимость которого неизвестна. Ранолазин не следует рассматривать как средство для лечения сахарного диабета.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Исследований о влиянии ранолазина на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не проводилось. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения, диплопия, спутанность сознания, нарушение координации движений и галлюцинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Особые указания
Описание проверено
Аналоги (синонимы) препарата Ранекса®
Заказ в аптеках
Название препарата | Цена за упак., руб. | Аптеки |
---|---|---|
Ранекса®, таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 1000 мг, №60 - 10 шт. - блистер (6) - пачка картонная Производитель: Менарини-Фон Хейден ГмбХ (Германия) | ||
3499.00 | ||
Ранекса®, таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, №60 - 10 шт. - блистер (6) - пачка картонная Производитель: Менарини-Фон Хейден ГмбХ (Германия) | ||
3550.00 | ||
Ранекса®, таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 1000 мг, №60 - 15 шт. - блистер (4) - пачка картонная Производитель: Менарини-Фон Хейден ГмбХ (Германия) | ||
3899.00 | ||
Ранекса®, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 1000 мг, №60 - 15 шт. - блистер (4) - пачка картонная Производитель: Менарини-Фон Хейден ГмбХ (Германия) | ||
4175.00 |
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.