Инребик

Содержание

rxlist.com, 2025.

Федратиниб — ингибитор киназы. Имеет молекулярную массу 615,62 Да. Растворимость федратиниба в воде зависит от pH; он свободно растворяется в кислой среде (>100 мг/мл при pH 1) и практически нерастворим в нейтральной среде (4 мкг/мл при pH 7,4).

Механизм действия

Федратиниб — пероральный ингибитор киназы с активностью против дикого типа и мутационно активированной Janus Associated Kinase 2 (JAK2) и FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3). Федратиниб — селективный ингибитор JAK2 с более высокой ингибирующей активностью для JAK2 по сравнению с членами семейства JAK1, JAK3 и TYK2. Аномальная активация JAK2 связана с миелопролиферативными новообразованиями (МПН), включая миелофиброз и истинную полицитемию. В клеточных моделях, экспрессирующих мутационно активные JAK2V617F или FLT3ITD, федратиниб снижал фосфорилирование белков сигнального трансдуктора и активатора транскрипции (STAT3/5), ингибировал пролиферацию клеток и индуцировал апоптотическую гибель клеток. В мышиных моделях миелопролиферативного заболевания, вызванного JAK2V617F, федратиниб блокировал фосфорилирование STAT3/5 и улучшал выживаемость, количество лейкоцитов, гематокрит, корректировал спленомегалию и фиброз.

Фармакодинамика

Федратиниб ингибировал цитокининдуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови пациентов с миелофиброзом. Ингибирование фосфорилирования STAT3 было максимальным примерно через 2 ч после первой дозы, и значения возвращались к исходному уровню через 24 ч. После ежедневного приема федратиниба уровни ингибирования при фармакокинетике в равновесном состоянии были аналогичны максимальному ингибированию, достигнутому после первой дозы 300 (в 0,75 раза больше рекомендуемой дозы), 400 или 500 мг (в 1,25 раза больше рекомендуемой дозы) федратиниба.

Электрофизиология сердца

Потенциал удлинения QTc при приеме федратиниба оценивался у 31 пациента с сóлидными опухолями. Не было обнаружено значительного среднего увеличения интервала QTc (>20 мс) при ежедневном приеме федратиниба в дозе 500 мг (в 1,25 раза больше рекомендуемой дозы) в течение 14 дней.

Фармакокинетика

Федратиниб в дозе от 300 до 500 мг 1 раз/сут (в 0,75–1,25 раза больше рекомендуемой дозы) приводит к пропорциональному дозе увеличению геометрических средних C_max федратиниба и AUC в течение интервала дозирования (AUC_tau). Средние уровни равновесного состояния достигаются в течение 15 дней ежедневного приема. Средний коэффициент накопления варьировался от 3 до 4.

При дозе 400 мг 1 раз/сут среднее геометрическое значение (коэффициент вариации, %CV) C_max федратиниба составляет 1804 нг/мл (49%), а AUC_tau — 26870 нг·ч/мл (43%) у пациентов с миелофиброзом.

Всасывание

После приема 400 мг 1 раз/сут медиана времени достижения C_max федратиниба (T_max) в равновесном состоянии составляет 3 ч (диапазон: от 2 до 4 ч).

Влияние приемов пищи. Нежирная, низкокалорийная (всего 162 ккал: 6% жиров, 78% углеводов и 16% белков) или жирная, высококалорийная (всего 815 ккал: 52% жиров, 33% углеводов и 15% белков) пища увеличивала AUC до бесконечности (AUC_inf) до 24% и C_max до 14% при однократной дозе 500 мг (в 1,25 раза больше рекомендуемой дозы) федратиниба.

Распределение

Кажущийся V_ss федратиниба составляет 1770 л у пациентов с миелофиброзом при дозе 400 мг 1 раз/сут. Федратиниб на ≥92% связывается с белками плазмы человека.

Выведение

Фармакокинетика федратиниба характеризуется двухфазным распределением с эффективным T_1/2 — 41 ч, конечным T_1/2 приблизительно 114 ч и кажущимся клиренсом (CL/F) (%CV) 13 л/ч (51%) у пациентов с миелофиброзом.

Метаболизм. Федратиниб метаболизируется CYP3A4, CYP2C19 и флавинсодержащей монооксигеназой 3 (FMO3). Федратиниб составляет приблизительно 80% от общего количества циркулирующего препарата в плазме после перорального приема.

Выведение. После однократного приема внутрь радиоактивно меченного федратиниба, 77% (23% в неизмененном виде) введенной дозы выводилось через ЖКТ, а 5% (3% в неизмененном виде) выводилось почками.

Особые группы пациентов

Возраст (от 20 до 95 лет), раса (европеоидная, монголоидная), пол, масса тела (от 40 до 135 кг), легкая (общий билирубин ≤ ВГН и уровень АСТ > ВГН или общий билирубин в 1–1,5 раза выше ВГН и любой уровень АСТ) или умеренная (общий билирубин 1,5 до 3 раз превышает ВГН и любой уровень АСТ) печеночная недостаточность и легкая (Cl креатинина 60–89 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) почечная недостаточность не оказали клинически значимого влияния на фармакокинетику федратиниба.

Влияние тяжелой печеночной недостаточности (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВГН и любой уровень АСТ) на фармакокинетику федратиниба неизвестно.

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приема дозы 300 мг (0,75 рекомендуемой дозы) показатель AUC_inf федратиниба увеличился в 1,5 раза у пациентов с умеренной (Cl креатинина от 30 до 59 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) почечной недостаточностью и в 1,9 раза у пациентов с тяжелой (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта).

Исследования взаимодействия ДВ

Клинические исследования и подходы на основе модели

Влияние сильных и умеренных ингибиторов CYP3A4. Совместное применение кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4: 200 мг 2 раза/сут) с федратинибом в виде однократной дозы (300 мг; 0,75 рекомендуемой дозы) увеличило AUC_inf федратиниба в 3 раза.

Совместное применение кетоконазола (400 мг 1 раз/сут) с федратинибом в дозе 400 мг 1 раз/сут, как ожидается, увеличит AUC федратиниба в равновесном состоянии в 2 раза.

Совместное применение умеренных ингибиторов CYP3A4 эритромицина (500 мг 3 раза/сут) или дилтиазема (120 мг 2 раза/сут), с федратинибом в дозе 400 мг 1 раз/сут, как ожидается, увеличит AUC федратиниба в равновесном состоянии в 1,2 и 1,1 раза соответственно.

Эффект двойного ингибитора CYP3A4 и CYP2C19. Совместное применение флуконазола (двойного ингибитора CYP3A4 и CYP2C19; 200 мг 1 раз/сут) с однократной дозой федратиниба (100 мг; 0,25 рекомендуемой дозы) увеличил AUC_inf в 1,7 раза.

Совместное применение флуконазола (200 мг 1 раз/сут) с федратинибом в дозе 400 мг 1 раз/сут, как ожидается, увеличит AUC федратиниба в равновесном состоянии примерно в 1,5 раза.

Эффект сильных и умеренных индукторов CYP3A4. Совместное применение рифампина (сильный индуктор CYP3A4: 600 мг 1 раз/сут) или эфавиренза (умеренный индуктор CYP3A4: 600 мг 1 раз/сут) с однократной дозой федратиниба (500 мг; в 1,25 раза больше рекомендуемой дозы) снизило AUC_inf федратиниба примерно на 81% или 47% соответственно.

Эффект ДВ, снижающих кислотность желудка. Совместное применение пантопразола (ингибитора протонной помпы: 40 мг 1 раз/сут) с однократной дозой федратиниба (500 мг; в 1,25 раза больше рекомендуемой дозы) увеличил AUC_inf федратиниба в 1,2 раза.

Влияние федратиниба на ДВ, являющиеся субстратами CYP3A, CYP2C19 или CYP2D6. Совместное применение мидазолама в виде однократной дозы (субстрат CYP3A: 2 мг), омепразола (субстрат CYP2C19: 20 мг) и метопролола (субстрат CYP2D6: 100 мг) с федратинибом увеличил AUC_inf мидазолама, омепразола или метопролола в 4, 3 и 2 раза соответственно.

Клинические и in vitro исследования транспортеров

Федратиниб как субстрат для транспортеров. Федратиниб является субстратом P-gp, но не BCRP, экспортирующей помпы желчных кислот, белка множественной лекарственной устойчивости и полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP)1B1 и OATP1B3 in vitro.

Влияние федратиниба на субстраты транспортеров. Федратиниб ингибирует P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1 и MATE2-K, но не ингибирует экспортирующую помпу желчных кислот (bile salt export pump, BSEP), белок множественной лекарственной устойчивости к полипептиду (Multidrug resistance-associated protein 2, MRP2) и транспортеры органических анионов (OAT)1 и OAT3 in vitro.

Совместное применение федратиниба в виде однократной дозы (600 мг; в 1,5 раза больше рекомендуемой дозы) с однократной дозой дигоксина (субстрат P-gp: 0,25 мг), розувастатина (субстрат OATP1B1/1B3 и BCRP: 10 мг) и метформина (субстрат OCT2 и MATE1/2-K: 1000 мг) не оказало клинически значимого эффекта на AUC_inf дигоксина, розувастатина и метформина. Почечный клиренс метформина снизился на 36% в комбинации с федратинибом. В отличие от неизмененной фармакокинетики, фармакодинамический эффект метформина по снижению уровня глюкозы в присутствии федратиниба, по-видимому, снижен, при этом исходно скорректированная AUC глюкозы была примерно на 50% выше в ответ на пероральную нагрузку глюкозой.

Токсикология и фармакология у животных

Путь JAK/STAT участвует в формировании костей и метаболизме, и его ингибирование может вызывать аномалии костей, в т.ч. при их развитии. В настоящее время нет никаких выявленых аномалий костей у пациентов, получавших федратиниб.

Клинические исследования

JAKARTA

JAKARTA (NCT01437787) — двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование у пациентов с миелофиброзом промежуточного-2 или высокого риска, миелофиброзом после истинной полицитемии или миелофиброзом после эссенциальной тромбоцитемии со спленомегалией. Всего 289 пациентов были рандомизированы на получение либо федратиниба в дозе 500 мг (N=97) или 400 мг (n=96), либо плацебо (n=96) 1 раз/сут в течение как минимум 6 циклов. Медианный возраст составил 65 лет (диапазон от 27 до 86 лет), 47% пациентов были старше 65 лет и 59% были мужчинами. У 64% пациентов был первичный, у 26% — постполицитемический, а у 10% — постэссенциальный тромбоцитемический миелофиброз. У 52% пациентов был промежуточный-2, а у 48% — высокий риск заболевания. Средний базовый уровень Hb составил 10,2 г/дл. Средний базовый уровень тромбоцитов составил 214×10⁹/л; у 16% пациентов количество тромбоцитов составило <100×10⁹/л, а у 84% пациентов количество тромбоцитов составило ≥100×10⁹/л. Базовая медиана пальпируемой длины селезенки у пациентов составила 15 см. Исходный медианный объем селезенки у пациентов, измеренный с помощью МРТ или КТ составил 2568 мл (диапазон от 316 до 8244 мл) (ВГН составляет приблизительно 300 мл) Пациенты прошли оценку объема селезенки с помощью МРТ или КТ (после 3-го и 6-го цикла) с последующим сканированием через 4 нед после 6-го цикла.

Эффективность федратиниба при лечении пациентов с первичным или вторичным миелофиброзом была установлена на основании данных пациентов, у которых к концу 6-го цикла объем селезенки уменьшился более чем на 35% от исходного уровня по результатам МРТ или КТ с последующим сканированием через 4 нед.

Анализ эффективности представлен в таблице 1.

Таблица 1

Процент пациентов, достигших ≥35% снижения объема селезенки от исходного уровня в конце 6-го цикла в 3-й фазе исследования JAKARTA (ITT-популяция)

По оценке Каплана-Мейера, медианная продолжительность реакции селезенки составила 18,2 мес для группы федратиниба в дозе 400 мг.

Дополнительные результаты включали долю пациентов со снижением общего числа симптомов на ≥50% от исходного уровня к концу 6-го цикла, измеренного с помощью модифицированной шкалы MFSAF v2.0.

Модифицированная шкала MFSAF v2.0 представляет собой форму оценки 6 основных симптомов миелофиброза: ночная потливость, зуд, дискомфорт в животе, раннее насыщение, боль под ребрами с левой стороны и боль в костях или мышцах. Форма MFSAF заполнялся ежедневно в течение недели, предшествующей 1-му дню каждого цикла лечения, и в конце 6-го цикла. Баллы симптомов варьировали от 0 («отсутствует») до 10 («худший из возможных»). Эти баллы были добавлены для создания общего счета симптомов, где 60 — максимальный балл. На исходном уровне средний общий счет симптомов составлял 17,95 в группе федратиниба в дозе 400 мг и 15,45 в группе плацебо.

Доля пациентов со снижением общего числа симптомов на ≥50% составила 40% в группе федратиниба в дозе 400 мг и 9% в группе плацебо (таблица 2). Результаты исключены для 22 пациентов: 6 пациентов с исходным общим числом симптомов, равным 0 (2 в группе федратиниба в дозе 400 мг и 4 в группе плацебо) и 16 пациентов с отсутствующим исходным счетом (5 в группе федратиниба в дозе 400 мг и 11 в группе плацебо).

Таблица 2

Улучшение общего числа симптомов у пациентов с миелофиброзом в 3-й фазе исследования JAKARTA

Федратиниб показан для лечения взрослых пациентов с первичным или вторичным миелофиброзом среднего или высокого риска, развившегося вследствие истинной полицитемии или эссенциальной тромбоцитемии.

Нет.

Беременность

Краткое описание рисков

Нет данных о применении федратиниба у беременных женщин для оценки связанного с ДВ риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. В исследованиях репродукции животных пероральное введение федратиниба беременным крысам во время органогенеза в дозах, значительно ниже рекомендуемой суточной дозы для человека 400 мг/сут, приводило к неблагоприятным исходам развития (см. Данные, полученные на животных). Следует рассмотреть пользу и риски федратиниба для матери и возможные риски для плода при назначении беременной женщине.

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша неизвестен. Неблагоприятные исходы беременности происходят независимо от здоровья матери или использования ЛС.

Данные, полученные на животных

В исследовании эмбрионально-фетального развития у беременных крыс введение федратиниба в дозе 30 мг/кг/сут во время органогенеза (с 6-го по 17-й день беременности) было связано с неблагоприятными исходами развития, включая изменения скелета (такие как дополнительный центр окостенения нейрональных дуг). Эти эффекты наблюдались у крыс при клиническом воздействии, составляющем приблизительно 0,1 от такового на основе AUC при рекомендуемой суточной дозе. При более низких дозах 10 мг/кг/сут (0,01 от клинического воздействия при рекомендуемой суточной дозе) введение федратиниба беременным крысам приводило к токсичности у матери в виде снижения гестационного набора веса.

В исследовании эмбрионально-фетального развития у беременных кроликов введение федратиниба во время органогенеза (с 6-го по 18-й день беременности) не вызывало токсичности для развития плода или материнского организма при дозах вплоть до 30 мг/кг/сут (примерно 0,08 от клинического воздействия при рекомендуемой суточной дозе). В отдельном исследовании введение 80 мг/кг/сут федратиниба кроликам привело к материнской смертности.

В пре- и постнатальном исследовании на крысах федратиниб вводился беременным самкам крыс в дозах 3, 10 или 30 мг/кг/сут с 6-го дня беременности по 20-й день лактации с отлучением на 21-й день. Небольшое снижение набора веса матери во время беременности наблюдалось при дозе 30 мг/кг/сут. У потомства самок, получавших высокую дозу (30 мг/кг) наблюдалось снижение веса тела до отлучения от груди у потомства обоих полов и после отлучения в течение фазы созревания у самцов. Эти эффекты наблюдались при воздействиях, составляющих примерно 0,1 от клинического воздействия при рекомендуемой суточной дозе.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Нет данных о наличии федратиниба или его метаболитов в грудном молоке, воздействии на ребенка или выработку молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у ребенка, не рекомендуется кормить грудью во время лечения федратинибом и в течение как минимум 1 мес после последней дозы.

Следующие клинически значимые побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- энцефалопатия, включая энцефалопатию Вернике;

- анемия и тромбоцитопения;

- желудочно-кишечная токсичность;

- гепатотоксичность;

- повышение уровня амилазы и липазы;

- серьезные неблагоприятные сердечные реакции;     

- тромбоз;

- вторичные злокачественные новообразования.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях одного препарата, не может напрямую сравниваться с частотой в клинических испытаниях другого препарата и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Данные в разделе «Меры предосторожности» по энцефалопатии, включая энцефалопатию Вернике, отражают воздействие федратиниба в качестве единственного ДВ у 608 пациентов, которые получили более одной дозы (от 30 до 800 мг) в исследованиях JAKARTA, ARD11936, JAKARTA2, ARD12042, ARD12888, TED12037/TED12015, INT12497 и TES13519, из которых 459 были пациентами с миелофиброзом, включая 97 пациентов, ранее получавших лечение руксолитинибом. Среди 608 пациентов, получавших федратиниб, медианное воздействие препарата составило 37 нед, а медианное количество начатых циклов составило 9 циклов. Из 608 пациентов 59% подвергались воздействию в течение 6 мес или дольше, а 39% — в течение 12 мес или дольше.

Наиболее распространенными побочными реакциями у >20% пациентов (N=608) были диарея, тошнота, анемия, рвота, упадок сил, тромбоцитопения и запор.

Исследование JAKARTA

Безопасность федратиниба оценивалась в ходе рандомизированного периода лечения в исследовании JAKARTA. Основные критерии отбора включали взрослых пациентов с первичным миелофиброзом промежуточного-2 или высокого риска или постполицитемическим миелофиброзом или постэссенциальным тромбоцитемическим миелофиброзом со спленомегалией, количеством тромбоцитов ≥50×109/л и без спленэктомии. Пациенты получали федратиниб в дозе 400 мг/сут (n=96) или плацебо (n=95). Среди пациентов, получавших федратиниб, 82% подвергались воздействию более 6 мес, 65% — более одного года. Медианная продолжительность воздействия федратиниба 400 мг/сут у пациентов составляла 15,5 мес по сравнению с плацебо, где пациенты проходили лечение в течение 6 мес или до прогрессирования заболевания, после чего пациентам разрешалось перейти к активному лечению. Средний возраст пациентов, получавших федратиниб, составил 65 лет (диапазон: от 27 до 86 лет), 59% составили мужчины, 90% составили представители европеоидной, 8% — монголоидной, 1% — негроидной, 1% — другой расы, и у 92% статус эффективности по шкале ECOG составлял от 0 до 1.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 21% пациентов, получавших федратиниб. Серьезные побочные реакции у ≥2% пациентов, получавших федратиниб в дозе 400 мг/сут, включали сердечную недостаточность (5%) и анемию (2%). Летальные побочные реакции в виде кардиогенного шока наблюдались у 1% пациентов, получавших федратиниб в дозе 400 мг/сут.

Отмена ДВ из-за побочной реакции произошла у 14% пациентов, получавших федратиниб. Наиболее частыми причинами отмены у ≥2% пациентов, получавших федратиниб, были сердечная недостаточность (3%), тромбоцитопения, ишемия миокарда, диарея и повышение уровня креатинина в крови (по 2%).

Перерывы в приеме ДВ из-за побочной реакции в течение рандомизированного периода лечения наблюдались у 21% пациентов, получавших федратиниб. Побочные реакции, потребовавшие перерывов в приеме у >3% пациентов, получавших федратиниб, включали диарею и тошноту.

Снижение дозы из-за побочной реакции в течение рандомизированного периода лечения наблюдалось у 19% пациентов, получавших федратиниб. Побочные реакции, потребовавшие снижения дозы у >2% пациентов, получавших федратиниб, включали анемию (6%), диарею (3%), рвоту (3%) и тромбоцитопению (2%).

Наиболее распространенными побочными реакциями (сообщалось у ≥20% пациентов) были диарея, тошнота, анемия и рвота.

В таблицах 3 и 4 приведены общие побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно в исследовании JAKARTA в течение рандомизированного лечения.

Таблица 3

Побочные реакции, зарегистрированные у ≥5% пациентов, получавших федратиниб 400 мг, с разницей между группами >5% во время рандомизированного лечения

^aCTCAE версии 4.03.

^bТолько 1 реакция 4-й степени (анемия).

^cВключая цистит.

Клинически значимые побочные реакции наблюдались у ≤5% пациентов: гипертония всех степеней наблюдалась у 4,2% пациентов, а гипертония 3-й степени или выше — у 3% пациентов, получавших лечение федратинибом.

Изменения в отдельных лабораторных показателях после исходного уровня, которые наблюдались в исследовании JAKARTA во время рандомизированного лечения, показаны в таблице 4.

Таблица 4

Отдельные лабораторные отклонения, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем (≥20%) у пациентов, получавших федратиниб, с разницей между группами >10% по сравнению с плацебо в JAKARTA во время рандомизированного лечения

Влияние других ЛС на федратиниб

Сильные ингибиторы CYP3A4

Совместное применение федратиниба с сильным ингибитором CYP3A4 увеличивает воздействие федратиниба (см. «Фармакология»). Увеличенное воздействие может повысить риск побочных реакций. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения, которые не сильно подавляют активность CYP3A4. В качестве альтернативы можно уменьшить дозу федратиниба при назначении с сильным ингибитором CYP3A4.

Сильные и умеренные индукторы CYP3A4

Совместное применение федратиниба с сильным или умеренным индуктором CYP3A4 может снизить воздействие федратиниба (см. «Фармакология»). Снижение воздействия может уменьшить эффективность федратиниба. Следует избегать применения федратиниба с сильными и умеренными индукторами CYP3A4.

Двойные ингибиторы CYP3A4 и CYP2C19

Совместное применение федратиниба с двойным ингибитором CYP3A4 и CYP2C19 увеличивает воздействие федратиниба (см. «Фармакология»). Увеличенное воздействие может повысить риск побочных реакций. Из-за потенциального увеличения воздействия пациентам, получающим сопутствующие двойные ингибиторы CYP3A4 и CYP2C19, требуется более интенсивный мониторинг безопасности и при необходимости изменение дозы федратиниба на основе побочных реакций.

Влияние федратиниба на другие ЛС

Препараты — субстраты CYP3A4, CYP2C19 или CYP2D6

Совместное применение федратиниба с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4, CYP2C19 или CYP2D6, увеличивает концентрацию этих препаратов, что может увеличить риск побочных реакций этих препаратов (см. «Фармакология»).

Следует контролировать побочные реакции и корректировать дозу препаратов, являющихся субстратами CYP3A4, CYP2C19 или CYP2D6, по мере необходимости при совместном применении с федратинибом.

Препараты субстрата OCT2 и MATE1/2-K

Совместное введение федратиниба с препаратами, которые выводятся почками через транспортер органических катионов (OCT2) и множественную лекарственную и токсиновую экструзию (MATE)1/2-K, может снизить почечный клиренс этих препаратов (см. «Фармакология»). Следует следить за побочными реакциями и рассмотреть возможность модификации дозы для препаратов, которые выводятся почками через OCT2 или MATE1/2-K (например, метформин), по мере необходимости при совместном приеме с федратинибом.

Информация не предоставлена.

Перорально.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая дозировка федратиниба составляет 400 мг перорально 1 раз/сут для пациентов с исходным количеством тромбоцитов ≥50×109/л.

Федратиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи. Прием с жирной пищей может снизить частоту возникновения тошноты и рвоты.

Рекомендуется корректировка дозы у пациентов, одновременно получающих сильные ингибиторы CYP3A4, и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 15–29 мл/мин).

Если пропущен прием дозы федратиниба, следующую запланированную дозу следует принять на следующий день.

Энцефалопатия, включая энцефалопатию Вернике

Серьезная и летальная энцефалопатия, включая энцефалопатию Вернике, наблюдалась у пациентов, получавших лечение федратинибом. Серьезные случаи были зарегистрированы у 1,3% (8/608) пациентов, получавших лечение федратинибом в клинических испытаниях, и 0,16% (1/608) случаев были летальнымии.

Энцефалопатия Вернике — это неврологическое неотложное состояние, вызванное дефицитом тиамина (витамина B₁). Признаки и симптомы энцефалопатии Вернике могут включать атаксию, изменения психического статуса и офтальмоплегию (например, нистагм, диплопию). Любое изменение психического состояния, спутанность сознания или ухудшение памяти может быть вызвано потенциальной энцефалопатией, включая энцефалопатию Вернике, и требовать проведения полного осмотра, включая неврологическое обследование, оценку уровня тиамина и визуализацию. Необходимо оценивать уровень тиамина у всех пациентов до начала приема федратиниба, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. Не следует начинать применение федратиниба у пациентов с дефицитом тиамина; необходимо восполнить запас тиамина до начала лечения. Если есть подозрение на энцефалопатию, следует немедленно прекратить применение федратиниба и начать парентеральное введение тиамина. Следует продолжать наблюдение, пока симптомы не исчезнут или не улучшатся, а уровень тиамина не нормализуется (см. «Побочные действия»).

Анемия и тромбоцитопения

Лечение федратинибом может вызвать анемию и тромбоцитопению.

Анемия

Возникновение или ухудшение анемии 3-й степени наблюдалось у 34% пациентов, получавших лечение федратинибом. Среднее время до возникновения анемии 3-й степени составило приблизительно 2 мес, при этом 75% случаев наблюдались в течение 3 мес. Средний уровень Hb достигал надира через 12–16 нед с частичным восстановлением и стабилизацией через 16 нед. Переливание эритроцитов получили 51% пациентов, получавших лечение федратинибом, а отмена федратиниба произошла из-за анемии у 1% пациентов. Следует рассмотреть возможность снижения дозы для пациентов, у которых развивается зависимость от переливания эритроцитов.

Тромбоцитопения

Возникновение или ухудшение тромбоцитопении 3-й степени в течение рандомизированного периода лечения наблюдалась у 12% пациентов, получавших лечение федратинибом. Медианное время до наступления первой тромбоцитопении 3-й степени составило приблизительно 1 мес; 75% случаев произошли в течение 4 мес. Переливание тромбоцитов получили 3,1% пациентов, получавших лечение федратинибом.

Отмена лечения из-за тромбоцитопении и кровотечения, потребовавшего клинического вмешательства, наблюдалось у 2,1% пациентов, получавших лечение федратинибом. Рекомендуется выполнять общий анализ крови на исходном уровне, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. В случае возникновения тромбоцитопении 3-й степени с активным кровотечением или тромбоцитопении 4-й степени следует прервать лечение федратинибом до тех пор, пока состояние не улучшится до ≤2-й степени или исходного уровня. Следует возобновить прием дозы на 100 мг/сут ниже последней назначенной дозы и контролировать уровень тромбоцитов в соответствии с клиническими показаниями.

Желудочно-кишечная токсичность

Желудочно-кишечная токсичность является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получавших лечение федратинибом. В течение рандомизированного периода лечения диарея наблюдалась у 66% пациентов, тошнота — у 62% пациентов, а рвота — у 39% пациентов. Диарея и рвота 3-й степени наблюдались у 5% и 3,1% пациентов соответственно. Среднее время до возникновения тошноты, рвоты и диареи любой степени составило 1 день, при этом 75% случаев наблюдались в течение 2 нед лечения.

Следует рассмотреть возможность проведения соответствующей профилактической противорвотной терапии (например, антагонистами рецепторов 5-HT₃) во время лечения федратинибом. Необходимо проводить лечение диареи противодиарейными средствами немедленно при первом появлении симптомов. При тошноте, рвоте или диарее ≥3-й степени, не поддающихся поддерживающим мерам в течение 48 ч, необходимо прекратить применение федратиниба до снижения степени тяжести побочных реакций до 1-й или до исходного уровня. Повторная доза должна быть на 100 мг/сут ниже последней назначенной дозы. Необходимо контролировать уровень тиамина и восполнять его по мере необходимости.

Гепатотоксичность

Повышение уровня АЛТ и АСТ (всех степеней) в течение рандомизированного периода лечения наблюдалось у 43% и 40% пациентов соответственно, а 3-я или 4-я степень — у 1% и 0% пациентов, получавших лечение федратинибом соответственно. Среднее время до начала повышения трансаминаз любой степени составило приблизительно 1 мес, при этом 75% случаев произошли в течение 3 мес.

Необходимо контролировать функцию печени на исходном уровне, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. При повышении уровня АЛТ и/или АСТ ≥ 3-й степени рекомендуется прервать применение федратиниба до снижения степени тяжести до ≤1-й или до исходного уровня. Повторная доза должна быть на 100 мг/сут ниже последней назначенной дозы. При повторном повышении уровня АЛТ/АСТ 3-й степени или выше следует прекратить лечение федратинибом.

Повышение уровня амилазы и липазы

Повышение уровня амилазы и/или липазы 3-й степени или выше наблюдалось у 2% и 10% пациентов, получавших лечение федратинибом, соответственно. Среднее время до начала повышения уровня амилазы или липазы любой степени составило 15 дней, при этом 75% случаев произошли в течение 1 мес после начала лечения. У одного пациента развился панкреатит в течение программы клинической разработки федратиниба (n=608), и панкреатит прошел с прекращением лечения.

Необходимо контролировать уровень амилазы и липазы на исходном уровне, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. При повышении уровня амилазы и/или липазы 3-й степени или выше следует прервать лечение федратинибом до снижения степени тяжести до 1-й или ниже или до исходного уровня. Повторная доза должна быть на 100 мг/сут ниже последней назначенной дозы.

Тяжелые нежелательные сердечно-сосудистые явления (ТНССЯ)

Другой ингибитор JAK повышает риск возникновения ТНССЯ, включая смерть от сердечно-сосудистых осложнений, инфаркт миокарда и инсульт (по сравнению с пациентами, получавшими блокаторы ФНО), у пациентов с ревматоидным артритом, состоянием, при котором федратиниб не показан.

Следует рассмотреть преимущества и риски для конкретного пациента перед началом или продолжением терапии федратинибом, особенно у пациентов, которые являются курильщиками или курили в прошлом, и у пациентов с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Пациентов следует информировать о симптомах серьезных сердечно-сосудистых событий и мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.

Тромбоз

Другой ингибитор JAK увеличил риск тромбоза, включая ТГВ, ТЭЛА и артериальный тромбоз (по сравнению с пациентами, получавшими блокаторы ФНО), у пациентов с ревматоидным артритом, состоянием, при котором федратиниб не показан. У пациентов с миелофиброзом, получавших федратиниб в клинических испытаниях, частота тромбоэмболических событий была схожей с таковой у пациентов, получавших федратиниб и плацебо. Пациентов с симптомами тромбоза следует незамедлительно обследовать и лечить соответствующим образом.

Вторичные злокачественные новообразования

Другой ингибитор JAK увеличил риск образования лимфомы и других злокачественных новообразований, за исключением немеланомного рака кожи (НМРК) (по сравнению с пациентами, получавшими блокаторы ФНО), у пациентов с ревматоидным артритом, состоянием, при котором федратиниб не показан. Пациенты, которые являются или были курильщиками, подвержены дополнительному повышенному риску.

Следует рассмотреть преимущества и риски перед началом или продолжением терапии федратинибом, особенно у пациентов с известным злокачественным новообразованием (кроме успешно вылеченного НМРК), пациентов, у которых развивается злокачественное новообразование, и пациентов, которые являются или были курильщиками.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Федратиниб не проявлял канцероценность в 6-месячной модели трансгенных мышей Tg.rasH2.

Федратиниб не проявлял мутагенность в бактериальном анализе мутагенности (тест Эймса) или кластогенность в анализе хромосомных аберраций in vitro (клетки яичников китайского хомячка) или in vivo в микроядерном тесте на крысах.

В исследовании фертильности на крысах федратиниб вводили в течение как минимум 70 дней (самцам) и 14 дней (самкам) до спаривания и дня имплантации (7-й день беременности). Федратиниб не оказывал влияния на параметры эстрального цикла, эффективность спаривания, фертильность, частоту наступления беременности или репродуктивные параметры у самцов или самок крыс в дозах до 30 мг/кг. Экспозиция (AUC) при дозе 30 мг/кг/сут составляет примерно от 0,10 до 0,13 клинического воздействия при рекомендуемой суточной дозе.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность федратиниба у детей не установлены.

Пожилые пациенты

Из общего числа пациентов с миелофиброзом, получавших дозу федратиниба 400 мг в клинических исследованиях, 47,3% были старше 65 лет, а 12,3% — старше 75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности федратиниба между пожилыми и более молодыми пациентами не наблюдалось.

Пациенты с почечной недостаточностью

Следует уменьшить дозу федратиниба при назначении пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 15–29 мл/мин по Кокрофту-Голту) (см. «Фармакология»). Изменение начальной дозы не рекомендуется у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–89 мл/мин по Кокрофту-Голту). Из-за потенциального увеличения воздействия, пациентам с умеренной почечной недостаточностью требуется более интенсивный мониторинг безопасности и при необходимости изменение дозы на основе побочных реакций.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика федратиниба не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВГН и любая АСТ). Следует избегать применения федратиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. «Фармакология»).