Лапатиниб-АМЕДАРТ

Содержание

rxlist.com, 2026.

Лапатиниб представляет собой низкомолекулярное соединение и относится к классу 4-анилинхиназолиновых киназных ингибиторов. В лекарственной форме лапатиниб присутствует в виде соли — лапатиниба дитозилата моногидрата.

Лапатиниб представляет собой твердое вещество желтого цвета, его растворимость в воде составляет 0,007 мг/мл, а в 0,1N растворе соляной кислоты — 0,001 мг/мл при температуре 25°C.

Молекулярная масса: 943,5 Да.

Механизм действия

Лапатиниб является 4-анилинхиназолиновым ингибитором киназ, который действует на внутриклеточные тирозинкиназные домены как рецептора эпидермального фактора роста (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR (ErbB1), так и рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (Human Epidermal (Growth Factor) Receptor type 2, HER₂ (ErbB2) (расчетные значения кажущейся K_i составляют 3 нМ и 13 нМ соответственно) с периодом полудиссоциации ≥300 мин. В условиях in vitro и в различных моделях на животных лапатиниб ингибирует рост опухолевых клеток, опосредованный ErbB.

В ходе исследования in vitro был продемонстрирован аддитивный эффект лапатиниба и 5-фторурацила (активного метаболита капецитабина) при их комбинированном применении на 4 линиях исследуемых опухолевых клеток. Ингибирующую рост активность лапатиниба оценивали на линиях клеток, обработанных трастузумабом. Лапатиниб сохранил значимую активность в отношении клеточных линий рака молочной железы, отобранных для длительного выращивания в среде, содержащей трастузумаб, in vitro. Такие результаты in vitro исследования свидетельствуют об отсутствии перекрестной резистентности между этими двумя ДВ.

Клетки рака молочной железы, положительного по статусу гормональных рецепторов (к рецепторам эстрогенов (Estrogen Receptor, ER) и/или прогестагенов (Progesterone Receptor, PR), которые коэкспрессируют HER₂, имеют тенденцию к резистентности к существующим схемам эндокринной терапии. Аналогичным образом, в клетках рака молочной железы, положительного по статусу гормональных рецепторов, которые изначально не содержат EGFR или HER₂, наблюдается апрегуляция этих рецепторов по мере развития резистентности опухоли к эндокринной терапии.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Влияние лапатиниба на интервал QT оценивали в ходе односторонне слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования с одной последовательностью (плацебо и терапия активным веществом) с участием пациентов с распространенными сóлидными опухолями (N=58). В течение 4-дневного периода лечения три дозы соответствующего плацебо применяли с интервалом в 12 ч утром и вечером в 1-й день и утром во 2-й день, затем, аналогичным образом применяли три дозы лапатиниба по 2000 мг (в 1,3–1,6 раза превышающие рекомендуемую дозу). Измерения, включая ЭКГ и фармакокинетические пробы, проводились на исходном уровне, а также в один и тот же момент времени (в одних и тех же временных точках) на 2-й и 4-й день. В выборке подходящих для оценки пациентов, для которых были доступны полные данные по лечению и результатам ЭКГ (N=37), максимальное среднее значение ΔΔQTcF [(QTcF — интервал QT, скорректированный по формуле Fredericia, ΔQTcF — изменение QTcF от исходного уровня после применения активного вещества, ΔΔQTcF — двойная разница: изменение QTcF в группе активного вещества минус изменение QTcF в группе плацебо)] (90% ДИ), составлявшее 8,75 мс (4,08; 13,42), наблюдалось через 10 ч после приема третьей дозы 2000 мг лапатиниба. Значение ΔΔQTcF превышало пороговое значение в 5 мс, а верхняя граница 90% ДИ превышала пороговое значение в 10 мс в разные моменты времени.

Наблюдалось зависящее от концентрации усиление влияния на интервал QTcF (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального применение всасывание лапатиниба неполное и вариабельное. Концентрации в сыворотке крови определяются с медианой периода задержки в 0,25 ч (диапазон: от 0 до 1,5 ч). Показатели C_max лапатиниба в плазме крови достигаются примерно через 4 ч после применения. Ежедневное применение лапатиниба приводит к достижению равновесного состояния в течение 6–7 дней, что указывает на эффективный T_1/2, составляющий 24 ч.

При применении лапатиниба в дозе 1250 мг/сут средние геометрические значения (95% ДИ) показателей C_max и AUC в равновесном состоянии составляют 2,43 мкг/мл (1,57; 3,77) и 36,2 мкг·ч/мл (23,4; 56) соответственно.

Разделение суточной дозы лапатиниба приводило к примерно к 2-кратному повышению показателей экспозиции в равновесном состоянии (показателей AUC в равновесном состоянии) по сравнению с таковыми при применении в той же общей дозе 1 раз/сут.

Показатели системной экспозиции лапатиниба повышаются при его одновременном применении с пищей. Показатели AUC лапатиниба были приблизительно в 3 и 4 раза выше (показатели C_max — приблизительно в 2,5 и 3 раза выше) при одновременном применении с пищей с низким содержанием жиров (5% жиров — 500 кКал) или с высоким содержанием жиров (50% жиров — 1000 кКал) соответственно.

Распределение

Лапатиниб обладает высокой степенью (более 99%) связывания с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Результаты исследования in vitro указывают на то, что лапатиниб является субстратом для транспортеров BCRP (ABCG2, ATP-binding cassette transporters G2, АТФ-связывающий кассетный транспортер G2) и P-gp (ABCB1, АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Также было показано, что лапатиниб ингибирует P-gp, BCRP и транспортер печеночного захвата OATP1B1 in vitro при клинически значимых концентрациях.

Метаболизм

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму преимущественно при участии изоферментов CYP3A4 и CYP3A5 с незначительным вкладом изоферментов CYP2C19 и CYP2C8, с образованием различных окисленных метаболитов, ни один из которых не составляет более 14% от дозы, выводимой с калом, или 10% от концентрации лапатиниба в плазме крови.

Элиминация

При терапевтических дозах показатель T_1/2 в терминальной фазе после применения однократной дозы составлял 14,2 ч; кумуляция при применении многократных доз указывает на эффективный T_1/2, составляющий 24 ч.

Элиминация лапатиниба происходит преимущественно путем метаболизма при участии изоферментов CYP3A4/5 с незначительным (менее 2%) выведением почками. Лапатиниб в неизмененном виде выводится с калом с медианой 27% (диапазон: от 3% до 67%) от перорально принятой дозы.

Влияние возраста, пола или расовой принадлежности

Исследований по оценке влияния возраста, пола или расовой принадлежности на фармакокинетические параметры лапатиниба не проводилось.

Фармакогеномика

В ходе генетического дополнительного исследования в рамках исследования по применению лапатиниба в качестве монотерапии (n=1194) HLA-аллели (человеческие лейкоцитарные антигены) DQA1*02:01 и DRB1*07:01 ассоциировались с реакциями гепатотоксичности. Тяжелое поражение печени (уровень активности АЛТ составлял >5×ВГН, 3-я степень в соответствии с NCI CTCAE (общие терминологические критерии побочных реакций Национального института онкологии) наблюдалось в общей сложности у 2% пациентов; частота возникновения тяжелого поражения печени среди носителей аллеля DQA1*02:01 или DRBI*07:01 составляла 8% по сравнению с 0,5% у не носителей. Эти HLA-аллели имеются примерно у 15–25% европеоидов, пациентов азиатского, африканского и испанского/латиноамериканского происхождения и у 1% — японского происхождения. Функцию печени следует контролировать у всех пациентов, получающих терапию лапатинибом, независимо от генотипа.

Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животных

В ходе 104-недельных исследований с введением многократных доз, проведенных на грызунах, у самцов мышей и самок крыс при самых высоких исследуемых дозах (300 мг/кг/сут) наблюдалось возникновение тяжелых поражений кожи, приводящих к гибели животных. У самок крыс при дозах ≥60 и ≥180 мг/кг/сут (при которых показатели экспозиции приблизительно в 7 и 10 раз соответственно превышали расчетные показатели терапевтической экспозиции у человека, на основании показателей AUC) также наблюдалось увеличение количества инфарктов почек и папиллярного некроза соответственно. Значимость этих результатов для человека не определена.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

В ходе исследований по оценке канцерогенного потенциала лапатиниб вводили перорально в течение 104 нед самцам мышей в дозах 75 и 150 мг/кг/сут и самкам мышей в дозах 75, 150 и 300 мг/кг/сут (при которых показатели экспозиции составляли приблизительно 0,7 и до 2 раз превышали расчетные показатели терапевтической экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 1250 мг/сут в комбинации с капецитабином); самцам крыс в дозах 120, 240 и 500 мг/кг/сут (при которых показатели экспозиции составляли приблизительно 0,6 и до 2,3 раза превышали расчетные показатели терапевтической экспозиции у человека (на основании показателей AUC) и самкам крыс в дозах 20, 60 и 180 мг/кг/сут (при которых показатели экспозиции приблизительно в 1,4–10 раз превышали расчетные показатели терапевтической экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 1250 мг/сут в комбинации с капецитабином). Каких-либо признаков канцерогенного действия у мышей не наблюдалось. У самцов крыс наблюдалось повышение частоты развития комбинированных гемангиом и гемангиосарком всего тела.

Лапатиниб не продемонстрировал кластогенного или мутагенного действия в анализе на выявление хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомячка, в тесте выявления мутаций на бактериях (тест Эймса), в анализе на выявление хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека или клетках костного мозга крыс in vivo при применении однократных доз до 2000 мг/кг.

Не наблюдалось какого-либо влияния на спаривание или фертильность у самцов или самок крыс при дозах до 120 мг/кг/сут у самок и 180 мг/кг/сут у самцов (при которых показатели экспозиции приблизительно в 6,4 и в 2,6 раза соответственно превышали расчетные показатели терапевтической экспозиции у человека (на основании показателей AUC) после применения лапатиниба в дозе 1250 мг в комбинации с капецитабином). Влияние лапатиниба на фертильность у человека неизвестно. Однако у самок крыс при пероральном введении лапатиниба в период спаривания и в течение первых 6 дней беременности, наблюдалось значимое снижение количества живых плодов при дозе 120 мг/кг/сут и массы тела плодов при дозах ≥60 мг/кг/сут (при которых показатели экспозиции приблизительно в 6,4 и в 3,3 раза соответственно превышали расчетные показатели терапевтической экспозиции у человека (на основании показателей AUC) после применения лапатиниба в дозе 1250 мг в комбинации с капецитабином).

Клинические исследования

HER₂-положительный метастатический рак молочной железы

Эффективность и безопасность применения лапатиниба в комбинации с капецитабином для лечения рака молочной железы оценивали в ходе рандомизированного исследования 3-й фазы. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения в исследование, имели местнораспространенную или метастатическую форму рака молочной железы с гиперэкспрессией HER₂ (ErbB2) (уровень экспрессии HER₂ в опухоли 3+ по результатам иммуногистохимического анализа или 2+ по результатам иммуногистохимического анализа, подтвержденные данными гибридизации in situ), прогрессирующего после предшествующего лечения в режимах, содержащих антрациклины, таксаны и трастузумаб.

Пациенты были рандомизированы в отношении либо терапии лапатинибом в дозе 1250 мг 1 раз/сут (непрерывно) в комбинации с капецитабином в дозе 2000 мг/м²/сут в период с 1-го по 14-й день в течение каждого 21-дневного цикла, либо монотерапии капецитабином в дозе 2500 мг/м²/сут в период с 1-го по 14-й день в течение каждого 21-дневного цикла. Конечной точкой являлся период времени до прогрессирования заболевания. Период времени до прогрессирования заболевания определялся как период времени от момента рандомизации до момента начала прогрессирования опухоли или наступления смерти, связанной с раком молочной железы. На основании результатов заранее определенного промежуточного анализа дальнейшее включение пациентов в исследование было прекращено. В исследование были включены 399 пациентов. Медиана возраста пациентов составляла 53 года, 14% — были в возрасте старше 65 лет; 91% пациентов были европеоидами. 97% пациентов имели рак молочной железы IV стадии, 48% — рак молочной железы, положительный по статусу рецепторов эстрогенов (ER+) или прогестагенов (PR+), и 95% — рак молочной железы, положительный по статусу ErbB2 (с уровнем экспрессии HER₂ в опухоли 3+ по результатам иммуногистохимического анализа или 2+ по результатам иммуногистохимического анализа, подтвержденные данными гибридизации in situ). Приблизительно 95% пациентов получали предшествующую терапию в режимах, содержащих антрациклины, таксаны и трастузумаб.

Результаты анализа эффективности, проведенного через 4 мес после промежуточного анализа, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты анализа эффективности

¹Период времени с момента последней оценки опухолевого роста до даты окончания сбора данных составлял более 100 дней примерно у 30% пациентов при проведении независимой оценки. Предварительно определенный интервал оценки составлял 42 или 84 дня.

На момент проведения анализа эффективности, о котором говорилось ранее, данные по показателю общей выживаемости были неполными (32% событий). Однако, на основании результатов по показателю времени до прогрессирования заболевания, исследование было переведено в открытый режим, и пациентам, получавшим монотерапию капецитабином, было разрешено перейти на терапию лапатинибом в комбинации с капецитабином. Для получения полных данных по выживаемости, ее показатели отслеживали в течение дополнительных 2 лет. Обобщенные результаты анализа приведены в таблице 2.

Таблица 2

Данные по общей выживаемости

Клинические исследования, описывающие ограничения по применению. В ходе 2 рандомизированных исследований было показано, что режимы химиотерапии, содержащие лапатиниб, являются менее эффективными по сравнению с режимами химиотерапии, содержащими трастузумаб.

В ходе первого рандомизированного открытого исследования сравнивали безопасность и эффективность применения лапатиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с таковыми при применении трастузумаба в комбинации с капецитабином у пациентов женского пола с HER₂-положительным метастатическим раком молочной железы (N=540). Исследование было досрочно прекращено на основании результатов предварительно запланированного промежуточного анализа, показавшего низкую частоту событий со стороны ЦНС (первичная конечная точка) и превосходящую эффективность комбинации трастузумаба и капецитабина. Медиана показателей выживаемости без прогрессирования заболевания составляла 6,6 мес в группе терапии лапатинибом в комбинации с капецитабином, по сравнению с 8,0 мес в группе терапии трастузумабом в комбинации с капецитабином (отношение рисков =1,30; 95% ДИ: 1,04; 1,64). Показатели общей выживаемости были проанализированы, когда произошло 26% летальных исходов в группе, получавшей терапию лапатинибом в комбинации с капецитабином, и 22% — в группе, получавшей терапию трастузумабом в комбинации с капецитабином (отношение рисков =1,34; 95% ДИ: 0,95; 1,92).

В ходе второго рандомизированного открытого исследования сравнивали безопасность и эффективность режима химиотерапии, содержащего таксаны, в комбинации с лапатинибом с режимом химиотерапии, содержащим таксаны, в комбинации с трастузумабом, применяемых в качестве терапии 1-й линии у пациентов женского пола с HER₂-положительным метастатическим раком молочной железы (N=652). Исследование было досрочно прекращено на основании результатов предварительно запланированного промежуточного анализа. Медиана показателей выживаемости без прогрессирования заболевания составляла 11,3 мес в группе комбинированной терапии с трастузумабом по сравнению с 9,0 мес у пациентов, получавших комбинированную терапию с лапатинибом, для выборки пациентов «по назначенному лечению» (ITT) (отношение рисков =1,37; 95% ДИ: 1,13; 1,65).

Положительный по статусу гормональных рецепторов, HER₂-положительный метастатический рак молочной железы

Эффективность и безопасность применения лапатиниба в комбинации с летрозолом оценивали в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. В общей сложности 1286 пациентов женского пола в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы, положительным по статусу гормональных рецепторов (ER+ и/или PR+), которые ранее не получали терапию по поводу метастатической формы заболевания, были рандомизированы в отношении либо терапии лапатинибом (в дозе 1500 мг 1 раз/сут) в комбинации с летрозолом (в дозе 2,5 мг 1 раз/сут) (n=642), либо монотерапии летрозолом (в дозе 2,5 мг 1 раз/сут) (n=644). Из всех пациентов, рандомизированных для лечения, 219 (17%) пациентов имели опухоли с гиперэкспрессией рецептора HER₂, определяемой по флуоресценции при гибридизации in situ при уровне экспрессии 2+ (≥2) или 3+ по результатам иммуногистохимического анализа. 952 (74%) пациентов имели HER₂-отрицательный статус опухоли, а у 115 (9%) пациентов статус рецептора HER₂ не был подтвержден. Основная цель исследования заключалась в оценке и сравнении показателей выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) в выборке пациентов с HER₂-положительным статусом опухоли. Выживаемость без прогрессирования заболевания определялась как временной интервал между датой рандомизации и более ранней датой появления первого подтвержденного признака прогрессирования заболевания или датой наступления смерти по любой причине.

Исходные демографические данные пациентов и характеристики заболевания были сбалансированы между двумя группами лечения. Медиана возраста пациентов составляла 63 года, 45% — были в возрасте 65 лет и старше; 84% пациентов были европеоидами. Приблизительно 50% пациентов в выборке с HER₂-положительным статусом заболевания ранее получали химиотерапию в адъювантном/неоадъювантном режиме, а 56% — ранее получали гормональную терапию. Только 2 пациента ранее получали терапию трастузумабом.

В подгруппе пациентов с HER₂-положительным статусом заболевания (n=219) добавление лапатиниба к летрозолу привело к улучшению показателей выживаемости без прогрессирования заболевания. В подгруппе пациентов с HER₂-отрицательным статусом заболевания не наблюдалось улучшения показателей выживаемости без прогрессирования заболевания при применении комбинации лапатиниба и летрозола по сравнению с комбинацией летрозола и плацебо. Показатели общей частоты ответа (ORR) также улучшалась при применении комбинации лапатиниба и летрозола. Данные по общей выживаемости были неполными.

Результаты анализа эффективности для подгрупп пациентов с положительным по статусу гормональных рецепторов, HER₂-положительным и HER₂-отрицательным статусом рака молочной железы, приведены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты по эффективности

¹Оценка с использованием метода Каплана-Мейера.

Эффективность и безопасность применения лапатиниба в комбинации с ингибитором ароматазы были подтверждены в ходе другого рандомизированного исследования 3-й фазы. В исследование были включены пациенты женского пола в постменопаузе с положительным по статусу гормональных рецепторов (HR+)/HER₂-положительным метастатическим раком молочной железы, у которых заболевание прогрессировало после предшествующей химиотерапии в режиме, содержащем трастузумаб, и эндокринной терапии. В общей сложности 355 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группу терапии либо лапатинибом в дозе 1000 мг в комбинации с трастузумабом и ингибитором ароматазы (N=120), либо трастузумабом в комбинации с ингибитором ароматазы (N=117), либо лапатинибом в дозе 1500 мг в комбинации с ингибитором ароматазы (N=118). В группах, получавших комбинированную терапию с трастузумабом, трастузумаб вводили в/в в нагрузочной дозе 8 мг/кг с последующим введением в поддерживающей дозе 6 мг/кг 1 раз/3 нед. В группах, получавших комбинированную терапию с ингибитором ароматазы, ингибиторы ароматазы применяли в следующих дозах: летрозол — 2,5 мг 1 раз/сут, эксеместан — 25 мг 1 раз/сут или анастрозол — 1 мг 1 раз/сут.

Дизайн исследования был разработан для оценки потенциального преимущества в отношении показателей выживаемости без прогрессирования заболевания при применении двойной по сравнению с одинарной таргетной HER₂-терапией в комбинации с ингибитором ароматазы (летрозол, эксеместан или анастрозол). Основным показателем эффективности являлась выживаемость без прогрессирования заболевания, на основании данных местной рентгенологической оценки/оценки исследователя при сравнении терапии лапатинибом в комбинации с трастузумабом и ингибитором ароматазы с терапией трастузумабом в комбинации с ингибитором ароматазы.

Медиана возраста пациентов составляла 56 лет (диапазон: от 30 до 84 лет). Большинство пациентов (70%), получавших лечение в рамках данного исследования, были европеоидами.

Результаты по эффективности приведены в таблице 4. Данные по общей выживаемости были неполными (23% пациентов умерли).

Таблица 4

Результаты по эффективности

¹Оценка с использованием метода Каплана-Мейера.

²Рассчитано с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия.

³Номинальное значение p. Без поправки на множественные сравнения.

⁴Подтвержденный полный ответ + частичный ответ; пациенты с неизвестным ответом или с отсутствующими данными по ответу рассматривались как не ответившие на лечение.

Лапатиниб показан к применению в комбинации:

- с капецитабином для лечения пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER₂), которые ранее получали терапию в режимах, содержащих антрациклины, таксаны и трастузумаб.

Ограничения по применению. Перед началом терапии лапатинибом в комбинации с капецитабином пациенты должны иметь прогрессирующее заболевание на фоне терапии трастузумабом;

- летрозолом для лечения пациентов женского пола в постменопаузе с положительным по статусу гормональных рецепторов метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией рецептора HER₂, которым показано проведение гормональной терапии.

Терапию лапатинибом в комбинации с ингибитором ароматазы не сравнивали с режимом химиотерапии, содержащим трастузумаб, для лечения метастатического рака молочной железы.

Применение лапатиниба противопоказано у пациентов с диагностированной тяжелой гиперчувствительностью (например, анафилаксией) к лапатинибу.

Беременность

Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, лапатиниб может оказывать негативное влияние на плод при его применении у женщин в период беременности (см. «Фармакология»). Какие-либо доступные данные о риске для человека, ассоциированном с применением лапатиниба, отсутствуют. В ходе исследований репродуктивной функции на животных применение лапатиниба у беременных крыс в период органогенеза и лактации приводило к гибели потомства в течение первых 4 дней после рождения при показателях экспозиции у самок, в 3,3 раза превышающих показатели терапевтической экспозиции у человека (на основании показателей AUC) после применения лапатиниба в дозе 1250 мг в комбинации с капецитабином. При применении у беременных животных в период органогенеза лапатиниб вызывал аномалии развития плода (у крыс) или выкидыши (у кроликов) при дозах, оказывающих токсическое действие на организм самок (см. Данные, полученные на животных).

Следует информировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. В ходе исследований эмбриофетального развития, проведенных на крысах и кроликах, беременным животным перорально вводили лапатиниб в дозах 30, 60 и 120 мг/кг/сут в период органогенеза. Незначительные аномалии развития (левосторонняя пупочная артерия, шейное (добавочное) ребро и преждевременное окостенение) наблюдались у крыс при дозе 120 мг/кг/сут, оказывающей токсическое действие на организм самок (при которой показатели экспозиции приблизительно в 6,4 раза превышали показатели терапевтической экспозиции у человека (на основании показателей AUC) после применения лапатиниба в дозе 1250 мг в комбинации с капецитабином). У кроликов применение лапатиниба ассоциировалось с токсическим действием на организм самок при дозах 60 и 120 мг/кг/сут (при которых показатели экспозиции составляли приблизительно 0,07 и 0,2 соответственно от показателей терапевтической экспозиции у человека (на основании показателей AUC) после применения лапатиниба в дозе 1250 мг в комбинации с капецитабином) и выкидышами при дозе 120 мг/кг/сут. Токсическое воздействие на организм самок ассоциировалось со снижением массы тела плодов и незначительными изменениями развития скелета.

В ходе исследований пре- и постнатального развития крысам вводили перорально дозы 20, 60 и 120 мг/кг/сут в течение периода беременности, лактации и до момента отъема от самки. У крыс дозы 60 и 120 мг/кг/сут (при которых показатели экспозиции приблизительно в 3,3 и в 6,4 раза соответственно превышали показатели терапевтической экспозиции у человека (на основании показателей AUC) после применения лапатиниба в дозе 1250 мг в комбинации с капецитабином) приводили к снижению постнатальной выживаемости потомства поколения F1 (91% и 34% детенышей погибли к 4-му дню после рождения при дозах 60 и 120 мг/кг/сут соответственно).

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии лапатиниба в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока, отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, при применении лапатиниба, кормящим грудью женщинам следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания на время проведения терапии лапатинибом и на период в 1 нед после применения последней дозы.

Пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом

Диагностика беременности. До начала терапии лапатинибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.

Контрацепция (женщины). На основании результатов исследований на животных, лапатиниб может оказывать негативное влияние на плод при его применении у женщин в период беременности (см. Беременность). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии лапатинибом и в течение 1 нед после применения последней дозы.

Контрацепция (мужчины). На основании результатов исследований репродуктивной функции на животных, пациентам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии лапатинибом и в течение 1 нед после применения последней дозы (см. Беременность).

Перорально.

Режим дозирования

HER₂-положительный метастатический рак молочной железы. Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 мг, принимаемая перорально 1 раз/сут непрерывно в период с 1-го по 21-й день, в комбинации с капецитабином в дозе 2000 мг/м²/сут (принимаемой перорально в два приема (разделенной на 2 дозы) с интервалом примерно 12 ч) в период с 1-го по 14-й день каждого повторяющегося 21-дневного цикла. Лапатиниб следует принимать по крайней мере за 1 ч до или через 1 ч после приема пищи. Дозу лапатиниба в виде таблеток следует принимать 1 раз/сут за один прием (все 5 таблеток принимают одновременно); деление суточной дозы не рекомендуется (см. «Фармакология»). Капецитабин следует принимать одновременно с приемом пищи или в течение 30 мин после приема пищи. В случае пропуска приема суточной дозы на следующий день дозу удваивать не следует. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Положительный по статусу гормональных рецепторов, HER₂-положительный метастатический рак молочной железы. Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1500 мг, принимаемая перорально 1 раз/сут непрерывно, в комбинации с летрозолом. При одновременном применении с лапатинибом рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз/сут. Лапатиниб следует принимать по крайней мере за 1 ч до или через 1 ч после приема пищи. Дозу лапатиниба в виде таблеток следует принимать 1 раз/сут за один прием (все 6 таблеток принимают одновременно); деление суточной дозы не рекомендуется (см. «Фармакология»).

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

HER₂-положительный метастатический рак молочной железы. Безопасность применения лапатиниба оценивали в ходе клинических исследований с участием более 12000 пациентов. Эффективность и безопасность применения лапатиниба в комбинации с капецитабином для лечения рака молочной железы оценивали в ходе рандомизированного исследования 3-й фазы у 198 пациентов (см. Клинические исследования). Данные по побочным эффектам, которые наблюдались по крайней мере у 10% пациентов в любой из групп лечения и с более высокой частотой в группе комбинированной терапии, приведены в таблице 5.

Наиболее часто возникавшими побочными эффектами (более 20% пациентов) во время терапии лапатинибом в комбинации с капецитабином были побочные эффекты со стороны ЖКТ (диарея, тошнота и рвота), со стороны кожи (ладонно-подошвенная эритродизестезия и кожная сыпь) и повышенная утомляемость. Диарея была наиболее часто наблюдавшимся побочным эффектом, возникновение которого приводило к прекращению применения исследуемого ДВ.

Наиболее часто возникавшими побочными эффектами 3-й и 4-й степени тяжести (в соответствии с NCI CTCAE, v 3.0) были диарея и ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Данные по отклонениям от нормы отдельных лабораторных показателей приведены в таблице 6.

Таблица 5

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов

¹Степень тяжести оценивали в соответствии с NCI CTCAE, v 3.0.

²О случаях акнеформного дерматита 3-й степени тяжести сообщалось у <1% пациентов в группе терапии лапатинибом в комбинации с капецитабином.

Таблица 6

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей

¹Степень тяжести оценивали в соответствии с NCI CTCAE, v 3.0.

Метастатический рак молочной железы, положительный по статусу гормональных рецепторов. В ходе рандомизированного клинического исследования 3-й фазы, принимавшие участие пациенты (N=1286) с положительным по статусу гормональных рецепторов метастатическим раком молочной железы, ранее не получавшие химиотерапию по поводу метастатической формы заболевания, получали терапию летрозолом в комбинации с лапатинибом или без него. В этом исследовании профиль безопасности лапатиниба соответствовал ранее опубликованным результатам исследований по применению лапатиниба у пациентов с распространенной или метастатической формой рака молочной железы. Данные по побочным эффектам, которые наблюдались по крайней мере у 10% пациентов в любой из групп лечения и с более высокой частотой в группе комбинированной терапии, приведены в таблице 7. Данные по отклонениям от нормы отдельных лабораторных показателей приведены в таблице 8.

Таблица 7

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов

¹Степень тяжести оценивали в соответствии с NCI CTCAE, v 3.0.

²Помимо кожной сыпи, о которой сообщалось в подразделе Со стороны кожи и подкожной клетчатки, еще у 3 пациентов в каждой группе лечения наблюдалась сыпь, указанная в категории подразделе Инфекционные и паразитарные заболевания; ни один из этих случаев не относился к 3-й или 4-й степени тяжести.

Таблица 8

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей

¹Степень тяжести оценивали в соответствии с NCI CTCAE, v 3.0.

Положительный по статусу гормональных рецепторов, HER₂-положительный метастатический рак молочной железы. В ходе другого рандомизированного клинического исследования 3-й фазы, принимавшие участие пациенты женского пола в постменопаузе (N=355) с положительным по статусу гормональных рецепторов (HR+), HER₂-положительным метастатическим раком молочной железы, прогрессировавшим после предшествующей химиотерапии в режиме, содержащем трастузумаб, и эндокринной терапии, получали терапию лапатинибом в комбинации с трастузумабом и ингибитором ароматазы (летрозол, эксеместан или анастрозол), лапатинибом в комбинации с ингибитором ароматазы или трастузумабом в комбинации с ингибитором ароматазы. В этом исследовании профиль безопасности в группах лечения соответствовал известному профилю безопасности этих ДВ. Наиболее часто возникавшими побочными эффектами (>10% пациентов), связанными с проводимым в рамках исследования лечением, в каждой из групп, получавших комбинированную терапию с лапатинибом, были диарея, кожная сыпь, паронихия, тошнота, стоматит, акнеформный дерматит и снижение аппетита, которые редко наблюдались или отсутствовали в группе терапии трастузумабом. Частота возникновения побочных эффектов со стороны сердца (в основном снижение фракции выброса) составляла 7% в группе терапии лапатинибом в комбинации с трастузумабом и ингибитором ароматазы, 2% в группе терапии лапатинибом в комбинации с ингибитором ароматазы и 3% в группе терапии трастузумабом в комбинации с ингибитором ароматазы.

Данные по побочным эффектам, наблюдавшимся по крайней мере у 10% пациентов в группах лечения, приведены в таблице 9.

Таблица 9

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов

¹Степень тяжести оценивали в соответствии с NCI CTCAE, v 3.0.

²Включает несколько терминов, относящихся к побочным эффектам в виде сыпи.

Снижение ФВЛЖ. В связи с потенциальной кардиотоксичностью ингибиторов HER₂ (ErbB2) в ходе клинических исследований показатели ФВЛЖ контролировали с интервалом приблизительно в 8 нед. Снижение ФВЛЖ определялось как признаки или симптомы ухудшения функции левого желудочка сердца ≥3-й степени тяжести (в соответствии с NCI CTCAE, v 3.0), или снижение показателей ФВЛЖ сердца на ≥20% по сравнению с исходным уровнем, при этом показатель ФВЛЖ был ниже НГН. Среди 198 пациентов, получавших комбинированную терапию лапатинибом/капецитабином, у 3 пациентов наблюдались связанные с ФВЛЖ побочные эффекты 2-й степени тяжести, а у 1 пациента — 3-й степени тяжести (в соответствии с NCI CTCAE, v 3.0). Среди 654 пациентов, получавших комбинированную терапию лапатинибом/летрозолом, у 26 пациентов наблюдались связанные с ФВЖЛ побочные эффекты 1-й или 2-й степени тяжести, а у 6 пациентов — 3-й или 4-й степени тяжести (см. «Меры предосторожности»).

Гепатотоксичность. Применение лапатиниба ассоциировалось с развитием гепатотоксичности (см. «Меры предосторожности»).

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит. Применение лапатиниба в качестве монотерапии или в комбинации с другими режимами химиотерапии ассоциировалось с развитием интерстициальной болезни легких и пневмонита (см. «Меры предосторожности»).

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения лапатиниба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с экспозицией лапатиниба.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. «Противопоказания»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: поражение ногтей, включая паронихию; тяжелые побочные эффекты со стороны кожи (SCAR), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, трещины на коже.

Со стороны сердца: желудочковые аритмии/полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт»; удлинение интервала QT на ЭКГ.

Влияние лапатиниба на метаболизирующие ЛС ферменты и системы транспортеров ЛС

Лапатиниб ингибирует изоферменты CYP3A4 и CYP2C8, и P-gp, ABCB1 in vitro при клинически значимых концентрациях и является слабым ингибитором изофермента CYP3A4 in vivo. При одновременном применении лапатиниба с ЛС, имеющими узкий терапевтический диапазон и являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 или P-gp, следует проявлять осторожность и рассмотреть возможность снижения дозы сопутствующего ЛС-субстрата. Лапатиниб не оказывал значимого ингибирующего действия на следующие ферменты в микросомах печени человека: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, а также на УДФ-ГТ in vitro; однако клиническая значимость такого явления неизвестна.

Мидазолам. После одновременного применения лапатиниба и мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) показатели 24-часовой системной экспозиции (AUC_0–24) мидазолама, при его пероральном применении, повышались на 45%, в то время как AUC_0–24 мидазолама, при его в/в введении, повышались на 22%.

Паклитаксел. У онкологических пациентов, получающих терапию лапатинибом и паклитакселом (субстрат CYP2C8 и P-gp), показатели 24-часовой системной экспозиции (AUC_0–24) паклитаксела повышались на 23%. Подобное повышение показателей экспозиции паклитаксела, возможно, было недооценено в ходе in vivo оценки в связи с ограничениями дизайна исследования.

Дигоксин. После одновременного применения лапатиниба и дигоксина (субстрат P-gp) показатели системной экспозиции (AUC) дигоксина, при пероральном приеме дозы, повышались приблизительно в 2,8 раза. Концентрацию дигоксина в сыворотке крови следует контролировать до начала применения лапатиниба и на протяжении всего периода их одновременного применения. Если показатель концентрации дигоксина в сыворотке крови превышает 1,2 нг/мл, дозу дигоксина следует снизить на 50%.

ЛС, ингибирующие или индуцирующие ферменты системы цитохрома P450 CYP3A4

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму при участии изофермента CYP3A4, и одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 значимо изменяет показатели концентрации лапатиниба (см. Кетоконазол и Карбамазепин ниже). Следует рассмотреть возможность коррекции дозы лапатиниба у пациентов, которым необходимо одновременное применение сильных ингибиторов или сильных индукторов фермента CYP3A4.

Кетоконазол. У здоровых добровольцев, получавших терапию кетоконазолом (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, показатели системной экспозиции (AUC) лапатиниба повышались приблизительно в 3,6 раза по сравнению с таковыми в контрольной группе, а показатель T_1/2 повышался в 1,7 раза по сравнению с таковым в контрольной группе.

Карбамазепин. У здоровых добровольцев, получавших терапию карбамазепином (индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 3 дней и 200 мг 2 раза/сут в течение 17 дней, показатели системной экспозиции (AUC) лапатиниба снижались приблизительно на 72%.

ЛС, ингибирующие системы транспортеров ЛС

Лапатиниб является субстратом эффлюксного транспортера P-gp, ABCB1. При одновременном применении лапатиниба с ЛС, ингибирующими P-gp, возможно повышение показателей концентрации лапатиниба, поэтому следует соблюдать осторожность.

ЛС, снижающие кислотность желудочного сока

Растворимость лапатиниба в воде зависит от значений pH, при этом при более высоких значениях pH растворимость снижается. Однако применение эзомепразола (ингибитора протонного насоса) в дозе 40 мг 1 раз/сут в течение 7 дней, не привело к клинически значимому снижению показателей экспозиции лапатиниба в равновесном состоянии.

Специфического антидота при передозировке лапатиниба не существует. Максимальная пероральная доза лапатиниба, применявшаяся в рамках клинических исследований, составляла 1800 мг 1 раз/сут. Более частое применение лапатиниба может привести к избыточной концентрации лапатиниба в сыворотке крови по сравнению с наблюдаемой в ходе клинических исследований, что может привести к повышению токсичности. Поэтому пропущенные дозы восполнять не следует, а применение лапатиниба следует возобновить с приема следующей запланированной суточной дозы.

Сообщалось о случаях бессимптомной и симптоматической передозировки. Применяемая доза варьировала от 2500 до 9000 мг/сут, а продолжительность передозировки, по имеющимся данным, составляла от 1 до 17 дней. Наблюдаемые симптомы включали побочные эффекты, ассоциированные с применением лапатиниба (см. «Побочные действия»), а в некоторых случаях — изъязвление кожи головы, синусовую тахикардию (при отсутствии изменений на ЭКГ по остальным показателям) и/или воспаление слизистой оболочки.

Поскольку лапатиниб практически не выводится почками и в значительной степени связывается с белками плазмы крови, не ожидается, что проведение гемодиализа будет эффективным методом для ускорения выведения лапатиниба из организма.

Лечение передозировки лапатиниба должно включать общие поддерживающие меры.

Снижение ФВЛЖ

При применении лапатиниба сообщалось о снижении ФВЛЖ (см. «Побочные действия»). В ходе клинических исследований большинство случаев (более 57%) снижения ФВЛЖ наблюдалось в течение первых 12 нед терапии; однако данные по долгосрочной экспозиции ограничены. Следует соблюдать осторожность при применении лапатиниба у пациентов с заболеваниями, которые могут ухудшать функцию левого желудочка. До начала терапии лапатинибом у всех пациентов следует оценить показатели ФВЛЖ, чтобы убедиться, что исходные показатели ФВЛЖ пациента находятся в пределах диапазона нормальных значений, установленного в данном медицинском учреждении. Следует продолжать оценивать показатели ФВЛЖ во время терапии лапатинибом, чтобы убедиться, что они не снизились ниже диапазона нормальных значений.

Гепатотоксичность

Развитие гепатотоксичности (повышение активности АЛТ или АСТ до уровня >3×ВГН и уровня общего билирубина до >2×ВГН) наблюдалось в ходе клинических исследований (у менее 1% пациентов) и в период пострегистрационного применения. Гепатотоксичность может иметь тяжелую степень; сообщалось о случаях наступления смерти. Причинно-следственная связь с летальными исходами неясна. Гепатотоксичность может развиться через несколько дней или месяцев после начала терапии. Биохимические показатели функции печени (трансаминазы, билирубин и ЩФ) следует контролировать до начала лечения, 1 раз/4–6 нед — во время терапии и при наличии клинических показаний. При нарушении функции печени тяжелой степени терапию лапатинибом следует прекратить; возобновлять терапию в дальнейшем не следует (см. «Побочные действия»).

Пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени

Если терапия лапатинибом назначается пациентам с предсуществующей печеночной недостаточностью тяжелой степени, следует рассмотреть возможность снижения дозы (см. Особые группы пациентов). В случае если у пациентов гепатотоксичность тяжелой степени развивается во время терапии, применение лапатиниба следует прекратить и не возобновлять терапию в дальнейшем (см. Особые группы пациентов).

Диарея

Во время терапии лапатинибом сообщалось о случаях диареи (см. «Побочные действия»). Диарея может иметь тяжелую степень; сообщалось о случаях наступления смерти. Диарея, как правило, возникает на ранних стадиях терапии лапатинибом; почти у 50% пациентов с диареей первые эпизоды диареи возникают в течение 6 дней. Продолжительность диареи обычно составляет 4–5 дней. Диарея, индуцированная применением лапатиниба, как правило, имеет легкую степень тяжести; случаи диареи тяжелой степени — 3-й и 4-й степени в соответствии с NCI CTCAE — наблюдались у <10% и <1% пациентов соответственно. Ранняя диагностика и начало терапии имеют решающее значение для оптимального лечения диареи. Пациентов следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать о любых изменениях стула. Рекомендуется незамедлительное лечение диареи противодиарейными ЛС (такими как лоперамид) после первого эпизода неоформленного стула. В случаях диареи тяжелой степени может потребоваться введение электролитов и жидкости перорально или в/в, применение антибактериальных ЛС, таких как фторхинолоны (особенно если диарея сохраняется в течение более 24 ч, наблюдается повышение температуры тела или развивается нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести), а также временное или окончательное прекращение терапии лапатинибом.

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит

Применение лапатиниба в качестве монотерапии или в комбинации с другими режимами химиотерапии ассоциировалось с развитием интерстициальной болезни легких и пневмонита (см. «Побочные действия»). Необходимо наблюдать пациентов на предмет появления легочных симптомов, указывающих на интерстициальную болезнь легких или пневмонит. У пациентов с легочными симптомами ≥3-й степени тяжести (в соответствии с NCI CTCAE, v 3.0), указывающими на интерстициальную болезнь легких/пневмонит, терапию лапатинибом следует прекратить.

Удлинение интервала QT

Применение лапатиниба ассоциировалось с возникновением зависящего от концентрации удлинения интервала QT (см. «Фармакология»). Во время терапии лапатинибом необходимо наблюдать пациентов, у которых возникло или может возникнуть удлинение интервала QTc. Группа риска включает пациентов с гипокалиемией или гипомагниемией; пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT; пациентов, получающих терапию антиаритмическими ЛС или другими ЛС, обладающими способностью удлинять интервал QT/вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», а также терапию антрациклинами в высокой кумулятивной дозе. Перед началом применения лапатиниба гипокалиемию или гипомагниемию необходимо скорректировать.

Тяжелые побочные эффекты со стороны кожи

При применении лапатиниба сообщалось о тяжелых побочных эффектах со стороны кожи. При подозрении на развитие угрожающих жизни реакций, таких как многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (например, прогрессирующая кожная сыпь, часто с волдырями или поражениями слизистых оболочек), терапию лапатинибом следует прекратить.

Токсичность для эмбриона/плода

На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, лапатиниб может оказывать негативное влияние на плод при его применении у женщин в период беременности. В ходе исследований репродуктивной функции на животных введение лапатиниба беременным крысам в период органогенеза и на протяжении периода лактации приводило к гибели потомства в течение первых 4 дней после рождения при показателях экспозиции у самок, в ≥3,3 раза превышающих показатели терапевтической экспозиции у человека (на основании показателей AUC) после применения лапатиниба в дозе 1250 мг в комбинации с капецитабином. Введение лапатиниба беременным животным в период органогенеза вызывало аномалии развития плода (у крыс) или выкидыши (у кроликов) при дозах, оказывающих токсическое действие на организм самок (показатели экспозиции у самок соответственно приблизительно в 6,4 раза превышали и составляли 0,2 от показателей терапевтической экспозиции у человека (на основании показателей AUC) после применения лапатиниба в дозе 1250 мг в комбинации с капецитабином).

Следует информировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Фармакология»).

До начала терапии лапатинибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии лапатинибом и в течение 1 нед после применения последней дозы. Пациентам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии лапатинибом и в течение 1 нед после применения последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения лапатиниба у детей не установлены.

Пожилой возраст. Из общего количества пациентов с метастатическим раком молочной железы, принимавших участие в клинических исследованиях по применению лапатиниба в комбинации с капецитабином (N=198), 17% были в возрасте 65 лет и старше, а 1% — в возрасте 75 лет и старше. Из общего количества пациентов с положительным по статусу гормональных рецепторов, HER₂-положительным метастатическим раком молочной железы, принимавших участие в клинических исследованиях по применению лапатиниба в комбинации с летрозолом (N=642), 44% были в возрасте 65 лет и старше, а 12% — в возрасте 75 лет и старше. Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности применения лапатиниба между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами выявлено не было. Другие сообщения о клиническом опыте применения не выявили различий в ответной реакции на терапию между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические параметры лапатиниба специально не оценивались у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на гемодиализе. Какой-либо опыт применения лапатиниба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени отсутствует. Однако маловероятно, что почечная недостаточность будет оказывать влияние на фармакокинетические параметры лапатиниба, учитывая, что почками выводится менее 2% (лапатиниб и метаболиты) от введенной дозы.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетические параметры лапатиниба оценивали у пациентов с предсуществующей печеночной недостаточностью средней (n=8) или тяжелой (n=4) степени тяжести (класс B/C по классификации Чайлд-Пью соответственно) и у 8 здоровых добровольцев в контрольной группе. Показатели системной экспозиции (AUC) лапатиниба после перорального применения однократной дозы 100 мг повышались примерно на 14% и 63% соответственно у пациентов с предсуществующей печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести. Терапию лапатинибом у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует проводить с осторожностью в связи с повышением показателей экспозиции лапатиниба. Следует рассмотреть возможность снижения дозы у пациентов с предсуществующей печеночной недостаточностью тяжелой степени. В случае если у пациентов во время терапии развивается гепатотоксичность тяжелой степени, применение лапатиниба следует прекратить и не возобновлять терапию в дальнейшем (см. Гепатотоксичность, Пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени).