Энциклопедия РЛС
 / 
Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства в комбинациях
 /  Эвушелд

Эвушелд

Обобщенные научные материалы
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Эвушелд (набор растворов для внутримышечного введения)
Дата последней актуализации: 28.11.2023
Особые отметки:
Отпускается по рецепту

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

АстраЗенека АБ

Условия хранения

При температуре 2–8 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

1,5 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

rxlist.com, 2023.

grls.rosminzdrav.ru, 2023.

Фармакологическая группа

Характеристика

Тиксагевимаб, ингибитор прикрепления спайковых белков SARS-CoV-2, представляет собой моноклональное антитело человеческого IgG1k, вырабатываемое в клетках яичника китайского хомячка (Chinese hamster ovary, CHO) с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Молекулярная масса составляет примерно 149 кДа.

Цилгавимаб, ингибитор прикрепления спайковых белков SARS-CoV-2, представляет собой моноклональное антитело человека IgG1k, вырабатываемое в клетках CHO с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Молекулярная масса составляет примерно 152 кДа.

Фармакология

Механизм действия

Тиксагевимаб и цилгавимаб представляют собой рекомбинантные человеческие моноклональные антитела класса IgG1k, имеющие аминокислотные замены в кристаллизующемся фрагменте для увеличения T1/2 и снижения эффекторной функции антител и потенциального риска антителозависимого усиления инфекции. Тиксагевимаб и цилгавимаб могут одновременно связываться с неперекрывающимися эпитопами рецептор-связывающего домена (Receptor Binding Domain, RBD) шиповидного белка SARS-CoV-2. Тиксагевимаб, цилгавимаб и комбинация тиксагевимаб + цилгавимаб связываются с шиповидным белком с равновесными константами диссоциации КD 2,76 пМ, 13,0 пМ и 13,7 пМ соответственно, блокируя его прикрепление к рецептору АПФ-2 человека, что приводит к предотвращению проникновения и эффективной нейтрализации вируса SARS-CoV-2. Тиксагевимаб, цилгавимаб и комбинация тиксагевимаб + цилгавимаб блокируют связывание RBD с рецептором АПФ-2 человека при IC50 0,32 нМ (48 нг/мл), 0,53 нМ (80 нг/мл) и 0,43 нМ (65 нг/мл) соответственно.

Противовирусная активность

По результатам анализа нейтрализации вируса SARS-CoV-2 с использованием клеток Vero Е6 было выявлено, что тиксагевимаб, цилгавимаб и комбинация тиксагевимаб + цилгавимаб нейтрализуют вирус SARS-CoV-2 (изолят USA-WA1/2020) при полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) 60,7 пМ (9 нг/мл), 211,5 пМ (32 нг/мл) и 65,9 пМ (нг/мл) соответственно. Данные значения, полученные in vitro, коррелируют с полученной in vivo клинически эффективной концентрацией тиксагевимаба и цилгавимаба в виде набора в сыворотке крови — 2,2 мкг/мл.

Противовирусная резистентность

Был выполнен серийный пассаж в культуре клеток SARS-CoV-2 или рекомбинантного вируса везикулярного стоматита, кодирующего шиловидный белок SARS-CoV-2 (псевдовирус), в присутствии отдельно цилгавимаба и тиксагевимаба, а также в присутствии комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб. Устойчивые варианты вируса были определены в серии пассажей в присутствии цилгавимаба, но не тиксагевимаба или комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб.

В исследованиях нейтрализации с использованием рекомбинантного псевдовируса SARS-CoV-2, содержащего отдельные замены в шиповидном белке, обнаруженные в распространяющемся SARS-CoV-2, варианты вируса со сниженной чувствительностью к одному тиксагевимабу включали штаммы с аминокислотными заменами в шиповидном белке F486S (>600 раз) и F486V (в 121–149 раз); варианты вируса со сниженной чувствительностью к одному цилгавимабу включали штаммы с аминокислотными заменами в шиповидном белке R346I (>200 раз), К444Е (>200 раз) и K444R (>200 раз).

Комбинация тиксагевимаб + цилгавимаб показала полную или практически полную нейтрализующую активность в отношении псевдотипированных вирусоподобных частиц и/или вариантов живого вируса SARS-CoV-2 с вариантами штаммов, содержащих все замены в шиповидном белке, а именно альфа (В.1.1.7), бета (В.1.351), гамма (Р.1), дельта (В.1.617.2), дельта [+K417N] (AY.1/AY.2), омикрон (ВА.2). Псевдотипированные вирусоподобные частицы с шиповидным белком и аутентичной сниженной чувствительностью к комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб приведены в таблице 1.

Продолжается сбор данных для получения дополнительной информации о том, как малое снижение активности, наблюдаемое по результатам анализов аутентичного вируса SARS-CoV-2 или псевдотипированных вирусоподобных частиц, может коррелировать с клиническими исходами.

Таблица 1

Данные по нейтрализации вариантов псевдовируса и аутентичного вируса SARS-CoV-2 комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб

Линии с заменами в шиповидном белкеХарактерные замены в RBD, являющиеся объектом мониторингаКратность снижения чувствительностиaIC50, нг/мл
Классификация Pango с учетом замен в шиповидном белкеПсевдовирусbЖивой вирусcПсевдовирусbЖивой вирусc
Варианты штаммов, вызывающие обеспокоенность
В.1.1.7 (альфа, источник: Великобритания)N501Y1,0–5,20,5–1,41,1–9,04–39,5
В.1.351 (бета, источник: Южно-Африканская Республика)K417N:E48 4K:N501Y2,5–5,50,9–3,85,6– 11,46,5–256
Р.1 (гамма, источник: Бразилия)К417Т:Е48 4K:N501Y0,8–1,70,4–2,01,8–2,73,2–8
В.1.617.2 (дельта, источник: Индия)L452R:T478К1–1,20,6–1,01,9–2,23–7,5
AY.1/AY.2 (дельта [+K417N], источник: Индия)K417N:L45 2R:T478K1,0н/о1,9н/о
В.1.1.529 (омикрон, ВA.1, источник: Ботсвана)G339D:S37 1L:S373P: S375F:K417 N:N440K: G446S:S477 N:T478K: E484A:Q49 3R:G496S: Q489R:N50 1Y:Y505H132–18312–3051–277147–278
Омикрон, ВА.1.1 (источник: несколько стран)G339D:R34 6K: S371L:S373 P: S375F:K417 N: N440K:G44 6S: S477N:T478 K: E484A:Q49 3R: G496S:Q48 9R: N501Y:Y50 5H4241764661147
Омикрон, ВА.2 (источник: несколько стран)G339D:S37 1F: S373P:S375 F: T376A:D40 5N: R408S:K41 7N: N440K:S47 7N: T478K:E48 4A: Q493R:Q49 8R: N501Y:Y50 5H: H655Y:N67 9K: P681H:N764KБез измененийБез изменений9,835
Омикрон, ВА.2.12.1 (источник: США)G339D:S37 1F:S373P: S375F:T376 A:D405N:R 408S:K417 N:N440K:L 452Q:S477 N+T478K:E 484A:Q493 R:Q498R:N 501Y:Y505 HБез измененийн/о10,7н/о
Омикрон, BA.2.75 (источник: Индия)G339H:S37 1F:S373P:S 375F:T376A :D405N:R40 8S:K417N: N440K:G44 6S:N460K:S 477N:T478 K:E484A:Q 498R:N501 Y:Y505H2,4–15н/o1,2–14н/o
Омикрон, BA.2.75.2 (источник: Индия)BA.2.75+ R346T:F486 S>5000dн/o>10000dн/o
Омикрон, ВА.З (источник: несколько стран)G339D:S37 1F:S373P: S375F:D405 N:K417N:N 440K:G446 S:S477N:T4 78K:E484A: Q493R:Q49 8R:N501Y: Y505H16н/o34,5н/o
Омикрон, ВА.4 (источник: несколько стран)G339D:S37 1F:S373P: S375F:T376 A:D405N:R 408S:K417 N:N440K:L 452R:S477 N:T478K:E 484A:F486 V:Q498R:N 501Y:Y505 H33–65н/o65–69,4н/o
Омикрон, ВА.4.6 (источник: США)G8339D:R3 46T:S371F: S373P:S375 F:T376A: D405N:R40 8S:K417N: N404K:L45 2R:S477N: T478K:E48 4A:F486V: Q498R:N50 1Y:Y505H>1000dн/o>1000dн/o
Омикрон, BA.5 (источник: несколько стран)G339D:S37 1F:S373P: S375F:T376 A:D405N: R408S:K41 7N:N404K: L452R:S477 N:T478K: E484A:F486 V:Q498R: N501Y:Y50 5H33–652,8–1665–69,456,6– 229
Омикрон, BF.7 (источник: США/ Бельгия)BA.4+ R346T>5000dн/o>10000dн/o
Омикрон, BJ.1 (источник: несколько стран)G339H:R34 6T:L368I: S371F:S373 :S375F: T376A:D40 5N:R408S: K417N:N44 0K:V445P: G446S:S477 N:T478K: V483A:E48 4A:F490V: Q493R:Q49 8R:N501Y: Y505H228–424н/o228–848н/o
Омикрон, BQ.1 (источник: Нигерия)BA.5+ K444T:N460K>2000dн/o>10000dн/o
Омикрон, BQ.1.1 (источник: несколько стран)BA.5+ R346T:K44 4T:N460K>2000dн/o>10000dн/o
Омикрон, BN.1 (источник: несколько стран)G339D:R34 6T:K356T: S371F:S373 P:S375F: D405N:R40 8S:K417N: N440K:G44 6S:N460K: S477N:T478 K:E484A: F490S:Q493 R:Q498R: Y505H68н/o61–68н/o
Омикрон, XBB (источник: несколько стран)G339H:R34 6T:L368I: S371F: S373P:S375 F: T376A:D40 5N:R408S: K417N:N44 0K:V445P: G446S:N46 0K:S477N: T478K:E48 4A:F486S: F490S:Q498 R:N501Y: Y505H>1400dн/o>1600dн/o
Омикрон, ХВВ.1.5 (источник: несколько стран)G339H+R34 6T +L368I+ S371F+S37 3P+ S375F+ T376A+D40 5N +R408S+ K417N+N4 40K +V445P+ G446S+N46 0K +S477N+ T478K+E48 4A +F486P+ F490S+Q49 8R +N501Y +Y505H>5000dн/o>10000dн/o
Варианты штаммов, вызывающие интерес
В.1.525 (эта, источник: несколько стран)E484K1,8–3,1н/o5–9,5н/o
В.1.526 (йота, источник: США)E484K0,8–3,40,3–1,81,9–5,21,0–7,0
В.1.617.1 (каппа, источник: Индия)L452R:E484Q0,9–3,40,5–1,32,5–5,12,0–5,0
С.37 (лямбда, источник: Перу)L452Q:F490S0,7н/o1,1н/o
В.1.621 (мю, источник:Колумбия)R346K:E48 4K:N501Y7,5н/o17,3н/o
Варианты для дальнейшего наблюдения
В.1.427/ В.1.429 (эпсилон, источник: США)L452R0,8–2,91,3–3,51,0–4,55,0–14,0
R.1 (источник: несколько стран)Е484К3,5н/o4,6н/o
В.1.1.519 (источник: несколько стран)Т478К1,0–1,4н/o2,0–2,3н/o
С.36.3 (источник: несколько стран)R346S:L452R2,3н/o3,9н/o
В.1.214.2 (источник: несколько стран)Q414K:N450K0,8н/o1,6н/o
В.1.619.1 (источник: несколько стран)N440K:E484K3,3н/o7,6н/o
Варианты, исключенные из дальнейшего наблюдения
Р.2 (зета, источник: Бразилия)E484K2,9н/o10,4н/o
В.1.616 (источник: Франция)V483A0,4–0,5н/o1,1–1,2н/o
А.23.1 (источник: Великобритания)V367F0,4н/o0,5н/o
А.27 (источник: несколько стран)L452R:N501Y0,8н/o1,8н/o
AV.1 (источник: несколько стран)N439K:E484K5,9н/o13,0н/o

aДиапазон сниженной активности in vitro в нескольких группах сопутствующих аминокислотных замен и/или в испытательных лабораториях с использованием анализов исследовательского класса; средняя кратность изменения половины максимальной IC50 моноклонального антитела, необходимой для снижения инфекции на 50% по сравнению с эталонным штаммом дикого типа.

bБыли проанализированы псевдовирусы, экспрессирующие полноразмерный вариант шиловидного белка вируса SARS-CoV-2 и отдельные характерные замены в шиповидном белке, за исключением L452Q, включая альфа (+L455F, Е484К, F490S, Q493R и/или S494P) и дельта (+K417N), содержащие дополнительные указанные замены в RBD, которые больше не обнаруживаются или обнаруживаются на крайне низком уровне в этих линиях.

cБыли проанализированы аутентичные вирусы SARS-CoV-2, экспрессирующие полноразмерный вариант шиповидного белка, включая альфа (+Е484К или S494P), содержащие дополнительные указанные замены в RBD, которые больше не обнаруживаются или обнаруживаются на крайне низком уровне в этих линиях.

dМаловероятно, что тиксагевимаб и цилгавимаб при совместном применении будут обладать активностью против данного варианта вируса.

eИнформация в таблице соответствует данным, полученным «Монограм Байосаенс» (Сан-Франциско; в сотрудничестве с FDA). По данным, полученным в Оксфордском университете, кратность снижения чувствительности псевдовируса составила >10000, а IC50 (нг/мл) псевдовируса составила >10000.

н/о — не определено;

RBD-рецептор — связывающий домен.

Неизвестно, как данные о чувствительности к нейтрализации псевдовируса или аутентичного вируса SARS-CoV-2 коррелируют с клиническим исходом.

В ходе клинического исследования PROVENT были получены результаты секвенирования вируса, полученного при визите в клинику у 21 пациента, инфицированного COVID-19 (6 пациентов получали тиксагевимаб и цилгавимаб, 15 пациентов получали плацебо). При значении доли аллелей >25% 14 пациентов были инфицированы вариантами вируса, вызывающими обеспокоенность или интерес, включая 8 пациентов со штаммом альфа (В.1.1.7) (8 пациентов из группы плацебо), 1 пациента со штаммом бета (В.1.351) (1 пациент, получавший тиксагевимаб и цилгавимаб), 3 пациентов со штаммом дельта (В.1.617.2) (3 пациентов из группы плацебо) и 2 пациентов со штаммом эпсилон (В. 1.429) (2 пациента, получавшие комбинацию тиксагевимаб + цилгавимаб). Кроме того, была обнаружена такая замена в RBD шиповидного белка с долей аллелей >3%, как V503F, в группе применения тиксагевимаба и цилгавимаба.

Возможно, что варианты, резистентные к тиксагевимабу и цилгавимабу, в совокупности могут проявлять перекрестную резистентность к другим моноклональным антителам, воздействующим на RBD вируса SARS-CoV-2. Тиксагевимаб + цилгавимаб в комбинации сохраняли активность против псевдовирусов, несущих отдельные замены в шиповидном белке вируса SARS-CoV-2 (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F, N460K/S/T, F486V и Q493K), выделенных в вариантах с устойчивостью к другим моноклональным антителам, направленным против RBD шиповидного белка вируса SARS-CoV-2.

В ходе клинического исследования TACKLE были получены результаты секвенирования вируса, полученного при визите в клинику у 834 пациентов (413 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб, и 421 пациент, получавший плацебо). При значении доли аллелей >25 % наблюдали пропорциональное соответствие в группах пациентов, инфицированных вариантами вируса, вызывающими обеспокоенность или интерес, включая пациентов со штаммом альфа (139 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб, и 119 пациентов, получавших плацебо), бета (только 1 пациент в группе плацебо), гамма (37 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб, и 46 пациентов, получавших плацебо), дельта (33 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб, и 33 пациентов, получавших плацебо), лямбда (11 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб, и 9 пациентов, получавших плацебо) и мю (только 2 пациента в группе плацебо).

Фармакодинамика

По результатам исследования PROVENT, после однократного в/м введения 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба средние геометрические титры (Geometric mean titres, GMT) нейтрализующих антител через 7 (n=891), 28 (n=954), 57 (n=43) дней после введения были аналогичны GMT, наблюдавшимся в исследовании I фазы у здоровых добровольцев, и были в 16, 22, 17 раз выше соответственно, чем GMT, полученные по результатам анализа плазмы пациентов, выздоровевших после COVID-19 (GMT=30,8).

Иммуногенность

По результатам исследования PROVENT, после однократного введения тиксагевимаба и цилгавимаба в виде набора (150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба) на 183-й день у 0,8 % пациентов (6 из 716) наблюдали появление антител к тиксагевимабу, у 1,1 % пациентов (7 из 644) к цилгавимабу и у 1,3 % (10 из 743) к тиксагевимабу и цилгавимабу в виде набора. Отсутствовали данные о взаимосвязи наличия антител к лекарственному препарату и эффективности и безопасности. По результатам исследования TACKLE, на 169-й день после введения дозы тиксагевимаба и цилгавимаба в виде набора (300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба), у 5,2 % (14 из 271) пациентов, у которых оценивалось наличие антител к лекарственному препарату, были выявлены антитела к тиксагевимабу, у 10,7% (33 из 307) — к цилгавимабу и у 10,7% (37 из 346) — к тиксагевимабу и цилгавимабу в виде набора.

Фармакокинетика

Фармакокинетика тиксагевимаба и цилгавимаба сопоставима, линейна и пропорциональна дозе в диапазоне от 150 мг тиксагевимаба, 150 мг цилгавимаба до 1500 мг тиксагевимаба, 1500 мг цилгавимаба при однократном в/в введении. Пропорциональность доз подтверждена результатами популяционного анализа значений фармакокинетических параметров у здоровых добровольцев и пациентов, включенных в клиническое исследование TACKLE, после в/м введения цилгавимаба и тиксагевимаба.

Всасывание

После в/м введения однократной дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба здоровым добровольцам, среднее (коэффициент вариации, %) значение Сmах составило 16,5 мкг/мл (35,6%) для тиксагевимаба и 15,3 мкг/мл (38,5%) для цилгавимаба при Тmах 14 дней. Согласно расчетам, абсолютная биодоступность после в/м введения однократной дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба составила 68,5% для тиксагевимаба и 65,8 % для цилгавимаба. После в/м введения 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба пациентам с COVID-19 легкой и среднетяжелой степени, принимавшим участие в исследовании TACKLE, среднее (коэффициент вариации, %) значение Сmах тиксагевимаба составило 21,9 мкг/мл (61,7%), а Сmах цилгавимаба — 20,3 мкг/мл (63,6 %), которые были достигнуты при Тmax 15 дней.

Распределение

На основании данных фармакокинетического моделирования центральный Vd тиксагевимаба составил 2,72 л, а цилгавимаба — 2,48 л. Периферический Vd тиксагевимаба составил 2,64 л, а цилгавимаба — 2,57 л.

Метаболизм

Ожидается, что тиксагевимаб и цилгавимаб будут расщепляться на пептиды малого размера и аминокислоты путем катаболизма таким же образом, как и эндогенные антитела IgG.

Выведение

Клиренс тиксагевимаба составил 0,041 л/сут, клиренс цилгавимаба — 0,041 л/сут, при этом вариабельность у пациентов составила 21% и 29% соответственно. Расчетный средний конечный Т1/2 в популяции составил 89 дней для тиксагевимаба и 84 дня для цилгавимаба. В исследовании PROVENT после однократного в/м введения 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба медиана концентрации тиксагевимаба и цилгавимаба в виде набора в сыворотке крови на 183-й день составила 8,3 мкг/мл (от 1,3 до 19,5 мкг/мл). В исследовании TACKLE после однократного в/м введения 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба геометрическая средняя концентрация в сыворотке крови на 29-й день составила 37,2 мкг/мл. На основании популяционного фармакокинетического моделирования ожидается, что Cmin в сыворотке крови через 9 мес после однократного в/м введения дозы 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба будут равны концентрациям в сыворотке крови через 6 мес после однократного в/м введения дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба. Инфекция COVID-19 не влияла на клиренс тиксагевимаба и цилгавимаба. Отсутствовала клинически значимая разница в клиренсе тиксагевимаба или цилгавимаба у пациентов с COVID-19, включенных в исследование TACKLE, и пациентов, включенных в исследования профилактики COVID-19.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Специальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба не проводились.

Тиксагевимаб и цилгавимаб не выводятся в неизмененном виде с мочой. Таким образом, ожидается, что нарушение функции почек не окажет значительного влияния на экспозицию тиксагевимаба и цилгавимаба. Кроме того, ожидается, что диализ также не повлияет на фармакокнетику тиксагевимаба и цилгавимаба.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, клиренс тиксагевимаба и цилгавимаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (n=978) или умеренной (n=174) степени не отличается от такового у пациентов с нормальной функцией почек. Популяционная модель фармакокинетики не позволяет сделать какие–либо выводы, поскольку было недостаточно пациентов (n=21) с тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Специальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба не проводились. Ожидается, что влияние нарушения функции печени на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба будет незначительным. Ожидается, что тиксагевимаб и цилгавимаб подвергаются катаболизму в различных тканях путем протеолитического расщепления до аминокислот и превращения в другие белки, поэтому не ожидается, что нарушение функции печени повлияет на экспозицию тиксагевимаба и цилгавимаба.

Пациенты пожилого возраста. Среди 2560 пациентов, включенных в объединенный анализ фармакокинетики 21% (n=534) были в возрасте 65 лет и старше, а 4,2% (n=107) — в возрасте 75 лет и старше. Отсутствуют значимые клинические различия фармакокинетики тиксагевимаба и цилгавимаба у пожилых (≥65 лет) и молодых пациентов.

Детский возраст. Оценка фармакокинетики тиксагевимаба и цилгавимаба у лиц младше 18 лет не проводилась. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования и симуляции, ожидается, что при применении препарата согласно рекомендуемой схеме дозирования концентрация тиксагевимаба и цилгавимаба в сыворотке крови детей в возрасте 12 лет и старше и с массой тела не менее 40 кг будет сопоставима с концентрацией в сыворотке крови взрослых пациентов, поскольку в клинических исследованиях для изучения применения для профилактики и для лечения COVID-19 участвовали взрослые пациенты с аналогичной массой тела.

Пациенты с избыточной массой тела. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования наблюдалось снижение концентрации тиксагевимаба и цилгавимаба в сыворотке крови пациентов с избыточной массой тела. Среднее прогнозируемое значение концентрации в сыворотке крови взрослых пациентов с массой тела >95 кг после одной дозы тиксагевимаба 150 мг и цилгавимаба 150 мг в/м было приблизительно на 37% ниже, чем у взрослых пациентов с массой тела 65 кг.

Другие особые группы пациентов. По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол, возраст, раса, этническая принадлежность, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и недостаточность иммунной системы не оказывают клинически значимого влияния на профиль фармакокинетики тиксагевимаба и цилгавимаба.

Показания к применению

Препарат показан к применению у взрослых пациентов от 18 лет с целью:

• доконтактной профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов:

- которые в настоящее время не инфицированы SARS-CoV-2 и, насколько известно, не контактировали с лицом, инфицированным SARS-CoV-2, и имеют умеренное или тяжелое снижение иммунитета вследствие патологического состояния или применения иммуносупрессивных лекарственных препаратов или терапии, и у них отсутствует адекватный иммунный ответ на вакцинаницию против COVID-19;

- которым не рекомендована вакцинация имеющейся вакциной против COVID-19 в соответствии с одобренным или утвержденным графиком, вследствие ранее перенесенной тяжелой нежелательной реакции (например, тяжелая аллергическая реакция) на вакцину(ы) против COVID-19 и/или компонент(ы) вакцины против COVID-19 (см. «Меры предосторожности»);

• лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19 легкой и средней степени тяжести с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелой формы (см. «Меры предосторожности»).

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к тиксагевимабу или цилгавимабу;
  • детский возраст до 18 лет;
  • беременность;
  • период грудного вскармливания.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные о применении тиксагевимаба и цилгавимаба у беременных женщин ограничены. Доклинические исследования репродуктивной токсичности тиксагевимаба и цилгавимаба не проводились. В исследовании перекрестной реактивности тиксагевимаба и цилгавимаба на тканях плода человека связывание обнаружено не было.

Известно, что антитела человеческого IgG1 проникают через плацентарный барьер, следовательно, тиксагевимаб и цилгавимаб могут передаваться от матери к развивающемуся плоду. Неизвестно, дает ли потенциальное применение тиксагевимаба и цилгавимаба пользу или создает риск для развивающегося плода. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша неизвестен. У всех беременностей есть фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов.

Тиксагевимаб + цилгавимаб в виде набора противопоказаны во время беременности.

Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время применения тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора, и в течение не менее 30 дней после введения последней дозы.

Грудное вскармливание

Неизвестно, экскретируются ли тиксагевимаб и цилгавимаб в женское молоко и молоко животных. Отсутствуют данные о влиянии тиксагевимаба и цилгавимаба на выработку молока. Известно, что материнские Ig присутствуют в женском молоке. Нельзя исключить риск для ребенка, получающего грудное вскармливание. Тиксагевимаб + цилгавимаб в виде набора противопоказано применять при грудном вскармливании. В случае применения препарата следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Данные о влиянии тиксагевимаба и цилгавимаба на фертильность человека отсутствуют.

Побочные действия

Краткая характеристика профиля безопасности

В общей сложности в рамках исследований III фазы по изучению профилактического действия тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора 4210 взрослых пациентов получили 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба в/м. Наиболее частыми нежелательными реакциями (>1%) являлись реакции в месте введения (1,3% ) и гиперчувствительность (1,0%). В исследовании III фазы по изучению применения тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора, для лечения COVID-19 участвовали 452 негоспитализированных взрослых пациента с COVID-19 легкой или среднетяжелой степени, которым вводили 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба в/м. Общий профиль безопасности у пациентов, которые получили 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба для лечения COVID-19 легкой или среднетяжелой степени, был в целом сопоставим с общим профилем безопасности у пациентов, получивших препарат в дозе 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба для профилактики COVID-19.

Наиболее частой нежелательной реакцией (>1%) была реакция в месте введения (2,4%).

Нежелательные реакции

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам MedDRA и представлены в таблице 2. Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты, а внутри одной категории частоты — в порядке убывания серьезности. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных частоту оценить невозможно).

Таблица 2

Нежелательные реакции

Системно-органный классПредпочтительный термин MedDRAЧастотаa
Нарушения со стороны иммунной системыГиперчувствительность (включая сыпь, крапивницу)Частоb
Серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксиюЧастота неизвестнаc
Общие расстройства и нарушения в месте введенияРеакция, связанная с введениемdНечастоb
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением процедурРеакция в месте инъекции (включая боль в месте инъекции, эритему в месте инъекции, зуд в месте инъекции, реакцию в месте инъекции и уплотнение в месте инъекции)Частоb

aЧастота приведена на основании объединенных данных клинических исследований по применению дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба для профилактики COVID-19.

bЧастота возникновения нежелательных реакций для дозы 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба на основании данных клинического исследования TACKLE: гиперчувствительность — нечасто; реакция в месте введения — отсутствуют данные; реакция в месте инъекции — часто.

cСогласно обобщенным данным пострегистрационных исследований и обращения препарата на рынке, данную нежелательную реакцию наблюдали в период пострегистрационного применения/обращения на рынке тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора. Достоверно определить частоту возникновения данной реакции невозможно, поскольку сообщения о ней были спонтанными и возникали в популяции, размер которой неизвестен. Поэтому частота возникновения данной нежелательной реакции определена как «частота неизвестна (на основании имеющихся данных частоту оценить невозможно)».

dНежелательные реакции, регистрируемые как реакции, связанные с введением препарата, включали головную боль, озноб и покраснение, дискомфорт или болезненные ощущения в области инъекции.

Повторное введение

В открытом дополнительном исследовании 305 пациентам, которым ввели первую дозу 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба в исследовании PROVENT, ввели вторую дозу 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба через 10–14 мес после введения первой дозы. Средний период последующего наблюдения после введения второй дозы составил 17 дней. Общий профиль безопасности у пациентов, которым ввели вторую дозу тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора, был сопоставим с таковым после введения первой дозы.

Дети

Данные о применении препарата у детей младше 18 лет отсутствуют.

Взаимодействие

Исследования взаимодействия тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора с другими лекарственными препаратами не проводились.

Тиксагевимаб и цилгавимаб не выводятся почками и не метаболизируются ферментами печени; поэтому взаимодействие с сопутствующими лекарственными препаратами, которые выводятся с мочой или являются субстратами, индукторами или ингибиторами ферментов цитохрома Р450, маловероятно.

На основании данных популяционного фармакокинетического моделирования, вакцинация после применения тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора не оказала клинически значимого влияния на выведение тиксагевимаба + цилгавимаба.

Передозировка

Специфическое лечение передозировки тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора отсутствует. В случае передозировки оказывают общую медицинскую помощь, которая включает мониторинг показателей жизненно важных функций организма и наблюдение за общим состоянием пациента.

В клинических исследованиях при в/м введении дозы 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба и в/в введении дозы 1500 мг тиксагевимаба и 1500 мг цилгавимаба не наблюдалось дозолимитирующее токсическое действие.

Способ применения и дозы

В/м.

Применение тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора возможно только по назначению врача и под наблюдением квалифицированного медицинского персонала.

Доза для взрослых пациентов от 18 лет составляет 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба при доконтактной профилактике COVID-19 и 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба при лечении COVID-19. Дозу следует вводить в/м двумя отдельными последовательными инъекциями.

Меры предосторожности

Применение тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора возможно только по назначению врача и под наблюдением квалифицированного медицинского персонала. При развитии нежелательной реакции необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию

После применения тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора наблюдали серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. «Побочные действия»). При появлении признаков и симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности или анафилаксии следует немедленно прекратить применение препарата и назначить терапию соответствующими лекарственными препаратами и (или) поддерживающую терапию.

Клинически значимые нарушения гемостаза

Как и любые препараты, вводимые путем в/м инъекций, тиксагевимаб + цилгавимаб в виде набора следует с осторожностью вводить пациентам с тромбоцитопенией или любыми нарушениями свертываемости крови.

Сердечно-сосудистые, тромбоэмболические осложнения

В клиническом исследовании PROVENT у пациентов в группе, получивших тиксагевимаб + цилгавимаб в виде набора, более часто отмечались серьезные сердечно-сосудистые нежелательные явления по сравнению с группой плацебо (0,7% в сравнении с 0,3%), в частности коронарные события (например, инфаркт миокарда). Меньшее различие наблюдалось в отношении серьезных тромбоэмболических явлений (0,5% в сравнении с 0,2%). У большинства пациентов имелись сердечно-сосудистые факторы риска и/или сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, которые могли бы объяснить развитие данных явлений. Причинно-следственная связь между применением тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора и данными явлениями не установлена.

У лиц с высоким риском сердечно-сосудистых или тромбоэмболических событий следует учитывать соотношение риска и пользы перед началом применения тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора. Пациентов следует предупредить о признаках или симптомах, указывающих на сердечно-сосудистые события (в частности, боль в груди, одышка, слабость, головокружение или обморок), и необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов.

Противовирусная резистентность

Клинические исследования тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора проводились, когда преобладали штаммы альфа, бета, гамма и дельта вируса SARS-CoV-2. Эффективность тиксагевимаба и цилгавимаба в отношении некоторых циркулирующих вариантов вируса SARS-CoV-2 со сниженной чувствительностью in vitro не установлена (см. «Фармакология»).

Исходя из клинических данных в исследовании PROVENT, ожидаемая продолжительность защитного действия после однократного введения тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора (150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба) составляет не менее 6 мес. В связи с наблюдаемым снижением нейтрализующей активности in vitro в отношении субвариантов штамма омикрон ВА.1, ВА.1.1 (BA.1+R346K), ВА.4 и ВА.5 продолжительность защитного действия тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора против этих субвариантов в настоящее время неизвестна.

Инфекция после доконтактной профилактики или отсутствие эффективности лечения в связи с противовирусной резистентностью

Циркулирующие варианты вируса SARS-CoV-2 могут обладать резистентностью к моноклональным антителам, в т.ч. к тиксагевимабу и цилгавимабу. Сведения о нейтрализующей активности тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора в отношении вируса SARS-CoV-2 in vitro представлены в разделе «Фармакология» (таблица 1). Пациенты, которым назначены тиксагевимаб + цилгавимаб в виде набора для профилактики, должны быть проинформированы о возможном развитии инфекции, несмотря на введение препарата. Следует сообщить пациентам о необходимости срочного обращения за медицинской помощью при появлении признаков или симптомов COVID-19 (наиболее частыми симптомами являются повышение температуры тела, кашель, утомляемость, потеря вкуса или обоняния; наиболее тяжелыми симптомами являются затрудненное дыхание или одышка, потеря речи, способности передвигаться или спутанность сознания и боль в грудной клетке).

Решение о применении тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора для лечения COVID-19 следует принимать с учетом имеющихся сведений о характеристиках циркулирующих вариантов вируса SARS-CoV-2, в т.ч. их географическом распространении.

Вакцинация против новой коронавирусной инфекции COVID-19

Доконтактная профилактика тиксагевимабом + цилгавимабом в виде набора не заменяет вакцинацию у людей, для которых вакцинация против COVID-19 рекомендована. Лицам, которым рекомендована вакцинация против COVID-19, включая лиц с умеренным и тяжелым снижением иммунитета, которым может быть показана вакцинация против COVID-19, она должна быть проведена. У людей, которым была проведена вакцинация против COVID-19, тиксагевимаб + цилгавимаб в виде набора следует применять не менее чем через 2 нед после вакцинации.

Патологические состояния или терапия, которые могут привести к умеренному или тяжелому снижению иммунитета либо недостаточной иммунной реакции на вакцинацию против COVID-19, включают, но не ограничиваются перечисленным:

- активная терапия по поводу сóлидной опухоли и гематологических злокачественных опухолей;

- пересадка трансплантата сóлидного органа и применение иммуносупрессивной терапии;

- иммунотерапия с использованием Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (Chimeric antigen receptor, CAR) или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (в течение 2 лет после трансплантации или иммуносупрессивной терапии);

- умеренный или тяжелый первичный иммунодефицит (например, синдром ДиДжорджи, синдром Вискотта-Олдрича);

- прогрессирующая или нелеченая ВИЧ-инфекция (люди с ВИЧ и количеством клеток CD4 <200/мм3, СПИД в анамнезе без восстановления иммунитета или клиническими проявлениями симптомного течения ВИЧ);

- активная терапия высокими дозами ГКС (т.е. >20 мг/сут преднизолона или аналогичного препарата в течение >2 нед), алкилирующими препаратами, антиметаболитами, трансплантат-связанными иммуносупрессивными препаратами, противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами, классифицированными как тяжелые иммуносупрессивные препараты, блокаторами фактора некроза опухоли (TNF) и иными биологическими препаратами, которые являются иммуносупрессивными или иммуномодулирующими (например, анти-В-клеточные препараты).

Критерии риска прогрессирования заболевания до тяжелой формы

Группы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелой формы составляют пациенты, соответствующие любому из указанных критериев:

- возраст 65 лет и старше;

- возраст младше 65 лет и хотя бы одно из сопутствующих заболеваний/состояний:

a. онкологическое заболевание;

b. хроническое заболевание легких или среднетяжелая или тяжелая форма бронхиальной астмы;

c. ожирение (ИМТ >30);

d. артериальная гипертензия;

e. сердечно-сосудистые заболевания (в т.ч. инсульт в анамнезе);

f. сахарный диабет;

g. хроническое заболевание почек;

h. хроническое заболевание печени;

i. иммуносупрессия, связанная с трансплантацией сóлидного органа или костного мозга, иммунодефицитом, ВИЧ-инфекцией, применением ГКС или иммуносупрессивных препаратов;

j. СКА;

k. пациент является курильщиком или курил в прошлом.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Отсутствуют данные о применении тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора у беременных женщин. Противопоказано применение тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора у беременных женщин. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время применения тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора и в течение не менее 30 дней после введения последней дозы. Противопоказано применение тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора во время грудного вскармливания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Тиксагевимаб + цилгавимаб в виде набора не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Описание проверено

Дата обновления: 08.05.2024

Аналоги (синонимы) препарата Эвушелд

Аналоги по действующему веществу не найдены.

События

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngNc

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrdWg

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrxzh

Реклама: ООО «РЛС-Библиомед», ИНН 7714758963

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngpy

Реклама: ООО «КСТ Групп», ИНН 7728628033

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с политикой обработки файлов cookie.