КЬЮЛИПТА

Содержание

rxlist.com, 2025.

Атогепант является антагонистом рецептора пептида, кодируемого геном кальцитонина (Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP).

Атогепант представляет собой порошок от белого до почти белого цвета. Он легко растворим в этаноле, растворим в метаноле, умеренно растворим в ацетоне, мало растворим в ацетонитриле и практически нерастворим в воде.

Молекулярная масса: 603,5 Да.

Механизм действия

Атогепант является антагонистом рецептора пептида, кодируемого геном кальцитонина (CGRP).

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

При дозе, в 5 раз превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу, атогепант не удлиняет интервал QT до какой-либо клинически значимой степени.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема атогепант всасывается с достижением показателей C_max в плазме крови приблизительно через 1–2 ч. Показатели фармакокинетических параметров атогепанта демонстрируют дозопропорциональную зависимость в диапазоне доз до 170 мг/сут (приблизительно в 3 раза превышающей рекомендуемую дозу), при этом кумуляции атогепанта не происходит.

Влияние приема пищи. При приеме атогепанта одновременно с пищей с высоким содержанием жиров значимого влияния пищи не наблюдалось (показатели AUC и C_max снижались приблизительно на 18% и 22% соответственно, при этом влияние на медианное значение T_max атогепанта отсутствовало). В ходе исследований клинической эффективности атогепант принимали независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание атогепанта с белками плазмы крови не зависело от концентрации в диапазоне значений от 0,1 до 10 мкмоль; несвязанная фракция атогепанта составляла примерно 4,7% в плазме крови человека. Показатель кажущегося V_d (V_z/F) атогепанта после перорального приема составляет приблизительно 292 л.

Элиминация

Метаболизм. Атогепант выводится главным образом посредством метаболизма, в основном при участии изофермента CYP3A4. Исходное соединение (атогепант) и метаболит (M23) — глюкуронидный конъюгат, являлись основными компонентами, циркулирующими в плазме крови человека.

Выведение. T_1/2 атогепанта составляет приблизительно 11 ч. Кажущийся клиренс при пероральном приеме (CL/F) атогепанта составляет приблизительно 19 л/ч. У здоровых добровольцев после перорального приема однократной дозы 50 мг меченого ¹⁴C-атогепанта 42% и 5% от введенной дозы выводилось в виде неизмененного атогепанта с калом и мочой соответственно.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Почечный путь выведения играет незначительную роль в клиренсе атогепанта. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, фармакокинетический профиль атогепанта у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (Cl креатинина 30–89 мл/мин) сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >90 мл/мин). Фармакокинетический профиль атогепанта у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <30 мл/мин) не изучался (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Печеночная недостаточность. У пациентов с предсуществующей печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью), средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени показатели общей экспозиции атогепанта повышались на 24%, 15% и 38% соответственно. В связи с возможностью повреждения печени у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести применения атогепанта у таких пациентов следует избегать (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Другие особые категории пациентов. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, возраст, пол, расовая принадлежность и масса тела не оказывают значимого влияния на показатели фармакокинетических параметров (C_max и AUC) атогепанта. Таким образом, коррекции дозы на основании этих факторов не требуется.

Исследования лекарственного взаимодействия

Исследования in vitro

Ферменты. In vitro атогепант не является ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 при клинически значимых концентрациях в плазме крови. Атогепант не ингибирует МАО А или УДФ-ГТ1A1 (UGT1A1) при клинически значимых концентрациях в плазме крови. Предполагается, что атогепант не является клинически значимым инициатором лекарственных взаимодействий посредством ингибирования изоферментов системы цитохрома P450, МАО A или УДФ-ГТ1A1.

Атогепант не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 при клинически значимых концентрациях в плазме крови.

Транспортеры. Атогепант является субстратом P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 и OAT1. На основании результатов исследования клинического взаимодействия с ингибитором OATP, рекомендуется коррекция дозы при одновременном применении атогепанта с ингибиторами OATP.

Не ожидается, что одновременное применение атогепанта с ингибиторами BCRP и/или P-gp приведет к повышению показателей экспозиции атогепанта. Атогепант не является субстратом OAT3, OCT2 или MATE1.

Атогепант не является ингибитором P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, NTCP, BSEP, MRP3 или MRP4 при клинически значимых концентрациях в плазме крови. Атогепант является слабым ингибитором OATP1B1, OATP1B3, OCT1 и MATE1. Какого-либо клинически значимого влияния атогепанта на эти транспортеры в отношении лекарственного взаимодействия не ожидается.

Исследования in vivo

Ингибиторы изофермента CYP3A4. У здоровых добровольцев одновременное применение атогепанта с итраконазолом, сильным ингибитором изофермента CYP3A4, приводило к клинически значимому повышению показателей экспозиции атогепанта (C_max в 2,15 раза и AUC в 5,5 раза).

Физиологическая модель фармакокинетики показала, что одновременное применение атогепанта с умеренными или слабыми ингибиторами изофермента CYP3A4 приводит к повышению показателей AUC атогепанта в 1,7 и 1,1 раза соответственно. Не ожидается, что изменения показателей экспозиции атогепанта при одновременном применении со слабыми или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 будут клинически значимыми.

Индукторы изофермента CYP3A4. У здоровых добровольцев одновременное применение атогепанта с рифампином, сильным индуктором изофермента CYP3A4, приводило к снижению показателей AUC и C_max атогепанта на 60% и 30% соответственно. Каких-либо специальных исследований лекарственного взаимодействия для оценки одновременного применения атогепанта с умеренными индукторами изофермента CYP3A4 не проводилось. Умеренные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать показатели экспозиции атогепанта. У здоровых добровольцев одновременное применение атогепанта с топираматом, слабым индуктором изофермента CYP3A4, приводило к снижению средних показателей AUC_0–τ и C_max атогепанта в равновесном состоянии на 25% и 24% соответственно.

Ингибиторы транспортеров BCRP/OATP/P-gp. У здоровых добровольцев одновременное применение атогепанта с однократной дозой рифампина, ингибитора OATP, приводило к повышению показателей AUC и C_max атогепанта в 2,85 и 2,23 раза соответственно.

У здоровых добровольцев одновременное применение атогепанта с хинидином, ингибитором P-gp, приводило к повышению показателей AUC и C_max атогепанта на 26% и 4% соответственно. Не ожидается, что изменения показателей экспозиции атогепанта при одновременном применении с ингибиторами P-gp будут клинически значимыми.

На основании применения физиологической модели фармакокинетики предполагается, что одновременное применение атогепанта с ингибиторами BCRP приведет к повышению показателей экспозиции атогепанта в 1,2 раза. Не предполагается, что такое повышение будет клинически значимым.

Оценка других лекарственных взаимодействий. Одновременное применение атогепанта с компонентами пероральных контрацептивов этинилэстрадиолом и левоноргестрелом, фамотидином, эзомепразолом, ацетаминофеном, напроксеном, суматриптаном или уброгепантом не приводило к значимому фармакокинетическому взаимодействию ни для атогепанта, ни для одновременно применяемых ЛС. Одновременное применение атогепанта с топираматом не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетического профиля топирамата.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. Атогепант перорально вводили мышам (в дозах 0, 5, 20 или 75 мг/кг/сут — самцам; 0, 5, 30, 160 мг/кг/сут — самкам) и крысам (в дозах 0, 10, 20 или 100 мг/кг — самцам; 0, 25, 65 или 200 мг/кг — самкам) в течение 2 лет. Ни у одного из видов не было выявлено каких-либо признаков образования опухолей, связанных с применением атогепанта. Показатели экспозиции в плазме крови мышей и крыс при самых высоких исследуемых дозах приблизительно в 8 и 20–35 раз соответственно превышали таковые у человека при МРДЧ (60 мг/сут).

Мутагенность. Атогепант продемонстрировал отрицательные результаты в тестах in vitro (тест Эймса, тест на выявление хромосомных аберраций в клетках яичника китайского хомячка) и in vivo (микроядерный тест на клетках костного мозга крыс).

Нарушение фертильности. При пероральном введении атогепанта (в дозах 0, 5, 20 или 125 мг/кг/сут) самцам и самкам крыс до и во время спаривания и при дальнейшем введении самкам до 7-го дня беременности не наблюдалось какого-либо негативного влияния на фертильность или показатели репродуктивной функции. Показатели экспозиции (AUC) в плазме крови крыс при самой высокой исследуемой дозе приблизительно в 15 раз превышали таковые у человека при МРДЧ.

Клинические исследования

Эпизодическая мигрень

Эффективность применения атогепанта для профилактического лечения эпизодической мигрени у взрослых пациентов была продемонстрирована в ходе 2 рандомизированных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (исследование 1 и 2). В исследования были включены пациенты с анамнезом приступов мигрени с аурой или без нее в течение по крайней мере 1 года в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации головной боли (3-го пересмотра) (International Classification of Headache Disorders, ICHD-3).

В исследовании 1 (NCT03777059) 910 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 в отношении приема атогепанта в дозе 10 мг (N=222), атогепанта в дозе 30 мг (N=230), атогепанта в дозе 60 мг (N=235) или плацебо (N=223), 1 раз/сут в течение 12 нед. В исследовании 2 (NCT02848326) 652 пациента были рандомизированы в соотношении 1:2:2:2 в отношении приема атогепанта в дозе 10 мг (N=94), атогепанта в дозе 30 мг (N=185), атогепанта в дозе 60 мг (N=187) или плацебо (N=186), 1 раз/сут в течение 12 нед. В ходе обоих исследований пациентам разрешалось при необходимости применять ЛС для лечения приступов острой головной боли (например, триптаны, производные эрготамина, НПВП, ацетаминофен и наркотические анальгетики). Применение сопутствующих ЛС, влияющих на путь CGRP, не разрешалось ни для лечения острых приступов мигрени, ни для профилактического лечения приступов мигрени. Из исследований были исключены пациенты с анамнезом инфаркта миокарда, инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 мес до скрининга.

Исследование 1. Первичной конечной точкой эффективности являлось изменение по сравнению с исходным уровнем среднего количества дней в месяц с приступом мигрени (Monthly Migraine Days, MMD) в течение 12-недельного периода лечения. Вторичные конечные точки включали: (1) изменение по сравнению с исходным уровнем среднего количества дней в месяц с головной болью, (2) изменение по сравнению с исходным уровнем среднего количества дней в месяц применения ЛС для неотложной терапии, (3) процент пациентов, достигших по крайней мере 50% снижения по сравнению с исходным уровнем по показателю среднего количества дней в месяц с приступом мигрени (среднее значение за 3 мес), (4) изменение по сравнению с исходным уровнем среднего балла за месяц по показателю повседневной деятельности (Performance of Daily Activities, PDA) согласно дневнику по оценке влияния мигрени на ежедневную физическую активность (Activity Impairment in Migraine-Diary, AIM-D) и (5) изменение по сравнению с исходным уровнем среднего балла за месяц по показателю нарушения физической активности (Physical Impairment, PI) согласно дневнику AIM-D, наблюдавшееся в течение 12-недельного периода лечения; а также (6) изменение по сравнению с исходным уровнем на 12-й нед балла по показателю влияния мигрени на повседневную жизнедеятельность пациента (Role Function-Restrictive, RFR) согласно специализированному опроснику по оценке качества жизни при мигрени, версии 2.1 (Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire v 2.1, MSQ v 2.1).

Шкала AIM-D оценивает трудности с выполнением повседневной деятельности (PDA) и нарушения физической активности (PI), вызванные приступом мигрени; оценочный диапазон баллов: от 0 до 100. Более высокие баллы указывают на более выраженное влияние приступа мигрени, а снижение балла по сравнению с исходным уровнем свидетельствует об улучшении. Балл по показателю влияния мигрени на повседневную жизнедеятельность пациента (RFR) по шкале MSQ v 2.1 позволяет оценить, как часто приступ мигрени оказывал влияние на повседневную деятельность, связанную с социальной и рабочей сферой, в течение последних 4 нед; оценочный диапазон баллов: от 0 до 100. Более высокие баллы указывают на менее выраженное влияние приступа мигрени на повседневную деятельность, а увеличение балла по сравнению с исходным уровнем свидетельствует об улучшении.

Средний возраст пациентов составлял 42 года (диапазон: от 18 до 73 лет); 89% пациентов были женского пола; 83% пациентов были европеоидами, 14% — негроидами, 9% — испанского или латиноамериканского происхождения. Средняя частота возникновения приступов мигрени на исходном уровне составляла приблизительно 8 дней/мес с приступом мигрени и была сопоставима во всех группах лечения. В общей сложности 805 (88%) пациентов завершили 12-недельный период лечения в двойном слепом режиме в рамках исследования. Обобщенные результаты по основным показателям эффективности, полученные в ходе исследования 1, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели эффективности в конечных точках, полученные в ходе исследования 1

¹ Оценка показателей влияния мигрени на повседневную жизнедеятельность пациента согласно специализированному опроснику по оценке качества жизни при мигрени, версии 2.1.

² Оценка показателей повседневной деятельности согласно дневнику по оценке влияния мигрени на ежедневную физическую активность.

³ Оценка показателей нарушения физической активности согласно дневнику по оценке влияния мигрени на ежедневную физическую активность.

Исследование 2. Первичной конечной точкой эффективности являлось изменение по сравнению с исходным уровнем среднего количества дней в месяц с приступом мигрени в течение 12-недельного периода лечения.

Средний возраст пациентов составлял 40 лет (диапазон: от 18 до 74 лет); 87% пациентов были женского пола; 76% пациентов были европеоидами, 20% — негроидами, 15% — представителями испанского или латиноамериканского происхождения. Средняя частота возникновения приступов мигрени на исходном уровне составляла приблизительно 8 дней/мес с приступом мигрени. В общей сложности 541 (83%) пациент завершил 12-недельный период лечения в двойном слепом режиме в рамках исследования.

Согласно обобщенным данным, приведенным в таблице 2, в ходе исследования 2 наблюдалось значимо большее снижение среднего количества дней в месяц с приступом мигрени в течение 12-недельного периода лечения во всех трех группах лечения атогепантом по сравнению с плацебо.

Таблица 2

Показатели эффективности в конечных точках, полученные в ходе исследования 2

Хроническая мигрень

Эффективность применения атогепанта для профилактического лечения хронической мигрени у взрослых пациентов была продемонстрирована в ходе рандомизированного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (исследование 3). В исследование были включены пациенты с анамнезом хронической мигрени в течение по крайней мере 1 года в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации головной боли (3-го пересмотра) (ICHD-3).

В исследовании 3 (NCT03855137) пациенты были рандомизированы в отношении приема атогепанта в дозе 60 мг 1 раз/сут (N=262) или плацебо (N=259) в течение 12 нед. Подгруппе пациентов (11%) было разрешено применение одного сопутствующего ЛС для профилактического лечения приступов мигрени. В ходе исследования пациентам разрешалось, при необходимости, применять ЛС для лечения приступов острой головной боли (например, триптаны, производные эрготамина, НПВС, ацетаминофен и наркотические анальгетики). В исследование также были включены пациенты с головной болью, вызванной чрезмерным применением ЛС. Применение сопутствующих ЛС, влияющих на путь CGRP, не разрешалось ни для лечения острых приступов мигрени, ни для профилактического лечения приступов мигрени. Из исследования были исключены пациенты с анамнезом инфаркта миокарда, инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 мес до скрининга.

Первичной конечной точкой эффективности являлось изменение по сравнению с исходным уровнем среднего количества дней в месяц с приступом мигрени в течение 12-недельного периода лечения. Вторичные конечные точки включали (1) изменение по сравнению с исходным уровнем среднего количества дней в месяц с головной болью, (2) изменение по сравнению с исходным уровнем среднего количества дней в месяц применения ЛС для неотложной терапии, (3) процент пациентов, достигших по крайней мере 50% снижения по сравнению с исходным уровнем по показателю среднего количества дней в месяц с приступом мигрени (среднее значение за 3 мес), (4) изменение по сравнению с исходным уровнем среднего балла за месяц по показателю повседневной деятельности (PDA) согласно дневнику AIM-D и (5) изменение по сравнению с исходным уровнем среднего балла за месяц по показателю нарушения физической активности (PI) согласно дневнику AIM-D, наблюдавшееся в течение 12-недельного периода лечения; а также (6) изменение по сравнению с исходным уровнем на 12-й нед балла по показателю влияния мигрени на повседневную жизнедеятельность пациента (RFR) согласно опроснику MSQ v 2.1.

Средний возраст пациентов составлял 42 года (диапазон: от 18 до 74 лет); 87% пациентов было женского пола; 60% пациентов были европеоидами, 3% — негроидами, 36% — монголоидами и 4% — испанского или латиноамериканского происхождения. Средняя частота возникновения приступов мигрени на исходном уровне составляла приблизительно 19 дней/мес с приступом мигрени и была сопоставима во всех группах лечения. В общей сложности 463 (89%) пациента завершили 12-недельный период лечения в двойном слепом режиме в рамках исследования.

Обобщенные результаты по основным показателям эффективности, полученные в ходе исследования 3, приведены в таблице 3.

Таблица 3

Показатели эффективности в конечных точках, полученные в ходе исследования 3

¹ Оценка показателей влияния мигрени на повседневную жизнедеятельность пациента согласно специализированному опроснику по оценке качества жизни при мигрени, версии 2.1.

² Оценка показателей повседневной деятельности согласно дневнику по оценке влияния мигрени на ежедневную физическую активность.

³ Оценка показателей нарушения физической активности согласно дневнику по оценке влияния мигрени на ежедневную физическую активность.

Атогепант показан для профилактического лечения приступов мигрени у взрослых пациентов.

Атогепант противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к атогепанту. Реакции гиперчувствительности включали анафилаксию и одышку (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Обзор рисков. Нет достаточных данных, позволяющих оценить риск для внутриутробного развития, связанный с применением атогепанта в период беременности. В ходе исследований на животных пероральное введение атогепанта в период органогенеза (у крыс и кроликов) или в течение всего периода беременности и лактации (у крыс) приводило к неблагоприятным последствиям для развития (снижение массы тела плода и потомства у крыс; повышение частоты возникновения структурных изменений плода у кроликов) при показателях экспозиции, превышающих таковые, наблюдавшиеся при применении атогепанта в клинической практике у человека (см. Данные, полученные на животных).

В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно. Предполагаемая частота серьезных врожденных пороков развития (2,2–2,9%) и выкидыша (17%) среди беременных женщин, страдающих мигренью, была сходна с таковой, наблюдавшейся у женщин без приступов мигрени.

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что женщины, страдающие мигренью, могут подвергаться повышенному риску преэклампсии и гестационной гипертензии во время беременности.

Данные, полученные на животных. Пероральное введение атогепанта (в дозах 0, 5, 15, 125 или 750 мг/кг/сут) беременным крысам в период органогенеза приводило к снижению массы тела плодов и недостаточной оссификации скелета при двух самых высоких исследуемых дозах (125 и 750 мг/кг), которые не ассоциировались с токсичностью для самок. При дозе (15 мг/кг/сут), при введении которой отсутствовало какое-либо негативное влияние на эмбриофетальное развитие, показатели экспозиции (AUC) в плазме крови крыс приблизительно в 4 раза превышали таковые у человека при МРДЧ (60 мг/сут).

Пероральное введение атогепанта (в дозах 0, 30, 90 или 130 мг/кг/сут) беременным кроликам в период органогенеза приводило к повышению частоты возникновения пороков развития внутренних органов и/или скелета плодов при самой высокой из исследуемых доз (130 мг/кг/сут), которая ассоциировалась с минимальной токсичностью для самок. При дозе (90 мг/кг/сут), при введении которой отсутствовало какое-либо негативное влияние на эмбриофетальное развитие, показатели экспозиция (AUC) в плазме крови кроликов приблизительно в 3 раза превышали таковые у человека при МРДЧ.

Пероральное введение атогепанта (в дозах 0, 15, 45 или 125 мг/кг/сут) крысам в течение всего периода беременности и лактации приводило к снижению массы тела потомства при самой высокой из исследуемых доз (125 мг/кг/сут), которое сохранялось и во взрослом возрасте. При дозе (45 мг/кг/сут), при введении которой отсутствовало какое-либо негативное влияние на пре- и постнатальное развитие, показатели экспозиция (AUC) в плазме крови крыс приблизительно в 5 раза превышали таковые у человека при МРДЧ.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии атогепанта в женском грудном молоке, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока, отсутствует. У лактирующих крыс пероральное введение атогепанта приводило к приблизительно 2-кратному повышению показателей концентрации атогепанта в молоке по сравнению с таковыми в плазме крови самок. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии атогепантом и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями воздействия атогепанта или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Безопасность применения атогепанта оценивали у 2657 пациентов с приступами мигрени, которые получили по крайней мере одну дозу атогепанта. Из них 1225 пациентов подвергались воздействию атогепанта в течение не менее 6 мес, а 826 пациентов — в течение 12 мес.

В ходе 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований (исследования 1, 2 и 3) 314 пациентов получили по крайней мере одну дозу атогепанта 10 мг 1 раз/сут, 411 пациентов — по крайней мере одну дозу атогепанта 30 мг 1 раз/сут, 678 пациентов — по крайней мере одну дозу атогепанта 60 мг 1 раз/сут и 663 пациента — плацебо (см. Клинические исследования). Примерно 88% пациентов были женского пола; 75% пациентов были европеоидами, 13% — негроидами, 10% — монголоидами и 10% — испанского или латиноамериканского происхождения. Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составлял 41 год (диапазон: от 18 до 74 лет).

Наиболее часто наблюдающимися побочными эффектами (частота возникновения не менее 4% и выше, чем при приеме плацебо) являются тошнота, запор и повышенная утомляемость/сонливость.

В таблице 4 перечислены побочные эффекты, возникавшие в ходе исследований 1, 2 и 3.

Таблица 4

Побочные эффекты, возникавшие с частотой не менее 2% при приеме атогепанта и чаще, чем при приеме плацебо в ходе исследований 1, 2 и 3¹

¹Частота возникновения побочных эффектов при дозах атогепанта 10 и 30 мг на основании данных исследований 1 и 2; частота возникновения побочных эффектов при дозе атогепанта 60 мг на основании объединенных данных исследований 1, 2 и 3.

Побочными эффектами, возникновение которых чаще всего приводило к прекращению терапии атогепантом в ходе этих исследований, были тошнота (0,6%), запор (0,5%) и повышенная утомляемость/сонливость (0,2%).

Повышение активности печеночных ферментов. В ходе исследований 1, 2 и 3 частота повышения активности трансаминаз >3×ВГН была сопоставима между пациентами, получавшими терапию атогепантом (0,9%), и пациентами, принимавшими плацебо (1,2%). Однако наблюдались случаи повышения активности трансаминаз >3×ВГН, возникновение которых не исключает причинно-следственной связи с применением атогепанта; они были бессимптомными и разрешались в течение 8 нед после прекращения терапии. Случаев тяжелого поражения печени или желтухи не наблюдалось.

Снижение массы тела. В ходе исследований 1, 2 и 3 процент пациентов со снижением массы тела по крайней мере на 7% в любой момент времени составлял 2,5% для плацебо, 3,8% — для атогепанта в дозе 10 мг, 3,2% — для атогепанта в дозе 30 мг и 5,3% — для атогепанта в дозе 60 мг.

Данные пострегистрационного периода

В ходе пострегистрационного периода применения атогепанта были выявлены следующие побочные эффекты. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием атогепанта.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, одышка, кожная сыпь, зуд, крапивница, отек лица) (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Ингибиторы изофермента CYP3A4

У здоровых добровольцев одновременное применение атогепанта с итраконазолом, сильным ингибитором изофермента CYP3A4, приводило к значимому повышению показателей экспозиции атогепанта (см. «Фармакология»). При лечении эпизодической мигрени рекомендуемая доза атогепанта при одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 составляет 10 мг 1 раз/сут. При лечении хронической мигрени одновременного применения атогепанта с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 следует избегать.

При одновременном применении атогепанта с умеренными или слабыми ингибиторами изофермента CYP3A4 коррекции дозы атогепанта не требуется.

Индукторы изофермента CYP3A4

У здоровых добровольцев одновременное применение атогепанта с рифампином, сильным индуктором изофермента CYP3A4, приводило к значимому снижению показателей экспозиции атогепанта (см. «Фармакология»). Одновременное применение атогепанта с умеренными индукторами изофермента CYP3A4 также может привести к снижению показателей экспозиции атогепанта.

У здоровых добровольцев одновременное применение атогепанта с топираматом, слабым индуктором изофермента CYP3A4, приводило к снижению показателей экспозиции атогепанта (см. «Фармакология»).

При лечении эпизодической мигрени рекомендуемая доза атогепанта при одновременном применении с сильными, умеренными или слабыми индукторами изофермента CYP3A4 составляет 30 или 60 мг 1 раз/сут. При лечении хронической мигрени одновременного применения сильных, умеренных или слабых индукторов изофермента CYP3A4 с атогепантом следует избегать.

Ингибиторы OATP

У здоровых добровольцев одновременное применение атогепанта с однократной дозой рифампина, ингибитора OATP, приводило к значимому повышению показателей экспозиции атогепанта (см. «Фармакология»). При лечении эпизодической мигрени рекомендуемая доза атогепанта при одновременном применении с ингибиторами OATP составляет 10 или 30 мг 1 раз/сут. При лечении хронической мигрени рекомендуемая доза атогепанта при одновременном применении с ингибиторами OATP составляет 30 мг 1 раз/сут.

Информация отсутствует.

Перорально.

Атогепант (в виде таблеток) принимают перорально независимо от приема пищи.

Эпизодическая мигрень. Рекомендуемая доза атогепанта при эпизодической мигрени составляет 10, 30 или 60 мг 1 раз/сут.

Хроническая мигрень. Рекомендуемая доза атогепанта при хронической мигрени составляет 60 мг 1 раз/сут.

Реакции гиперчувствительности

При применении атогепанта сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, одышку, кожную сыпь, зуд, крапивницу и отек лица (см. «Побочные действия»). Реакции гиперчувствительности могут возникать через несколько дней после начала приема атогепанта. В случае возникновения реакции гиперчувствительности терапию атогепантом следует прекратить и начать соответствующую терапию (см. «Противопоказания»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения атогепанта для детей не установлены.

Пожилой возраст. Результаты популяционного фармакокинетического моделирования указывают на отсутствие каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами. Клинические исследования атогепанта не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых пациентов. В целом подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, как правило, начиная с нижней границы диапазона дозирования, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также с учетом сопутствующих заболеваний или терапии другими ЛС.

Почечная недостаточность. Почечный путь выведения играет незначительную роль в клиренсе атогепанта (см. «Фармакология»). При лечении эпизодической мигрени у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина 15–29 мл/мин) и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин) рекомендуемая доза атогепанта составляет 10 мг 1 раз/сут; у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на периодическом диализе, дозу атогепанта предпочтительно принимать после диализа. При лечении хронической мигрени применения атогепанта у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности следует избегать. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы атогепанта не рекомендуется.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы атогепанта не рекомендуется. Применения атогепанта у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует избегать (см. «Фармакология»).