Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (Pharmatose 200М) — 85,0 мг, кроскармеллоза натрия (AC‑Di‑sol) — 5,0 мг, повидон (Plasdone К‑29/32) — 4,0 мг, кремния диоксид коллоидный (Aerosil 200) — 2,0 мг, магния стеарат — 1,5 мг.

Состав оболочки таблетки: опадрай желтый (03В82401) — 2,0 мг:

Гипромеллоза 6 сР — 60,0%, титана диоксид — 16,0%, оксид железа желтый — 11,0%, макрогол 400 — 8,0%, тальк — 5,0%.

Описание лекарственной формы

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого с коричневатым оттенком цвета, с фаской и гравировкой «Н» на одной стороне таблетки и «5» на другой. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Фармакокинетика

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (T_max) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (C_max) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется.

Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87 ± 0,47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2–6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг.

Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р₄₅₀ с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени — через кишечник. Конечный период полувыведения (Т_1/2) составляет 48 ч.

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.

При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.

При нарушении функции печени средней степени тяжести (Чайлд-Пью В) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом и тяжелыми нарушениями ее функции (Чайлд-Пью С) AUC увеличивается на 95% и Т_1/2 на 187%.

Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5–10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.

Фармакодинамика

Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом Р₄₅₀. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевых тканях.

У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.

Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1–5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикостероидов и минералкортикостероидов не требуется.

Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.

На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9% по сравнению с 5,5% на плацебо). Однако, частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.

Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.

Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов.

Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%. Продленная адъювантная терапия летрозолом после окончания 5 лет терапии тамоксифеном приводила к достоверному снижению риска прогрессирования и развития рака контралатеральной молочной железы по сравнению с плацебо.

Показания

Препарат показан для терапии:

- Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии.

- Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии.

- Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).

- Распространенные формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

- Гормонозависимый HER‑2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.

- Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода.

- Беременность, период кормления грудью

- Возраст до 18 лет.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении летрозола у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Реклама: ООО "РЛС-Библиомед", ИНН 7714758963, erid=4CQwVszH9pUmKjt23pm

Внутрь, независимо от приема пищи.

В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно скорее, однако избегая дублирования (если время принятия следующей дозы практически наступило). Превышение суточной дозы >2,5 мг грозит усилением системных эффектов препарата.

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата летрозола составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).

При проявлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата летрозола следует прекратить.

В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение препаратом летрозола должно продолжаться в течение 4–8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием препарата летрозола должен быть прекращен, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.

Пациентки с нарушением функции печени

При нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата летрозола не требуется (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). Данных о применении у пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациенток должно осуществляться при постоянном контроле врача.

Пациентки с нарушением функции почек

При нарушениях функции почек (клиренс креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Данных о применении у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин недостаточно.

Пациентки в возрасте ≥65 лет

У пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата летрозола не требуется.

Побочные действия

Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выраженные и в основном связанные с подавлением синтеза эстрогенов.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: «очень часто — >10%, «часто» — >1 – <10%), «нечасто» — ≥0,1% – <1%, «редко» — >0,01 – <0,1%, «очень редко» — <0,01%, включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Нечасто — инфекции мочевыводящих путей.

Доброкачественные и злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

Нечасто — боль в области опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто — лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Частота неизвестна — анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Очень часто — гиперхолестеринемия;

Часто — анорексия, повышение аппетита.

Нарушения психики:

Часто — депрессия;

Нечасто — тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто — головная боль, головокружение;

Нечасто — сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто — катаракты, раздражение глаз, «затуманивание» зрения.

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто — ощущение сердцебиения*, тахикардия, ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда).

Нарушения со стороны сосудов:

Очень часто — приступообразные ощущения жара («приливы»);

Часто — повышение артериального давления (АД);

Нечасто — тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен);

Редко — эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто — диспноэ, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто — тошнота*, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе;

Нечасто — стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто — повышение активности «печеночных» ферментов;

Очень редко — гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто — повышенная потливость;

Часто — алопеция, сухость кожи, сыпь (включая эритематозную, макулопапулезная, псориазиформная и везикулезную);

Нечасто — кожный зуд, крапивница;

Частота неизвестна — ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Очень часто — артралгия;

Часто — миалгия, боль в костях*, остеопороз, переломы костей;

Нечасто — артрит;

Частота неизвестна — синдром щелкающего пальца.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто — учащенное мочеиспускание.

Нарушение со стороны половых органов и молочных желез:

Часто — вагинальное кровотечение;

Нечасто — выделения из влагалища, боль в молочных железах.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто — повышенная утомляемость (включая астению и ощущение дискомфорта);

Часто — периферические отеки;

Нечасто — генерализованный отек, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные:

Часто — увеличение массы тела;

Нечасто — снижение массы тела.

* — побочные реакции, выявленные в метастатическом периоде.

Отдельные побочные реакции

Побочные реакции со стороны сердца

При адъювантной терапии препаратом летрозола в течение 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: стенокардия, требующая хирургического вмешательства встречалась — в 0,8% случаев в 0,6% случаев, соответственно; ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии) — в 1,4% и в 1,0% случаев, соответственно; инфаркт миокарда — в 1,0% и в 0,7% случаев, соответственно; тромбоэмболические явления — в 0,9% и в 0,3% случаев, соответственно; инсульт/транзиторная ишемическая атака — в 1,5% и 0,8% случаев, соответственно.

Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

При адъювантной терапии препаратом летрозола в течение 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: переломы костей — в 10,4% и в 5,8% случаев, соответственно; остеопороз — в 12,2% и в 6,4% случаев, соответственно.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметши любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Взаимодействие

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р₄₅₀. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты.

Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.

Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 — метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов CYP3A4 и CYP2A6.

Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, Зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 — индукторы неизвестны.

Одновременное применение препарата летрозола (в дозе 2,5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применение препарата летрозола после назначения тамоксифена нет.

Лекарственные препараты, чья концентрация в сыворотке крови зависит от применения летрозола

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р₄₅₀ и незначительно изофермент CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, введение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел). Лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом для изофермента CYP2A6 в настоящее время неизвестно.

При одновременном назначении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначается в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим препарат летрозола) клинически значимых взаимодействий не наблюдается.

Передозировка

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозолом. Какие-либо специфические методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.

Особые указания

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Нет данных о применении препарата летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата летрозола у таких пациенток, следует тщательно оценить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.

Так как препарат летрозола применяется только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ и/или эстрадиола до начала лечения).

Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем во время терапии препаратом летрозола, существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального уровня у данной категории пациенток.

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения препарата летрозола (см. «Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани»), в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата.

Рекомендуется избегать одновременного применения препарата летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенами и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Механизм данного взаимодействия не изучен.

Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость, головокружение и сонливость, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций.

В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.