Минджуви^®

Содержание

rxlist.com, 2026.

Тафаситамаб представляет собой гуманизированное цитолитическое моноклональное антитело, тропное к CD19, содержащее гибридный Fc-домен IgG_1/2 с двумя аминокислотными заменами для модификации Fc-опосредованных функций антитела. Тафаситамаб продуцируется в культуре клеток млекопитающих (клетки яичников китайского хомячка) по технологии рекомбинантной ДНК.

Молекулярная масса: ≈150 кДа.

Механизм действия

Тафаситамаб представляет собой моноклональное антитело с модифицированным Fc-фрагментом, которое связывается с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности пре-В-лимфоцитов и зрелых В-лимфоцитов, а также на клетках некоторых В-клеточных злокачественных новообразований, включая диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL).

Связываясь с CD19, тафаситамаб опосредует лизис В-клеток посредством апоптоза и иммунных эффекторных механизмов, включая антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP).

В исследованиях, проведенных в условиях in vitro с использованием опухолевых клеток диффузной B-крупноклеточной лимфомы, применение тафаситамаба в комбинации с леналидомидом приводило к повышению активности антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) по сравнению с применением тафаситамаба или леналидомида по отдельности.

Фармакодинамика

У пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой применение тафаситамаба снижало количество В-клеток в периферической крови на 97% после 8 дней терапии. Максимальное снижение (на 100%) количества В-лимфоцитов было достигнуто в течение 16 нед применения.

Фармакокинетика

Средние значения C_trough (наименьшая концентрация тафаситамаба в крови непосредственно перед применением следующей дозы) (± стандартное отклонение) составляли (179±53) мкг/мл после введения тафаситамаба в дозе 12 мг/кг в 1, 8, 15 и 22-й день в циклах с 1-го по 3-й (плюс дополнительная доза в 4-й день 1-го цикла) и (153±68) мкг/мл после его введения в дозе 12 мг/кг в 1-й и 15-й день, начиная с 4-го цикла. Показатель общей C_max тафаситамаба в сыворотке крови составлял (483±109) мкг/мл.

Распределение

Показатель общего V_d тафаситамаба составлял 9,3 л (95% ДИ: 8,6; 10 л).

Элиминация

Клиренс тафаситамаба составлял 0,41 л/сут (коэффициент вариации: 32%), а показатель терминального T_1/2 — 17 дней (95% ДИ: 15; 18 дней).

Особые группы пациентов

Масса тела (диапазон: от 40 до 163 кг) оказывает значимое влияние на фармакокинетические параметры тафаситамаба, при этом более высокие показатели клиренса и V_d ожидаются при более высокой массе тела. Каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров тафаситамаба в зависимости от возраста (диапазон: от 16 до 90 лет), пола, почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести (Cl креатинина 30–89 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) и печеночной недостаточности легкой степени тяжести (уровень общего билирубина ≤ВГН при уровне активности АСТ >ВГН или уровень общего билирубина >1–1,5×ВГН при любом уровне активности АСТ) не наблюдалось. Влияние почечной недостаточности от тяжелой степени до терминальной стадии почечной недостаточности (Cl креатинина <30 мл/мин), печеночной недостаточности от средней до тяжелой степени (уровень общего билирубина >1,5×ВГН при любом уровне активности АСТ), а также расовой/этнической принадлежности на показатели фармакокинетических параметров тафаситамаба неизвестно.

Исследования лекарственного взаимодействия

При одновременном применении с леналидомидом каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров тафаситамаба не наблюдалось.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследований по оценке канцерогенного и генотоксического потенциала тафаситамаба не проводилось.

Исследований по оценке влияния тафаситамаба на фертильность не проводилось.

В ходе 13-недельного исследования общей токсичности с применением многократных доз, проведенного на яванских макаках, какого-либо неблагоприятного влияния на органы репродуктивной системы самцов и самок при применении тафаситамаба вплоть до самой высокой исследуемой дозы 100 мг/кг/нед (при которой показатели экспозиции приблизительно в 9 раз превышали показатели экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при применении в терапевтической дозе 12 мг/кг/нед) не наблюдалось.

Клинические исследования

Эффективность применения тафаситамаба в комбинации с леналидомидом с последующим применением тафаситамабав качестве монотерапии оценивали в ходе исследования L-MIND (NCT02399085) — открытого многоцентрового исследования с одной группой пациентов. Удовлетворяющими критериям включения в исследование являлись пациенты с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой после 1–3 курсов предшествующей системной терапии, включая терапию цитолитическими антителами, тропными к CD20, которым не было показано проведение высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток (ASCT). Пациенты получали терапию тафаситамабом в дозе 12 мг/кг, вводимой в/в в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования (см. ниже), в комбинации с леналидомидом (в дозе 25 мг, принимаемой перорально с 1-го по 21-й день каждого 28-дневного цикла) в течение максимум 12 циклов, с последующим применением тафаситамабав качестве монотерапии до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности:

- в 1-м цикле: в 1, 4, 8, 15 и 22-й день 28-дневного цикла;

- во 2-м и 3-м цикле: в 1, 8, 15 и 22-й день каждого 28-дневного цикла;

- в 4-м цикле и далее: в 1-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла.

В группе из 71 пациента с диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой, подтвержденной центральной лабораторией, получавшего комбинированную терапию, медиана возраста составляла 71 год (диапазон: от 41 года до 86 лет); 55% пациентов были мужского пола; 100% пациентов ранее получали анти-CD20-терапию. Данные по расовой принадлежности была получены у 92%пациентов; из них 95% были европеоидами и 3% — азиатского происхождения. Медиана количества курсов предшествующей терапии составляла 2; 49% пациентов получили 1 курс предшествующей терапии и 51% — 2–4 курса. У 32 (45%)пациентов заболевание было рефрактерным к последнему курсу предшествующей терапии, а у 30 (42%) пациентов — к терапии ритуксимабом. 9 (13%) пациентам ранее была проведена аутологичная трансплантация стволовых клеток. Основные причины, по которым пациентам не было показано проведение аутологичной трансплантации стволовых клеток, включали возраст (47%), рефрактерность к спасительной химиотерапии (27%), сопутствующие заболевания (13%) и отказ от проведения высокодозной химиотерапии/аутологичной трансплантации стволовых клеток (13%).

Эффективность была установлена на основании частоты наилучшего общего ответа, определяемой как процент пациентов с полным и частичным ответом, и продолжительности ответа, оцениваемой независимым наблюдательным комитетом (IRC) в соответствии с критериями ответа Международной рабочей группы (International Working Group Response Criteria) (Cheson, 2007). Обобщенные результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования L-MIND

¹Рассчитано по методу Каплана-Мейера.

Тафаситамаб в комбинации с леналидомидом показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой без дополнительных уточнений (DLBCL NOS), включая диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, возникшую из лимфомы низкой степени злокачественности, и пациентов, которым не показано проведение аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Данное показание к применению одобрено в рамках ускоренной регистрации на основании частоты общего ответа (см. Клинические исследования). Дальнейшее одобрение данного показания к применению может зависеть от верификации и установления клинической пользы в подтверждающем(их) исследовании(ях).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Нет.

Беременность

Обзор рисков. Исходя из механизма действия, применение тафаситамаба у женщин в период беременности может привести к истощению В-клеток у плода (см. «Фармакология»). Доступные данные о применении тафаситамаба у женщин в период беременности, позволяющие оценить ассоциированный с таким применением риск, отсутствуют. Исследований по оценке репродуктивной токсичности на животных с применением тафаситамаба не проводилось.

В общей совокупности населения США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Тафаситамаб применяется в комбинации с леналидомидом в течение до 12 циклов. Леналидомид может оказывать негативное влияние на эмбрион/плод, поэтому его применение в период беременности противопоказано. Для получения дополнительной информации см. полную инструкцию по медицинскому применению леналидомида. Применение леналидомида доступно только в рамках программы REMS (Стратегия оценки и снижения рисков).

Рассмотрение клинической значимости

Побочные эффекты у плода/новорожденного. Моноклональные антитела IgG проникают через плаценту. Исходя из механизма действия, применение тафаситамаба может вызывать истощение CD19-положительных иммунных клеток у плода. Введение живых вакцин новорожденным и младенцам, подвергавшимся воздействию тафаситамаба внутриутробно, следует отложить до завершения гематологического обследования.

Данные, полученные на животных. Исследований по оценке влияния на репродуктивную функцию на животных с применением тафаситамаба не проводилось. Тафаситамаб является антителом IgG и, следовательно, обладает способностью проникать через плацентарный барьер, что приводит к прямому воздействию на плод и истощению В-лимфоцитов у плода.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии тафаситамаба в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Известно, что материнский IgG присутствует в грудном молоке. Влияние местного действия на ЖКТ и ограниченного системного действия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, при применении тафаситамаба неизвестно. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим грудью женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания на время терапии тафаситамабом и на период по крайней мере в 3 мес после применения последней дозы.

Дополнительную информацию по леналидомиду см. в полной инструкции по медицинскому применению леналидомида.

Пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом

Применение тафаситамаба у женщин в период беременности может привести к истощению В-клеток у плода (см. Беременность).

Диагностика беременности. До начала применения тафаситамаба в комбинации с леналидомидом необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению леналидомида для получения информации о требованиях к проведению теста на беременность.

Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии тафаситамабом и в течение по крайней мере 3 мес после применения последней дозы. Дополнительную информацию о рекомендуемых методах контрацепции при применении леналидомида см. в полной инструкции по медицинскому применению леналидомида.

Контрацепция (мужчины). Рекомендации см. в полной инструкции по медицинскому применению леналидомида.

В/в.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза тафаситамаба составляет 12 мг/кг, исходя из фактической массы тела, вводимая путем внутривенной инфузии в соответствии со следующим режимом дозирования:

- в 1-м цикле: в 1, 4, 8, 15 и 22-й день 28-дневного цикла;

- во 2-м и 3-м цикле: в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла;

- в 4-м цикле и далее: в 1-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла.

Тафаситамаб следует применять в комбинации с леналидомидом (в дозе 25 мг) в течение максимум 12 циклов, с последующим применением тафаситамаба в качестве монотерапии до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности (см. Клинические исследования).

Следующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- инфузионные реакции;

- миелосупрессия;

- инфекции.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Рецидивирующая или рефрактерная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома. Безопасность применения тафаситамаба оценивали в ходе исследования L-MIND (см. Клинические исследования). Пациенты (n=81) получали терапию тафаситамабом в дозе 12 мг/кг, вводимой в/в в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования (см. ниже), в комбинации с леналидомидом в течение максимум 12 циклов, с последующей монотерапией тафаситамабом до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности:

- в 1-м цикле: в 1, 4, 8, 15 и 22-й день 28-дневного цикла;

- во 2-м и 3-м цикле: в 1, 8, 15 и 22-й день каждого 28-дневного цикла;

- в 4-м цикле и далее:в 1-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла.

Среди пациентов, получавших терапию тафаситамабом, у 57% продолжительность экспозиции составляла 6 мес или более, у 42% — более 1 года и у 24% — более 2 лет.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 52% пациентов, получавших терапию тафаситамабом. Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥6% пациентов, включали инфекции (26%), в т.ч. пневмонию (7%), и фебрильную нейтропению (6%). Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 5% пациентов, получавших терапию тафаситамабом, и включали нарушение мозгового кровообращения (1,2%), дыхательную недостаточность (1,2%), прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (1,2%) и внезапное наступление смерти (1,2%).

По причине возникновения побочных эффектов окончательное прекращение терапии тафаситамабом или леналидомида произошло у 25% пациентов, а окончательное прекращение терапии тафаситамабом — у 15% пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами, возникновение которых приводило к окончательному прекращению терапии тафаситамабом, были инфекции (5%), расстройства нервной системы (2,5%), побочные эффекты со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (2,5%).

По причине возникновения побочных эффектов временное прекращение терапии тафаситамабом или леналидомида произошло у 69% пациентов, а временное прекращение терапии тафаситамабом — у 65% пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами, возникновение которых потребовало временного прекращения терапии тафаситамабом, были нарушения со стороны крови и лимфатической системы (41%) и инфекции (27%).

Наиболее часто возникавшими побочными эффектами (≥20% пациентов) были нейтропения, повышенная утомляемость, анемия, диарея, тромбоцитопения, кашель, пирексия, периферические отеки, инфекции дыхательных путей и снижение аппетита.

Обобщенные данные по побочным эффектам, наблюдавшимся в ходе исследования L-MIND, приведены в таблице 2.

Таблица 2

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой, получавших терапию тафаситамабом в рамках исследования L-MIND

¹Повышенная утомляемость включает астению и повышенную утомляемость.

²Инфекции дыхательных путей включают инфекцию нижних дыхательных путей, инфекцию верхних дыхательных путей, инфекцию дыхательных путей.

³Инфекции мочевыводящих путей включают инфекцию мочевыводящих путей; инфекцию мочевыводящих путей, вызванную Escherichia coli; бактериальную инфекцию мочевыводящих путей; энтерококковую инфекцию мочевыводящих путей.

⁴Абдоминальная боль включает абдоминальную боль, боль в нижних отделах живота и боль в верхних отделах живота.

⁵Кожная сыпь включает кожную сыпь, макулопапулезную сыпь, зудящую сыпь, эритематозную сыпь, пустулезную сыпь.

Клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших терапию тафаситамабом, включали следующие.

Со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения (6%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: инфузионные реакции (6%).

Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис (4,9%).

Лабораторные и инструментальные данные: снижение массы тела (4,9%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия (9%), боль в конечностях (9%), костно-мышечная боль (2,5%).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: базальноклеточный рак (1,2%).

Со стороны нервной системы: головная боль (9%), парестезия (7%), дисгевзия (6%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: заложенность носа (4,9%), обострение ХОБЛ (1,2%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: эритема (4,9%), алопеция (2,5%), гипергидроз (2,5%).

Обобщенные данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследования L-MIND, приведены в таблице 3.

Таблица 3

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, по которым наблюдалось ухудшение по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у >20% пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, получавших терапию тафаситамабом в рамках исследования L-MIND

¹Знаменатель, который использовали для расчета показателя, составлял 74 на основании количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после завершения терапии.

Иммуногенность

Как и в случае применения любых терапевтических белков, существует вероятность развития иммуногенности. Выявление образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, наблюдаемая частота положительного результата анализа на антитела (включая нейтрализующие антитела) может зависеть от нескольких факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, время забора образцов, сопутствующие ЛС и основное заболевание пациентов. По этим причинам сравнение частоты образования антител в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител в других исследованиях или к другим ЛС, содержащим тафаситамаб, может ввести в заблуждение.

В целом ни образования антител, потенциально связанных с проводимым лечением, ни повышения уровня антител к тафаситамабу в ходе терапии, выявлено не было. В ходе исследования L-MIND каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров, профилях эффективности или безопасности применения тафаситамаба не наблюдалось у 2,5% из 81 пациента с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой с предсуществующими антителами к тафаситамабу.

Нет данных.

Нет данных.

Инфузионные реакции

Применение тафаситамаба может вызывать инфузионные реакции (см. «Побочные действия»). В ходе исследования L-MIND развитие инфузионных реакций наблюдалось у 6% из 81 пациента. В 80% случаев инфузионные реакции возникли в течение 1-го или 2-го цикла терапии. Признаки и симптомы включали повышенную температуру тела, озноб, кожную сыпь, гиперемию, одышку и АГ. Подобные реакции купировались путем временного прекращения инфузии и/или проведения поддерживающей терапии.

Следует проводить премедикацию у пациентов перед началом инфузии тафаситамаба. Во время инфузии необходим частый контроль состояние пациентов. В зависимости от степени тяжести инфузионной реакции, применение тафаситамаба следует временно или окончательно прекратить; провести соответствующее медикаментозное лечение.

Миелосупрессия

При применении тафаситамаба наблюдались случаи серьезной или тяжелой миелосупрессии, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию (см. «Побочные действия»). В ходе исследования L-MIND нейтропения, тромбоцитопения и анемия 3-й степени тяжести наблюдались у 25%, 12% и 7% пациентов соответственно; нейтропения и тромбоцитопения 4-й степени тяжести наблюдались у 25% и 6% пациентов соответственно. Развитие нейтропении привело к прекращению терапии у 3,7% пациентов.

Контроль параметров общего клинического анализа крови следует проводить перед началом каждого цикла терапии и на протяжении всего периода лечения. Необходимо наблюдать пациентов с нейтропенией на предмет развития признаков инфекции. Следует рассмотреть возможность применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. В зависимости от степени тяжести побочного эффекта, применение тафаситамаба следует отложить. Рекомендации по изменению дозы леналидомида см. в полной инструкции по медицинскому применению леналидомида.

Инфекции

У пациентов во время терапии тафаситамабом и после применения последней дозы наблюдалось развитие тяжелых и приводящих к летальному исходу инфекций, включая оппортунистические инфекции (см. «Побочные действия»).

В ходе исследования L-MIND инфекция развилась у 73% из 81 пациента. Наиболее часто развивавшимися инфекциями были инфекции дыхательных путей (24%), инфекции мочевыводящих путей (17%), бронхит (16%), назофарингит (10%) и пневмония (10%). Развитие инфекций ≥3-й степени тяжести наблюдалось у 30% из 81 пациента. Наиболее часто развивавшейся инфекцией ≥3-й степени тяжести была пневмония (7%). О случаях наступления смерти по причине развития инфекции сообщалось у 2,5% из 81 пациента.

Необходимо наблюдать пациентов на предмет появления признаков и симптомов инфекции и проводить соответствующее лечение.

Токсичность для эмбриона/плода

Исходя из механизма действия, применение тафаситамаба у женщин в период беременности может привести к истощению В-клеток у плода. Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии тафаситамабом и в течение по крайней мере 3 мес после применения последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Начальную терапию тафаситамабом проводят в комбинации с леналидомидом. Применение комбинации тафаситамаба с леналидомидом в период беременности противопоказано, поскольку применение леналидомида может приводить к врожденным порокам развития и внутриутробной смерти плода. Информацию по применению леналидомида в период беременности см. в полной инструкции по медицинскому применению леналидомида.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения тафаситамаба у детей не установлены.

Пожилой возраст. Среди 81 пациента, получавшего терапию тафаситамабом в комбинации с леналидомидом в рамках исследования L-MIND, 72% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 38% — в возрасте 75 лет и старше. Клинические исследования по применению тафаситамаба не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить различия в эффективности терапии по сравнению с таковой у более молодых пациентов. У пациентов в возрасте 65 лет и старше серьезные побочные эффекты наблюдались чаще (57%) чем у более молодых пациентов (39%).