Кутерн (Qtern)

0.013 ‰
Обобщенные научные материалы
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Кутерн (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг+5 мг)
Дата последней актуализации: 29.05.2020
Особые отметки:
Отпускается по рецепту

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

АстраЗенека АБ

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.

Фармакологическая группа

Характеристика

Комбинация ингибитора натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го тиа и ингибитора ДПП-4.

Фармакология

Механизм действия

Комбинация дапаглифлозин + саксаглиптин объединяет два компонента с взаимодополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля. Дапаглифлозин, селективный ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (SGLT2), подавляет реабсорбцию глюкозы в почках независимо от инсулина. Саксаглиптин, селективно ингибируя активность фермента ДПП-4, увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина (эффект инкретина). Действие обоих компонентов данной комбинации регулируется концентрацией глюкозы в плазме крови.

Комбинация дапаглифлозин + саксаглиптин клинически значимо снижает концентрацию HbA1c, улучшая гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2). Хотя саксаглиптин не оказывает влияния на массу тела, выведение глюкозы с мочой (глюкозурия), вызываемое дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и снижением массы тела.

Дапаглифлозин является сильным, селективным и обратимым ингибитором SGLT2, который экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и отвечает за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым усиливая ее выведение почками. В результате снижается концентрация глюкозы в плазме крови натощак и после приема пищи. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Выведение глюкозы почками, вызванное дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и снижением массы тела, в основном за счет уменьшения массы жировой ткани, в т.ч. висцерального жира.

Саксаглиптин является сильным, селективным, обратимым, конкурентным ингибитором фермента ДПП-4, отвечающего за расщепление гормонов инкретинов. При повышении концентрации глюкозы в крови инкретины, ГПП-1 и ГИП, усиливают синтез инсулина и его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы. ГПП-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Повышая и длительно сохраняя концентрацию активных инкретинов, саксаглиптин увеличивает высвобождение инсулина и уменьшает концентрацию глюкагона в кровотоке, тем самым снижая концентрацию глюкозы натощак и после приема пищи у пациентов с СД2.

Фармакодинамика

Клиническая эффективность и безопасность

Гликемический контроль

Сопутствующая терапия саксаглиптином и дапаглифлозином у пациентов с неадекватным контролем гликемии на фоне приема метформина. В 24-недельном исследовании комбинации саксаглиптина 5 мг и дапаглифлозина 10 мг в добавление к метформину пролонгированного высвобождения в сравнении с саксаглиптином (5 мг) или дапаглифлозином (10 мг) в добавление к метформину пролонгированного высвобождения принимали участие пациенты с СД2 и неадекватным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином.

В группе пациентов, получавших комбинацию саксаглиптина и дапаглифлозина было достигнуто существенно большее снижение концентрации HbA1c через 24 нед, по сравнению с пациентами, получавшими только саксаглиптин или дапаглифлозин. Скорректированное среднее изменение концентрации HbA1c от исходного значения составило −1,47% у пациентов, получавших комбинацию саксаглиптин + дапаглифлозин с метформином пролонгированного высвобождения, −0,88% у пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг с метформином пролонгированного высвобождения, и −1,2% у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг с метформином пролонгированного высвобождения.

В целом среднее снижение концентрации HbA1c от исходных значений было более выражено у пациентов с более высокой исходной его концентрацией.

Добавление дапаглифлозина пациентам с неадекватным контролем гликемии на фоне терапии саксаглиптином и метформином. В 24-недельном исследовании с последующим продлением до 52 нед последовательное добавление дапаглифлозина в дозе 10 мг к саксаглиптину (5 мг) и метформину сравнивали с добавлением плацебо к саксаглиптину (5 мг) и метформину у пациентов с неадекватным контролем гликемии на фоне терапии метформином и саксаглиптином.

Через 24 нед у пациентов, получавших дапаглифлозин в добавление к саксаглиптину и метформину, было достигнуто статистически значимо бóльшее снижение концентрации HbA1c по сравнению с получавшими плацебо в добавление к саксаглиптину и метформину — скорректированное среднее изменение концентрации HbA1c от исходного значения составило соответственно −0,82 и −0,1%. Эффект от снижения концентрации HbA1c через 24 нед терапии сохранялся до 52 нед.

Добавление саксаглиптина пациентам с неадекватным контролем гликемии на фоне терапии дапаглифлозином и метформином. В 24-недельном исследовании с последующим продлением до 52 нед последовательное добавление саксаглиптина в дозе 5 мг к дапаглифлозину (10 мг) и метформину сравнивали с добавлением плацебо к дапаглифлозину (10 мг) и метформину у пациентов с СД2 и неадекватным контролем гликемии на фоне терапии метформином и дапаглифлозином.

Через 24 нед у пациентов, получавших саксаглиптин в добавление к дапаглифлозину и метформину, было достигнуто статистически значимо большее снижение концентрации HbA1c по сравнению с получавшими плацебо в добавление к дапаглифлозину и метформину — скорректированное среднее изменение концентрации HbA1c от исходного значения составило соответственно −0,51 и −0,16%. Эффект от снижения концентрации HbA1c через 24 нед терапии сохранялся до 52 нед.

Масса тела

Пименение комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин приводило к снижению массы тела от исходного значения. В исследовании сопутствующей терапии саксаглиптином и дапаглифлозином у пациентов с неадекватным контролем гликемии на фоне приема метформина скорректированное среднее изменение массы тела через 24 нед от исходного значения (исключая данные пациентов, которым были назначены дополнительные сахароснижающие ЛС) составило −2,05 кг у пациентов, получавших комбинацию саксаглиптин + дапаглифлозин (5 + 10 мг) и метформин, и −2,39 кг у получавших дапаглифлозин (10 мг) и метформин, тогда как в группе пациентов, получавших саксаглиптин (5 мг) и метформин изменения массы тела отмечено не было.

АД

Применение комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин приводило к снижению сАД на 1,3–2,2 мм рт.ст. от исходного значения и дАД на 0,5–1,2 мм рт.ст. Умеренное снижение АД сохранялось с течением времени, к 24-й неделе терапии сАД <130 мм рт.ст. или дАД <80 мм рт.ст. было отмечено у схожего количества пациентов в группах лечения.

Макроваскулярные осложнения

Клинические исследования, убедительно показывающие снижение риска развития макроваскулярных осложнений при применении дапаглифлозина или другого противодиабетического ЛС, не проводились. В ходе метаанализа 21 клинического исследования применение дапаглифлозина не сопровождалось повышением риска развития нежелательных сердечно-сосудистых осложнений.

Применение у пациентов с СД2 и сопутствующим сердечно-сосудистым заболеванием

Применение дапаглифлозина (10 мг) в добавление к текущей сахароснижающей терапии в течение 24 нед приводило к существенному снижению концентрации HbA1c и улучшению клинических показателей у пациентов с СД2 и сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) по сравнению с плацебо. Также отмечено значимое снижение массы тела и сАД в положении сидя с сохранением данных эффектов в течение 104 нед терапии.

В исследовании SAVOR (Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) было показано, что саксаглиптин не увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (такие как смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии (ОР: 1; 95% ДИ: 0,89; 1,12).

Не отмечено увеличения риска вторичной комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных артерий по сравнению с плацебо (ОР: 1,02; 95% ДИ: 0,94; 1,11). Общая смертность была сопоставимой у пациентов, получавших саксаглиптин и плацебо (ОР: 1,11; 95% ДИ: 0,96; 1,27).

В исследовании было отмечено увеличение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности у пациентов, получавших саксаглиптин (3,5%), по сравнению с получавшими плацебо (2,8%) с номинальной статистической значимостью (т.е. без выполнения поправки для множественных конечных точек) в пользу плацебо (ОР: 1,27; 95% ДИ: 1,07; 1,51, p=0,007).

У пациентов с сердечной или почечной недостаточностью в анамнезе, получавших саксаглиптин, не было отмечено более высокой частоты первичной, вторичной комбинированной конечной точки и общей смертности по сравнению с получавшими плацебо.

У пациентов, получавших саксаглиптин, динамика значения HbA1c была достоверно более выраженной, а доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c, — выше, чем у получавших плацебо. При этом интенсификация гипогликемической терапии или добавление инсулина у пациентов, получавших саксаглиптин, потребовались значительно меньшему количеству пациентов, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика

Биоэквивалентность комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин (10 + 5 мг) и раздельно принятых дапаглифлозина (10 мг) и саксаглиптина (5 мг) подтверждена в исследовании у здоровых добровольцев с однократным приемом этих ЛС натощак.

Прием комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин с пищей с высоким содержанием жиров уменьшает Сmах дапаглифлозина в плазме крови на 35% и увеличивает Тmах примерно на 1,5 ч, но не влияет на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми. Прием пищи не влияет на фармакокинетику саксаглиптина. Комбинацию дапаглифлозин + саксаглиптин можно принимать независимо от приема пищи.

Абсорбция

После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается и может применяться независимо от приема пищи. Сmах обычно достигается в течение 2 ч после приема натощак. Значения Сmах и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после приема внутрь в дозе 10 мг составляла 78%.

Саксаглиптин быстро всасывается после приема внутрь натощак, Тmах саксаглиптина и его основного метаболита составляет 2 и 4 ч соответственно. При увеличении дозы саксаглиптина отмечается пропорциональное увеличение значений Сmах и AUC саксаглиптина и его основного метаболита, дозозависимость наблюдалась до дозы 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита в плазме составили 78 и 214 нг·ч/мл, а Сmах в плазме крови — 24 и 47 нг/мл соответственно. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности Сmах и AUC саксаглиптина были менее 12%. После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина.

Распределение

Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками плазмы крови. При различных заболеваниях (например, нарушение функции почек или печени) этот показатель не меняется.

Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками плазмы крови in vitro было ниже предела обнаружения, поэтому можно предположить, что изменения белкового состава крови при различных заболеваниях (например, нарушение функции почек или печени) не будут влиять на распределение саксаглиптина.

Метаболизм

Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида. После приема внутрь 50 мг 14С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизировалось в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид, на долю которого приходилось 42% общей плазменной радиоактивности (по AUC0–12), а на долю неизмененного дапаглифлозина — 39%. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид или другие метаболиты не оказывают гипогликемического действия. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид образуется под действием фермента UGT1A9, присутствующего в печени и почках, а изоферменты CYP450 вовлечены в метаболизм у человека в меньшей степени.

Метаболизм саксаглиптина главным образом происходит под действием изоферментов CYP3A4/5. Основной метаболит саксаглиптина, 5-гидроксисаксаглиптин, также является селективным, обратимым, конкурентным ингибитором ДПП-4, действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.

Выведение

Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся преимущественно почками и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг 14С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности — 75 в моче и 21% в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.

Саксаглиптин выводится почками и печенью. После однократного приема 50 мг 14С-саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде саксаглиптина и 36% — в виде основного метаболита. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы саксаглиптина. Средний почечный клиренс саксаглиптина (примерно 230 мл/мин) был выше средней расчетной СКФ (примерно 120 мл/мин), что указывает на активную почечную экскрецию. Для основного активного метаболита почечный клиренс был сопоставим с расчетной СКФ. Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Дапаглифлозин противопоказан пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (расчетная СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 или Cl креатинина <60 мл/мин). В равновесном состоянии (прием дапаглифлозина 1 раз в сутки в дозе 20 мг в течение 7 дней) средняя системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с СД2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени была на 32, 60 и 87% выше соответственно, чем у пациентов с СД2 и нормальной функцией почек. При приеме в дозе 20 мг 1 раз в сутки более высокая системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с СД2 и нарушением функции почек не приводила к соответствующему увеличению клиренса глюкозы почками или экскреции глюкозы в течение суток. Суточная экскреция глюкозы почками в равновесном состоянии зависела от состояния функции почек: у пациентов с СД2 и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени в сутки выводилось 85, 52, 18 и 11 г глюкозы соответственно. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина.

Степень нарушения функции почек не влияла на Сmах саксаглиптина и его основного метаболита. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (Cl креатинина от >50 до ≤80 мл/мин) значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 1,2 и 1,7 раза выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней (Cl креатинина от 30 до ≤50 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) степени, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 2,1 и 4,5 раза выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью соответственно) средние значения Сmах и AUC дапаглифлозина были соответственно на 12 и 36% выше по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев. Данные различия не являются клинически значимыми. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения Сmах и AUC дапаглифлозина были на 40 и 67% выше, чем у здоровых добровольцев.

У пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами средние значения Сmах и AUC саксаглиптина после однократного приема в дозе 10 мг были выше на 8 и 77% соответственно. Значения Сmах и AUC основного метаболита были ниже на 59 и 33% соответственно по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев.

Индекс массы тела, возраст >65 лет, пол и раса не оказывали значимого влияния на фармакокинетику дапаглифлозина и саксаглиптина.

Дети. Исследования по изучению фармакокинетики комбинации дараглифлозин + саксаглиптин у детей не проводились.

Показания к применению

Сахарный диабет типа 2 в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с недостаточным гликемическим контролем на фоне терапии дапаглифлозином или у пациентов, которые уже получали комбинацию дапаглифлозина и саксаглиптина в виде монопрепаратов.

Противопоказания

Гиперчувствительность к дапаглифлозину или саксаглиптину; серьезная реакция гиперчувствительности к ингибиторам ДПП-4, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз; печеночная недостаточность тяжелой степени; нарушение функции почек средней и тяжелой степени (расчетная СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 или Cl креатинина <60 мл/мин), терминальная стадия почечной недостаточности; пациенты, принимающие петлевые диуретики, или со сниженным ОЦК, например вследствие острых заболеваний (такие как желудочно-кишечные); пожилой возраст ≥75 лет и старше (для начала применения комбинации); беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены). 

Ограничения к применению

Инфекции мочевыводящих путей; риск снижения ОЦК; пожилой возраст >65 и <75 лет; хроническая сердечная недостаточность; повышенное значение гематокрита; панкреатит в анамнезе (связь между применением комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин и повышенным риском развития панкреатита не установлена); наличие сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе; пациенты, получающие гипотензивную терапию или с эпизодами гипотензии в анамнезе; печеночная недостаточность средней степени тяжести.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватные и хорошо контролируемые исследования эффективности и безопасности комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин или входящих в ее сотав компонентов у беременных женщин не проводились. В исследованиях дапаглифлозина на крысах отмечено токсическое воздействие на развитие почек в период, соответствующий второму и третьему триместрам беременности у женщин. В исследованиях саксаглиптина у животных отмечена токсичность в отношении репродуктивной функции при применении больших доз. Применение комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин во время беременности противопоказано. В случае диагностирования беременности терапия комбинацией дапаглифлозин + саксаглиптин должна быть прекращена.

Неизвестно, проникают ли дапаглифлозин или саксаглиптин, и/или их метаболиты в грудное молоко женщины. Доступные фармакодинамические/токсикологические данные у животных свидетельствуют о проникновении дапаглифлозина/метаболитов в молоко, а также о фармакологически опосредованном влиянии на потомство, находящееся на грудном вскармливании. В исследованиях на животных отмечено проникновение саксаглиптина и/или метаболита в молоко. Применение комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин в период грудного вскармливания противопоказано.

Побочные действия

Профиль безопасности комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин

Профиль безопасности применения комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин в клинических исследованиях был сопоставим с профилями безопасности отдельных компонентов. Частота гипогликемии была низкой (1,4%), эпизодов тяжелой гипогликемии отмечено не было, ни один пациент не прекратил исследуемую терапию из-за развития гипогликемии.

Перечень нежелательных реакций, отмеченных на фоне применения комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин перечислен в нижеприведенной таблице. Нежелательные реакции перечислены по классу систем и органов и частоте их развития. Категории частоты определялись как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) и редко (≥1/10000, <1/1000).

Класс систем и органовОчень частоЧасто1Нечасто2Редко
Инфекционные и паразитарные заболеванияИнфекция верхних дыхательных путей3Инфекция мочевыводящих путей4, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции5, гастроэнтерит6Грибковая инфекция 
Со стороны иммунной системы  Реакции гиперчувствительности7Анафилактические реакции, включая анафилактический шок7
Со стороны обмена веществ и питанияГипогликемия6 (при применении в комбинации с производными сульфонилмочевины)Дислипидемия8Снижение ОЦК9, жаждаДиабетический кетоацидоз7
Со стороны нервной системы Головная боль, головокружение  
Со стороны ЖКТ Боль в животе7, диарея, диспепсия6, гастрит6, тошнота7, рвота6Запор, сухость во рту, панкреатит7 
Со стороны почек и мочевыводящих путей Дизурия, полиурия6, 10Никтурия, нарушение функции почек9 
Со стороны кожи и подкожных тканей Кожная сыпь11Дерматит7, кожный зуд7, крапивница7Ангионевротический отек7
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Артралгия, боль в спине, миалгия6  
Со стороны половых органов и молочной железы  Эректильная дисфункция, генитальный зуд, вульвовагинальный зуд 
Общие расстройства и нарушения в месте введения Повышенная утомляемость6, периферический отек6  
Изменения данных лабораторных и инструментальных исследований Снижение почечного Cl креатинина9, повышение значения гематокрита12Повышение концентрации креатинина в крови9, повышение концентрации мочевины в крови, снижение массы тела 

1 Нежелательные реакции отмечены у >2% пациентов, получавших комбинированную терапию дапаглифлозином/саксаглиптином, в объединенном анализе данных по безопасности или у <2% пациентов в объединенном анализе данных по безопасности на основании частоты при применении монопрепаратов.

2 Частота всех нечастых нежелательных реакций основана на данных применения монокомпонентов.

3 Инфекция верхних дыхательных путей включает следующие предпочтительные термины: назофарингит, грипп, инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, ринит, синусит, бактериальный фарингит, тонзиллит, острый тонзиллит, ларингит, вирусный фарингит и вирусная инфекция верхних дыхательных путей.

4 Инфекция мочевыводящих путей включает следующие предпочтительные термины: инфекция мочевыводящих путей, инфекция мочевыводящих путей, вызванная Escherichia, пиелонефрит и простатит.

5 Вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции включают следующие предпочтительные термины: вульвовагинальная грибковая инфекция, баланопостит, генитальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция и вульвовагинит.

6 Нежелательные реакции отмечены у >2% пациентов, получавших любой из монокомпонентов, и на >1% чаще, чем при применении плацебо, но не в объединенном анализе.

7 Нежелательная реакция выявлена в период пострегистрационного наблюдения за применением дапаглифлозина или саксаглиптина.

8 Дислипидемия включает следующие предпочтительные термины: дислипидемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия.

9 Данные о явлениях в программе дапаглифлозина приведены в соответствующих подразделах ниже.

10 Полиурия включает следующие предпочтительные термины: полиурия и поллакиурия.

11 Кожную сыпь отмечали при пострегистрационном применении дапаглифлозина и саксаглиптина.

12 Значения гематокрита >55% отмечены у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо.

Описание отдельных нежелательных реакций

Генитальные инфекции

Комбинация дапаглифлозин + саксаглиптин. Нежелательные реакции, такие как вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции, отмеченные в объединенном анализе данных по безопасности, отражали профиль безопасности дапаглифлозина. Генитальные инфекции отмечены у 3% пациентов в группе получавших саксаглиптин, дапаглифлозин и метформин, у 0,9% пациентов в группе получавших саксаглиптин и метформин и 5,9% пациентов в группе получавших дапаглифлозин и метформин. Большинство инфекций отмечено у женщин (84% от всех пациентов с генитальными инфекциями), эти инфекции были слабо или умеренно выражены, развивались однократно и у большинства пациентов не приводили к прекращению терапии.

Инфекции мочевыводящих путей

Комбинация дапаглифлозин + саксаглиптин. В объединенном анализе данных по безопасности частота инфекций мочевыводящих путей в 3 группах лечения была примерно одинаковой и составила 5,7% у пациентов, получавших саксаглиптин, дапаглифлозин и метформин, 7,4% в группе пациентов, получавших саксаглиптин и метформин, и 5,6% в группе пациентов, получавших дапаглифлозин и метформин. Большинство инфекций мочевыводящих путей было отмечено у женщин (81% от всех пациентов с инфекциями мочевыводящих путей), эти инфекции были слабо или умеренно выражены, развивались однократно и у большинства пациентов не приводили к прекращению терапии.

Гипогликемия

Комбинация дапаглифлозин + саксаглиптин. Общая частота развития гипогликемии составляла 1,4% у пациентов, получавших саксаглиптин, дапаглифлозин и метформин, 0,3% в группе пациентов, получавших саксаглиптин и метформин, и 1,8% в группе пациентов, получавших дапаглифлозин и метформин. Эпизодов тяжелой гипогликемии не отмечено, ни один пациент не прекратил исследуемую терапию из-за развития гипогликемии.

Снижение ОЦК

Комбинация дапаглифлозин + саксаглиптин. Нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК (гипотензия, дегидратация и гиповолемия), отражали профиль безопасности дапаглифлозина, и были отмечены у 2 пациентов (0,4%) в группе получавших саксаглиптин, дапаглифлозин и метформин (включая снижение диуреза и серьезное нежелательное явление в виде обморока) и у 3 пациентов (0,9%) в группе получавших дапаглифлозин и метформин (2 случая обморока и 1 эпизод гипотензии).

Нежелательные реакции, связанные со сниженной функцией почек

Комбинация дапаглифлозин + саксаглиптин. В объединенном анализе данных по безопасности частота нежелательных явлений, связанных со сниженной функцией почек, составила 2% у пациентов в группе получавших саксаглиптин, дапаглифлозин и метформин, 1,8% в группе получавших саксаглиптин и метформин и 0,6% - в группе получавших дапаглифлозин и метформин. У пациентов с нарушением функции почек отмечены более низкие исходные средние значения расчетной СКФ — 61,8 мл/мин/1,73 м2 по сравнению с 93,6 мл/мин/1,73 м2 в общей популяции. Большинство явлений были несерьезными, слабо или умеренно выраженными и разрешились. Изменение среднего значения расчетноой СКФ к 24-й нед от исходного составило −1,17 мл/мин/1,73 м2 в группе пациентов, получавших саксаглиптин, дапаглифлозин и метформин, −0,46 мл/мин/1,73 м2 в группе пациентов, получавших саксаглиптин и метформин, и 0,81 мл/мин/1,73 м2 у пациентов, получавших дапаглифлозин и метформин.

Сердечно-сосудистые осложнения

Комбинация дапаглифлозин + саксаглиптин. Подтвержденные сердечно-сосудистые осложнения были зарегистрированы у 1% пациентов в группе получавших саксаглиптин, дапаглифлозин и метформин, у 0,6% пациентов, получавших саксаглиптин и метформин, и у 0,9% пациентов, получавших дапаглифлозин и метформин.

Злокачественные опухоли

Комбинация дапаглифлозин + саксаглиптин. При анализе объединенных данных по безопасности злокачественные и неуточненные новообразования отмечены у 3 пациентов в группе получавших саксаглиптин, дапаглифлозин и метформин. Они включали новообразования желудка, рак поджелудочной железы с метастазами в печень и инвазивный протоковый рак молочной железы. Учитывая короткий латентный период между первым приемом и диагностикой опухоли, причинно-следственная связь с развитием любого типа опухоли оценивается как маловероятная.

Дапаглифлозин. По объединенным данным 21 исследования с активным препаратом и плацебо в качестве контроля общая доля пациентов со злокачественными или неуточненными опухолями была схожей в группе пациентов, получавших дапаглифлозин (1,5%), и группе пациентов, получавших плацебо/препарат сравнения (1,5%). В исследованиях на животных дапаглифлозин не проявлял канцерогенных или мутагенных свойств. При рассмотрении случаев развития опухолей различных систем органов относительный риск, ассоциировавшийся с дапаглифлозином, был выше 1 для некоторых опухолей (например, мочевой пузырь и молочная железа) и ниже 1 для других (например, кровь и лимфатическая система, яичники, мочевыделительная система). Повышенный/пониженный риск не был статистически значимым ни для одной системы органов. Учитывая отсутствие в доклинических исследованиях сведений о развитии опухолей, а также короткий латентный период между первой экспозицией дапаглифлозина и диагностикой опухоли, причинно-следственная связь с развитием любого типа опухоли оценивается как маловероятная.

Параметры жизненно важных функций

Комбинация дапаглифлозин + саксаглиптин. Среднее изменение ЧСС по сравнению с исходным значением в 3 группах лечения было схожим. Ввиду незначительного диуретического эффекта терапия, включавшая применение дапаглифлозина, сопровождалась снижением сАД и дАД. Небольшое влияние на АД сохранялось с течением времени. Примерно у одинаковой части пациентов в каждой из 3 групп лечения достигалось сАД <130 мм рт.ст. и дАД <80 мм рт.ст.

Результаты лабораторных исследований

Снижение числа лимфоцитов. Саксаглиптин. В объединенных данных 5 плацебо-контролируемых исследований отмечалось небольшое снижение абсолютного числа лимфоцитов примерно на 100 клеток/мкл по сравнению с плацебо. Среднее абсолютное число лимфоцитов оставалось стабильным при ежедневном приеме саксаглиптина продолжительностью до 102 нед. Снижение среднего абсолютного числа лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями.

Липиды. Комбинация дапаглифлозин + саксаглиптин. Данные, полученные в 3 исследованиях III фазы в группах пациентов, получавших саксаглиптин, дапаглифлозин и метформин, показали тенденцию к увеличению концентрации общего Хс по сравнению с исходным значением (в среднем в диапазоне от 0,4 до 3,8%), Хс-ЛПНП) (в диапазоне от 2,1 до 6,9%) и Хс-ЛПВП (в диапазоне от 2,3 до 5,2%) в сочетании со снижением концентрации триглицеридов (в среднем в диапазоне от −3 до −10,8%).

Опыт пострегистрационного применения

Поскольку сообщения о нежелательных реакциях получены добровольно от популяции неустановленного размера, невозможно достоверно оценить частоту их развития.

Дапаглифлозин. При пострегистрационном применении дапаглифлозина были отмечены следующие такие нежелательные реакции, как кожная сыпь (включает следующие предпочтительные термины, перечисленные в порядке частоты развития в клинических исследованиях: кожная сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, пустулезная сыпь, везикулезная сыпь и эритематозная сыпь).

Саксаглиптин. При пострегистрационном применении саксаглиптина были отмечены такие нежелательные реакции, как острый панкреатит и реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу.

Взаимодействие

ФДВ

Диуретики

Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии (см. «Меры предосторожности»).

ЛС, вызывающие развитие гипогликемии

При применении комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин в сочетании с ЛС, повышающими секрецию инсулина (производные сульфонилмочевины) может потребоваться уменьшение дозы производного сульфонилмочевины с целью снижения риска развития гипогликемии (см. «Меры предосторожности»).

ФКВ

Метаболизм дапаглифлозина главным образом осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием фермента UGT1А9.

Метаболизм саксаглиптина главным образом происходит под действием изоферментов CYP3А4/5.

Взаимодействие с другими пероральными гипогликемическими ЛС и ЛС для лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Дапаглифлозин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику саксаглиптина, метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, воглибоза, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана или симвастатина. Данные ЛС не влияли на фармакокинетику дапаглифлозина.

Саксаглиптин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику дапаглифлозина, метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, дилтиазема или симвастатина. Данные ЛС не влияли на фармакокинетику саксаглиптина или его основного активного метаболита.

Влияние других ЛС на дапаглифлозин или саксаглиптин

Дапаглифлозин. После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина (индуктор различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих ЛС) отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22% без клинически значимого влияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток. Коррекции дозы не рекомендуется. При применении других индукторов (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) клинически значимых эффектов не ожидается.

После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитор UGT1A9) отмечено увеличение системной экспозиции дапаглифлозина на 55% без клинически значимого влияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток.

Саксаглиптин. Сопутствующее применение саксаглиптина с дилтиаземом (умеренный ингибитор CYP3A4/5) увеличивало Сmах и AUC саксаглиптина соответственно на 63% и в 2,1 раза, а также снижало эти значения для активного метаболита соответственно на 44 и 34%. Эти фармакокинетические эффекты не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.

Сопутствующее применение саксаглиптина с кетоконазолом (сильный ингибитор CYP3A4/5) увеличивало Сmах и AUC саксаглиптина соответственно на 62% и в 2,5 раза, а также снижало эти значения для активного метаболита соответственно на 95 и 88%. Эти фармакокинетические эффекты не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.

Одновременное применение саксаглиптина с рифампицином (сильный индуктор CYP3A4/5) снижало Сmах и AUC саксаглиптина соответственно на 53 и 76%. Рифампицин не влиял на экспозицию активного метаболита и ингибирование активности ДПП-4 в плазме крови в течение междозового интервала.

Сопутствующее применение саксаглиптина и индукторов CYP3A4/5, за исключением рифампицина (таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин), не изучено и может приводить к снижению концентрации саксаглиптина в плазме крови и повышению концентрации его основного метаболита. При совместном применении саксаглиптина с сильными индукторами CYP3A4/5 следует осуществлять тщательный гликемический контроль.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев не отмечалось значимого влияния метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, омепразола, антацидов или фамотидина на фармакокинетику саксаглиптина и его основного метаболита.

Влияние дапаглифлозина или саксаглиптина на другие ЛС

Дапаглифлозии. В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев, в основном с однократным приемом, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетику метформина, пиоглитазона (основной субстрат CYP2C8 и второстепенный субстрат CYP3A4), ситаглиптина, глимепирида (субстрат CYP2C9), гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрат P-gp) или варфарина (S-варфарин, субстрат CYP2C9) или на антикоагулянтный эффект варфарина, оцениваемый по МНО. Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрат CYP3A4) приводило к повышению AUC симвастатина на 19% и AUC симвастатиновой кислоты на 31%. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Саксаглитпин. Саксаглиптин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида (субстрат CYP2C9), пиоглитазона (основной субстрат CYP2C8 и второстепенный субстрат CYP3A4), дигоксина (субстрат P-gp), симвастатина (субстрат CYP3A4), ДВ перорального комбинированного (этинилэстрадиол и норгестимат) контрацептивного средства, дилтиазема или кетоконазола.

Влияние на определение 1,5-ангидроглюцитола

Оценка гликемического контроля с помощью определения 1,5-ангидроглюцитола не рекомендуется, поскольку измерение 1,5-ангидроглюцитола является ненадежным методом для пациентов, получающих ингибиторы SGLT2. Для оценки гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.

Передозировка

Информация о передозировке комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин отсутствует.

Лечение: в случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию в соответствии с состоянием пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся из организма при помощи гемодиализа (скорость выведения: 23% дозы за 4 ч).

Способ применения и дозы

Внутрь, 1 раз в сутки, в любое время независимо от приема пищи.

Меры предосторожности

Нарушение функции почек

Эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек, снижена у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Среди пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина <60 мл/мин или расчетная СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) у большей части пациентов, получавших дапаглифлозин, отмечены повышение концентрации креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона и артериальная гипотензия по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Комбинация дапаглифлозин + саксаглиптин противопоказана пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (Cl креатинина <60 мл/мин или расчетная СКФ <60 мл/мин/1,73 м2).

Комбинацию дапаглифлозин + саксаглиптин не изучали при нарушении функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин или расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадии почечной недостаточности.

Рекомендуется проводить мониторинг функции почек следующим образом:

- до начала применения комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин и далее не реже 1 раза в год (см. «Побочные действия», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»);

- до начала применения сопутствующих ЛС, которые могут снизить функцию почек, и периодически впоследствии;

- при нарушении функции почек, близком к средней тяжести, по крайней мере 2–4 раза в год. При снижении функции почек ниже значения Cl креатинина <60 мл/мин или расчетной СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 необходимо прекратить прием комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин.

Применение у пациентов с риском снижения ОЦК, развития артериальной гипотензии и/или нарушения электролитного баланса

В соответствии с механизмом действия дапаглифлозина комбинация дапаглифлозин + саксаглиптин усиливает диурез, что сопровождается небольшим снижением АД (см. «Фармакодинамика»). Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови.

Комбинация дапаглифлозин + саксаглиптин противопоказана пациентам, принимающим петлевые диуретики (см. «Взаимодействие»), или со сниженным ОЦК, например вследствие острых заболеваний (такие как желудочно-кишечные).

Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение АД может представлять риск, например у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, получающих гипотензивную терапию, с эпизодами гипотензии в анамнезе, а также у пожилых людей.

При приеме комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин рекомендуется тщательный мониторинг состояния ОЦК (например, физикальный осмотр, измерение АД, лабораторные анализы, включая гематокрит) и концентрации электролитов на фоне сопутствующих состояний, которые могут приводить к снижению ОЦК. При снижении ОЦК рекомендуется временное прекращение применения комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин до коррекции этого состояния (см. «Побочные действия»).

Кетоацидоз

При пострегистрационном применении дапаглифлозина и других ингибиторов SGLT2 отмечены случаи развития кетоацидоза, в т.ч. диабетического кетоацидоза, у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и 2, хотя причинно-следственная связь не установлена. Комбинация дапаглифлозин + саксаглиптин не показана для лечения пациентов с сахарным диабетом типа 1.

Пациенты, получающие комбинацию дапаглифлозин + саксаглиптин, с признаками и симптомами, указывающими на кетоацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в животе, недомогание и одышку, должны быть проверены на наличие кетоацидоза даже при концентрации глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл). При подозрении на кетоацидоз следует рассмотреть возможность отмены или временного прекращения применения комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин и немедленно провести обследование пациента.

Факторы, предрасполагающие к развитию кетоацидоза, включают низкую функциональную активность бета-клеток, обусловленную нарушением функции поджелудочной железы (например, сахарный диабет типа 1, панкреатит или операция на поджелудочной железе в анамнезе), снижение дозы инсулина, снижение калорийности потребляемой пищи или повышенную потребность в инсулине вследствие инфекций, заболеваний или хирургического вмешательства, а также злоупотребление алкоголем. Комбинацию дапаглифлозин + саксаглиптин следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Применение с ЛС, вызывающими развитие гипогликемии

Применение комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин в сочетании с инсулином и ЛС, повышающими секрецию инсулина, такими как производные сульфонилмочевины, не изучалось. Саксаглиптин и дапаглифлозин по отдельности могут повышать риск развития гипогликемии при одновременном применении с инсулином или ЛС, повышающим секрецию инсулина. С целью снижения риска развития гипогликемии может потребоваться снижение дозы инсулина или ЛС, повышающего секрецию инсулина, при совместном применении с комбинацией дапаглифлозин + саксаглиптин (см. «Побочные действия»).

Инфекции мочевыводящих путей

В объединенных данных по безопасности инфекции мочевыводящих путей часто отмечали в 3 группах лечения с частотой 5,7% у пациентов, получавших саксаглиптин, дапаглифлозин и метформин, 7,4% у пациентов, получавших саксаглиптин и метформин, и 5,6% у пациентов, получавших дапаглифлозин и метформин, к 52-й нед терапии (см. «Побочные действия»). Кроме того инфекции мочевыводящих путей часто отмечали в программах клинических исследований саксаглиптина и дапаглифлозина.

Уросепсис и пиелонефрит

При пострегистрационном применении дапаглифлозина и других ингибиторов SGLT2 были отмечены случаи тяжелых инфекций мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, потребовавших госпитализации. Терапия ингибиторами SGLT2 повышает риск развития инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за состоянием пациента для выявления возможных признаков и симптомов инфекции мочевыводящих путей и при наличии показаний незамедлительно проводить лечение (см. «Побочные действия»).

Реакции гиперчувствительности

При пострегистрационном применении саксаглиптина отмечены серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек. При развитии серьезной реакции гиперчувствительности следует прекратить применение комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин, оценить другие возможные причины развития этой реакции и назначить альтернативную терапию сахарного диабета (см. «Противопоказания» и «Побочные действия»).

Панкреатит

При пострегистрационном применении саксаглиптина получены спонтанные сообщения о случаях развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита — продолжительная, интенсивная боль в области живота. При подозрении на развитие панкреатита следует прекратить применение комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин (см. «Ограничения к применению» и «Побочные действия»).

Частота развития подтвержденного панкреатита в исследовании SAVOR среди пациентов, получивших хотя бы одну дозу саксаглиптина и плацебо, составила 0,3% (см. «Ограничения к применению» и «Побочные действия»).

Пожилой возраст

Ввиду того, что у пожилых пациентов чаще встречаются нарушения функции почек, следует соблюдать осторожность при назначении комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин этим пациентам (см. «Ограничения к применению»). Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с нарушением функции почек или почечной недостаточностью, у пациентов в возрасте ≥65 лет в любой группе лечения в ходе клинических исследований дапаглифлозина были снижение почечного Cl креатинина, почечная недостаточность и повышение концентрации креатинина в крови.

Опыт применения комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен. Противопоказано начинать терапию комбинацией дапаглифлозин + саксаглиптин в этой популяции (см. «Противопоказания»).

Сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с ХСН I–II функционального класса по классификации NYHA ограничен. В клинических исследованиях дапаглифлозин не применялся у пациентов с ХСН III–IV функционального класса по NYHA.

В исследовании SAVOR отмечено увеличение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности у пациентов, получавших саксаглиптин, по сравнению с группой плацебо, хотя причинно-следственная связь не установлена. Следует соблюдать осторожность при применении саксаглиптина у пациентов с факторами риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность или почечная недостаточность средней и тяжелой степени в анамнезе. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах (см. «Фармакодинамика»).

Артралгия

В пострегистрационном периоде имеются сообщения о боли в суставах, в т.ч. сильной, при применении ингибиторов ДПП-4. У пациентов наблюдалось облегчение симптомов после прекращения применения ЛС, а у отдельных пациентов отмечался рецидив симптомов при возобновлении применения того же или другого ингибитора ДПП-4. Возникновение симптомов после начала применения может быть быстрым или наблюдаться на фоне длительной терапии. При развитии сильной боли в суставах следует оценить целесообразность продолжения приема комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин в каждом отдельном случае (см. «Побочные действия»).

Нарушение функции печени

Комбинацию дапаглифлозин + саксаглиптин можно применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Безопасность и эффективность этой комбинации у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучались. Применение комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин у таких пациентов не рекомендуется.

Повышение уровня гематокрита

При применении дапаглифлозина наблюдалось повышение уровня гематокрита (см. «Побочные действия»), в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин у пациентов с повышенным значением гематокрита.

Оценка результатов анализа мочи

Вследствие механизма действия компонентов комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, получающих эту комбинацию, будут положительными.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Учитывая сообщения о случаях развития головокружения на фоне применения комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами или при выполнении работы, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, Пациенты должны быть информированы о симптомах гипогликемии и мерах по ее предупреждению при совместном применении комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин с производным сульфонилмочевины или инсулином.

Описание проверено

Дата обновления: 23.05.2024

Аналоги (синонимы) препарата Кутерн

Аналоги по действующему веществу не найдены.

События

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105

Реклама: Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов», ИНН 7702370661

Реклама: ООО «ЕВРОЭКСПО», ИНН 7729429827

Реклама: ООО «МЕДИ Экспо», ИНН 7728812900

Реклама: ООО «МЕДиКОН», ИНН 6732026657

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с политикой обработки файлов cookie.