Никвесел

Содержание

rxlist.com, 2024.

Микофеноловая кислота (МФК) является иммуносупрессантом. Ее эмпирическая формула — C₁₇H₁₉O₆Na, что соответствует молекулярной массе 342,32.

МФК в виде натриевой соли представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, хорошо растворимый в водных средах при физиологическом pH и практически нерастворимый в соляной кислоте 0,1н.

Механизм действия

МФК является иммунодепрессантом, неконкурентным и обратимым ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ) и, следовательно, ингибирует путь синтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo без включения в ДНК. Пролиферация Т- и В-лимфоцитов критически зависит от синтеза пуринов de novo, тогда как другие типы клеток могут использовать реутилизационный путь. МФК оказывает цитостатическое действие на лимфоциты.

Известно, что микофенолат натрия предотвращает возникновение острого отторжения на экспериментальных моделях крыс при аллотрансплантации почек и сердца. Микофенолат натрия также снижает выработку антител у мышей.

Фармакокинетика

МФК демонстрирует линейную и дозозависимую фармакокинетику в оцененном диапазоне доз (360–2160 мг). Абсолютная биодоступность МФК у стабильных пациентов с трансплантатом почки, получающих циклоспорин, составила 72%. МФК в высокой степени связывается с белками (>98% связывается с альбумином). Преобладающим метаболитом МФК является фармакологически неактивный фенольный глюкуронид (ГМФК). Также образуется второстепенный метаболит АцГМФК, который представляет собой ацилглюкуронид ГМФК и обладает фармакологической активностью, сравнимой с МФК. ГМФК выводится почками. Часть ГМФК также подвергается экскреции с желчью с последующей деконъюгацией кишечной флорой и реабсорбцией в виде МФК. Средний T_1/2 МФК и ГМФК колеблется от 8 до 16 ч и от 13 до 17 ч соответственно.

Абсорбция

Исследования in vitro показали, что таблетка МФК с энтеросолюбильным покрытием не высвобождает МФК в кислых условиях (pH <5), как в желудке, но хорошо растворяется в условиях нейтрального pH, как в кишечнике. После перорального приема МФК без еды в нескольких фармакокинетических исследованиях, проведенных у пациентов с трансплантатом почки, характерная для препарата с кишечнорастворимой оболочкой медиана задержки (T_lag) повышения концентрации МФК колебалась от 0,25 до 1,25 ч, а среднее T_max МФК колебалась от 1,5 до 2,75 ч. Для сравнения, после введения микофенолата мофетила (ММФ) медиана T_max колебалась от 0,5 до 1,0 ч. У стабильных пациентов с трансплантатом почки, получающих иммуносупрессивную терапию на основе микроэмульсии циклоспорина, абсорбция в ЖКТ и абсолютная биодоступность МФК после приема таблетки МФК с отсроченным высвобождением составляли 93 и 72% соответственно. Фармакокинетика МФК пропорциональна дозе в диапазоне доз 360–2160 мг.

Распределение

Средний (±стандартное отклонение (СО) V_ss МФК и в фазе выведения составляет 54 (±25) и 112 (±48) л соответственно. МФК имеет высокую степень связывания с альбумином — более 98%. Связывание с белками ГМФК составляет 82%. Концентрация свободного МФК может увеличиваться в условиях снижения связывания с белками (уремия, печеночная недостаточность и гипоальбуминемия).

Метаболизм

МФК метаболизируется преимущественно глюкуронилтрансферазой с образованием глюкуронированных метаболитов. Фенольный глюкуронид МФК, ГМФК, является преобладающим метаболитом МФК и не проявляет фармакологической активности. Ацилглюкуронид является второстепенным метаболитом и обладает фармакологической активностью, сравнимой с МФК. У стабильных пациентов с трансплантатом почки, получающих иммуносупрессивную терапию на основе микроэмульсии циклоспорина, примерно 28% пероральной дозы МФК превращалось в ГМФК путем пресистемного метаболизма. Соотношение AUC МФК:ГМФК:ацилглюкуронид составляет примерно 1:24:0,28 в равновесном состоянии. Средний клиренс МФК составил 140 (±30) мл/мин.

Выведение

Большая часть введенной дозы МФК выводится с мочой преимущественно в виде ГМФК (>60%) и примерно 3% в виде неизмененного МФК после применения у пациентов в стабильным состоянии после трансплантации почки. Средний почечный клиренс ГМФК составил 15,5 (±5,9) мл/мин. ГМФК также секретируется в желчь и доступен для деконъюгации кишечной флорой. МФК, образующаяся в результате деконъюгации, затем может реабсорбироваться и достичь второго пика МФК примерно через 6–8 ч после применения. Средний T_1/2 МФК и ГМФК колеблется от 8 до 16 ч и от 13 до 17 ч соответственно.

Влияние продуктов питания

По сравнению с приемом натощак, прием МФК 720 мг с пищей с высоким содержанием жиров (55 г жира, 1000 ккал) не влиял на системную экспозицию (AUC) МФК. Однако наблюдалось снижение C_max на 33%, задержка T_lag на 3,5 ч (диапазон от −6 до 18 ч) и задержка T_max на 5,0 ч (диапазон −9–20 ч) МФК. Чтобы избежать различий в абсорбции МФК между дозами, МФК следует принимать натощак (см. «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика у пациентов с трансплантацией почки

Средние фармакокинетические параметры МФК после применения МФК пациентам с трансплантацией почки, получающим иммуносупрессивную терапию на основе микроэмульсии циклоспорина, показаны в таблице 1. Фармакокинетика МФК при однократном приеме предсказывает фармакокинетику при многократном приеме. Однако в раннем посттрансплантационном периоде средние значения AUC и C_max МФК составляли примерно половину от значений, измеренных через 6 мес после трансплантации.

После применения почти эквимолярной дозы МФК в дозе 720 мг 2 раз/сут и ММФ в дозе 1000 мг 2 раз/сут (739 мг в виде МФК) в перекрестных исследованиях как с однократным, так и многократным приемом, средняя системная экспозиция МФК (AUC) была одинаковой.

Таблица 1

Среднее значение ± СО фармакокинетических параметров МФК после перорального приема МФК пациентами с трансплантатом почки, получающими иммуносупрессивную терапию на основе микроэмульсии циклоспорина

^aМедиана (диапазон).

^bAUC_∞.

^cВозрастной диапазон 5–16 лет.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Специфических фармакокинетических исследований МФК у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако, согласно исследованиям почечной недостаточности при применении ММФ, не ожидается значительного увеличения экспозиции МФК в диапазоне от нормальной до тяжелой степени нарушения функции почек после применения МФК.

Напротив, экспозиция ГМФК будет заметно увеличиваться при снижении функции почек. Экспозиция ГМФК примерно в 8 раз выше на фоне анурии. Хотя для удаления неактивного метаболита ГМФК можно использовать диализ, не ожидается, что он приведет к удалению клинически значимых количеств активного фрагмента МФК. Во многом это связано с высокой степенью связывания МФК с белками плазмы.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Специфических фармакокинетических исследований МФК у лиц с нарушением функции печени не проводилось. В исследовании однократной дозы (ММФ 1000 мг) с участием 18 добровольцев с алкогольным циррозом печени и 6 здоровых добровольцев процессы глюкуронизации МФК в печени оказались относительно не затронуты паренхиматозным заболеванием печени, когда сравнивались фармакокинетические параметры здоровых добровольцев и пациентов с алкогольным циррозом печени в этом исследовании. Однако следует отметить, что по необъяснимым причинам у здоровых добровольцев в этом исследовании AUC была примерно на 50% ниже, чем у здоровых добровольцев в других исследованиях, что затрудняло сравнение добровольцев с алкогольным циррозом печени и здоровых добровольцев. Влияние заболеваний печени на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. Заболевания печени, такие как первичный билиарный цирроз печени другой этиологии могут проявлять иной эффект.

Дети. Имеются ограниченные данные по применению МФК в дозе 450 мг/м² у детей.

Средние фармакокинетические параметры МФК для стабильных пациентов детского возраста, перенесших трансплантацию почки в возрасте от 5 до 16 лет, получающих микроэмульсию циклоспорина, показаны в таблице 1. При введении той же дозы, рассчитанной на основе площади поверхности тела, соответствующие средние значения C_max и AUC МФК, определенные у детей, были выше на 33 и 18%, чем у взрослых. Клиническое влияние увеличения воздействия МФК неизвестно (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты мужского и женского пола. Существенных гендерных различий в фармакокинетике МФК нет.

Пожилые пациенты. Фармакокинетика у пожилых людей официально не изучалась.

Расовые или этнические группы. После однократного получения 720 мг МФК 18 здоровыми добровольцами из Японии и 18 представителями европеоидной расы экспозиция (AUC_0–∞) для МФК и ГМФК была на 15 и 22% ниже у японцев по сравнению с представителями европеоидной расы. C_max ГМФК были одинаковыми в обеих популяциях, однако у японцев C_max МФК была на 9,6% выше. Эти результаты не предполагают каких-либо клинически значимых различий.

Взаимодействие

Антациды с гидроксидами магния и алюминия. Абсорбция однократной дозы МФК снижалась при назначении 12 стабильным пациентам с трансплантатом почки, также принимавшим содержащие магний и алюминий антациды (30 мл): средние значения C_max и AUC_0–t для МФК были на 25 и 37% ниже соответственно, чем при применении МФК отдельно натощак (см. «Взаимодействие»).

Пантопразол. В исследовании, проведенном у 12 здоровых добровольцев, фармакокинетика МФК была схожей при однократном приеме МФК в дозе 720 мг отдельно и после одновременного приема МФК и пантопразола, который вводился в дозе 40 мг 2 раз/сут в течение 4 дней (см. «Взаимодействие»).

После введения ММФ были проведены следующие исследования лекарственного взаимодействия.

Колестирамин. После однократного перорального приема 1,5 г ММФ 12 здоровыми добровольцами, предварительно получавшими 4 г колестирамина 3 раз/сут в течение 4 дней, AUC МФК снизилась примерно на 40%. Это снижение согласуется с прерыванием энтерогепатической рециркуляции, что может быть связано со связыванием рециркулирующего ГМФК с колестирамином в кишечнике (см. «Взаимодействие»).

Севеламер. Одновременное применение севеламера и ММФ у стабильных пациентов взрослого и детского возраста, перенесших трансплантацию почки, сопровождалось снижением C_max и AUC_0–12 МФК на 36 и 26% соответственно (см. «Взаимодействие»).

Циклоспорин. Фармакокинетика циклоспорина (Сандиммун^®) (в дозах от 275 до 415 мг/сут) не подвергалась влиянию однократного и многократного приема ММФ по 1,5 г 2 раз/сут у 10 стабильных пациентов, перенесших трансплантацию почки. Средние (±СО) AUC_0–12 и C_max циклоспорина после 14 дней многократного приема ММФ составили 3290 (±822) нг·ч/мл и 753 (±161) нг/мл соответственно по сравнению с 3245 (±1088) нг·ч/мл и 700 (±246) нг/мл соответственно за 1 нед до введения ММФ.

В общей сложности у 73 реципиентов аллотрансплантата почки de novo, получавших терапию ММФ, были отменены низкие дозы циклоспорина через 6 мес после трансплантации (от 50 до 100 нг/мл в течение 3 мес после трансплантации с последующей полной отменой через 6 мес после трансплантации) или была назначена стандартная доза циклоспорина (150–300 нг/мл от исходного уровня до 4-го мес после трансплантации и 100–200 нг/мл далее). Через 12 мес после трансплантации среднее значение МФК (AUC_0–12) в группе отмены циклоспорина было примерно на 40% выше, чем в группе циклоспорина в стандартной дозе.

Циклоспорин ингибирует белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью-2 (Multidrug resistance-associated protein 2, MRP-2), в желчных путях, тем самым предотвращая выведение ГМФК в желчь, что может привести к энтерогепатической рециркуляции МФК (см. «Взаимодействие»).

Норфлоксацин и метронидазол. После однократного введения ММФ (1 г) 11 здоровым добровольцам на 4-й день 5-дневного курса комбинации норфлоксацина и метронидазола среднее значение AUC_0–48 МФК снизилось на 33% по сравнению с введением только ММФ (р <0,05). При одновременном применении ММФ с норфлоксацином или метронидазолом по отдельности не наблюдалось существенного влияния на среднюю AUC_0–48 МФК. Среднее (±СО) AUC_0–48 МФК после совместного применения ММФ с норфлоксацином или метронидазолом по отдельности составило 48,3 (±24) и 42,7 (±23) мкг·ч/мл соответственно по сравнению с 56,2 (±24) мкг·ч/мл после введения только ММФ (см. «Взаимодействие»).

Рифампин. У одного пациента, перенесшего трансплантацию сердце-легкие, получавшего терапию ММФ (1 г 2 раз/сут), наблюдалось снижение экспозиции МФК (AUC_0–12) на 67% при одновременном применении ММФ и 600 мг рифампицина в день. У 8 пациентов с трансплантатом почки, получавших стабильную терапию ММФ (1 г 2 раз/сут), введение рифампицина в дозе 300 мг 2 раз/сут привело к снижению AUC_0–12 МФК на 17,5% вследствие ингибирования рифампицином энтерогепатической рециркуляции ГМФК. Совместное применение рифампина также привело к увеличению AUC_0–12 ГМФК на 22,4% (см. «Взаимодействие»).

Пероральные контрацептивы. В исследовании лекарственного взаимодействия средние AUC были одинаковыми для этинилэстрадиола и норэтиндрона при одновременном применении с ММФ по сравнению с применением только пероральных контрацептивов (см. «Взаимодействие»).

Ацикловир. Совместное применение ММФ (1 г) и ацикловира (800 мг) у 12 здоровых добровольцев не привело к значительным изменениям AUC и C_max МФК. Однако средние значения AUC_0–24 в плазме ГМФК и ацикловира увеличились на 10 и 18% соответственно. Поскольку концентрации ГМФК в плазме увеличиваются при почечной недостаточности, так же как и концентрации ацикловира, существует вероятность того, что микофенолат и ацикловир или его неактивная форма (например, валацикловир) будут конкурировать за канальцевую секрецию, что еще больше увеличит концентрации обоих ЛС (см. «Взаимодействие»).

Ганцикловир. После однократного введения 12 стабильным пациентам с трансплантированной почкой не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между ММФ (1,5 г) и ганцикловиром для в/в введения (5 мг/кг). Средние (±СО) AUC и C_max ганцикловира (n=10) составили 54,3 (±19,0) мкг·ч/мл и 11,5 (±1,8) мкг/мл соответственно после одновременного применения двух ЛС по сравнению с 51,0 (±17,0) мкг·ч/мл и 10,6 (±2,0) мкг/мл соответственно после в/в введения только ганцикловира. Средние (±СО) AUC и C_max МФК (n=12) после одновременного применения составили 80,9 (±21,6) мкг·ч/мл и 27,8 (±13,9) мкг/мл соответственно по сравнению со значениями 80,3 (±16,4) мкг·ч/мл и 30,9 (±11,2) мкг/мл соответственно после введения только ММФ.

Поскольку концентрации ГМФК в плазме увеличиваются при почечной недостаточности, так же как и концентрации ганцикловира, эти два ЛС будут конкурировать за канальцевую секрецию, и, таким образом, может произойти дальнейшее увеличение концентраций обоих ЛС. У пациентов с почечной недостаточностью, которым одновременно назначаются ММФ и ганцикловир или его неактивная форма (например, валганцикловир), необходимо тщательное наблюдение (см. «Взаимодействие»).

Ципрофлоксацин и амоксициллин + клавулановая кислота. В общей сложности 64 реципиента почечного трансплантата, получавшие ММФ, получали либо ципрофлоксацин перорально по 500 мг 2 раз/сут, либо амоксициллин + клавулановую кислоту по 375 мг 3 раз/сут в течение 7 или по меньшей мере 14 дней. Снижение средней C_min МФК примерно на 50% (до введения) по сравнению с исходным уровнем (только ММФ) наблюдалось через 3 дня после начала перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулановой кислотой. Это снижение C_min МФК имело тенденцию к уменьшению в течение 14 дней после терапии антибиотиками и прекращалось в течение 3 дней после отмены антибиотиков. Предполагаемый механизм этого взаимодействия заключается в индуцированном антибиотиками уменьшении количества кишечных микроорганизмов, содержащих глюкуронидазу, что приводит к снижению энтерогепатической рециркуляции МФК. Изменение C_min может неточно отражать изменения общего воздействия МФК; поэтому клиническая значимость этих наблюдений неясна (см. «Взаимодействие»).

Клинические исследования

Профилактика отторжения органов у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию почки

Безопасность и эффективность МФК в сочетании с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами для профилактики отторжения органов оценивалась в двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях с активным контролем у пациентов, перенесших трансплантацию почки de novo, и реципиентов почечного трансплантата в поддерживающей терапии, по сравнению с ММФ.

Исследование de novo было проведено у 423 пациентов, перенесших трансплантацию почки (в возрасте 18–75 лет), в Австрии, Канаде, Германии, Венгрии, Италии, Норвегии, Испании, Великобритании и США. От умерших доноров почки получили 84% рандомизированных пациентов. Пациенты были исключены, если они перенесли вторую трансплантацию, трансплантацию нескольких органов (например, почек и поджелудочной железы) или предыдущую трансплантацию каких-либо других органов; им были пересажены почки от доноров без сердцебиения; у них были панельные реактивные антитела (Panel Reactive Antibody, PRA) >50% при последней оценке перед трансплантацией, а также тяжелая диарея, активная язвенная болезнь или неконтролируемый сахарный диабет. Пациентам назначали либо МФК по 1,44 г/сут, либо ММФ по 2 г/сут в течение 48 ч после трансплантации в течение 12 мес в сочетании с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами. В качестве индукционного лечения 41% пациентов получали терапию антителами. Неудача лечения определялась как первый случай подтвержденного биопсией острого отторжения, отторжения трансплантата, летального исхода или выбывания из исследования в течение 6 мес.

Частота неэффективности лечения была одинаковой у пациентов, получавших МФК и ММФ, в течение 6 и 12 мес (таблица 2). Кумулятивная частота возникновения отторжения трансплантата, летального исхода и выбывания из исследования в течение 12 мес также показана в таблице 2.

Таблица 2

Неэффективность лечения у пациентов с трансплантатом почки de novo (процент пациентов) в течение 6 и 12 мес лечения при назначении в сочетании с циклоспорином* и кортикостероидами

*Микроэмульсия.

^a95% ДИ разницы в неэффективности лечения через 6 мес (МФК и ММФ) (−8,7%; 8,0%).

^bВыбывшие из исследования, включая пациентов без подтверждения биопсией острого отторжения, отторжения трансплантата или летального исхода.

^cВыбывшие из исследования, включая пациентов без отторжения трансплантата или летального исхода (9 пациентов в группе МФК и 4 пациента в группе ММФ).

^d95% ДИ разницы в неэффективности лечения через 12 мес (МФК и ММФ) (−8,0%; 9,1%).

Исследование пациентов на поддерживающей терапии было проведено у 322 пациентов, перенесших трансплантацию почки (в возрасте 18–75 лет) не менее чем за 6 мес до исследования, и которые перенесли первичную или вторичную трансплантацию почки от умершего донора, от живого родственного или неродственного донора, со стабильной функцией трансплантата (креатинин сыворотки <2,3 мг/мл), без изменений в режиме иммуносупрессии из-за нарушения функции трансплантата и без выявленных клинически значимых физических и/или лабораторных изменений в течение как минимум 2 мес до включения в исследование. Пациенты были исключены, если у них было 3 или более трансплантатов почек, мультиорганные трансплантаты (например, почки и поджелудочной железы), предыдущие трансплантации органов, признаки отторжения трансплантата или они проходили лечение от острого отторжения в течение 2 мес до скрининга, или при наличии клинически значимых инфекций, требующих продолжения лечения, тяжелой диареи, активной язвенной болезни или неконтролируемого сахарного диабета.

Пациенты получали 2 г/сут ММФ в сочетании с циклоспорином с кортикостероидами или без них в течение как минимум 2 нед до включения в исследование. Пациенты были рандомизированы на прием МФК по 1,44 г/сут или ММФ по 2 г/сут в течение 12 мес. Исследование проводилось в Австрии, Бельгии, Канаде, Германии, Италии, Испании и США. Неэффективность лечения определялась как первый случай подтвержденного биопсией острого отторжения, отторжения трансплантата, летального исхода или выбывания из исследования в течение 6 и 12 мес.

Частота нэффективности лечения в течение 6 и 12 мес была одинаковой у пациентов, получавших МФК и ММФ (таблица 3). Кумулятивная частота отторжения трансплантата, летальности и выбывания из исследования в течение 12 мес также показана в таблице 3.

Таблица 3

Неэффективность лечения у реципиентов почечного трансплантата в поддерживающей терапии (процент пациентов) в течение 6 и 12 мес лечения при назначении МФК или ММФ в сочетании с циклоспорином и кортикостероидами или без них

^a95% ДИ разницы в неэффективности лечения через 6 мес (МФК и ММФ) (−7,3%; 2,7%).

^bВыбывшие из исследования, включая пациентов без подтверждения биопсией острого отторжения, отторжения трансплантата или летального исхода.

^cВыбывшие из исследования, включая пациентов без отторжения трансплантата или летального исхода (8 пациентов в группе МФК и 12 пациентов в группе ММФ).

^d95% ДИ разницы в неэффективности лечения через 12 мес (МФК и ММФ) — (−11,2%; 1,8%).

Профилактика отторжения органов при трансплантации почки

МФК показана для профилактики отторжения органов у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у детей в возрасте 5 лет и старше, не менее чем через 6 мес после трансплантации почки.

МФК следует применять в сочетании с циклоспорином и кортикостероидами.

Ограничения к применению

Таблетки МФК с отсроченным высвобождением и таблетки и капсулы микофенолата мофетила (ММФ) не следует использовать взаимозаменяемо без наблюдения врача, поскольку скорость всасывания после приема этих ЛС не одинакова.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Реакции гиперчувствительности

Микофеноловая кислота противопоказана пациентам с гиперчувствительностью к микофенолату натрия, микофеноловой кислоте (МФК), микофенолата мофетилу (ММФ) или к любому вспомогательному веществу ЛС. В клинических исследованиях и пострегистрационных отчетах наблюдались такие реакции, как сыпь, зуд, гипотензия и боль в груди (см. «Побочные действия»).

Беременность

Краткое описание рисков

После перорального или в/в введения ММФ метаболизируется до МФК, активной формы ЛС. Применение ММФ во время беременности повышает риск потери беременности в первом триместре и риск множественных врожденных пороков развития многих систем органов (см. Данные о человеке). Пероральное введение микофенолата крысам и кроликам в дозах, меньших рекомендуемой клинической дозы (0,05 и 1,1 от экспозиции в рекомендуемых клинических дозах у пациентов с трансплантированной почкой у крыс и кроликов соответственно) в период органогенеза приводило к врожденным порокам развития и потере беременности (см. Данные о животных).

Риски и преимущества МФК следует обсудить с пациенткой. При необходимости следует рассмотреть альтернативные иммунодепрессанты с меньшим потенциалом эмбриофетальной токсичности.

Предполагаемый фоновый риск потери беременности и врожденных пороков развития плодов у пациенток, перенесших трансплантацию органов, не ясен.

Данные

Данные о человеке. Согласно опубликованным данным из реестров беременных, в 23–27% случаев живорождений при беременностях, в течение которых присутствовало воздействие ММФ, наблюдался целый ряд врожденных пороков развития (включая множественные пороки развития у отдельных новорожденных). Задокументированные пороки развития включают наружные аномалии ушей, глаз и другие аномалии лица, включая расщелину губы и неба, а также аномалии дистальных отделов конечностей, сердца, пищевода, почек и нервной системы. Согласно опубликованным данным из реестров беременных, риск прерывания беременности в первом триместре составляет 45–49% после воздействия ММФ.

Данные о животных. В исследованиях репродуктивной токсикологии, проведенных на животных, врожденные пороки развития и потеря беременности наблюдались, когда беременные крысы и кролики получали микофенолат в дозах, кратных или меньших рекомендуемой клинической дозы для человека. Пероральное введение микофенолата натрия беременным крысам с 7-го по 16-й день беременности в дозе 1 мг/кг приводило к порокам развития, включая анофтальмию, экзэнцефалию и пупочную грыжу. Системное воздействие в этой дозе в 0,05 раза превышает клиническое воздействие при дозе МФК для человека 1440 мг/сут. Пероральное введение микофенолата в дозах ≥80 мг/кг/сут беременным кроликам с 7-го по 19-й день беременности приводило к эмбриофетальной летальности и порокам развития, включая эктопию сердца, эктопию почек, диафрагмальную грыжу и пупочную грыжу, при этом отсутствовала материнская токсичность. Это примерно в 1,1 раза превышает рекомендуемую клиническую дозу, рассчитанную на основе площади поверхности тела.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Данных о присутствии микофенолата в грудном молоке или его влиянии на выработку молока нет. В Национальном регистре беременностей после трансплантации имеются ограниченные данные о влиянии микофенолата на ребенка, находящегося на грудном вскармливании (см. Данные). Исследования на крысах, получавших ММФ, показали, что в молоке присутствует МФК. Поскольку доступные данные ограничены, невозможно исключить потенциальные риски для грудного ребенка.

Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в МФК, ее основным заболеванием и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями, связанными с применением МФК, для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Поскольку доступные данные ограничены, невозможно исключить потенциальные риски для грудного ребенка.

Данные

Ограниченная информация доступна в Национальном регистре беременностей после трансплантации. По данным Национального регистра беременностей после трансплантации, из 7 младенцев, которые находились на грудном вскармливании, пока мать получала микофенолат, все родились на сроке от 34 до 40 нед беременности и находились на грудном вскармливании до 14 мес. О нежелательных явлениях не сообщалось.

Следующие побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- эмбрионально-фетальная токсичность;

- лимфомы и другие злокачественные новообразования;

- серьезные инфекции;

- новые или реактивированные вирусные инфекции;

- дискразии крови, включая истинную эритроцитарную аплазию;

- серьезные осложнения ЖКТ;

- острый воспалительный синдром, вызванный препаратами микофенолата;

- редкие наследственные дефекты.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях одного ЛС, нельзя напрямую сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Описанные ниже данные получены из двух рандомизированных сравнительных двойных слепых исследований с активным контролем, по профилактике острого отторжения у пациентов de novo и пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом почки, получавших поддерживающую терапию.

В исследовании de novo пациентам назначали либо МФК по 1,44 г/сут (n=213), либо ММФ по 2 г/сут (n=210) в течение 48 ч после трансплантации на протяжении 12 мес в сочетании с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами. В качестве индукционного лечения 41% пациентов также получали терапию антителами. В исследовании поддерживающей терапии пациенты, перенесшие трансплантацию почки не менее чем 6 мес назад и получавшие 2 г/сут ММФ в сочетании с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами или без них в течение как минимум 2 нед до включения в исследование, были рандомизированы в группу МФК 1,44 г/сут (n=159) или ММФ 2 г/сут (n=163) на 12 мес.

Средний возраст пациентов в обоих исследованиях составил 47 и 48 лет (исследования de novo и поддерживающей терапии соответственно) и колебался от 22 до 75 лет. Примерно 66% пациентов составили мужчины, 82% — представители европеоидной расы, 12% — представители негроидной расы и 6% — представители других рас. Около 40% пациентов составили граждане США и 60% — других стран.

В исследовании de novo общая частота прекращения лечения из-за побочных реакций составила 18% (39/213) и 17% (35/210) в группах МФК и ММФ соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к отмене МФК, были отторжение трансплантата (2%), диарея (2%), рвота (1%), почечная недостаточность (1%), ЦМВ-инфекция (1%) и лейкопения (1%). Общая частота сообщений пациентов о снижении дозы хотя бы один раз в течение периода исследования от 0 до 12 мес, составила 59 и 60% в группах МФК и ММФ соответственно. Наиболее частыми причинами снижения дозы в группе МФК были побочные реакции (44%), снижение дозы в соответствии с рекомендациями протокола (17%), ошибки дозирования (11%) и отсутствие данных (2%).

Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%), связанными с применением МФК, были анемия, лейкопения, запор, тошнота, диарея, рвота, диспепсия, инфекция мочевыводящих путей, ЦМВ-инфекция, бессонница и послеоперационная боль.

Побочные реакции, зарегистрированные у ≥10% пациентов в исследовании de novo, представлены в таблице 4.

Таблица 4

Побочные реакции (%), зарегистрированные у ≥10% пациентов с трансплантацией почки de novo в любой группе лечения

*Исследование не было предназначено для подтверждения сравнительных заявлений о побочных реакциях МФК, указанных в таблице.

В таблице 5 суммируется частота оппортунистических инфекций у пациентов, перенесших трансплантацию de novo.

Таблица 5

Вирусные и грибковые инфекции (%), зарегистрированные в течение периода 0–12 мес

В ходе 12-месячных контролируемых клинических исследований лимфома развилась у 2 пациентов de novo (1%) (у одного из пациентов диагноз был поставлен через 9 дней после начала лечения) и у 2 пациентов на поддерживающей терапии (1%), получавших МФК с другими иммунодепрессантами.

Немеланомная карцинома кожи встречалась у 1% de novo и у 12% пациентов на поддерживающей терапии. Другие типы злокачественных новообразований наблюдались у 1% пациентов de novo и у 1% пациентов на поддерживающей терапии (см. «Меры предосторожности»).

Побочные реакции, зарегистрированные у <10% пациентов de novo или на поддерживающей терапии, получавших МФК в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, перечислены в таблице 6.

Таблица 6

Побочные реакции, зарегистрированные у <10% пациентов, принимавших МФК в комбинации с циклоспорином* и кортикостероидами

*Микроэмульсия.

Следующие дополнительные побочные реакции были связаны с экспозицией МФК при введении в виде натриевой соли или сложного эфира мофетила.

ЖКТ: перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки (см. «Меры предосторожности»), колит (включая ЦМВ-колит), панкреатит, эзофагит и кишечная непроходимость.

Инфекции: серьезные опасные для жизни инфекции, такие как менингит и инфекционный эндокардит, туберкулез и атипичная микобактериальная инфекция (см. «Меры предосторожности»).

Дыхательная система: интерстициальные заболевания легких, включая летальный фиброз легких.

Опыт пострегистрационного применения

Следующие побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения МФК. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС:

- сообщалось о врожденных пороках развития, включая пороки развития ушей, лица, сердца и нервной системы, а также о повышенном риске потери беременности в первом триместре беременности после воздействия ММФ во время беременности (см. «Меры предосторожности»);

- инфекции (см. «Меры предосторожности»): случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда с летальным исходом; полиомавирусассоциированная нефропатия (ПВАН), особенно вызванная вирусной инфекцией BK, связана с серьезными последствиями, включая ухудшение функции почек и отторжение почечного трансплантата; реактивация вируса у пациентов, инфицированных вирусами гепатита B и C;

- сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии (ИЭЦА) у пациентов, получавших производные МФК в сочетании с другими иммунодепрессантами (см. «Меры предосторожности»).

Во время пострегистрационного применения МФК были выявлены следующие дополнительные побочные реакции: агранулоцитоз, астения, остеомиелит, лимфаденопатия, лимфопения, одышка, сухость во рту, гастрит, перитонит, анорексия, алопеция, отек легких, саркома Капоши, острый воспалительный синдром, связанный с ингибиторами синтеза пуринов de novo.

Антациды с гидроксидами магния и алюминия. Совместное применение МФК и антацидов приводило к снижению концентрации МФК в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение МФК и антацидов (см. «Фармакология»).

Азатиоприн. Учитывая, что азатиоприн и ММФ ингибируют пуриновый обмен, не рекомендуется применять МФК одновременно с азатиоприном или ММФ.

Колестирамин, секвестраты желчных кислот, активированный уголь для перорального применения и другие ЛС, нарушающие энтерогепатическую рециркуляцию. ЛС, прерывающие энтерогепатическую рециркуляцию, могут снижать концентрацию МФК в плазме при совместном применении с ММФ. Поэтому не следует применять МФК совместно с колестирамином или другими ЛС, которые могут влиять на энтерогепатическую рециркуляцию или могут связывать желчные кислоты, например секвестратами желчных кислот или активированным углем для перорального применения, из-за потенциального снижения эффективности МФК (см. «Фармакология»).

Севеламер. Одновременное применение севеламера и ММФ может снизить концентрацию ММФ в плазме. Севеламер и другие фосфатсвязывающие средства, не содержащие кальция, не следует назначать одновременно с МФК (см. «Фармакология»).

Циклоспорин. Циклоспорин ингибирует энтерогепатическую рециркуляцию МФК, поэтому концентрации МФК в плазме могут снижаться при одновременном применении МФК с циклоспорином. Лечащие врачи должны знать, что существует также потенциальное изменение концентрации МФК в плазме после перехода с циклоспорина на другие иммунодепрессанты или с других иммунодепрессантов на циклоспорин у пациентов, одновременно получающих МФК (см. «Фармакология»).

Норфлоксацин и метронидазол. Концентрации МФК в плазме могут снижаться при одновременном применении ММФ с норфлоксацином и метронидазолом. Поэтому МФК не рекомендуется применять в сочетании с норфлоксацином и метронидазолом. Совместное применение МФК с норфлоксацином или метронидазолом отдельно не оказывает влияния на концентрации МФК в плазме (см. «Фармакология»).

Рифампин. Совместное применение ММФ и рифампицина может снизить концентрацию МФК в плазме. Поэтому МФК не рекомендуется применять одновременно с рифампицином, за исключением случаев, когда польза превышает риск (см. «Фармакология»).

Гормональные контрацептивы. В исследовании лекарственного взаимодействия средняя AUC левоноргестрела снижалась на 15% при одновременном применении с ММФ. Хотя МФК может не оказывать никакого влияния на подавляющее овуляцию действие пероральных контрацептивов, при одновременном применении МФК с гормональными контрацептивами (например, противозачаточные таблетки, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо, инъекции и имплантат) необходимо использовать дополнительные методы барьерной контрацепции (см. «Меры предосторожности»: Применение в особых группах пациентов, «Фармакология»).

Ацикловир (валацикловир), ганцикловир (валганцикловир) и другие ДВ, которые подвергаются почечной канальцевой секреции. Совместное применение ММФ и ацикловира или ганцикловира может повысить концентрацию в плазме ГМФК и ацикловира/валацикловира/ганцикловира/валганцикловира, поскольку их выведение конкурирует за канальцевую секрецию. Концентрации ацикловира/валацикловира/ганцикловира/валганцикловира и ГМФК также увеличиваются при почечной недостаточности.

Ацикловир/валацикловир/ганцикловир/валганцикловир можно применять вместе с МФК, однако в период лечения необходимо контролировать количество клеток крови (см. «Фармакология»).

Ципрофлоксацин, амоксициллин + клавулановая кислота и другие ЛС, изменяющие желудочно-кишечную флору. ЛС, изменяющие желудочно-кишечную флору, такие как ципрофлоксацин или амоксициллин + клавулановая кислота, могут взаимодействовать с ММФ, нарушая энтерогепатическую рециркуляцию. Нарушение гидролиза ГМФК может привести к уменьшению количества МФК, доступного для абсорбции, при одновременном применении МФК с ципрофлоксацином или амоксициллином с клавулановой кислотой. Клиническая значимость этого взаимодействия неясна, однако при одновременном применении с этими препаратами коррекции дозы МФК не требуется (см. «Фармакология»).

Пантопразол. Введение пантопразола в дозе 40 мг 2 раз/сут в течение 4 дней здоровым добровольцам не изменяло фармакокинетику однократного приема МФК (см. «Фармакология»).

Были получены сообщения о преднамеренной и непреднамеренной передозировке препарата МФК, в этих случаях ожидаемые нежелательные явления отмечались не у всех пациентов.

Симптомы. В тех случаях передозировки, в которых сообщалось о побочных реакциях, реакции соответствуют известному профилю безопасности данного класса. Соответственно, передозировка МФК может привести к чрезмерному подавлению иммунной системы и повышению восприимчивости к инфекциям, включая оппортунистические и летальные инфекции, сепсис. При возникновении нарушений со стороны крови (например, нейтропении с абсолютным числом нейтрофилов <1,5×103/мкл или анемии) следует рассмотреть прерывание или прекращение терапии МФК.

Возможные признаки и симптомы острой передозировки могут включать следующее: гематологические нарушения, такие как лейкопения и нейтропения, и желудочно-кишечные симптомы, такие как боль в животе, диарея, тошнота и рвота, а также диспепсия.

Лечение. Во всех случаях передозировки следует применять общие поддерживающие меры и симптоматическое лечение. Хотя неактивный метаболит ГМФК выводится гемодиализом, не следует ожидать, что этот метод будет эффективно выводить клинически значимые количества активной МФК, из-за 98% связывания МФК с белками плазмы. Нарушая энтерогепатическую циркуляцию МФК, активированный уголь или секвестраты желчи, такие как колестирамин, могут приводить к снижению системного воздействия МФК.

В/в, перорально.

Рекомендуемая доза микофеноловой кислоты составляет от 400 мг/м² 2 раза/сут до максимальной дозы 720 мг 2 раза/сут (общая максимальная суточная доза 1440 мг).

Применение

Таблетки микофеноловой кислоты следует принимать натощак, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи (см. «Фармакология»).

Эмбрионально-фетальная токсичность

Применение МФК во время беременности повышает риск потери беременности в первом триместре и врожденных пороков развития, особенно наружного уха и других аномалий лица, включая расщелину губы и неба, а также аномалии дистальных отделов конечностей, сердца, пищевода, почек и нервной системы. Женщины с репродуктивным потенциалом должны знать об этих рисках и получать консультации по вопросам предотвращения и планирования беременности. Следует избегать использования МФК во время беременности, если доступны более безопасные варианты лечения (см. Применение в особых группах пациентов).

Ведение иммуносупрессивной терапии

Назначать МФК должны только врачи, имеющие опыт ведения иммуносупрессивной терапии и ведения пациентов, перенесших трансплантацию органов. Пациентов, получающих МФК, следует лечить в учреждениях, оборудованных и укомплектованных адекватным лабораторным и вспомогательным медицинским оборудованием. Врачи, ответственные за поддерживающую терапию, должны иметь полную информацию, необходимую для наблюдения за пациентом.

Лимфома и другие злокачественные новообразования

Пациенты, получающие иммунодепрессанты, включая МФК, подвергаются повышенному риску развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. «Побочные действия»). Риск, как представляется, связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с использованием какого-либо конкретного ЛС.

У пациентов с повышенным риском развития рака кожи воздействие солнечного света и УФ-излучения следует ограничивать с помощью защитной одежды и солнцезащитного крема широкого спектра действия с высоким фактором защиты.

Сообщалось о посттрансплантационном лимфопролиферативном расстройстве (ПТЛР) у реципиентов трансплантированных органов с ослабленным иммунитетом. Большинство случаев ПТЛР, как представляется, связано с инфекцией вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). Риск ПТЛР наиболее высок у людей, серонегативных по ВЭБ, в эту группу входит большое количество маленьких детей.

Серьезные инфекции

Пациенты, получающие иммунодепрессанты, включая МФК, подвергаются повышенному риску развития бактериальных, вирусных, грибковых и протозойных инфекций, а также новых или реактивированных вирусных инфекций, включая оппортунистические инфекции. Эти инфекции могут привести к тяжелым, в том числе летальным исходам. Из-за опасности чрезмерного подавления иммунной системы, которая может повысить восприимчивость к инфекции, комбинированную иммунодепрессивную терапию следует применять с осторожностью.

Новые или реактивированные вирусные инфекции

У пациентов были зарегистрированы ПВАН, ПМЛ, вызванная JC-вирусом, ЦМВ-инфекция, реактивация гепатита B или гепатита C, инфекция SARS-CoV-2 при лечении иммунодепрессантами, включая МФК и ММФ. Снижение иммуносупрессии следует рассматривать у пациентов, у которых появляются признаки новых или реактивированных вирусных инфекций. Врачам следует также учитывать риск, который снижение иммуносупрессии представляет для функционирующего аллотрансплантата.

ПВАН, особенно вследствие инфекции вирусом BK, связана с серьезными последствиями, включая ухудшение функции почек и отторжение почечного трансплантата. Мониторинг пациентов может помочь выявить пациентов с риском развития ПВАН.

ПМЛ, которая иногда приводит к летальному исходу, обычно проявляется гемипарезом, апатией, спутанностью сознания, когнитивными нарушениями и атаксией. Факторы риска ПМЛ включают лечение иммунодепрессантами и нарушение иммунной функции. У пациентов с иммуносупрессией врачи должны учитывать ПМЛ при дифференциальной диагностике, если пациент сообщает о неврологических симптомах, а консультацию невролога следует рассматривать как клинически показанную.

Риск ЦМВ-виремии и ЦМВ-заболеваний наиболее высок среди реципиентов трансплантата, серонегативных по ЦМВ на момент трансплантации, которые получают трансплантат от ЦМВ-серопозитивного донора. Терапевтические подходы к ограничению заболеваемости ЦМВ существуют и должны применяться на регулярной основе. Мониторинг пациентов может помочь выявить пациентов с риском заражения ЦМВ (см. «Побочные действия»).

Сообщалось о реактивации вируса у пациентов, инфицированных вирусами гепатита B и C. Рекомендуется проводить мониторинг инфицированных пациентов на наличие клинических и лабораторных признаков активной инфекции гепатита B и C.

Дискразии крови, включая истинную эритроцитарную аплазию

Сообщалось о случаях ИЭЦА у пациентов, получавших производные МФК в сочетании с другими иммунодепрессантами. Механизм индукции ИЭЦА производными МФК неизвестен; относительный вклад других иммунодепрессантов и их комбинаций в иммуносупрессивный режим также неизвестен. В некоторых случаях было обнаружено, что ИЭЦА обратима при снижении дозы или прекращении терапии производными МФК. Однако у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может подвергнуть трансплантат риску. Изменения в терапии МФК следует проводить только под соответствующим наблюдением реципиентов трансплантата, чтобы свести к минимуму риск отторжения трансплантата.

Пациентов, получающих МФК, следует наблюдать на предмет нарушений со стороны крови (например, нейтропении или анемии). Развитие нейтропении может быть связано с самой МФК, сопутствующим приемом ЛС, вирусными инфекциями или некоторой комбинацией этих реакций. Общий анализ крови следует проводить еженедельно в течение первого месяца, два раза в месяц в течение второго и третьего месяцев лечения, а затем ежемесячно в течение первого года. При возникновении дискразий крови (развивается нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <1,3×103/мкл) или анемии) прием МФК следует прервать или снизить дозу, провести соответствующие анализы и провести соответствующее лечение.

Серьезные осложнения ЖКТ

Сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях (требовавших госпитализации), перфорациях кишечника, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимавших МФК. МФК следует назначать с осторожностью пациентам с активным серьезным заболеванием пищеварительной системы.

Острый воспалительный синдром (ОВС), вызванный препаратами микофенолата

Сообщалось об ОВС при использовании препаратов микофенолата, а в некоторых случаях это приводило к госпитализации. ОВС представляет собой парадоксальную провоспалительную реакцию, характеризующуюся лихорадкой, артралгиями, артритом, мышечной болью и повышенными маркерами воспаления, включая С-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов, без признаков инфекции или рецидива основного заболевания. Симптомы возникают в течение нескольких недель или месяцев после начала лечения или увеличения дозы. После прекращения приема улучшение симптомов и маркеров воспаления обычно наблюдается в течение 24–48 ч.

Необходимо наблюдать пациентов на наличие симптомов и лабораторных показателей ОВС в начале лечения препаратами микофенолата или при увеличении дозировки. Следует прекратить лечение и рассмотреть другие альтернативы лечения, исходя из риска и пользы для пациента.

Прививки

Во время лечения МФК следует избегать использования живых аттенуированных вакцин и информировать пациентов о том, что вакцинация может быть менее эффективной. Пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом, прежде чем обращаться за прививками.

Редкие наследственные дефекты

МФК представляет собой ингибитор ИМФДГ. Следует избегать применения МФК у пациентов с редкой наследственной недостаточностью гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФТ), например синдромами Леша-Найхана и Келли-Зигмиллера, поскольку она может вызвать обострение симптомов заболевания, характеризующихся перепроизводством и накоплением мочевой кислоты, что приводит к симптомам, связанным с подагрой, таким как острый артрит, тофусы, нефролитиаз или мочекаменная болезнь, а также заболеваниям почек, включая почечную недостаточность.

Донорство крови

Пациентам не следует сдавать кровь во время терапии и в течение как минимум 6 нед после прекращения приема МФК, поскольку их кровь или продукты крови могут быть назначены женщине репродуктивного возраста или беременной женщине.

Донорство спермы

По данным, полученным на животных, мужчинам не следует сдавать сперму во время терапии и в течение 90 дней после прекращения приема МФК (см. Применение в особых группах пациентов).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

В ходе 104-недельного исследования канцерогенности при пероральном введении крысам микофенолат натрия не оказывал онкогенного действия при ежедневных дозах до 9 мг/кг (самая высокая протестированная доза). Эта доза приводила к увеличению системной экспозиции примерно в 0,6–1,2 раза (на основе AUC в плазме), наблюдаемой у пациентов с трансплантатом почки при рекомендованной дозе 1440 мг/сут. Аналогичные результаты наблюдались в параллельном исследовании на крысах, проведенном с ММФ. В ходе 104-недельного исследования канцерогенности при пероральном введении мышам ММФ не оказывал онкогенного действия при уровне суточной дозы до 180 мг/кг (что соответствует 0,6 от рекомендованной терапевтической дозы микофенолата натрия в расчете на площадь поверхности тела.

Генотоксический потенциал микофенолата натрия определяли в пяти анализах. Микофенолат натрия оказался генотоксичным в анализе лимфомы мышей/тимидинкиназы, микроядерном тесте в клетках китайского хомячка V79 и микроядерном анализе на мышах in vivo. Микофенолат натрия не проявлял генотоксичности при анализе бактериальных мутаций (Salmonella typhimurium TA 1535, 97a, 98, 100 и 102) или анализе хромосомных аберраций в лимфоцитах человека.

ММФ вызывал аналогичную генотоксическую активность. Генотоксическая активность МФК, вероятно, обусловлена истощением пула нуклеотидов, необходимого для синтеза ДНК, в результате фармакодинамического механизма действия МФК (ингибирование синтеза нуклеотидов).

Микофенолат натрия не оказывал влияния на фертильность самцов крыс при ежедневных пероральных дозах до 18 мг/кг и не проявлял тестикулярных или сперматогенных эффектов при ежедневных пероральных дозах 20 мг/кг в течение 13 нед (примерно в 2 раза превышающих системное воздействие МФК при рекомендуемой терапевтической дозе). Никакого влияния на фертильность у самок не наблюдалось при применении суточной дозы до 20 мг/кг (примерно в 3 раза превышающей системное воздействие МФК в рекомендуемой терапевтической дозе).

Применение в особых группах пациентов

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

Женщины с репродуктивным потенциалом должны быть осведомлены о повышенном риске потери беременности в первом триместре и врожденных пороках развития, а также должны быть проконсультированы по вопросам предотвращения и планирования беременности.

Планирование беременности

Пациенткам, принимающим МФК и планирующим беременность, следует рассмотреть альтернативные иммунодепрессанты с меньшим потенциалом эмбриофетальной токсичности. Следует рассмотреть риски и преимущества применения МФК.

Тест на беременность

Чтобы предотвратить незапланированное воздействие во время беременности, непосредственно перед началом применения МФК женщинам с репродуктивным потенциалом следует сделать тест на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл. Еще один тест на беременность с такой же чувствительностью следует провести через 8–10 дней. Повторные тесты на беременность следует проводить во время плановых последующих визитов. Результаты всех тестов на беременность следует обсудить с пациенткой. В случае положительного результата теста на беременность, по возможности, следует рассмотреть альтернативные иммунодепрессанты с меньшим потенциалом эмбриофетальной токсичности.

Контрацепция

Пациенты женского пола. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, получающие МФК, должны получить консультации по вопросам контрацепции и использовать приемлемые методы контрацепции. Пациентки должны использовать приемлемые противозачаточные средства в течение всего периода терапии МФК и в течение 6 нед после получения МФК, если только пациентка не решит полностью избегать гетеросексуальных контактов.

Пациентки должны знать, что МФК снижает уровень гормонов в крови, содержащихся в противозачаточных таблетках для перорального приема, и теоретически может снизить их эффективность (см. «Взаимодействие»).

Пациенты мужского пола. Генотоксические эффекты наблюдались в исследованиях на животных при дозах, превышающих терапевтические дозы для человека примерно в 2,5 раза. Таким образом, нельзя исключить риск генотоксического воздействия на сперматозоиды. Учитывая этот потенциальный риск, ведущим половую жизнь пациентам и/или их партнершам рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время лечения пациентов и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения. Кроме того, из-за потенциального риска генотоксических эффектов пациентам не следует сдавать сперму во время лечения МФК и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения (см. Применение в особых группах пациентов, Доклиническая токсикология).

Дети

Безопасность и эффективность МФК были установлены у детей в возрасте 5–16 лет, перенесших трансплантацию почки, которые начали получать МФК по крайней мере через 6 мес после трансплантации. В пользу применения МФК в этой возрастной группе свидетельствуют данные адекватных и хорошо контролируемых исследований МФК в аналогичной популяции взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки, с дополнительными фармакокинетическими данными у детей, перенесших трансплантацию почки (см. «Фармакология»). Детские дозы для пациентов с площадью поверхности тела <1,19 м² не могут быть точно назначены с использованием доступных в настоящее время форм таблеток МФК.

Безопасность и эффективность МФК у детей, перенесших трансплантацию почки de novo, и у детей в возрасте до 5 лет, перенесших трансплантацию почки, не установлена.

Пожилые пациенты

Клинические исследования МФК не включали достаточное количество пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов. Из 372 пациентов, получавших МФК в клинических исследованиях, 6% (n=21) были в возрасте ≥65 лет и 0,3% (n=1) были в возрасте ≥75 лет. Другие сообщения о клиническом опыте не выявили различий в реакциях между пожилыми и более молодыми пациентами. В целом подбор дозы следует проводить с осторожностью, учитывая бóльшую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или наличия другой лекарственной терапии.