Ирбесартан Канон (Irbesartan Canon)

Содержание

rxlist.com, 2024.

Ирбесартан является АРА II (подтип AT₁). Ирбесартан представляет собой непептидное соединение.

Ирбесартан — белый или почти белый кристаллический порошок с молекулярной массой 428,5 Да. Это неполярное соединение с коэффициентом распределения (октанол/вода) 10,1 при pH 7,4. Ирбесартан малорастворим в спирте и метиленхлориде и практически нерастворим в воде.

Механизм действия

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, образующимся из ангиотензина I в реакции, катализируемой АПФ, кининазой II. Ангиотензин II является основным вазоактивным гормоном ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и важным компонентом в патофизиологии гипертензии. Он также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ирбесартан блокирует вазоконстрикторное и альдостеронсекретирующее действие ангиотензина II путем селективного связывания с рецептором ангиотензина II AT₁, обнаруженным во многих тканях (например, гладких мышцах сосудов, надпочечниках). Во многих тканях также обнаружен рецептор AT₂, но он не участвует в сердечно-сосудистом гомеостазе.

Ирбесартан является специфическим конкурентным антагонистом рецепторов AT₁ с гораздо бóльшим сродством (более чем в 8500 раз) к рецептору AT₁, чем к рецептору AT₂, и не обладает агонистической активностью.

Блокада рецептора АТ₁ устраняет отрицательную обратную связь ангиотензина II с секрецией ренина, однако возникающее в результате повышение активности ренина плазмы и уровня циркулирующего ангиотензина II не компенсирует влияние ирбесартана на АД.

Ирбесартан не ингибирует АПФ или ренин и не влияет на другие гормональные рецепторы или ионные каналы, которые участвуют в сердечно-сосудистой регуляции АД и гомеостазе натрия.

Фармакодинамика

У здоровых пациентов однократные пероральные дозы ирбесартана до 300 мг вызывали дозозависимое ингибирование прессорного эффекта инфузий ангиотензина II. Ингибирование было полным (100%) через 4 ч после перорального введения доз 150 или 300 мг, а частичное ингибирование сохранялось в течение 24 ч (60% и 40% при дозах 300 и 150 мг соответственно).

У пациентов с гипертензией ингибирование рецепторов ангиотензина II после длительного приема ирбесартана вызывает 1,5-2-кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме и 2-3-кратное увеличение уровня ренина в плазме. Концентрация альдостерона в плазме обычно снижается после приема ирбесартана, но уровень калия в сыворотке существенно не изменяется при рекомендуемых дозах.

У пациентов с гипертензией длительный прием ирбесартана перорально (до 300 мг) не оказывал влияния на скорость гломерулярной фильтрации, почечный плазменный поток или фракцию фильтрации. В исследованиях многократных доз у пациентов с гипертензией не было выявлено клинически значимого влияния на концентрацию триглицеридов, общего Хс и Хс-ЛПВП. При длительном пероральном приеме не наблюдалось влияния на уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, а также урикозурического эффекта.

Фармакокинетика

Абсорбция

Пероральная абсорбция ирбесартана происходит быстро и завершается со средней абсолютной биодоступностью от 60% до 80%. После перорального приема ирбесартана C_max в плазме достигается через 1,5–2 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана.

Ирбесартан демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне терапевтических доз.

Распределение

Ирбесартан на 90% связывается с белками сыворотки (в основном с альбумином и α-кислым гликопротеином) с незначительным связыванием с клеточными компонентами крови. Средний V_d составляет от 53 до 93 л.

Исследования на животных показывают, что меченный радиоактивным изотопом ирбесартан слабо проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Ирбесартан выделяется с молоком лактирующих крыс.

Выведение

Общий плазменный и почечный клиренсы находятся в диапазоне от 157 до 176 мл/мин и от 3,0 до 3,5 мл/мин соответственно. Конечный T_1/2 ирбесартана составляет в среднем от 11 до 15 ч. CSS достигается в течение 3 дней. Ограниченная аккумуляция ирбесартана (<20%) наблюдается в плазме при повторном приеме 1 раз/сут и не имеет клинического значения.

Метаболизм

Ирбесартан — это перорально активное вещество, которому не требуется биотрансформация в активную форму. Ирбесартан метаболизируется путем конъюгации глюкуронида и окисления. После перорального или в/в введения ¹⁴C-ирбесартана более 80% радиоактивности циркулирующей плазмы приходится на неизмененный ирбесартан. Основным циркулирующим метаболитом является неактивный конъюгат глюкуронида ирбесартана (приблизительно 6%). Остальные окислительные метаболиты не вносят существенного вклада в фармакологическую активность ирбесартана.

Исследования in vitro показывают, что ирбесартан окисляется в основном CYP2C9; метаболизм CYP3A4 незначителен.

Выведение

Ирбесартан и его метаболиты выводятся как с желчью, так и почками. После перорального или в/в введения ¹⁴C-ирбесартана около 20% радиоактивности восстанавливается в моче, а остальная часть — в кале в виде ирбесартана или ирбесартана глюкуронида.

Особые группы пациентов

По полу. У здоровых пожилых (65–80 лет) или молодых людей (18–40 лет) не наблюдается различий в фармакокинетике, связанных с полом. В исследованиях с участием пациентов с гипертензией не наблюдается различий в T_1/2 или аккумуляции, но у женщин (11–44%) наблюдаются несколько более высокие концентрации ирбесартана в плазме. Корректировка дозировки в зависимости от пола не требуется.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов (65–80 лет) T_1/2 ирбесартана существенно не изменяется, но значения AUC и C_max примерно на 20–50% выше, чем у молодых пациентов (18–40 лет). Коррекция дозировки у пожилых пациентов не требуется.

По расе/этнической принадлежности. У здоровых представителей негроидной расы значения AUC ирбесартана примерно на 25% выше, чем у представителей европеоидной расы; разницы в значениях C_max нет.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика ирбесартана не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов на гемодиализе. Ирбесартан не выводится при гемодиализе. Коррекция дозировки не требуется у пациентов с легкой и тяжелой почечной недостаточностью, если у пациента не наблюдается также уменьшение объема межклеточной жидкости (см. «Меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика ирбесартана после повторного перорального приема существенно не изменяется у пациентов с легким или умеренным циррозом печени. Коррекция дозировки у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Взаимодействие лекарств

Исследования in vitro показывают значительное ингибирование образования окисленных метаболитов ирбесартана с известными субстратами/ингибиторами CYP2C9 сульфеназолом, толбутамидом и нифедипином. Однако в клинических исследованиях воздействие сопутствующего приема ирбесартана на фармакодинамику варфарина было незначительным. На основании данных in vitro, не ожидается взаимодействия с веществами, метаболизм которых зависит от изоферментов CYP450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4.

В отдельных исследованиях с участием пациентов, получавших поддерживающие дозы варфарина, гидрохлоротиазида или дигоксина, прием ирбесартана в течение 7 дней не оказывал влияния на фармакодинамику варфарина (ПВ) или фармакокинетику дигоксина. Фармакокинетика ирбесартана не изменяется при одновременном приеме нифедипина или гидрохлоротиазида.

Клинические исследования

Гипертензия

Антигипертензивное действие ирбесартана было изучено в 7 плацебо-контролируемых 8–12-недельных исследованиях у пациентов с исходным дАД от 95 до 110 мм рт.ст. В эти исследования были включены дозы от 1 до 900 мг, чтобы полностью изучить диапазон доз ирбесартана. Эти исследования позволили сравнить однократный и двукратный прием препарата в дозе 150 мг/сут, пиковые и остаточные эффекты, а также реакцию в зависимости от пола, возраста и расы. В 2 из 7 вышеуказанных плацебо-контролируемых исследований изучалось антигипертензивное действие ирбесартана и гидрохлоротиазида в комбинации.

В 7 исследованиях монотерапии ирбесартаном приняли участие 1915 пациентов, рандомизированных на прием ирбесартана (1–900 мг), и 611 пациентов, рандомизированных на прием плацебо. Однократный прием 150 мг и 300 мг/сут обеспечивал статистически и клинически значимое снижение сАД и дАД с остаточными эффектами (через 24 ч после приема) через 6–12 нед лечения по сравнению с приемом плацебо, снижающим сАД и дАД примерно на 8–10/5–6 и 8–12/5–8 мм рт.ст. соответственно. При дозировке более 300 мг дальнейшего усиления эффекта не наблюдалось.

При однократном ежедневном приеме терапевтических доз ирбесартана пиковое действие наступало примерно через 3–6 ч, а в одном исследовании амбулаторного мониторинга АД — через 14 ч. Это наблюдалось как при однократном, так и при двукратном ежедневном приеме. Отношение остаточного действия к пиковому для систолического и диастолического показателей обычно составляло от 60 до 70%. В исследовании с непрерывным амбулаторным мониторингом АД при однократном ежедневном приеме 150 мг наблюдались такие же показатели, как и у пациентов, принимавших ирбесартан дважды в день в той же общей суточной дозе.

В контролируемых исследованиях добавление ирбесартана к гидрохлоротиазиду в дозах 6,25, 12,5 или 25 мг приводило к дальнейшему снижению АД в зависимости от дозы, аналогичному тому, которое достигалось при монотерапии той же дозой ирбесартана. Гидрохлоротиазид также оказывал приблизительно аддитивный эффект.

Анализ возрастных, половых и расовых подгрупп пациентов показал, что у мужчин и женщин, а также у пациентов старше и моложе 65 лет реакция была в целом сходной. Ирбесартан эффективно снижал АД независимо от расовой принадлежности пациента, хотя эффект был несколько ниже у представителей негроидной расы (как правило, в популяции с низким уровнем ренина).

Эффект ирбесартана проявлялся после первой дозы и был близок к полному эффекту, наблюдаемому через 2 нед. В конце 8-недельного воздействия около 2/3 антигипертензивного эффекта все еще наблюдалось спустя неделю после введения последней дозы.

Рикошетной гипертензии не наблюдалось. Не наблюдалось значительных изменений в средней частоте сердечных сокращений у пациентов, получавших ирбесартан в контролируемых исследованиях.

Нефропатия у пациентов с диабетом типа 2

Исследование клинической эффективности ирбесартана при диабетической нефропатии (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial, IDNT) — рандомизированное контролируемое по плацебо и действующему препарату двойное слепое многоцентровое исследование, проведенное по всему миру с участием 1715 пациентов с диабетом типа 2, гипертензией (сАД >135 мм рт.ст. или дАД >85 мм рт.ст.) и нефропатией (сывороточный креатинин от 1,0 до 3,0 мг/дл у женщин или от 1,2 до 3,0 мг/дл у мужчин и протеинурия ≥900 мг/сут). Пациенты были рандомизированы на прием ирбесартана 75 мг, амлодипина 2,5 мг или соответствующего плацебо 1 раз/сут. В зависимости от переносимости пациенты были титрованы на получение поддерживающей дозы ирбесартана 300 мг или амлодипина 10 мг. Дополнительные антигипертензивные средства (за исключением ингибиторов АПФ, АРА II и БКК) добавлялись по мере необходимости для достижения целевого уровня АД (≤135/85 или снижение сАД на 10 мм рт.ст. при превышении 160 мм рт.ст.) для пациентов всех групп.

Исследуемая популяция на 66,5% состояла из мужчин, 72,9% пациентов моложе 65 лет, и 72% представителей европеоидной расы (представители монголоидной расы/жители тихоокеанских островов составили 5,0%, представители негроидной расы 13,3%, латиноамериканцы 4,8%). Средние показатели сАД и дАД на исходном уровне в положении сидя составляли 159 и 87 мм рт.ст. соответственно. Пациенты входили в исследование со средним уровнем креатинина сыворотки 1,7 мг/дл и средней протеинурией 4144 мг/сут.

Среднее достигнутое АД составило 142/77 мм рт.ст. для ирбесартана, 142/76 мм рт.ст. для амлодипина и 145/79 мм рт.ст. для плацебо. В целом 83,0% пациентов получали целевую дозу ирбесартана более 50% времени. Средняя продолжительность наблюдения пациентов составляла 2,6 года.

Первичной комбинированной конечной точкой было время до наступления любого из следующих событий: удвоение исходного уровня креатинина сыворотки крови, терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ТХПН; определяется по уровню креатинина сыворотки крови ≥6 мг/дл, диализу или факту трансплантации почки) или летальный исход. Лечение ирбесартаном привело к снижению риска на 20% по сравнению с плацебо (p=0,0234) (таблица 1). Лечение ирбесартаном также снизило частоту возникновения устойчивого удвоения уровня креатинина сыворотки крови как отдельной конечной точки (33%), но не оказало значимого влияния на развитие ТХПН и не повлияло на общую смертность (таблица 1).

Процентное соотношение пациентов, столкнувшихся с тем или иным событием в ходе исследования, представлено в таблице 1.

Таблица 1

IDNT: компоненты первичной комбинированной конечной точки

Вторичной конечной точкой исследования была совокупность сердечно-сосудистой летальности и заболеваемости (инфаркт миокарда, госпитализация в связи с сердечной недостаточностью, инсульт с постоянным неврологическим дефицитом, ампутация). Статистически значимых различий между группами лечения по этим конечным точкам не было. По сравнению с плацебо, ирбесартан значительно снизил протеинурию примерно на 27%, причем этот эффект проявился уже через 3 мес после начала терапии. Ирбесартан значительно снизил скорость потери функции почек (скорость гломерулярной фильтрации), определяемую по обратной величине концентрации креатинина в сыворотке крови, на 18,2%.

В таблице 2 представлены результаты по демографическим подгруппам. Анализ по подгруппам трудно интерпретировать, и неизвестно, представляют ли эти наблюдения истинные различия или случайные эффекты. В отношении первичной конечной точки благоприятный эффект ирбесартана наблюдался у пациентов, получавших также другие антигипертензивные препараты (АРА II, ингибиторы АПФ и БКК не допускались), пероральные гипогликемические липидоснижающие средства.

Таблица 2

IDNT: первичный результат эффективности в подгруппах

Гипертензия

Ирбесартан показан для снижения АД при лечении гипертензии. Снижение АД уменьшает риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфаркта миокарда. Эти преимущества были выявлены в контролируемых испытаниях антигипертензивных препаратов из разных фармакологических классов, включая препараты ирбесартана.

Контроль высокого АД должен быть частью способов предупреждения сердечно-сосудистых рисков, включая, по мере необходимости, контроль липидов, лечение диабета, антитромботическую терапию, отказ от курения, физические упражнения и ограничение потребления натрия. Многим пациентам требуется более одного препарата для достижения целевых показателей АД.

Многочисленные антигипертензивные препараты из различных фармакологических классов и с различными механизмами действия, как было показано в рандомизированных контролируемых исследованиях, снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность, и можно сделать вывод, что в значительной степени этому способствует именно снижение АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство препаратов. Самым значительным и наиболее последовательным положительным сердечно-сосудистым исходом было снижение риска инсульта, но также регулярно наблюдалось снижение риска инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой летальности.

Повышенное сАД или дАД приводит к повышению сердечно-сосудистого риска, а абсолютное увеличение риска на 1 мм рт.ст. больше при более высоком АД, так что даже небольшое снижение тяжести гипертонии может принести существенную пользу. Относительное снижение риска при снижении АД одинаково среди популяций с разным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза больше у пациентов, которые подвержены более высокому риску независимо от наличия гипертензии (например, пациенты с диабетом или гиперлипидемией), и ожидается, что для таких пациентов более интенсивное лечение будет эффективным для достижения более низкого целевого АД.

Некоторые антигипертензивные препараты (в качестве монотерапии) оказывают меньший эффект на АД у пациентов негроидной расы, и многие антигипертензивные препараты имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут определять выбор терапии.

Ирбесартан можно применять отдельно или в сочетании с другими антигипертензивными средствами.

Нефропатия у пациентов с диабетом типа 2

Ирбесартан показан для лечения диабетической нефропатии у пациентов с диабетом типа 2 и гипертензией, повышенным уровнем креатинина в сыворотке и протеинурией (>300 мг/сут). У этой группы пациентов ирбесартан снижает скорость прогрессирования нефропатии, измеряемую по возникновению удвоения уровня креатинина в сыворотке или терминальной стадии почечной недостаточности (необходим диализ или трансплантация почки) (см. Клинические исследования).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Ирбесартан противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к этому ДВ.

Одновременное применение алискирена с ирбесартаном у пациентов с сахарным диабетом противопоказано.

Беременность

Краткое описание рисков

Токсичность для плода. Ирбесартан может нанести вред плоду при назначении беременной женщине. Использование препаратов, которые действуют на РАС во втором и третьем триместрах беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и летальность плода и новорожденного (см. Клинические соображения). Возникающее в результате маловодие может вызывать гипоплазию легких плода и деформации скелета. Возможные побочные эффекты для новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. Большинство эпидемиологических исследований, изучающих аномалии плода после воздействия антигипертензивных средств в первом триместре, не проводят анализ различия препаратов, влияющих на РАС, и других антигипертензивных средств. При обнаружении беременности следует незамедлительно прекратить применение ирбесартана.

Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, потерь или других неблагоприятных исходов независимо от воздействия препаратов. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически подтвержденных беременностях составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Клинические соображения

Риск для матери и/или плода, вызванный заболеванием. Гипертензия во время беременности увеличивает материнский риск преэклампсии, гестационного диабета, преждевременных родов и осложнений при родах (например, необходимости кесарева сечения и послеродового кровотечения). Гипертензия увеличивает риск задержки внутриутробного развития плода и внутриутробной летальности. Беременные женщины с гипертензией должны находиться под тщательным наблюдением и получать соответствующее лечение.

В исключительных случаях, когда для конкретного пациента нет подходящей альтернативы терапии препаратами, влияющими на РАС, следует проинформировать мать о потенциальном риске для плода.

Рекомендуется проведение серийных УЗИ для оценки внутриамниотической среды. Исследование плода может быть целесообразным в зависимости от недели беременности. Однако пациенты и врачи должны знать, что маловодие может не проявиться до тех пор, пока плод не получит необратимую травму. Если наблюдается маловодие, следует рассмотреть альтернативное лечение. Необходимо тщательно наблюдать младенцев с историей внутриутробного воздействия ирбесартана на предмет гипотензии, олигурии, гиперкалиемии и других симптомов почечной недостаточности. Если у новорожденных с историей внутриутробного воздействия ирбесартана возникает олигурия или гипотензия, следует обратить внимание на поддержание АД и почечной перфузии. В качестве средств устранения гипотензии и/или компенсации нарушенной функции почек могут потребоваться обменное переливание крови или диализ.

Данные, полученные на животных. Ирбесартан проникает через плаценту у крыс и кроликов. У самок крыс, которым ирбесартан вводили до спаривания, в течение беременности и лактации перорально в дозах 50, 180 или 650 мг/кг/сут (в 1,6–21,1 раза больше МРДЧ при расчете на площадь поверхности тела), у плодов, обследованных на 20-й день беременности, наблюдалось увеличение случаев гидроуретера и расширения почечной лоханки и/или отсутствия почечного сосочка во всех группах, получавших ирбесартан. Подкожный отек также наблюдался у плодов при материнских дозах ≥180 мг/кг/сут (в 5,8 раза больше МРДЧ). Эти аномалии возникали, когда самки крыс получали ирбесартан в период от спаривания до 20-го дня беременности, но не наблюдались у детенышей постнатально в том же исследовании, или когда ирбесартан давался беременным крысам только во время органогенеза (с 6-го по 15-й день беременности) в пероральных дозах от 50 до 450 мг/кг/сут (превышающих МРДЧ в ≤14,6 раза). Кроме того, не наблюдалось неблагоприятных эффектов на развитие почек у детенышей от самок, получающих ирбесартан в период с 15-го дня беременности по 24-й день лактации в дозах 50, 180 или 650 мг/кг/сут (превышающих МРДЧ в ≤21,1 раза). Наблюдаемые эффекты считаются поздними гестационными эффектами ирбесартана. У беременных кроликов, которым перорально вводился ирбесартан в дозах 30 мг/кг/сут (в 1,9 раза превышающих МРДЧ при расчете на площадь поверхности тела), наблюдался высокий уровень материнской летальности и остановки развития плода. У выживших самок наблюдалось небольшое увеличение ранней резорбции и соответствующее снижение количества живых плодов.

Радиоактивность присутствовала в плодах крыс и кроликов на поздних сроках беременности после перорального введения меченного радиоактивным изотопом ирбесартана.

Кормление грудью

Нет данных о наличии ирбесартана в женском молоке, влиянии на выработку молока или грудного ребенка. Ирбесартан или некоторые метаболиты ирбесартана секретируются в молоко лактирующих крыс (см. «Фармакология»). Из-за возможных побочных эффектов для грудного ребенка использование ирбесартана у кормящих грудью женщин не рекомендуется.

Следующие важные побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- гипотензия у пациентов с уменьшением объема межклеточной жидкости или дефицитом соли;

- нарушение функции почек.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях препарата, содержащего это ДВ, нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических исследованиях другого препарата, содержащего это же ДВ, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике. Тем не менее, информация о побочных реакциях, полученная в ходе клинических исследований, дает основу для выявления побочных эффектов, которые, по-видимому, связаны с применением ЛС, а также для приблизительной оценки их частоты.

Гипертензия

Безопасность ирбесартана была оценена более чем у 4300 больных с гипертензией и около 5000 пациентов в целом. Эти опытные данные включают данные от 1303 пациентов, получавших лечение более 6 мес, и 407 пациентов — 1 год и более.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях следующие побочные реакции были зарегистрированы по меньшей мере у 1% пациентов, получавших лечение ирбесартаном (n=1965), и с более высокой частотой, чем у пациентов, получавших плацебо (n=641), за исключением слишком общих и потому неинформативных побочных реакций, и тех побочных реакций, которые не были обоснованно связаны с применением ДВ, поскольку они были вызваны состоянием, подлежащим лечению, или очень распространены в группе, получавшей лечение, включая диарею (3% по сравнению с 2%), диспепсию/изжогу (2% по сравнению с 1%) и слабость (4% по сравнению с 3%).

Применение ирбесартана не вызывало увеличение частоты сухого кашля, что обычно связано с применением ингибиторов АПФ. В плацебо-контролируемых исследованиях частота возникновения кашля у пациентов, получавших ирбесартан, составила 2,8% против 2,7% у пациентов, получавших плацебо.

Нефропатия у пациентов с диабетом типа 2

Гиперкалиемия. В исследовании клинической эффективности ирбесартана при диабетической нефропатии IDNT (протеинурия ≥900 мг/сут и сывороточный креатинин в диапазоне 1,0–3,0 мг/дл) процент пациентов с уровнем калия >6 мЭкв/л составил 18,6% в группе ирбесартана против 6,0% в группе плацебо. Случаи прерывания лечения из-за гиперкалиемии в группе ирбесартана составили 2,1% против 0,4% в группе плацебо.

В IDNT побочные реакции были аналогичны тем, которые наблюдались у пациентов с гипертензией, за исключением повышенной частоты ортостатических симптомов, которые возникали чаще в группе ирбесартана, чем в группе плацебо: головокружение (10,2% против 6,0%), ортостатическое головокружение (5,4% против 2,7%) и ортостатическая гипотензия (5,4% против 3,2%).

Опыт пострегистрационного применения

Следующие побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения ирбесартана. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ.

Крапивница; ангионевротический отек (включая отек лица, губ, глотки и/или языка); анафилактическая реакция, включая анафилактический шок; повышение показателей функции печени; желтуха; гепатит; гиперкалиемия; анемия; тромбоцитопения; повышение уровня КФК; шум в ушах; гипогликемия у пациентов с диабетом.

Препараты, повышающие уровень калия в сыворотке

Совместное применение препаратов ирбесартана с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке, может привести к гиперкалиемии, иногда тяжелой степени. У таких пациентов необходим контроль уровня калия в сыворотке.

Литий

Увеличение концентрации лития в сыворотке и токсичность лития были зарегистрированы при одновременном применении ирбесартана и лития. У пациентов, получающих ирбесартан и литий необходим контроль уровня лития.

НПВС, включая селективные ингибиторы ингибиторы ЦОГ-2

У пациентов пожилого возраста, пациентов с уменьшением объема межклеточной жидкости (включая пациентов, получающих диуретики) или с нарушенной функцией почек совместный прием НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с АРА II (включая ирбесартан) может привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы. Рекомендуется периодический контроль функции почек у пациентов, получающих терапию ирбесартаном и НПВС.

Антигипертензивный эффект АРА II, включая ирбесартан, может быть ослаблен НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Двойная блокада РАС

Двойная блокада РАС комбинацией с блокаторами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном связана с повышенным риском гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. У большинства пациентов, получающих комбинацию двух ингибиторов РАС, не наблюдаются дополнительные преимущества по сравнению с пациентами, получающими монотерапию. В целом следует избегать совместного использования ингибиторов РАС. Рекомендуется тщательный контроль АД, функции почек и электролитов у пациентов, получающих препараты ирбесартана и другие препараты, влияющие на РАС.

Не следует назначать алискирен вместе с ирбесартаном пациентам с диабетом. Следует избегать применения алискирена с ирбесартаном у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин).

Данные о передозировке у людей отсутствуют. Ежедневные дозы 900 мг в течение 8 нед переносились хорошо. Ожидается, что наиболее вероятными проявлениями передозировки будут гипотензия и тахикардия; брадикардия также может возникнуть из-за передозировки. Ирбесартан не выводится при гемодиализе.

Исследования острой пероральной токсичности ирбесартана на мышах и крысах показали, что острые летальные дозы превышали 2000 мг/кг, что примерно в 25 и 50 раз больше МРДЧ (300 мг) при расчете в мг/кг площади поверхности тела соответственно.

Перорально.

Общие положения

Ирбесартан можно применять вместе с другими антигипертензивными средствами, независимо от приема пищи.

Гипертензия

Рекомендуемая начальная доза ирбесартана составляет 150 мг 1 раз/сут. Дозировка может быть увеличена до максимальной дозы 300 мг 1 раз/сут по мере необходимости для контроля АД (см. Клинические исследования).

Гипотензия у пациентов с уменьшением объема межклеточной жидкости или дефицитом соли

У пациентов с активированной РАС, таких как пациенты с уменьшением объема межклеточной жидкости или дефицитом соли (например, находящиеся на лечении высокими дозами диуретиков), симптоматическая гипотензия может возникнуть после начала лечения ирбесартаном. Рекомендуется корректировка уменьшенного объема межклеточной жидкости или дефицита соли перед введением ирбесартана или более низкая начальная доза.

Нарушение функции почек

Изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность, могут быть вызваны препаратами, ингибирующими РАС. Пациенты, функция почек которых может частично зависеть от активности РАС (например, пациенты со стенозом почечной артерии, хроническим заболеванием почек, тяжелой сердечной недостаточностью или уменьшением объема межклеточной жидкости), могут подвергаться особому риску развития острой почечной недостаточности или летального исхода при приеме ирбесартана. Рекомендуется периодический контроль функции почек у таких пациентов. Следует рассмотреть возможность приостановки или прекращения терапии у пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек при приеме ирбесартана (см. «Взаимодействие»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Не было выявлено признаков канцерогенности при введении ирбесартана крысам в дозировках до 500/1000 мг/кг/сут (самцам/самкам соответственно) и 1000 мг/кг/сут мышам в течение до 2 лет. У самцов и самок крыс 500 мг/кг/сут обеспечивали среднее системное воздействие ирбесартана (AUC_{0–24 ч}, связанное и несвязанное), примерно в 3 и 11 раз превосходящее среднее системное воздействие у людей, получающих МРДЧ 300 мг ирбесартана/сут, тогда как 1000 мг/кг/сут (вводимые только самкам) обеспечивали среднее системное воздействие, примерно в 21 раз превосходящее системное воздействие на человека при МРДЧ. Для самцов и самок мышей доза 1000 мг/кг/сут обеспечивала воздействие ирбесартана, примерно в 3 и 5 раз превосходящее воздействие на человека при дозе 300 мг/сут.

Ирбесартан не проявил мутагенных свойств в серии тестов in vitro (микробный тест Эймса, тест на репарацию ДНК гепатоцитов крыс, анализ прямой генной мутации клеток млекопитающих V79). Ирбесартан дал отрицательный результат в нескольких тестах на индукцию хромосомных аберраций (анализ человеческих лимфоцитов in vitro; микроядерное исследование у мышей in vivo).

Ирбесартан не оказывал неблагоприятного воздействия на фертильность или спаривание самцов и самок крыс при пероральных дозах ≤650 мг/кг/сут, при этом максимальная доза обеспечивала примерно в 5 раз большее системное воздействие ирбесартана (AUC_{0–24 ч}), чем у людей, получающих МРДЧ 300 мг/сут.

Применение в особых группах пациентов

Дети. По данным исследования, ирбесартан в дозе до 4,5 мг/кг/сут 1 раз/сут не способствовал эффективному снижению АД у детей в возрасте от 6 до 16 лет.

Применение ирбесартана у детей младше 6 лет не изучалось.

Пожилые пациенты. Из 4925 пациентов, получавших ирбесартан в контролируемых клинических исследованиях гипертонии, 911 (18,5%) были в возрасте ≥65 лет, а 150 (3,0%) — ≥75 лет. Никаких общих различий в эффективности или безопасности между пожилыми и более молодыми пациентами не наблюдалось, но нельзя исключать бóльшую чувствительность некоторых пожилых людей (см. «Фармакология» и Клинические исследования).