Левемир^® Пенфилл^® (Levemir^® Penfill^®)

Содержание

rxlist.com, 2026.

Инсулин детемир представляет собой рекомбинантный аналог человеческого инсулина длительного действия (продолжительность действия до 24 ч).

Отличие инсулина детемир от человеческого инсулина заключается в отсутствии аминокислоты треонина в положении B30 и присоединении жирной кислоты с длиной цепи C14 к аминокислоте в положении B29.

Молекулярная масса: 5916,9 Да.

Механизм действия

Основной функцией инсулина, включая инсулин детемир, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулины и их аналоги снижают уровень глюкозы в крови, стимулируя периферическое поглощение глюкозы, особенно скелетными мышцами и жировой тканью, а также ингибируя продукцию глюкозы печенью. Инсулин также ингибирует липолиз и протеолиз и увеличивает синтез белка.

Фармакодинамика

Инсулин детемир является растворимым базальным аналогом человеческого инсулина длительного действия (с продолжительностью действия до 24 ч). Фармакодинамический профиль инсулина детемир является относительно постоянным и не имеет выраженного пика действия.

Продолжительность действия инсулина детемир обусловлена замедленным системным всасыванием молекул инсулина детемир из мест введения вследствие самоассоциации его молекул. Кроме того, из-за связывания с альбумином замедляется распределение инсулина детемир в периферических тканях-мишенях.

При применении в диапазоне доз от 0,2 до 0,4 Ед/кг более 50% максимального эффекта инсулина детемир наблюдается в интервале от 3–4 ч до приблизительно 14 ч после введения дозы.

Фармакокинетика

Всасывание

После п/к введения инсулина детемир здоровым добровольцам и пациентам с сахарным диабетом концентрация инсулина детемир в сыворотке крови в течение 24 ч имела относительно постоянный профиль зависимости концентрации от времени, при этом показатели C_max в сыворотке крови достигались через 6–8 ч после введения. Всасывание инсулина детемир было более медленным после п/к введения в область бедра, при котором показатели AUC_0–5 были на 30–40% ниже, а AUC_0–inf — на 10% ниже по сравнению с соответствующими показателями AUC при п/к введении в область дельтовидной мышцы и брюшной стенки.

Абсолютная биодоступность инсулина детемир составляет приблизительно 60%.

Распределение

Кажущийся V_d инсулина детемир составляет приблизительно 0,1 л/кг. Более 98% циркулирующего в крови инсулина детемир связывается с альбумином. Результаты in vitro и in vivo исследований по оценке степени связывания с белками крови продемонстрировали отсутствие клинически значимого взаимодействия между инсулином детемир и жирными кислотами или другими ЛС, связывающимися с белками крови.

Элиминация

У пациентов с сахарным диабетом типа 1 после п/к введения показатель T_1/2 инсулина детемир составляет от 5 до 7 ч, в зависимости от дозы.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетические свойства инсулина детемир изучали у детей в возрасте 6–12 лет, 13–17 лет и взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 1. У детей в возрасте 6–12 лет показатели AUC и C_max инсулина детемир в плазме крови были повышены на 10% и 24% соответственно по сравнению с таковыми у взрослых пациентов. Каких-либо различий в показателях фармакокинетических параметров инсулина детемир между детьми и подростками в возрасте 13–17 лет и взрослыми пациентами выявлено не было.

Пожилой возраст. В ходе клинического исследования по изучению различий фармакокинетического профиля однократной дозы инсулина детемир, введенной п/к, у молодых здоровых добровольцев (в возрасте 20–35 лет) и здоровых добровольцев пожилого возраста (≥68 лет) показатели AUC инсулина детемир были до 35% выше у здоровых добровольцев пожилого возраста из-за сниженного клиренса (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Пол. Каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров инсулина детемир между пациентами мужского и женского пола не наблюдалось.

Расовая принадлежность. В ходе 2 исследований клинической фармакологии, проведенных с участием здоровых добровольцев японского происхождения и европеоидной расы, каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров выявлено не было. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства инсулина детемир изучали в ходе исследования с использованием метода эугликемического клэмпа, в котором сравнивали европеоидов, негроидов и пациентов латиноамериканского происхождения с сахарным диабетом типа 2. Взаимосвязь между дозой и ответной реакцией для инсулина детемир в этих трех популяциях была сопоставима.

Почечная недостаточность. Здоровым добровольцам и пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести (легкой, средней, тяжелой степени и требующей гемодиализа) была п/к введена однократная доза инсулина детемир 0,2 Ед/кг. В ходе данного исследования не было выявлено каких-либо различий в показателях фармакокинетических параметров инсулина детемир между здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Печеночная недостаточность. Здоровым добровольцам и пациентам с печеночной недостаточностью различной степени тяжести (легкой, средней и тяжелой) была п/к введена однократная доза инсулина детемир 0,2 Ед/кг. Показатели экспозиции инсулина детемир, оцениваемые по показателям AUC, снижались с увеличением степени тяжести печеночной недостаточности и соответствующим повышением показателя кажущегося клиренса (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Курение. Влияние курения на фармакокинетический и фармакодинамический профили инсулина детемир не изучалось.

Исследования лекарственного взаимодействия

Лираглутид. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 при раздельном п/к введении инсулина детемир в дозе 0,5 Ед/кг (однократная доза) и лираглутида в дозе 1,8 мг (в равновесном состоянии) какого-либо фармакокинетического взаимодействия между лираглутидом и инсулином детемир не наблюдалось.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Стандартных 2-летних исследований по оценке канцерогенного потенциала на животных не проводилось.

Инсулин детемир продемонстрировал отрицательный результат в следующих тестах на выявление генотоксического потенциала: в in vitro тесте на выявление обратных бактериальных мутаций, в in vitro тесте на выявление хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека и in vivo в микроядерном тесте на мышах.

В ходе исследования фертильности и эмбрионального развития инсулин детемир вводили самкам крыс до спаривания, во время спаривания и на протяжении всего периода беременности в дозах до 300 нмоль/кг/сут (в 3 раза превышающей дозу для человека 0,5 Ед/кг/сут, на основании соотношения показателей AUC в плазме крови). Какого-либо влияния на фертильность у крыс не наблюдалось.

Клинические исследования

В ходе открытых рандомизированных исследований с параллельными группами, в которых принимали участие 1155 взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 1, 347 детей с сахарным диабетом типа 1 и 869 взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, сравнивали эффективность и безопасность применения инсулина детемир со схемами введения 1 или 2 раза/сут (перед завтраком и перед сном, перед завтраком и во время вечернего приема пищи, или с 12-часовым интервалом) с эффективностью и безопасностью применения инсулина НПХ (нейтральный протамин Хагедорна) со схемами введения 1 или 2 раза/сут. В ходе открытого рандомизированного исследования с параллельными группами, в котором принимали участие 320 пациентов с сахарным диабетом типа 1, сравнивали эффективность и безопасность применения инсулина детемир со схемой введения 2 раза/сут с эффективностью и безопасностью применения инсулина гларгин со схемой введения 1 раз/сут. Дозу инсулина детемир, вводимую вечером, титровали в ходе всех исследований в соответствии с заранее определенными целевыми показателями уровня глюкозы крови натощак. Показатели уровня глюкозы крови перед ужином использовали для титрования дозы инсулина детемир, вводимой утром, в ходе тех исследований, дизайн которых предусматривал введение дозы утром. В целом снижение уровня HbA_1c при применении инсулина детемир было сходно с таковым при применении инсулина НПХ или инсулина гларгин.

Клинические исследования с участием взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 1

В ходе открытого клинического исследования (исследование А, n=409) продолжительностью 16 нед взрослые пациенты с сахарным диабетом типа 1 были рандомизированы в отношении терапии либо инсулином детемир со схемой введения доз с 12-часовым интервалом, либо инсулином детемир со схемой введения утром и перед сном, либо инсулином НПХ со схемой введения утром и перед сном. Также перед каждым приемом пищи вводили инсулин аспарт. Через 16 нед лечения у пациентов в обеих группах, получавших терапию инсулином детемир, снижение показателей уровня HbA_1c и уровня глюкозы в плазме крови натощак было сходным по сравнению с таковым у пациентов, получавших терапию инсулином НПХ (см. таблицу 1). Различия во времени введения инсулина детемир не оказывали влияния на показатели уровня HbA_1c, уровня глюкозы в плазме крови натощак или массы тела.

В ходе открытого клинического исследования (исследование B, n=320) продолжительностью 26 нед взрослые пациенты с сахарным диабетом типа 1 были рандомизированы в отношении терапии либо инсулином детемир со схемой введения 2 раза/сут (утром и перед сном), либо инсулином гларгин со схемой введения 1 раз/сут (перед сном). Перед каждым приемом пищи вводили инсулин аспарт. Снижение показателя уровня HbA_1c у пациентов, получавших терапию инсулином детемир, было сходным с таковым у пациентов, получавших терапию инсулином гларгин.

В ходе открытого клинического исследования (исследование C, n=749) продолжительностью 24 нед взрослые пациенты с сахарным диабетом типа 1 были рандомизированы в отношении терапии либо инсулином детемир со схемой введения 1 раз/сут, либо инсулином НПХ со схемой введения 1 раз/сут. Оба инсулина вводили перед сном и в комбинации с растворимым (обычным) человеческим инсулином, который вводили перед каждым приемом пищи. Инсулин детемир и инсулин НПХ оказывали сходное влияние на показатели уровня HbA_1c.

Таблица 1

Взрослые пациенты с сахарным диабетом типа 1

*По результатам анализа ANCOVA с поправкой на показатели исходного уровня и страну проведения исследования.

**По результатам анализа ANCOVA с поправкой на показатели исходного уровня и центр проведения исследования.

Клинические исследования с участием детей с сахарным диабетом типа 1

Были проведены 2 открытых рандомизированных контролируемых клинических исследования с участием детей с сахарным диабетом типа 1. Одно исследование (исследование D) продолжительностью 26 нед включало пациентов в возрасте от 6 до 17 лет. Другое исследование (исследование I) продолжительностью 52 нед включало пациентов в возрасте от 2 до 16 лет. В обоих исследованиях пациенты получали терапию инсулином детемир и инсулином НПХ со схемами введения 1 или 2 раза/сут. Перед каждым приемом пищи болюсно вводили инсулин аспарт. В ходе 26-недельного исследования среднее снижение показателя уровня HbA_1c у пациентов, получавших терапию инсулином детемир, было сходно с таковым при применении инсулина НПХ (см. таблицу 2). В 52-недельном исследовании рандомизация была стратифицирована по возрасту (2–5 лет (n=82) и 6–16 лет (n=265); средний показатель уровня HbA_1c увеличивался в обеих группах лечения, при этом результаты, полученные в возрастной группе 2–5 лет (n=80) и в возрастной группе 6–16 лет (n=258), были сходными (см. таблицу 2).

Таблица 2

Дети с сахарным диабетом типа 1

*По результатам анализа ANCOVA с поправкой на показатели исходного уровня, географический регион, пол и возраст в качестве ковариаты.

**По результатам анализа ANCOVA с поправкой на показатели исходного уровня, страну проведения исследования, степень полового созревания на исходном уровне и возраст в качестве фактора стратификации.

Клинические исследования с участием взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2

В ходе открытого рандомизированного клинического исследования (исследование E, n=476) продолжительностью 24 нед терапию инсулином детемир со схемой введения 2 раза/сут (до завтрака и вечером) сравнивали с терапией инсулином НПХ со схемой введения 2 раза/сут (до завтрака и вечером), которые входили в состав комбинированной терапии стабильными дозами одним или двумя из следующих противодиабетических ЛС для перорального применения: метформином, стимулятором секреции инсулина или ингибитором альфа-глюкозидазы. На момент рандомизации все пациенты ранее не получали терапию инсулином. Инсулин детемир и инсулин НПХ одинаково снижали показатели HbA_1c по сравнению с таковыми на исходном уровне (см. таблицу 3).

В ходе открытого рандомизированного клинического исследования (исследование F, n=395) продолжительностью 22 нед взрослые пациенты с сахарным диабетом типа 2 получали терапию инсулином детемир и инсулином НПХ со схемой введения 1 или 2 раза/сут как часть базально-болюсного режима терапии с инсулином аспарт. Инсулин детемир и инсулин НПХ продемонстрировали сходную эффективность в отношении показателей уровня HbA_1c или уровня глюкозы в плазме крови натощак.

Таблица 3

Взрослые пациенты с сахарным диабетом типа 2 

¹В ходе исследования F данные об уровне глюкозы крови натощак не собирались.

*По результатам анализа ANCOVA с поправкой на показатели исходного уровня, страну проведения исследования и категорию пероральных ЛС противодиабетической терапии.

**По результатам анализа ANCOVA с поправкой на показатели исходного уровня и страну проведения исследования.

Комбинированная терапия с метформином и лираглутидом. В это открытое исследование (исследование H) продолжительностью 26 нед были включены 988 пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии (уровень HbA_1c составлял 7–10%) при монотерапии метформином (в дозе ≥1500 мг/сут), или не достигшие адекватного контроля гликемии (уровень HbA_1c составлял 7–8,5%) при комбинированной терапии метформином (в дозе ≥1500 мг/сут) и сульфонилмочевиной. Пациенты, получавшие терапию метформином и сульфонилмочевиной, прекратили прием сульфонилмочевины, после чего все пациенты были включены в фазу 12-недельного подготовительного периода, в течение которого они получали дополнительную терапию лираглутидом в дозе, титрованной до 1,8 мг 1 раз/сут. К концу подготовительного периода 498 (50%) пациентов достигли уровня HbA_1c<7% при применении лираглутида в дозе 1,8 мг в комбинации с метформином и продолжили лечение в рамках нерандомизированной группы наблюдения. Еще 167 (17%) пациентов в течение подготовительного периода прекратили участие в исследовании, причем примерно половина (50%) из них сделала это по причине возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ. Оставшиеся 323 пациента с уровнем HbA_1c ≥7% (33% от тех пациентов, что были включены в фазу подготовительного периода) были рандомизированы в отношении применения инсулина детемир со схемой введения 1 раз/сут вечером в качестве дополнительной терапии (n=162) или продолжения терапии без изменений лираглутидом в дозе 1,8 мг в комбинации с метформином (n=161) в течение 26 нед. Начальная доза инсулина детемир составляла 10 Ед/сут, а средняя доза в конце 26-недельного рандомизированного периода лечения составляла 39 Ед/сут. В течение 26-недельного рандомизированного периода лечения процент пациентов, прекративших участие в исследовании по причине неэффективности терапии, составлял 11,2% в группе, рандомизированной в отношении продолжения терапии лираглутидом в дозе 1,8 мг в комбинации с метформином, и 1,2% в группе, рандомизированной в отношении применения инсулина детемир в качестве дополнительной терапии.

Применение инсулина детемир в качестве дополнения к терапии лираглутидом в дозе 1,8 мг в комбинации с метформином приводило к статистически значимому снижению показателей уровня HbA_1c и уровня глюкозы крови натощак по сравнению с таковыми при продолжении терапии без изменений только лираглутидом в дозе 1,8 мг в комбинации с метформином (см. таблицу 4). После рандомизации при среднем исходном показателе массы тела 96 кг среднее снижение составляло 0,3 кг у пациентов, получавших дополнительную терапию инсулином детемир, по сравнению со средним снижением на 1,1 кг у пациентов, продолжавших получать терапию без изменений только лираглутидом в дозе 1,8 мг в комбинации с метформином.

Таблица 4

Результаты 26-недельного открытого исследования по применению инсулина детемир в качестве дополнения к комбинированной терапии лираглутидом и метформином по сравнению с продолжением терапии только лираглутидом в комбинации с метформином у пациентов, не достигших уровня HbA_1c<7% после 12 нед применения метформина в комбинации с лираглутидом

¹Выборка пациентов по назначенному лечению с использованием данных последнего наблюдения в рамках исследования.

²Среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов, с поправкой на значение на исходном уровне.

*По результатам анализа ANCOVA с поправкой на показатели исходного уровня, страну проведения исследования и категорию пероральных ЛС предыдущей противодиабетической терапии.

**На основании результатов модели логистической регрессии с поправкой на показатель HbA_1cна исходном уровне.

***Значение p<0,0001.

Инсулин детемир показан для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов и детей с сахарным диабетом.

Ограничения по применению

Применение инсулина детемир для лечения диабетического кетоацидоза не рекомендуется.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Применение инсулина детемир противопоказано:

- во время эпизодов гипогликемии (см. «Меры предосторожности»);

- у пациентов с гиперчувствительностью к инсулину детемир. Реакции гиперчувствительности включали анафилаксию (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).

Беременность

Обзор рисков. На основании имеющихся данных, полученных из опубликованных результатов исследований и отчетов пострегистрационного периода о случаях применения инсулина детемир у женщин в период беременности, не было выявлено связанного с инсулином детемир риска серьезных врожденных пороков развития, невынашивания беременности и неблагоприятных исходов для матери или плода. В ходе рандомизированного открытого клинического исследования с параллельными группами, в которое были включены 152 беременные женщины с диабетом типа 1, получавшие терапию инсулином детемир со схемой введения 1 или 2 раза/сут, начиная с 8–12-й нед беременности или до оплодотворения яйцеклетки, каких-либо убедительных доказательств наличия риска для матери или плода, ассоциированного с применением инсулина детемир, выявлено не было (см. Данные, полученные у человека). Существует риск для матери и плода, ассоциированный с недостаточным контролем сахарного диабета во время беременности (см. Рассмотрение клинической значимости).

Исследования репродуктивной функции на животных проводились на неимеющих сахарного диабета беременных крысах и кроликах, которым на протяжении всего периода беременности инсулин детемир вводили в дозах, в 3 и 135 раз соответственно превышающих дозу для человека 0,5 Ед/кг/сут. В целом эффекты инсулина детемир не отличались от таковых, наблюдаемых при применении растворимого человеческого инсулина (см. Данные, полученные на животных).

В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития составляет 6–10% у женщин с прегестационным сахарным диабетом с уровнем HbA_1c >7 в периконцептуальный период и, по некоторым данным, достигает 20–25% у женщин с уровнем HbA_1c >10 в периконцептуальный период. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной популяции неизвестен.

Рассмотрение клинической значимости

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Гипогликемия и гипергликемия во время беременности более часто наблюдаются у пациенток с прегестационным сахарным диабетом. Недостаточный контроль сахарного диабета во время беременности повышает риск развития диабетического кетоацидоза, преэклампсии, спонтанных абортов, преждевременных родов и осложнений при родоразрешении для матери. Недостаточный контроль сахарного диабета повышает риск серьезных врожденных пороков развития, мертворождения и заболеваемости, связанной с макросомией плода.

Данные, полученные у человека. В ходе открытого клинического исследования беременные женщины с сахарным диабетом типа 1(n=310) получали терапию инсулином детемир (со схемой введения 1 или 2 раза/сут) или инсулином НПХ (со схемой введения 1, 2 или 3 раза/сут); в обеих группах пациенткам перед приемом пищи также вводили инсулин аспарт. Приблизительно половина (50%) принимавших участие в исследовании пациенток в каждой группе была рандомизирована как беременные и получала терапию инсулином НПХ или другими видами инсулина до оплодотворения яйцеклетки и в течение первых 8 нед беременности. Показатели частоты возникновения преэклампсии, наблюдаемые в ходе исследования, находились в пределах значений, ожидаемых для беременности, осложненной сахарным диабетом. Каких-либо различий в исходах беременности или состоянии здоровья плода и новорожденного между двумя группами лечения не наблюдалось. В этом исследовании процент пациенток с гипогликемией тяжелой и нетяжелой степени был сходным в обеих группах лечения; определение гипогликемии тяжелой и нетяжелой степени см. в разделе «Побочные действия».

Примерно у четверти (25%) младенцев инсулин детемир обнаруживался в пуповинной крови в концентрациях выше нижнего предела количественного определения (<25 пмоль/л).

Данные, полученные на животных. В ходе исследования фертильности и эмбрионального развития инсулин детемир вводили самкам крыс до спаривания, во время спаривания и на протяжении всего периода беременности в дозах до 300 нмоль/кг/сут (в 3 раза превышающих дозу для человека 0,5 Ед/кг/сут, исходя из соотношения показателей AUC в плазме крови). Дозы 150 и 300 нмоль/кг/сут приводили к появлению некоторого количества детенышей в помете с аномалиями развития внутренних органов. В период органогенеза кроликам инсулин детемир вводили в дозах до 900 нмоль/кг/сут (приблизительно в 135 раз превышающих дозу для человека 0,5 Ед/кг/сут, исходя из соотношения показателей AUC). При дозе 900 нмоль/кг/сут наблюдалось связанное с применением инсулина детемир и зависящее от дозы повышение частоты возникновения аномалий желчного пузыря у плодов, таких как маленький, добавочный, двойной или отсутствующий желчный пузырь. Результаты исследования эмбриофетального развития, проведенного на крысах и кроликах, включавшего контрольные группы, которым вводили человеческий инсулин, указывают на то, что инсулин детемир и человеческий инсулин оказывают сходное действие в отношении эмбриотоксичности и тератогенности, что позволяет предположить, что наблюдаемые эффекты являются результатом гипогликемии, вызванной действием инсулина у здоровых животных.

Период лактации

Обзор рисков. Имеющиеся опубликованные литературные данные свидетельствуют о том, что экзогенные препараты человеческого инсулина, включая биосинтетические инсулины, такие как инсулин детемир, проникают в грудное молоко. Какие-либо опубликованные отчеты о случаях возникновения побочных эффектов, включая гипогликемию, у младенцев, находящихся на грудном вскармливании и подвергающихся действию экзогенных препаратов человеческого инсулина, включая инсулин детемир, через грудное молоко, отсутствуют. Информация о влиянии экзогенных препаратов человеческого инсулина, включая инсулин детемир, на выработку молока, отсутствует. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии инсулином детемир и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями воздействия инсулина детемир или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

П/к.

Режим дозирования

Инсулин детемир следует вводить путем п/к инъекции 1 или 2 раза/сут. При применении 1 раз/сут дозу следует вводить во время вечернего приема пищи или перед сном. При применении 2 раза/сут вечернюю дозу следует вводить во время вечернего приема пищи, перед сном или через 12 ч после введения утренней дозы.

Дозу инсулина детемир следует подбирать индивидуально и титровать в зависимости от метаболических потребностей пациента, результатов мониторинга уровня глюкозы крови и целевого уровня гликемического контроля.

Коррекция дозы может потребоваться в связи с изменением уровня физической активности, режима питания (например, содержания макронутриентов или времени приема пищи), функции почек или печени, а также в период острого заболевания для минимизации риска развития гипогликемии или гипергликемии (см. «Меры предосторожности»).

У пациентов с сахарным диабетом типа 1 инсулин детемир следует применять в комбинации с инсулином быстрого или короткого действия.

Следующие побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- гипогликемия;

- гипогликемия вследствие ошибок при применении ЛС;

- реакции гиперчувствительности;

- гипокалиемия.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Данные по частоте возникновения побочных эффектов (исключая гипогликемию), наблюдавшихся в ходе клинических исследований по применению инсулина детемир у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и 2 типа, приведена в таблицах 5–7 ниже. Данные по частоте возникновения гипогликемии приведены в таблицах 8 и 9.

Согласно объединенным данным двух исследований, взрослые пациенты с сахарным диабетом типа 1 получали терапию индивидуально подобранными дозами инсулина детемир (n=767) или инсулина НПХ (n=388). Средняя продолжительность экспозиции инсулина детемир составляла 153 дня, а общая экспозиция инсулина детемир составляла 321 пациенто-год. Обобщенные данные по наиболее часто возникавшим побочным эффектам приведены в таблице 5.

Таблица 5

Побочные эффекты, возникавшие у ≥5% взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 1, получавших терапию инсулином детемир в рамках двух исследований продолжительностью 16 и 24 нед

Взрослые пациенты с сахарным диабетом типа 1 получали терапию инсулином детемир (n=161) или инсулином гларгин (n=159). Средняя продолжительность экспозиции инсулина детемир составляла 176 дней, а общая экспозиция инсулина детемир составляла 78 пациенто-лет. Обобщенные данные по наиболее часто возникавшим побочным эффектам приведены в таблице 6.

Таблица 6

Побочные эффекты, возникавшие у ≥5% взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 1, получавших терапию инсулином детемир в рамках 26-недельного исследования

При проведении двух исследований взрослые пациенты с сахарным диабетом типа 2 получали терапию инсулином детемир (n=432) или инсулином НПХ (n=437). Средняя продолжительность экспозиции инсулина детемир составляла 157 дней, а общая экспозиция инсулина детемир составляла 186 пациенто-лет. Профиль наиболее часто возникавших побочных эффектов был сопоставим с таковым, наблюдавшимся у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 1 (см. таблицу 5).

Дети с сахарным диабетом типа 1 получали терапию индивидуально подобранными дозами инсулина детемир (n=232) или инсулина НПХ (n=115). Средняя продолжительность экспозиции инсулина детемир составляла 180 дней, а общая экспозиция инсулина детемир составляла 114 пациенто-лет. Обобщенные данные по наиболее часто возникавшим побочным эффектам приведены в таблице 7.

Таблица 7

Побочные эффекты, возникавшие у ≥5% детей с сахарным диабетом типа 1, получавших терапию инсулином детемир в рамках 26-недельного исследования

Гипогликемия. Гипогликемия была наиболее часто наблюдаемым побочным эффектом у пациентов, получавших терапию инсулином детемир. Частота случаев развития гипогликемии зависит от используемого определения гипогликемии, типа сахарного диабета, дозы инсулина, интенсивности контроля гликемии, сопутствующей терапии и других эндогенных и экзогенных факторов. По этим причинам сравнение частоты развития гипогликемии в клинических исследованиях по применению инсулина детемир с частотой развития гипогликемии при применении других препаратов инсулина может быть некорректным и не отражать реальную частоту развития гипогликемии, наблюдаемую в клинической практике.

В таблице 8 (сахарный диабет типа 1) и таблице 9 (сахарный диабет типа 2) приведены обобщенные данные по частоте развития гипогликемии тяжелой и нетяжелой степени в ходе клинических исследований по применению инсулина детемир.

В исследованиях с участием взрослых пациентов и в одном из исследований с участием детей (исследование D) гипогликемия тяжелой степени определялась как эпизод с симптомами, соответствующими гипогликемии, требующий помощи другого человека и ассоциированный либо с уровнем глюкозы в плазме крови ниже 56 мг/дл (уровень глюкозы крови ниже 50 мг/дл), либо с быстрым восстановлением после перорального приема углеводов, в/в введения раствора глюкозы или введение глюкагона. В другом исследовании с участием детей (исследование I) гипогликемия тяжелой степени определялась как эпизод с полубессознательным состоянием, бессознательным состоянием, комой и/или судорогами у пациента, который не мог сам себе помочь с лечением и которому, возможно, потребовалось введение глюкагона или в/в ведение глюкозы.

В исследованиях с участием взрослых пациентов и детей (исследование D) гипогликемия нетяжелой степени определялась как бессимптомный или симптоматический эпизод с уровнем глюкозы в плазме крови <56 мг/дл (или эквивалентно уровню глюкозы крови <50 мг/дл, как было определено в исследованиях A и C), который поддавался самостоятельному лечению пациентом. В исследовании I с участием детей определение гипогликемии нетяжелой степени включало бессимптомные эпизоды с уровнем глюкозы в плазме крови <65 мг/дл, а также симптоматические эпизоды, которые поддавались самостоятельному лечению пациентом или лечению с помощью применения пероральных ЛС, предоставленных лицом, осуществляющим уход.

Таблица 8

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом типа 1

Таблица 9

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Реакции гиперчувствительности. При применении любого инсулина, включая инсулин детемир, могут возникать тяжелые, угрожающие жизни, генерализованные аллергические реакции, включая анафилаксию, генерализованные реакции со стороны кожи, ангионевротический отек, бронхоспазм, артериальную гипотензию и шок, которые также могут представлять угрозу для жизни.

Начало инсулинотерапии и усиление контроля уровня глюкозы. Усиление или быстрое улучшение контроля уровня глюкозы ассоциировалось с транзиторным обратимым нарушением офтальмологической рефракции, ухудшением течения диабетической ретинопатии и острой болезненной периферической невропатией. Однако длительный гликемический контроль снижает риск развития диабетической ретинопатии и невропатии.

Липодистрофия. Длительное применение инсулина, включая инсулин детемир, может вызвать липодистрофию в местах многократных инъекций инсулина. Липодистрофия включает липогипертрофию и липоатрофию и может оказывать влияние на всасывание инсулина.

Прирост массы тела. При проведении терапии инсулином, включая инсулин детемир, может наблюдаться прирост массы тела, что объясняется анаболическим действием инсулина и снижением глюкозурии (см. Клинические исследования). Среднее изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 1 (исследования A, B и C), получавших терапию инсулином детемир, составляло от −0,3 кг до 0,5 кг. Среднее изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 (исследования E, F и H), получавших терапию инсулином детемир, составляло от 0,5 кг до 1,2 кг.

Периферические отеки. Инсулин, включая инсулин детемир, может вызывать задержку натрия и отеки, особенно если ранее нарушенный метаболический контроль улучшается после интенсивной инсулинотерапии.

Реакции в месте инъекции. У пациентов, получающих терапию инсулином детемир, могут наблюдаться реакции в месте инъекции, включая местную эритему, боль, кожный зуд, крапивницу, отек и воспаление. В ходе клинических исследований с участием взрослых пациентов о боли в месте инъекции сообщалось у 3 (0,25%) пациентов, получавших терапию инсулином детемир.

Иммуногенность. Применение любых препаратов инсулина может вызывать образование антител к инсулину. Наличие антител к инсулину может повышать или снижать эффективность инсулина и потребовать коррекции дозы инсулина. В ходе клинических исследований по применению инсулина детемир наблюдалось образование антител без заметного влияния на контроль гликемии.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения инсулина детемир. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием инсулина детемир.

Сообщалось о случаях ошибочного применения ЛС, когда вместо инсулина детемир случайно вводились инсулины быстрого или короткого действия, а также другие инсулины.

Наблюдалось возникновение локализованного кожного амилоидоза в месте инъекции. Сообщалось о случаях развития гипергликемии при проведении многократных инъекций инсулина в область локализованного кожного амилоидоза; сообщалось о случаях развития гипогликемии при внезапном изменении места инъекции на неповрежденную область.

Данные по клинически значимым лекарственным взаимодействиям с инсулином детемир приведены в таблице 10.

Таблица 10

Клинически значимые лекарственные взаимодействия с инсулином детемир

Избыток инсулина относительно потребления пищи, расхода энергии или того и другого в совокупности может приводить к тяжелой, а иногда длительной и угрожающей жизни гипогликемии и гипокалиемии (см. «Меры предосторожности»). Эпизоды гипогликемии легкой степени тяжести обычно можно купировать пероральным приемом глюкозы. Может потребоваться снижение дозы инсулина, коррекция режима питания или физической нагрузки. Более тяжелые эпизоды гипогликемии, сопровождающиеся комой, судорогами или неврологическими нарушениями можно купировать путем введения препаратов глюкагона (в случае экстренного применения) или в/в введения концентрированного раствора глюкозы. После кажущегося клинического выздоровления после эпизода гипогликемии пациентам может потребоваться дальнейшее наблюдение и дополнительное потребление углеводов для предотвращения рецидива гипогликемии.

Гипокалиемию необходимо корректировать соответствующим образом.

Предупреждения

Предварительно заполненная шприц-ручка с инсулином детемир предназначена только для индивидуального использования; ее ни в коем случае не следует передавать другим пациентам, даже после замены иглы. Пациенты, использующие инсулин детемир во флаконах, никогда не должны делиться иглами или шприцами с другими людьми. Совместное использование представляет риск передачи патогенов, передающихся через кровь.

Гипергликемия или гипогликемия при изменении режима инсулинотерапии

Изменения режима инсулинотерапии (например, изменение концентрации инсулина, смена производителя, типа, места инъекции или способа введения) могут оказывать влияние на контроль уровня глюкозы в крови и предрасполагать к развитию гипогликемии (см. Гипогликемия вследствие ошибок при применении ЛС) или гипергликемии. Сообщалось, что многократные инъекции инсулина в области липодистрофии или локализованного кожного амилоидоза приводят к развитию гипергликемии, а внезапное изменение места инъекции (на неповрежденную область) может привести к развитию гипогликемии (см. «Побочные действия»).

Любые изменения режима инсулинотерапии у пациента следует проводить под строгим медицинским наблюдением с увеличением частоты контроля уровня глюкозы в крови. Пациентам, которые неоднократно делали инъекции в области липодистрофии или локализованного кожного амилоидоза, следует рекомендовать изменить место инъекции на неповрежденные области и тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Пациентам с сахарным диабетом типа 2 может потребоваться коррекция дозы одновременно применяемых противодиабетических ЛС.

Гипогликемия

Гипогликемия является наиболее частым побочным эффектом при проведении терапии инсулином, включая инсулин детемир (см. «Побочные действия»). Гипогликемия тяжелой степени может вызывать судороги, представлять угрозу для жизни или привести к летальному исходу. Гипогликемия может нарушать способность к концентрации внимания и скорость реакции; это может представлять риск для пациента и окружающих в ситуациях, когда такие способности особенно важны (например, при управлении транспортным средством или работе с другими механизмами). Инсулин детемир, как и любой другой инсулин, не следует применять во время эпизодов гипогликемии (см. «Противопоказания»).

Гипогликемия может возникать внезапно, и симптомы могут отличаться для каждого пациента и меняться со временем у одного и того же пациента. Способность осознать наличие симптомов гипогликемии может быть менее выражена у пациентов с длительным течением сахарного диабета, у пациентов с диабетической невропатией, получающих терапию ЛС, блокирующими симпатическую нервную систему (например, бета-блокаторы) (см. «Взаимодействие»), или у пациентов с рецидивирующими эпизодами гипогликемии.

Факторы риска развития гипогликемии. Риск развития гипогликемии, как правило, возрастает с увеличением интенсивности контроля гликемии. Риск развития гипогликемии после инъекции связан с продолжительностью действия инсулина (см. «Фармакология») и, как правило, наиболее высок в период максимального гипогликемического эффекта инсулина. Как и в случае применения любых инсулинов, временной профиль гипогликемического эффекта инсулина детемир может иметь межиндивидуальную вариабельность или варьировать у одного и того же пациента и зависеть от многих условий, включая место введения, а также кровоснабжение или температуру тела в месте инъекции.

Другие факторы, которые могут повысить риск развития гипогликемии, включают изменения в режиме питания (например, содержание макронутриентов или время приема пищи), изменения уровня физической активности или изменения режима дозирования сопутствующих ЛС (см. «Взаимодействие»). При применении агонистов рецептора ГПП-1 в комбинации с инсулином детемир может потребоваться снижение дозы инсулина детемир или более осторожное титрование дозы для минимизации риска развития гипогликемии (см. «Побочные действия»). Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью могут быть подвержены более высокому риску развития гипогликемии (см. Особые группы пациентов).

Стратегии снижения риска развития гипогликемии. Следует обучить пациентов и лиц, осуществляющих за ними уход, распознавать и контролировать гипогликемию. Самостоятельный контроль уровня глюкозы в крови играет важную роль в профилактике и лечении эпизодов гипогликемии. Пациентам с повышенным риском развития гипогликемии и пациентам со сниженной способностью осознавать наличие симптомов гипогликемии рекомендуется более частый контроль уровня глюкозы в крови.

Гипогликемия вследствие ошибок при применении ЛС

Сообщалось о случаях непреднамеренного ошибочного применения препаратов инсулина. Чтобы избежать ошибок при применении инсулина детемир и других инсулинов, следует проинструктировать пациентов всегда проверять маркировку инсулина перед проведением каждой инъекции.

Реакции гиперчувствительности

При применении инсулинов, включая инсулин детемир, могут возникать тяжелые, угрожающие жизни, генерализованные аллергические реакции, включая анафилаксию (см. «Побочные действия»). В случае возникновения реакций гиперчувствительности терапию инсулином детемир следует прекратить, проводить лечение в соответствии с действующими стандартами клинической практики и наблюдать за состоянием пациентов до исчезновения симптомов и признаков. Применение инсулина детемир противопоказано у пациентов с анамнезом реакций гиперчувствительности на инсулин детемир (или любые вспомогательные вещества, входящие в состав ЛС, содержащего инсулин детемир).

Гипокалиемия

Все инсулины, включая инсулин детемир, вызывают переход калия из внеклеточного пространства во внутриклеточное, что может привести к гипокалиемии. Нелеченая гипокалиемия может вызвать дыхательный паралич, желудочковую аритмию и привести к летальному исходу. При наличии показаний следует контролировать уровень калия у пациентов с риском развития гипокалиемии (например, у пациентов, принимающих ЛС, снижающие уровень калия; у пациентов, принимающих ЛС, чувствительные к концентрации калия в сыворотке крови).

Задержка жидкости и сердечная недостаточность при одновременном применении агонистов PPAR-гамма

Тиазолидиндионы, являющиеся агонистами гамма-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR-гамма), могут вызывать дозозависимую задержку жидкости при применении в комбинации с инсулином. Задержка жидкости может привести к развитию или ухудшению течения сердечной недостаточности. Пациентов, получающих терапию инсулином, включая инсулин детемир, и агонистом PPAR-гамма, следует наблюдать на предмет признаков и симптомов сердечной недостаточности. В случае развития сердечной недостаточности ее следует контролировать в соответствии с действующими стандартами клинической практики, а также следует рассмотреть возможность прекращения приема или снижения дозы агониста PPAR-гамма.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения инсулина детемир для улучшения контроля гликемии были установлены у детей с сахарным диабетом. Применение инсулина детемир по этому показанию подтверждается данными, полученными в ходе адекватных и хорошо контролируемых исследований (исследования D и I) с участием 694 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет с сахарным диабетом типа 1 (см. Клинические исследования), а также данными, полученными в ходе других исследований с участием детей и взрослых пациентов с сахарным диабетом (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Пожилой возраст. В ходе клинических исследований по применению инсулина детемир для лечения сахарного диабета 64 (4%) из 1624 пациентов с сахарным диабетом типа 1 и 309 (29%) из 1082 пациентов с сахарным диабетом типа 2, принимавших участие в соответствующих исследованиях, были в возрасте 65 лет и старше. В общей сложности 52 (2%) пациента (7 — с сахарным диабетом типа 1 и 45 — с сахарным диабетом типа 2) были в возрасте 75 лет и старше. Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось, однако небольшой размер выборки ограничивает возможность сделать окончательные выводы. Не следует исключать более высокую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста подбор начальной дозы, увеличение дозы и подбор поддерживающей дозы следует проводить с осторожностью, чтобы избежать развития гипогликемии. У пациентов пожилого возраста, возможно, трудно распознать гипогликемию.

Почечная недостаточность. Каких-либо различий в показателях фармакокинетических параметров инсулина детемир между пациентами с почечной недостаточностью при отсутствии сахарного диабета и здоровыми добровольцами не наблюдалось. Однако результаты некоторых исследований с применением человеческого инсулина продемонстрировали повышение концентрации циркулирующего в крови инсулина у пациентов с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться тщательный мониторинг уровня глюкозы и коррекция дозы инсулина детемир (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени при отсутствии сахарного диабета наблюдались более низкие показатели системной экспозиции инсулина детемир по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Однако результаты некоторых исследований с применением человеческого инсулина продемонстрировали повышение концентрации циркулирующего в крови инсулина у пациентов с печеночной недостаточностью. Пациентам с печеночной недостаточностью может потребоваться тщательный мониторинг уровня глюкозы и коррекция дозы инсулина детемир (см. «Фармакология»).