Фабхальта^®

Содержание

rxlist.com, 2026.

Иптакопан — ингибитор фактора B системы комплемента. Молекулярная масса моногидрата гидрохлорида составляет примерно 477 г/моль.

Иптакопан представляет собой порошок от белого или почти белого до бледно-фиолетово-розового цвета.

Механизм действия

Иптакопан связывается с фактором B альтернативного пути активации системы комплемента и регулирует расщепление компонента C3, генерацию последующих эффекторных молекул и усиление терминального пути.

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) внутрисосудистый гемолиз (ВнуСГ) опосредуется нисходящим мембраноатакующим комплексом (МАК), в то время как внесосудистый гемолиз (ВнеСГ) усиливается опсонизацией компонента C3b. Иптакопан действует проксимально на альтернативный путь активации комплемента, контролируя как C3b-опосредованный ВнеСГ, так и терминальный комплементопосредованный ВнуСГ.

При IgA-нефропатии (IgAN) депонирование в почках иммунных комплексов с низким содержанием галактозы IgA₁ (Gd-IgA₁), локально активирует альтернативный путь комплемента, который, как предполагается, способствует патогенезу IgAN. Связываясь с фактором B, иптакопан ингибирует альтернативный путь.

При гломерулопатии (C3G) чрезмерная активация альтернативного пути комплемента приводит к расщеплению C3 в клубочках, что приводит к депонированию C3 и воспалению, что, как полагают, вносит вклад в патогенез C3G. Связываясь с фактором B, иптакопан ингибирует альтернативный путь.

Фармакодинамика

Ингибирование биомаркеров альтернативного пути активации комплемента (судили с помощью определения активации альтернативного пути in vitro и плазменного уровня Bb (фрагмента Bb фактора B), начиналось примерно через 2 ч после однократного применения иптакопана у здоровых добровольцев.

У пациентов с ПНГ, получавших сопутствующую терапию анти-C5 и иптакопаном 200 мг 2 раза/сут, наблюдалось снижение показателей активации альтернативного пути и уровеня Bb в плазме по сравнению с исходным уровнем на 54,1 и 56,1% соответственно при первом наблюдении на 8-й день. У пациентов с ПНГ, ранее не получавших лечения, те же биомаркеры снизились по сравнению с исходным уровнем на 78,4 и 58,9% соответственно при первом наблюдении после 4 нед лечения иптакопаном в дозе 200 мг 2 раза/сут.

У пациентов с ПНГ, получающих сопутствующую терапию анти-C5 и иптакопаном 200 мг 2 раза/сут, средний размер клона эритроцитов ПНГ составлял 54,8% на исходном уровне и увеличивался до 89,2% через 13 нед; доля эритроцитов ПНГ II + III типа с депонированием C3 составляла 12,4% на исходном уровне и уменьшалась до 0,2% через 13 нед. У пациентов с ПНГ, не получавших лечения, средний размер клона эритроцитов ПНГ составлял 49,1% на исходном уровне и увеличился до 91,1% через 12 нед; в этой популяции наблюдалось незначительное количество эритроцитов ПНГ типа II + III с отложением C3 из-за преобладания ВнуСГ.

Иптакопан снижает уровень ЛДГ в сыворотке. У всех ранее получавших экулизумаб пациентов с ПНГ, получавших иптакопан по 200 мг 2 раза/сут, спустя 13 нед уровень ЛДГ снизился до значения, в 1,5 раза превышающего ВГН. У ранее не получавших лечения пациентов с ПНГ, применение иптакопана по 200 мг 2 раза/сут снижал ЛДГ более чем на 60% по сравнению с исходным уровнем спустя 12 нед; эффект сохранялся до конца исследования в течение 2 лет.

У пациентов с IgAN, получавших 200 мг 2 раза/сут, результат лабораторного анализа альтернативного пути, плазменный Bb, плазменный растворимый C5b-9 (также известный как МАК) и мочевой растворимый C5b-9 снизились по сравнению с исходным уровнем на 85,2, 17,5, 19,5 и 96,5% соответственно при первом наблюдении на 9-м мес.

У пациентов с C3G, получавших 200 мг 2 раза/сут, среднее геометрическое значение сывороточного C3 на исходном уровне составляло 23 мг/дл и выросло до 80 мг/дл на 14-й день лечения иптакопаном. За этот же период среднее геометрическое значение уровня сывороточного C3 в группе плацебо снизилось с 25 до 24 мг/дл. Через 6 мес средний показатель отложения C3 в клубочках (0–12) снизился на 0,8 (95% ДИ: −0,3, 1,8) по сравнению с исходным уровнем 9,2 при применении иптакопана и увеличился на 1,1 (95% ДИ: 0,1, 2,1) по сравнению с исходным уровнем 9,6 при применении плацебо. Уровень растворимого в плазме C5b-9 (также известного как МАК) и растворимого в моче C5b-9 снизился по сравнению с исходным уровнем на 67 и 88% соответственно на 180-й день лечения препаратом иптакопаном в дозе 200 мг 2 раза/сут по сравнению с 3% снижением уровня растворимого в плазме C5b-9 и 36%-ным снижением уровня растворимого в моче C5b-9 в группе плацебо.

Кардиоэлектрофизиология

В ходе клинического исследования QTc однократные сверхтерапевтические дозы иптакопана до 1200 мг (которые обеспечивали более чем 4-кратную пиковую концентрацию МРДЧ) у здоровых добровольцев влияния на сердечную реполяризацию или интервал QTc не оказали.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального применения иптакопан достигает C_max в плазме примерно через 2 ч после приема дозы. При рекомендуемой дозировке 200 мг 2 раза/сут равновесное состояние достигается примерно через 5 дней с незначительной кумуляцией (в 1,4 раза).

Влияние приема пищи. Исследование влияния приема пищи у здоровых добровольцах показало, что жирная пища клинически значимого влияния на воздействие иптакопана не оказывала.

Распределение

Иптакопан продемонстрировал зависимое от концентрации связывание с белками плазмы крови за счет связывания с целевым фактором B в системном кровотоке. В лабораторных условиях иптакопан связывался с белками на 75–93% при соответствующих клинических концентрациях в плазме. После применения иптакопана по 200 мг 2 раза/сут кажущийся V_ss составил приблизительно 288 л.

Элиминация

Конечный T_1/2 иптакопана в равновесном состоянии составил примерно 25 ч после приема 200 мг иптакопана 2 раза/сут. Кажущийся клиренс иптакопана в устойчивом состоянии составил 8 л/ч после его применения по 200 мг 2 раза/сут. 4-[(2S,4S)-4-этокси-1-[(5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил]пиперидин-2-ил]бензоевая кислота

Метаболизм

Метаболизм был основным путем элиминации иптакопана, при этом около 50% дозы элиминировалось через окислительные пути. Метаболизм иптакопана включает N-деалкилирование, О-деэтилирование, окисление и дегидрирование, в основном при участии CYP2C8 (98%); участие CYP2D6 было небольшим (2%). Иптакопан подвергается метаболизму 2-й фазы посредством глюкуронирования при участии UGT1A1, UGT1A3 и UGT1A8. В плазме основным компонентом был иптакопан, на долю которого приходилось 83% всего его количества. Единственными метаболитами, обнаруженными в плазме, были 2 ацилглюкуронида; их количество было незначительным и составило 8 и 5%. Метаболиты иптакопана фармакологической активностью не обладают.

Экскреция

По результатам исследования с пациентов после однократного приема 100 мг пероральной дозы ¹⁴C-иптакопана средняя общая экскреция радиоактивности (ДВ и метаболитов) составила 72% с калом и 25% с мочой, что соответствует средней общей экскреции >96% дозы. В частности, 18% дозы выводилось в виде исходного иптакопана почками, а 17% дозы — в виде исходного ДВ через ЖКТ.

Линейность/нелинейность

При дозах от 25 мг до 200 мг 2 раза/сут содержание иптакопана в целом мало зависело от конкретной дозы. Однако при пероральных дозах иптакопана 100 и 200 мг его содержание в крови примерно соответствовало дозе.

Исследование в особых группах пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ проводился по результатам применения иптакопана у 234 пациентов. Возраст, масса тела, раса и пол клинически значимого влияния на фармакокинетику иптакопана не оказывали.

Пациенты с почечной недостаточностью. Никаких клинически значимых различий по воздействию иптакопана между пациентами с рСКФ в диапазоне от 25 до <90 мл/мин по сравнению с пациентами с нормальной рСКФ выявлено не было. В настоящее время данные у пациентов на диализе отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. В исследовании с участием пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) наблюдалось незначительное влияние печеночной недостаточности на общую экспозицию иптакопана (связанного + несвязанного с белками). При этом у пациентов с нарушением функции печени слабой, умеренной и тяжелой степени (в отличие от пациентов с нормальной функцией печени) AUC несвязанного иптакопана увеличивалась на 48, 58 и 271% соответственно.

Взаимодействие других ЛС с иптакопаном

На основании результатов клинического исследования взаимодействия ЛС у здоровых добровольцев с иптакопаном при совместном применении с клопидогрелем (умеренным ингибитором CYP2C8) или циклоспорином (ингибитором P-gp, BCRP и OATP 1B1/1B3) их экспозиция  в клинически значимой степени не менялась. Экспозиция дигоксина (субстрата P-gp) и розувастатина (субстрата OATP) в клинически значимой степени при совместном применении с иптакопаном не менялась.

Клинические исследования

ПНГ

Исследование APPLY-PNH: пациенты с ПНГ, прошедшие лечение анти-С5. Эффективность иптакопана, вводимого перорально взрослым с ПНГ, оценивалась в ходе многоцентрового открытого 24-недельного исследования с контролем с использованием активного компаратора (APPLY-PNH; NCT04558918).

В исследовании приняли участие взрослые пациенты с ПНГ и остаточной анемией (Hb <10 г/дл), несмотря на предыдущее лечение по стабильной схеме анти-C5-терапии (экулизумабом или равулизумабом) в течение как минимум 6 мес до произвольной выборки.

97 пациентов были рандомизированы в соотношении 8:5 в группу применения иптакопана по 200 мг перорально 2 раза/сут (n=62), либо в группу продолжения лечения анти-C5 (экулизумаб n=23 или равулизумаб n=12) на протяжении всего 24-недельного контролируемого рандомизированного периода. Выборка осуществлялась произвольно с учетом предшествующего лечения анти-C5 и выполненных в течение последних 6 мес переливаний крови. После завершения 24-недельного контролируемого рандомизированного периода все пациенты имели право на продленеие лечения еще 24 нед с монотерапией иптакопаном. Впоследствии пациенты имели право принять участие в отдельном долгосрочном расширенном исследовании.

Пациентам нужно было сделать прививку от Neisseria meningitidis и рекомендовано сделать прививку от Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae типа b. Если пациент ранее не прививался либо ему требовалась повторная прививка, то его прививали не менее чем за 2 нед до приема 1-й дозы исследуемого препарата. Если лечение иптакопаном начиналось ранее чем через 2 нед после прививки, проводилась профилактическая антибактериальная терапия.

Демографические данные и исходные характеристики заболевания между группами лечения были в целом хорошо сбалансированы (см. таблицу 1). Среднее время предшествующего лечения анти-C5 составило 3,8 и 4,2 года для групп иптакопана и анти-C5 соответственно. Средний размер клона эритроцитов ПНГ (тип II + III) составил 64,6% для группы иптакопана и 57,4% для группы анти-C5.

Таблица 1

Исходные демографические данные и характеристики пациентов в исследовании APPLY-PNH

ЛДГ — лактатдегидрогеназа; СНСО — серьезные неблагоприятные сосудистые осложнения (включая тромбоз, инсульт и инфаркт миокарда); СО — стандартное отклонение.

Эффективность была доказана за счет демонстрации превосходства перехода на иптакопан по сравнению с продолжением анти-C5-терапии в достижении гематологической клинической реакции после 24 нед лечения без необходимости переливания крови путем оценки доли пациентов, демонстрирующих устойчивое повышение уровня Hb ≥2 г/дл от исходного уровня (улучшение показателя Hb) и устойчивый уровень Hb ≥12 г/дл. Дополнительные критерии оценки эффективности включали отказ от переливания крови, изменение уровня Hb по сравнению с исходным уровнем и изменение абсолютного количества ретикулоцитов по сравнению с исходным уровнем.

Обобщенные результаты оценки эффективности исследования APPLY-PNH приводятся в таблице 2.

Таблица 2

Результаты оценки эффективности 24-недельного периода лечения в рандомизированном исследовании APPLY-PNH

¹Оценка проводилась между 126-м и 168-м днями.

²Скорректированная соразмерная разница.

³Оценка проводилась между 14-м и 168-м днями.

⁴Отказ от переливания определяется как отсутствие переливания эритроцитарной массы в период с 14-го по 168-й день.

⁵За исключением значений в течение 30 дней после переливания.

Исследование APPOINT-PNH: пациенты с ПНГ, ранее не принимавшие ингибиторы комплемента. Исследование APPOINT-PNH (NCT04820530) — одногрупповое исследование среди взрослых с ПНГ, которые ранее ингибиторами комплемента не лечились. В исследовании приняли участие 40 взрослых с ПНГ (размер клона эритроцитов ≥10%), Hb <10 г/дл и ЛДГ >1,5 от ВГН. Все 40 пациентов получали иптакопан по 200 мг перорально 2 раза/сут в течение 24-недельного периода открытого основного периода лечения. Впоследствии пациенты имели право записаться на 24-недельной продленное лечение с продолжением применения иптакопана, после чего проводилось отдельное долгосрочное расширенное исследование.

Средний возраст пациентов cоставил 42,1 года, 42,5% из них были женщины. Средняя продолжительность заболевания составила 4,7 года. Средний размер клона эритроцитов ПНГ (тип II + III) на исходном уровне был 42,7%, средний уровень Hb на исходном уровне был 8,2 г/дл, и примерно 70% пациентов потребовалось переливание крови в течение 6 месяце до начала лечения. Средний исходный уровень активности ЛДГ составил 1699 ЕД/л; среднее абсолютное количество ретикулоцитов было 154×10⁹/л. Около 13% пациентов имели в анамнезе СНСО. Ни один пациент из основного периода лечения в рамках исследования не вышел.

В общей сложности у 77,5% (95% ДИ: 61,5%, 89,2%) пациентов (31/40) наблюдалось устойчивое повышение (между 126-м и 168-м днями) уровня Hb от исходного значения ≥2 г/дл при отсутствии переливаний эритроцитов на основании показателей Hb центральной лаборатории. В анализе чувствительности у 87,5% (95% ДИ: 73,2%, 95,8%) пациентов (35/40) наблюдалось устойчивое повышение (между 126-м и 168-м днями) уровня Hb от исходного значения ≥2 г/дл при отсутствии переливаний эритроцитов, включая значения Hb в местной лаборатории, когда значения Hb в центральной лаборатории были недоступны.

IgAN

Эффект иптакопана оценивался в ходе многоцентрового плацебо-контролируемого двойного слепого рандомизированного исследования (APPLAUSE-IgAN, NCT04578834) взрослых пациентов с подтвержденным биопсией IgAN, рСКФ ≥20 мл/мин/1,73 м² и соотношением белка к креатинину в моче (UPCR) ≥1 г/г при стабильной дозе максимально переносимой терапии ингибитором ренин-ангиотензиновой системы (РАС) со стабильной дозой ингибитора SGLT2 или без нее. Пациенты с другими гломерулопатиями или те, кто недавно лечился системными иммунодепрессантами, в исследование не включались. Пациенты включались либо в основную группу исследования (рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м²), либо в группу с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ ≥20 и <30 мл/мин/1,73 м²). В каждой группе пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1) либо для получения иптакопана по 200 мг или для получения плацебо 2 раза/сут. По усмотрению исследователя в ходе исследования может быть начата резервная иммунодепрессивная терапия.

Пациентам требовалось сделать прививку против Neisseria meningitidis и Streptococcus pneumoniae, а также рекомендовалось сделать прививку против Haemophilus influenzae типа b. Если пациент ранее не прививался либо ему требовалась повторная прививка, то его прививали не менее чем за 2 нед до приема первой дозы исследуемого препарата. Если лечение иптакопаном начиналось ранее чем через 2 нед после прививки, проводилась профилактическая антибактериальная терапия.

Анализ эффективности проводился на основе первых 250 пациентов с рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м² (основная популяция исследования), которые завершили или прекратили исследование до контрольного обследования на 9-м мес. На исходном уровне средний возраст пациентов составил 39 лет (диапазон от 18 до 74 лет); 52% были мужчины, 44% — представители европеоидной расы, 54% — монголоидной расы и <1% — негроидной расы; средняя рСКФ составила 64 мл/мин/1,73 м²; среднее геометрическое значение отношения белка к креатинину в моче (ОБКМ) (по суточной моче) составило 2,0 г/г, а у 12% ОБКМ был ≥3,5 г/г. На исходном уровне 99% пациентов получали терапию ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II, а 13% — принимали натрийзависимый переносчик глюкозы 2i-типа. Примерно у 59% в анамнезе была гипертония, у 6% — сахарный диабет типа 2, а у 75% по результатам анализа мочи с помощью тест-полоски была обнаружена гематурия.

Основной критерий оценки: процентное снижение ОБКМ (по суточной моче) на 9-й мес по сравнению с исходным уровнем (таблица 3).

Таблица 3

Процентное снижение ОБКМ на 9-м мес в ходе исследовании APPLAUSE-IgAN

¹Процент снижения ОБКМ получен из скорректированных геометрических средних соотношений, где логарифмически преобразованное отношение к исходному уровню ОБКМ (по результатам суточного сбора мочи) было проанализировано на смешанной модели повторных измерений; значения после приема экстренной иммунодепрессивной терапии для IgAN рассчитывались для отражения ухудшения заболевания. Резервная иммунодепрессивная терапия при IgAN была начата у 0 и 7 (5,6%) пациентов в группе иптакопана и плацебо до 9-го мес соответственно.

²Одностороннее p-значение статистически значимо при значении 0,005.

N — количество пациентов в каждой группе; n — количество пациентов с доступными данными на момент анализа.

Скорректированное процентное изменение относительно исходного уровня в ОБКМ было получено путем анализа логарифмически преобразованного отношения к исходному уровню в ОБКМ   на смешанной модели повторных измерений, как описано в таблице 3. N — количество пациентов со значениями, которые не вышли из исследования/не были присоединены к исследованию в соответствии со стратегией обработки интеркуррентных событий по контрольным осмотрам и группам лечения.

Последствия лечения для ОБКМ на 9-м мес оказались одинаковыми во всех подгруппах вне зависимости от возраста, пола, расы, исходных характеристик заболевания (таких как исходные уровни СКФ и протеинурии), а также приема натрийзависимого переносчика глюкозы 2i-типа.

C3G

Эффективность иптакопана в отношении снижения протеинурии у взрослых пациентов с врожденной болезнью C3G почек была продемонстрирована в ходе исследования APPEAR-C3G. Безопасность и эффективность иптакопана у пациентов с рецидивирующим C3G после пересадки почки не установлены.

Исследование APPEAR-C3G — двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование 74 взрослых пациентов с подтвержденной биопсией врожденной болезнью C3G в почке и с ОБКМ ≥1 г/г и СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м² (NCT04817618). Пациенты были рандомизированы в группы (в соотношении 1:1) для применения либо иптакопана по 200 мг перорально 2 раза/сут (N=38), либо плацебо (N=36) в течение 6 мес; после этого следовал 6-месячный период открытого лечения, когда все пациенты получали по 200 мг перорально 2 раза/сут.

Пациенты должны были принимать максимально переносимый ингибитор РАС, могли принимать кортикостероиды и/или иптакопан/микрофенолат натрия (иптакопан/МФН) на исходном уровне. Все фоновые терапии (т.е. ингибиторы РААС, кортикостероиды и иптакопна/МФН) должны были применяться в стабильных дозах в течение 90 дней до рандомизации и на протяжении всего исследования. Произвольная выборка осуществлялась в зависимости от того, получали ли пациенты сопутствующую иммунодепрессивную терапию.

Пациентам требовалось сделать прививку против Neisseria meningitidis и Streptococcus pneumoniae, а также рекомендовалось сделать прививку против Haemophilus influenzae типа b. Если пациент ранее не прививался либо ему требовалась повторная прививка, то его прививали не менее чем за 2 нед до приема первой дозы исследуемого препарата. Если лечение иптакопаном начиналось ранее чем через 2 нед после прививки, проводилась профилактическая антибактериальная терапия.

На исходном уровне средний возраст пациентов был 28 лет (диапазон: от 18 до 60 лет), 64% были мужчины, 69% — представители европеоидной расы, 24% — представители монголоидной расы, 9% — латиноамериканцы. Средний исходный показатель рСКФ (мл/мин/1,73 м²) составил 89 и 99 в группах иптакопана и плацебо соответственно; геометрическое среднее значение суточного ОБКМ (г/г) на исходном уровне было 3,3 и 2,6 в группах иптакопана и плацебо соответственно.

У 24% пациентов в группе иптакопана и у 3% в группе плацебо наблюдалась болезнь плотного осадка. Применение кортикостероидов и/или иптакопан/МФН, а также ингибиторов РАС на исходном уровне в группах иптакопана и плацебо было сбалансировано. В целом на исходном уровне 45% пациентов получали кортикостероиды и/или иптакопан/МФН, а 99% — ингибиторы РАС.

Основным критерием оценки эффективности было логарифмически преобразованное отношение к исходному уровню в ОБКМ спустя 6 мес. Спустя 6 мес среднее геометрическое отношение ОБКМ к исходному уровню составило 0,70 (95% ДИ: 0,57, 0,85) и 1,08 (95% ДИ: 0,88, 1,31) в группах иптакопана и плацебо соответственно, что привело к снижению суточного ОБКМ на 35% от исходного уровня в группе иптакопана по сравнению с плацебо (p=0,0028).

После первоначального 6-месячного периода лечения все пациенты проходили лечение иптакопаном еще в течение 6 мес. У пациентов, изначально отобранных в группу иптакопана, снижение суточного ОБКМ, отмеченное через 6 мес, сохранялось и на 12-м мес. У пациентов, перешедших с плацебо на иптакопан, масштаб снижения суточного ОБКМ с 6-го по 12-й мес оказался аналогичен снижению, наблюдаемому у пациентов, изначально отобранных в группу иптакопана.

По сравнению с получавшими плацебо у получавших иптакопан были в 7 раз выше шансы (p=0,0166) достижения комбинированного почечного критерия, определяемого как снижение суточного ОБКМ на ≥50% по сравнению с исходным уровнем и стабильная или улучшенная СКФ по сравнению с исходным уровнем (снижение СКФ на ≤15%) спустя 6 мес. Хотя у большей доли пациентов в группе иптакопана (30%) по сравнению с плацебо (6%) наблюдалось снижение суточного ОБКМ на ≥50% по сравнению с исходным уровнем, разницы между группами в доле пациентов со стабильной или улучшенной рСКФ по сравнению с исходным уровнем через 6 месяцев не наблюдалось (90% — в группе иптакопана, 89% — в группе плацебо).

Последствия лечения для ОБКМ на 6-м мес оказались одинаковыми во всех подгруппах вне зависимости от возраста, пола, расы, исходных характеристик заболевания (таких как исходные уровни протеинурии и СКФ), а также приема иммунодеппрессантов.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)

Иптакопан показан для лечения взрослых с ПНГ.

IgA-нефропатия (IgAN)

Иптакопан показан для снижения протеинурии у взрослых с первичной IgAN с риском быстрого прогрессирования заболевания, как правило, при значении ОБКМ ≥1,5 г/г.

Данное показание к применению одобрено в порядке ускоренной регистрации с учетом снижения протеинурии. Замедляет иптакопан ухудшение функции почек у пациентов с IgAN или нет, не установлено. Дальнейшая регистрация данного показания к применению может зависеть от подтверждения и описания полученного в ходе подтверждающего исследования (исследований) положительного медицинского эффекта.

Гломерулопатия (C3G)

Иптакопан показан для снижения протеинурии у взрослых с C3G.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Иптакопан противопоказан:

- пациентам с высокой гиперчувствительностью к иптакопану;

- в качестве начальной терапии пациентов с неразрешенной серьезной инфекцией, вызванной инкапсулированными бактериями, включая Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis или Haemophilus influenzae типа b.

Беременность

Краткое описание рисков

Имеющиеся данные клинических испытаний иптакопана у беременных женщин недостаточны для выявления связанного с препаратом риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или других неблагоприятных исходов для матери или плода. Во время беременности для матери и плода существуют риски, связанные с нелеченными ПНГ, IgAN или C3G (см. Клинические аспекты). Применимость иптакопана у беременных женщин или женщин, планирующих беременность, рассматривается по результатам оценки рисков и полезного эффекта.

В исследованиях детородной функции у животных пероральное введение иптакопана беременным крысам и кроликам в период органогенеза при экспозиции в 4–6 раз выше экспозиции у человека (с учетом AUC) при МРДЧ 200 мг 2 раза/сут не вызывало токсичности ни для эмбриона, ни для плода (см. Данные).

О наличии косвенного риска серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы неизвестно. Все беременности сопряжены с фоновым риском врожденных пороков, потери плода или других неблагоприятных исходов.

Клинические аспекты

Риск для матери и/или плода на фоне заболевания. ПНГ во время беременности бывает связана с неблагоприятными исходами для матери, включая ухудшение цитопении, тромбоз, инфекции, кровотечения, выкидыши, повышенную материнскую смертность и неблагоприятные исходы для плода, включая гибель последнего и преждевременные роды.

IgAN во время беременности бывает связана с неблагоприятными исходами для матери, включая повышенную частоту кесарева сечения, гипертонии, вызванной беременностью, преэклампсии и преждевременных родов, а также неблагоприятными исходами для плода/новорожденного, включая мертворождение и низкую массу тела при рождении.

C3G во время беременности бывает связана с неблагоприятными исходами для матери, в частности преэклампсией и выкидышем, а также неблагоприятными исходами для плода, включая недоношенность и низкую массу тела при рождении.

Данные, полученные на животных

В исследовании развития эмбриона и плода крыс пероральное введение иптакопана в период органогенеза не вызывало токсичности для эмбриона и плода при применении максимальной дозы 1000 мг/кг/сут, что соответствует 4-кратному превышению МРДЧ с учетом AUC.

В исследовании развития эмбриона и плода кроликов пероральное введение иптакопана в период органогенеза не вызывало токсичности для эмбриона и плода при применении максимальной дозы 450 мг/кг/сут, что соответствует 6-кратному превышению МРДЧ с учетом AUC.

В исследовании пренатального и постнатального развития крыс пероральное введение иптакопана во время беременности, родов и лактации не вызывал неблагоприятных эффектов у потомства при применении максимальной дозы 1000 мг/кг/сут, что соответствует 4-кратному превышению МРДЧ с учетом AUC.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Данных о присутствии иптакопана или его промежуточных продуктов обмена веществ в грудном молоке, его влиянии на грудного ребенка или на выработку молока нет. Поскольку многие лекарственные препараты попадают в грудное молоко, а также из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у ребенка на грудном вскармливании, последнее во время лечения и в течение 5 дней после применения последней дозы следует прекратить.

Перорально.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая доза иптакопана составляет 200 мг перорально 2 раза/сут независимо от приема пищи.

Следующие побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- серьезные инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями;

- гиперлипидемия.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.

ПНГ

Описанные ниже данные отражают экспозицию у взрослых пациентов с ПНГ, получавших иптакопан (n=62) или лечение анти-C5 (одобренным и не одобренным в США препаратом экулизумаба, либо одобренным и не одобренным в США препаратом равулизумаба, n=35) в ходе исследования APPLY-PNH (NCT04558918), а также на взрослых, получавших иптакопан (n=40) в ходе исследования APPOINT-PNH (NCT04820530) в рекомендуемом режиме дозирования в течение 24 нед. В ходе исследования APPLY-PNH серьезные побочные реакции фиксировались у 2 (3%) получавших иптакопан пациентов с ПНГ. Побочные реакции включали пиелонефрит, инфекцию мочевыводящих путей и COVID-19. В ходе исследования APPOINT-PNH серьезные побочные реакции фиксировались у 2 (5%), получавших иптакопан пациентов с ПНГ. Побочные реакции включали COVID-19 и бактериальную пневмонию. Наиболее частыми побочными реакциями у всех групп пациентов (≥10%) при применении иптакопана были головная боль, назофарингит, диарея, боль в животе, бактериальная инфекция, вирусная инфекция, тошнота и сыпь.

В таблице 4 перечисляются побочные реакции, которые наблюдались у более чем 5% пациентов, получавших лечение иптакопаном в ходе исследований APPLY-PNH или APPOINT-PNH.

Таблица 4

Побочные реакции, зафиксированные у более чем 5% пациентов, получавших иптакопан в ходе исследований APPLY-PNH или APPOINT-PNH (период лечения 24 нед)

¹Включает схожие явления.

²Назофарингит включает в себя аллергический ринит, инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, ринит.

³Бактериальная инфекция включает в себя пиелонефрит, инфекцию мочевыводящих путей, бактериальный бронхит, гемофильный бронхит, холецистит, фолликулит, целлюлит, бактериальный артрит, сепсис, инфекцию, вызванную клебсиеллой, стафилококковую инфекцию, инфекцию синегнойной палочки, ячмень, бактериальную пневмонию.

⁴Вирусная инфекция включает в себя COVID-19, опоясывающий герпес, оральный герпес, назальный герпес, положительный результат теста на вирус гриппа А, грипп.

⁵Нарушение липидного обмена включает в себя дислипидемию, повышение уровня Хс в крови, ЛПНП, гиперхолестеринемию, повышение уровня триглицеридов в крови, гиперлипидемию.

⁶Сыпь включает в себя аллергический дерматит, угри, многоформную эритему, пятнистопапулезную сыпь, эритематозную сыпь.

Клинически значимые побочные реакции, зафиксированные у менее чем 5% пациентов, включают крапивницу у одного пациента (3%) в ходе исследования APPOINT-PNH.

Описание некоторых побочных реакций

Понижение количества тромбоцитов

Из 37 пациентов, получавших иптакопан и имевших нормальный уровень тромбоцитов на исходном уровне в ходе исследования APPLY-PNH, у 43% наблюдалась тромбоцитопения всех степеней тяжести в течение периода лечения с произвольной выборкой. У 3 пациентов, получавших иптакопан в ходе исследования APPLY-PNH, наблюдалось снижение уровня тромбоцитов, которое от исходного уровня упало до степени ≥3 (у 1 пациента с нормальным уровнем тромбоцитов снизилось до степени 4; у 1 пациента с исходной степенью 1 снизилось до степени 4; у 1 пациента с исходной степенью 3 снизилось до степени 4).

IgAN)

Безопасность иптакопана оценивалась в ходе APPLAUSE-IgAN, плацебо-контролируемого двойного слепого рандомизированного клинического исследования у взрослых пациентов с IgAN (рСКФ ≥20 мл/мин/1,73 м² на исходном уровне).

Приведенные ниже данные отражают воздействие иптакопана на 235 пациентов с IgAN (рСКФ ≥20 мл/мин/1,73 м² на исходном уровне) со средней продолжительностью 43 нед (до 104 нед) в ходе исследования APPLAUSE-IgAN. В таблице 5 описаны побочные реакции, которые проявлялись у ≥3 % получавших иптакопан на ≥2 % чаще, чем у получавших плацебо. Все указанные побочные реакции были легкой или средней степени тяжести.

Таблица 5

Побочные реакции, зафиксированные у ≥3% взрослых пациентов с IgAN (рСКФ ≥20 мл/мин/1,73 м2), получавших иптакопан, на ≥2% чаще, чем у получавших плацебо в ходе исследования APPLAUSE-IgAN

¹Включает схожие явления.

C3G

Безопасность иптакопана оценивалась в ходе APPEAR-C3G — плацебо-контролируемого двойного слепого рандомизированного исследования взрослых пациентов с врожденной C3G почек. Никаких новых побочных реакций в течение 6-месячного плацебо-контролируемого периода исследования APPEAR-C3G выявлено не было (38 пациентов получали иптакопан, 36 — плацебо). Наиболее распространенные (на ≥5% чаще, чем у получавших плацебо) побочные реакции у ≥10% получавших иптакопан — назофарингит (11% в группе ДВ, 3% в группе плацебо) и вирусные инфекции (29% в группе иптакопана, 22% в группе плацебо), главным образом респираторные инфекции. Серьезная побочная реакция в виде пневмонии и бактериемии, вызванных инкапсулированным организмом (S. pneumoniae), наблюдалась у 1 пациента (3%), получавшего иптакопан, и ни у одного из получавших плацебо.

Индукторы CYP2C8

Одновременное применение индукторов CYP2C8 (например, рифампина) действие иптакопана может снизить, сведя на нет или снизив его эффективность. Клиническую реакцию следует контролировать; в случае явной потери эффективности иптакопана использование индуктора CYP2C8 следует прекратить.

Сильные ингибиторы CYP2C8

Одновременное применение мощных ингибиторов CYP2C8 (например, гемфиброзила) действие иптакопана может усилить, спровоцировав повышение риска его побочных реакций. Совместное применение иптакопана с сильными ингибиторами CYP2C8 не рекомендуется.

Нет данных.

Серьезные инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями

Являясь ингибитором системы комплемента, иптакопан повышает восприимчивость пациента к серьезным, опасным для жизни или летальным инфекциям, вызываемым инкапсулированными бактериями, включая Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis (вызванную любой серогруппой, включая негруппируемые штаммы) и Haemophilus influenzae типа b. Опасные для жизни и летальные инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями, наблюдались как у вакцинированных, так и у невакцинированных пациентов, получавших лечение ингибиторами комплемента. Пациентам с невылеченными серьезными инфекциями, вызванными инкапсулированными бактериями, начинать терапию иптакопаном противопоказано.

Как минимум за 2 нед до введения первой дозы иптакопана против инкапсулированных бактерий пациентам, получающим ингибиторы комплемента, следует выполнить типовую или скорректированную прививку c учетом текущих клинических рекомендаций. Повторную вакцинацию пациентов по клиническим рекомендациям следует проводить с учетом продолжительности терапии иптакопаном. Следует учесть, что клинические рекомнедации для получающих ингибиторы комплемента пациентов схема вакцинации может отличаеться от схемы в инструкции по применению вакцины. Если пациенту, который прививку от инкапсулированных бактерий в соответствии с клиническими рекомендациями не получал, показана срочная терапия иптакопаном, ему следует провести профилактическое лечение антибактериальными препаратами, а прививки сделать как можно скорее. Хотя для профилактического применения антибактериальных препаратов прорабатывались схемы разной продолжительности и характера, оптимальные продолжительность и схемы профилактического применения препаратов, а также их эффективность у невакцинированных или вакцинированных пациентов, получающих ингибиторы комплемента, включая иптакопан, не изучались. Пользу и риски терапии иптакопаном, а также пользу и риски профилактического применения антибактериальных препаратов у невакцинированных или вакцинированных пациентов следует оценивать с учетом известных рисков серьезных инфекций, вызываемых инкапсулированными бактериями.

Риск серьезных инкапсулированных бактериальных инфекций вакцинация не устраняет, несмотря на то что после вакцинации вырабатываются антитела. Пациентов следует тщательно контролировать на предмет ранних признаков и симптомов серьезной инфекции, а при подозрении на инфекцию — немедленно обследовать. Об указанных признаках и симптомах пациентам следует сообщать, при их проявлении этих признаков рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью. Известные инфекции следует немедленно лечить. Серьезная инфекция может быстро стать опасной для жизни или даже грозить летальным исходом, если ее не распознать и не начать лечить на ранней стадии. Применение иптакопана пациентами, которых лечат от серьезных инфекций, следует приостановить с учетом рисков прерывания такого применения для лечения соответствующего заболевания.

Иптакопан доступен только в ограниченном масштабе в рамках Программы по оценке и снижению риска (REMS) (см. FABHALTA REMS).

FABHALTA REMS. Во избежание риска серьезных инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями иптакопан доступен только в ограниченном масштабе в рамках REMS. (см. Серьезные инфекции, вызываемые инкапсулированными бактериями).

Основные требования FABHALTA REMS следующие:

- врачи, выписывающие рецепты, должны зарегистрироваться в REMS;

- врачи должны информировать пациентов о риске серьезных инфекций, вызываемых инкапсулированными бактериями;

- врачи должны предоставлять пациентам образовательные материалы по REMS;

- врачи, назначающие препараты, должны выяснять, получил ли пациент прививку от инкапсулированных бактерий, и при необходимости за 2 нед до получения первой дозы иптакопана сделать ее в соответствии с текущими клиническими рекомендациями;

- если лечение необходимо срочно, а пациент прививку от инкапсулированных бактерий в соответствии с текущими клиническими рекомендациями не получил (по крайней мере за 2 нед до получения 1-й дозы  иптакопана), то на профилактическое применение антибактериальных препаратов врач должен выписать рецепт;

- аптеки, отпускающие иптакопан, должны быть сертифицированы в системе FABHALTA REMS, а у выписывающих рецепты врачей — проверять наличие сертификатов;

- пациенты должны консультироваться у врача о необходимости вакцинации против инкапсулированных бактерий в соответствии с клиническими рекомендациями, о необходимости применения антибиотиков в соответствии с указаниями врача, а также о ранних признаках и симптомах серьезных инфекций;

- пациентам в течение всего периода лечения, а также в течение 2 нед после применения последней дозы иптакопана необходимо советовать носить с собой карточку безопасности.

Контроль проявлений ПНГ после отмены иптакопана

За пациентами с ПНГ после прекращения терапии иптакопаном необходимо тщательно наблюдать в течение как минимум 2 нед после применения последней дозы на предмет признаков и симптомов гемолиза. К этим признакам относятся повышенная активность ЛДГ наряду с внезапным снижением уровня Hb или размера клона ПНГ, утомляемость, гемоглобинурия, боли в животе, одышка, серьезные неблагоприятные сосудистые события (такие как тромбоз, инсульт и инфаркт миокарда), дисфагия или эректильная дисфункция. Если применение иптакопана необходимо прекратить, следует продумать альтернативную терапию.

Если после отмены иптакопана происходит гемолиз, следует рассмотреть возможность возобновления его приема, если это целесообразно, либо назначить другую терапию ПНГ.

Гиперлипидемия

Иптакопан может провоцировать повышение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП и триглицеридов сыворотки (см. «Побочное действие»).

Из 54 получавших иптакопан, у которых в начале исследования APPLY-PNH наблюдался нормальный уровень общего холестерина, у 43% во время рандомизированной терапии развилась гиперхолестеринемия 1-й степени. У 1 пациента, получавшего иптакопан в ходе исследования APPLY-PNH, наблюдалось повышение общего уровня Хс (уровень снизился до 2-го с исходного 1-го).

Из 34 пациентов, получавших иптакопан, у которых в начале исследования APPOINT-PNH наблюдался нормальный уровень Хс, у 24% в течение основного периода лечения развилась гиперхолестеринемия 1-й степени.

Из 60 пациентов, получавших иптакопан, у которых исходный уровень Хс-ЛПНП в исследовании APPLY-PNH составлял ≤130 мг/дл, у 17% во время рандомизированного лечения уровень Хс-ЛПНП составил >130–160 мг/дл, у 8% — >160–190 мг/дл и у 7% — >190 мг/дл. Из 36 пациентов, получавших иптакопан, у которых исходный уровень Хс-ЛПНП составлял ≤130 мг/дл в исследовании APPOINT-PNH, у 11% уровень Хс-ЛПНП составил >130–160 мг/дл, а у 3% — >160–190 мг/дл.

Из 52 пациентов с нормальным уровнем триглицеридов на исходном уровне в исследовании APPLY-PNH у 23% во время рандомизированного лечения уровень триглицеридов вырос до 1-й степени. У 3 пациентов, получавших иптакопан в ходе исследования APPLY-PNH, наблюдалось повышение уровня триглицеридов с 1-й до 2-й степени.

Из 37 пациентов, получавших иптакопан, у которых в начале исследования APPOINT-PNH наблюдался нормальный уровень триглицеридов, у 27% в основной период лечения уровень триглицеридов вырос до 1 степени.

Из 102 пациентов, получавших иптакопан в ходе исследований APPLY-PNH и APPOINT-PNH, двум потребовались препараты для снижения уровня Хс.

Показатели липидов сыворотки во время терапии иптакопаном следует периодически контролировать, а при необходимости — начинать прием препаратов, снижающих уровень Хс.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. В ходе ряда исследований, проведенных как в лабораторных, так и в естественных условиях ни генотоксичности, ни мутагенности иптакопан не проявил.

Исследования канцерогенности, проведенные при пероральном введении иптакопана трансгенным мышам RasH2 в дозах до 1000 мг/кг/сут в течение 6 мес и крысам в дозах до 750 мг/кг/сут в течение 2 лет, никакого канцерогенного потенциала у иптакопана не выявили. Максимальное действие иптакопана на крыс примерно соответствует 9-кратному превышению МРДЧ с учетом AUC.

В ходе исследования детородной функции у самцов крыс отрицательного влияния иптакопан не оказывал вплоть до назначения максимальной испытанной дозы 750 мг/кг/сут (соответствует 4-кратному превышению минимальной рекомендуемой дозы с учетом AUC). Обратимые эффекты на мужскую половую систему (дегенерация яичковых канальцев и клеточный детрит в придатке яичка) наблюдались в исследованиях токсичности повторных доз при пероральном введении собакам в дозах ≥2-кратного превышения МРДЧ с учетом AUC, при этом никакого явного влияния на количество, морфологию или подвижность сперматозоидов выявлено не было. В исследовании детородной функции и раннего эмбрионального развития у самок крыс пероральное применение иптакопана приводило к увеличению пред- и постимплантационных потерь при применении в максимальной дозе 1000 мг/кг/сут перорально, что примерно в 11 раз превышает МРДЧ с учетом AUC.

Особые группы пациентов

Применение у детей. Безопасность и эффективность иптакопана при приеме детьми, больными ПНГ, IgAN или C3G, не доказана.

Применение у пожилых пациентов. В исследованиях APPLY-PNH и APPOINT-PNH участвовало 29 пациентов с ПНГ в возрасте 65 лет и старше (см. Клинические исследования). Из общего числа получавших иптакопан в течение 24-недельного периода в ходе указанных исследований 21 (20,6%) были в возрасте 65 лет и старше, а 7 (6,9%) — в возрасте 75 лет и старше. В исследовании APPLAUSE-IgAN участвовало 8 пациентов с IgAN в возрасте 65 лет и старше (см. Клинические исследования). Из общего числа получавших иптакопан, 3 (2,4%) были в возрасте 65 лет и старше. Клинических исследований применения иптакопана на достаточном количестве пациентов в возрасте от 65 лет и старше, чтобы определить, отличается их реакция на препарат от реакции более молодых пациентов или нет, не проводилось.

Применение у пациентов с нарушением функции печени. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) применение иптакопана не рекомендуется. Корректировать дозировку иптакопана пациентам с легким (класс А по шкале Чайлд-Пью) или умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени не требуется (см. «Фармакология»).