ДАПАГЛИФЛОЗИН ГЛИКВИТАБС^®

Содержание

rxlist.com, 2024.

Молекулярная масса: 502,98 Да.

Механизм действия

Натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа (SGLT2), селективно экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и, являясь основным переносчиком, отвечает за реабсорбцию большей части отфильтрованной глюкозы из просвета канальцев. Дапаглифлозин является ингибитором SGLT2. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин снижает реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и тем самым способствует выведению глюкозы с мочой.

Дапаглифлозин также снижает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам. Это может оказывать влияние на некоторые физиологические функции, включая, но не ограничиваясь такими, как снижение пред- и постнагрузки на сердце, подавление симпатической активности, а также снижение внутриклубочкового давления, которое, предположительно, опосредуется усилением канальцево-клубочковой обратной связи.

Фармакодинамика

После приема дапаглифлозина у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2 наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. Применение дапаглифлозина в дозах 5 или 10 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 12 нед приводило к выведению примерно 70 г/сут глюкозы с мочой на 12-й нед. При приеме дапаглифлозина в суточной дозе 20 мг наблюдалась практически максимальная экскреция глюкозы. Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объема мочи (см. «Побочные действия»). После отмены дапаглифлозина, при приеме в дозе 10 мг, повышенное выведение глюкозы с мочой приближалось к исходному уровню, в среднем примерно к 3-му дню.

Электрофизиология сердца

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев применение дапаглифлозина не вызывало клинически значимого удлинения интервала QTc при приеме в суточных дозах до 150 мг (в 15 раз превышающих рекомендуемую максимальную дозу). Кроме того, у здоровых добровольцев не наблюдалось клинически значимого влияния на интервал QTc после однократного приема дапаглифлозина в дозе до 500 мг (в 50 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу).

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема дапаглифлозина C_max в плазме крови обычно достигается в течение 2 ч при приеме натощак. Значения C_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина при применении в терапевтическом диапазоне доз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при пероральном приеме в дозе 10 мг составляет 78%. При приеме дапаглифлозина с пищей с высоким содержанием жиров показатели C_max снижаются на 50%, показатели T_max увеличиваются примерно на 1 ч, но показатели AUC остаются неизменными по сравнению с таковыми при приеме дапаглифлозина натощак. Такие изменения не считаются клинически значимыми, и, следовательно, дапаглифлозин можно принимать как во время приема пищи, так и натощак.

Распределение

Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками сыворотки крови. Показатель связывания с белками у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изменяется.

Метаболизм

Метаболизм дапаглифлозина опосредован в основном изоформой 1A9 фермента УДФ-ГТ; метаболизм, опосредованный изоферментами цитохрома CYP, является второстепенным путем клиренса у человека. Дапаглифлозин интенсивно метаболизируется, главным образом с образованием дапаглифлозина-3-О-глюкуронида, который является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид после приема 50 мг меченого ¹⁴C-дапаглифлозина составляет 61% от принятой дозы и является преобладающим компонентом, содержащим дапаглифлозин, в плазме крови человека.

Выведение

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты выводятся преимущественно почками. После приема однократной дозы 50 мг меченого ¹⁴C-дапаглифлозина 75% и 21% общей радиоактивности выводится соответственно с мочой и калом. В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы, а с калом — примерно 15% дозы. Средний показатель конечного T_1/2 дапаглифлозина из плазмы крови составляет примерно 12,9 ч после перорального приема однократной дозы 10 мг.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. В равновесном состоянии (при приеме дапаглифлозина в дозе 20 мг 1 раз/сут в течение 7 дней) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по показателям СКФ) среднее геометрическое значение системной экспозиции дапаглифлозина было на 45, 100 и 200% выше соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с нормальной функцией почек. Не наблюдалось какой-либо значимой разницы в экспозиции между пациентами с ХПН с сахарным диабетом типа 2 и без него. Более высокая системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с почечной недостаточностью не приводила к соответствующему увеличению выведения глюкозы с мочой в течение 24 ч. В равновесном состоянии суточные показатели выведения глюкозы с мочой у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени были на 42%, 80% и 90% ниже соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с нормальной функцией почек.

Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно (см. Клинические исследования и «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Печеночная недостаточность. После однократного приема дапаглифлозина в дозе 10 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (классы A и B по классификации Чайлд-Пью) средние значения C_max и AUC дапаглифлозина были выше на 12% и 36% соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев в контрольной группе. Эти различия не были признаны клинически значимыми. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) средние значения C_max и AUC дапаглифлозина были выше на 40% и 67% соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Влияние возраста, пола, расовой принадлежности и массы тела на фармакокинетический профиль дапаглифлозина. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст, пол, расовая принадлежность и масса тела пациентов не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетический профиль дапаглифлозина, поэтому коррекция дозы не рекомендуется.

Дети. Фармакокинетический профиль дапаглифлозина у детей не изучался.

Лекарственное взаимодействие

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro. В исследованиях in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозин-3-О-глюкуронид не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не индуцировали CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Дапаглифлозин является слабым субстратом активного транспортера P-gp, а дапаглифлозин-3-O-глюкуронид — субстратом активного транспортера OAT3. Дапаглифлозин или дапаглифлозин-3-О-глюкуронид не оказывали значимого ингибирующего действия на активные транспортеры P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3. В целом маловероятно, что дапаглифлозин будет оказывать влияние на фармакокинетику одновременно принимаемых ЛС, являющихся субстратами P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3.

Влияние других ЛС на дапаглифлозин. В таблице 1 приведены данные по влиянию одновременно принимаемых ЛС на фармакокинетический профиль дапаглифлозина. Коррекция дозы дапаглифлозина не рекомендуется.

Таблица 1

Влияние одновременно принимаемых ЛС на показатели системной экспозиции дапаглифлозина

↔ без изменений (соотношение средних геометрических величин: диапазон референсных значений от 0,80 до 1,25).

↓ или ↑ — показатель был ниже или выше соответственно при одновременном приеме по сравнению с таковым при монотерапии дапаглифлозином (соотношение средних геометрических величин: референсное значение было ниже 0,80 или выше 1,25).

* Однократная доза, если не указано иное.

¹ AUC = AUC_INF для ЛС, принимаемых однократно, и AUC = AUC_TAU для ЛС, принимаемых многократно.

Влияние дапаглифлозина на другие ЛС. В таблице 2 приведены данные по влиянию дапаглифлозина на фармакокинетику других одновременно принимаемых ЛС. Дапаглифлозин не оказывал существенного влияния на фармакокинетический профиль одновременно принимаемых ЛС.

Таблица 2

Влияние дапаглифлозина на показатели системной экспозиции одновременно принимаемых ЛС

↔ без изменений (соотношение средних геометрических величин: диапазон референсных значений от 0,80 до 1,25).

↓ или ↑ — показатель был ниже или выше соответственно при одновременном приеме по сравнению с таковым при монотерапии одновременно принимаемым ЛС (соотношение средних геометрических величин: референсное значение было ниже 0,80 или выше 1,25).

*Однократная доза, если не указано иное.

¹AUC = AUC_INF для ЛС, принимаемых однократно, и AUC = AUC_TAU для ЛС, принимаемых многократно.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

В ходе исследований по оценке канцерогенного потенциала продолжительностью 2 года введение дапаглифлозина не вызывало образования опухолей ни у мышей, ни у крыс ни при одной из исследуемых доз. Пероральные дозы для мышей составляли 5, 15 и 40 мг/кг/сут для самцов и 2, 10 и 20 мг/кг/сут для самок, а пероральные дозы для крыс составляли 0,5, 2 и 10 мг/кг/сут для самцов и самок. Самые высокие дозы, исследуемые на мышах, приблизительно в 72 раза (для самцов) и в 105 раз (для самок) превышали терапевтическую дозу 10 мг/сут, на основании показателей AUC. У крыс самая высокая доза приблизительно в 131 раз (для самцов) и 186 раз (для самок) превышала терапевтическую дозу 10 мг/сут, на основании показателей AUC.

Дапаглифлозин продемонстрировал отрицательные результаты в тесте Эймса на выявление мутагенного потенциала и положительные результаты в серии тестов in vitro на выявление кластогенного потенциала в присутствии активации S9 и в концентрациях, превышающих или равных 100 мкг/мл. Дапаглифлозин продемонстрировал отрицательные результаты в серии исследований in vivo на выявление кластогенного потенциала: в микроядерном тесте и тесте внепланового синтеза ДНК на крысах при дозах воздействия, более чем в 2100 раз превышающих клиническую дозу.

В ходе исследований на животных не было выявлено признаков наличия канцерогенного или мутагенного потенциала, что позволяет предположить, что дапаглифлозин не представляет генотоксического риска для человека.

Дапаглифлозин не оказывал влияния на процесс спаривания, фертильность и раннее эмбриональное развитие у получавших ЛС самцов и самок крыс при дозах воздействия, в 1708 раз (для самцов) и 998 раз (для самок) или менее превышающих МРДЧ.

Клинические исследования

Гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Обзор клинических исследований применения дапаглифлозина при сахарном диабете типа 2

Дапаглифлозин изучали при применении в качестве монотерапии, в комбинации с метформином, пиоглитазоном, сульфонилмочевиной (глимепиридом), ситаглиптином (с или без метформина), метформином в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином (на фоне терапии другими гипогликемическими ЛС или без нее), в сравнении с сульфонилмочевиной (глипизидом) и в комбинации с агонистом рецепторов ГПП-1 (эксенатидом в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением) в дополнение к метформину. Применение дапаглифлозина оценивали у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и почечной недостаточностью средней степени тяжести.

Применение дапаглифлозина в качестве монотерапии и в комбинации с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином или инсулином приводило к статистически значимому улучшению среднего показателя изменения HbA_1c от исходного уровня на 24-й нед по сравнению с таковым в контрольных группах. Снижение уровня HbA_1c наблюдалось во всех подгруппах, включая стратифицированные по полу, возрасту, расовой принадлежности, длительности заболевания и исходному ИМТ.

Монотерапия

В ходе двух плацебо-контролируемых исследований по оценке безопасности и эффективности применения дапаглифлозина в качестве монотерапии принимали участие в общей сложности 840 пациентов, ранее не получавших лечение, с недостаточным контролем сахарного диабета типа 2.

В ходе первого исследования монотерапии (NCT00528372) продолжительностью 24 нед принимали участие в общей сложности 558 пациентов, ранее не получавших лечение, с недостаточным контролем сахарного диабета типа 2. После завершения 2-недельного предварительного периода приема плацебо на фоне соблюдения диеты и физических нагрузок (упражнений) 485 пациентов с показателями уровня HbA_1c≥7% и ≤10% были рандомизированы в отношении приема дапаглифлозина в дозе 5 или 10 мг 1 раз/сут утром (основная когорта) или вечером, или плацебо.

На 24-й нед терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг 1 раз/сут утром наблюдалось значимое улучшение показателей уровня HbA_1c и концентрации глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с таковыми при приеме плацебо (см. таблицу 3).

Таблица 3

Результаты, полученные на 24-й нед (LOCF*) в ходе плацебо-контролируемого исследования дапаглифлозина в качестве монотерапии

*LOCF (Last Observation Carried Forward): перенос последнего документированного значения (перед лечением для пролеченных пациентов).

¹Все рандомизированные пациенты, которые принимали хотя бы одну дозу исследуемого ЛС в двойном слепом режиме в течение краткосрочного периода лечения в двойном слепом режиме.

²Среднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное по исходному значению.

³Значение p<0,0001 по сравнению с плацебо. Анализ чувствительности позволил получить при оценке меньшую разницу в лечении по сравнению с плацебо.

⁴Статистическая значимость не оценивалась в результате процедуры последовательного тестирования для вторичных конечных точек.

Начальная комбинированная терапия дапаглифлозином с метформином в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением

В общей сложности 1236 пациентов с сахарным диабетом типа 2 (HbA_1c≥7,5% и ≤12%), ранее не получавших лечения, приняли участие в двух исследованиях, контролируемых по действующему веществу, продолжительностью 24 нед, в ходе которых оценивали эффективность начальной терапии дапаглифлозином в дозе 5 мг (NCT00643851) или 10 мг (NCT00859898) в комбинации с метформином в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением.

В ходе первого исследования после 1-недельного предварительного периода 638 пациентов были рандомизированы в одну из 3 групп лечения в отношении приема дапаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином с пролонгированным высвобождением (в дозе до 2000 мг/сут), дапаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с плацебо или метформина с пролонгированным высвобождением (в дозе до 2000 мг/сут) в комбинации с плацебо. Доза метформина повышалась по мере переносимости каждую неделю с шагом в 500 мг, при этом медианная доза достигала 2000 мг.

Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином с пролонгированным высвобождением приводила к статистически значимому улучшению показателей HbA_1c и концентрации глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с таковыми при проведении какой-либо монотерапии, и к статистически значимому снижению массы тела по сравнению с терапией метформином с пролонгированным высвобождением (см. таблицу 4). Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве монотерапии также приводило к статистически значимому улучшению показателей концентрации глюкозы в плазме крови натощак и статистически значимому снижению массы тела по сравнению с монотерапией метформином, а также продемонстрировало не меньшую эффективность по сравнению с монотерапией метформином с пролонгированным высвобождением в отношении снижения показателей HbA_1c.

Таблица 4

Результаты, полученные на 24-й нед (LOCF*) в ходе исследования, контролируемого по действующему веществу, начальной терапии дапаглифлозином (10 мг) в комбинации с метформином в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением

*LOCF: перенос последнего документированного значения (перед лечением для пролеченных пациентов).

¹Все рандомизированные пациенты, которые принимали хотя бы одну дозу исследуемого ЛС в двойном слепом режиме в течение краткосрочного периода лечения в двойном слепом режиме.

²Среднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное по исходному значению.

³Значение p<0,0001.

⁴Не меньшей эффективности по сравнению с метформином с пролонгированным высвобождением.

⁵Значение p<0,05.

В ходе второго исследования после 1-недельного предварительного периода 603 пациента были рандомизированы в одну из 3 групп лечения в отношении приема дапаглифлозина в дозе 5 мг в комбинации с метформином с пролонгированным высвобождением (в дозе до 2000 мг/сут), дапаглифлозина в дозе 5 мг в комбинации с плацебо или метформина с пролонгированным высвобождением (в дозе до 2000 мг/сут) в комбинации с плацебо. Доза метформина повышалась, по мере переносимости, каждую неделю с шагом в 500 мг, при этом медианная доза достигала 2000 мг.

Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 5 мг и метформином с пролонгированным высвобождением приводила к статистически значимому улучшению показателей HbA_1c и концентрации глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с таковыми при проведении какой-либо монотерапии и статистически значимому снижению массы тела по сравнению с терапией метформином с пролонгированным высвобождением (см. таблицу 5).

Таблица 5

Результаты, полученные на 24-й нед (LOCF*) в ходе исследования, контролируемого по действующему веществу, начальной терапии дапаглифлозином (5 мг) в комбинации с метформином в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением

* LOCF: перенос последнего документированного значения (перед лечением для пролеченных пациентов).

¹Все рандомизированные пациенты, которые принимали хотя бы одну дозу исследуемого ЛС в двойном слепом режиме в течение краткосрочного периода лечения в двойном слепом режиме.

²Среднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное по исходному значению.

³Значение p<0,0001.

⁴Значение p<0,05.

Дапаглифлозин в дополнение к терапии метформином

В общей сложности 546 пациентов с сахарным диабетом типа 2 с недостаточным гликемическим контролем (HbA_1c≥7% и ≤10%) приняли участие в плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 нед, в ходе которых оценивали эффективность терапии дапаглифлозином в комбинации с метформином (NCT00528879). Пациенты, принимающие метформин в дозе не менее 1500 мг/сут, после завершения 2-недельного предварительного периода приема плацебо в простом слепом режиме, соответствующие критериям участия, были рандомизированы в отношении приема дапаглифлозина в дозе 5 мг, дапаглифлозина в дозе 10 мг или плацебо в дополнение к текущей терапии метформином.

Дапаглифлозин в дозе 10 мг в качестве дополнения к терапии метформином обеспечивал статистически значимое улучшение показателей HbA_1c и концентрации глюкозы в плазме крови натощак, а также статистически значимое снижение массы тела по сравнению с плацебо на 24-й нед (см. таблицу 6). Статистически значимые (p<0,05 для обеих доз) средние изменения от начального уровня показателей сАД для терапии дапаглифлозином в дозах 5 и 10 мг в комбинации с метформином по сравнению с таковыми для терапии плацебо в комбинации с метформином составляли −4,5 мм рт. ст. и −5,3 мм рт. ст. соответственно.

Таблица 6

Результаты, полученные на 24-й нед (LOCF*) в ходе плацебо-контролируемого исследования применения дапаглифлозина в качестве дополнения к терапии метформином

*LOCF: перенос последнего документированного значения (перед лечением для пролеченных пациентов).

¹Все рандомизированные пациенты, которые принимали хотя бы одну дозу исследуемого ЛС в двойном слепом режиме в течение краткосрочного периода лечения в двойном слепом режиме.

²Среднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное по исходному значению.

³Значение p<0,0001 по сравнению с плацебо + метформин.

⁴Значение p<0,05 по сравнению с плацебо + метформин.

Исследование, контролируемое по глипизиду, применения дапаглифлозина в дополнение к терапии метформином

В общей сложности 816 пациентов с сахарным диабетом типа 2 с недостаточным гликемическим контролем (HbA_1c>6,5% и ≤10%) были рандомизированы в ходе исследования, контролируемого по глипизиду, продолжительностью 52 нед для оценки применения дапаглифлозина в качестве дополнения к терапии метформином (NCT00660907). Пациенты, принимающие метформин в дозе не менее 1500 мг/сут, после завершения 2-недельного предварительного периода приема плацебо в простом слепом режиме были рандомизированы в отношении приема глипизида или дапаглифлозина (в дозе 5 мг или 2,5 мг соответственно) с постепенным повышением дозы в течение 18 нед до достижения оптимального гликемического эффекта (концентрации глюкозы в плазме крови натощак <110 мг/дл, <6,1 ммоль/л) или до самого высокого уровня дозы (для глипизида 20 мг и для дапаглифлозина 10 мг) в зависимости от переносимости. В дальнейшем дозы оставались неизменными, за исключением случаев снижения дозы для предотвращения гипогликемии.

К концу периода титрования 87% пациентов, принимавших дапаглифлозин, достигли максимальной исследуемой дозы (10 мг) по сравнению с 73% пациентов, получавших глипизид (20 мг). При приеме дапаглифлозина наблюдались сходные средние показатели снижения уровня HbA_1c от исходного уровня на 52-й нед (LOCF) по сравнению с таковыми при приеме глипизида, продемонстрировав таким образом не меньшую эффективность терапии дапаглифлозином (см. таблицу 7). Терапия дапаглифлозином приводила к статистически значимому среднему показателю снижения массы тела от исходного уровня на 52-й нед (LOCF) по сравнению со средними показателями увеличения массы тела в группе глипизида. Статистически значимое (p<0,0001) изменение средних показателей сАД от исходного уровня при терапии дапаглифлозином в комбинации с метформином по сравнению с таковыми при терапии глипизидом в комбинации с метформином составляло −5,0 мм рт. ст.

Таблица 7

Результаты, полученные на 52-й нед (LOCF*) в ходе контролируемого сравнительного исследования применения дапаглифлозина или глипизида в дополнение к терапии метформином

*LOCF: перенос последнего документированного значения.

¹Рандомизированные и получившие лечение пациенты с показателем на исходном уровне и по крайней мере 1 показателем эффективности после исходного уровня.

²Среднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное по исходному значению.

³Не меньшей эффективности по сравнению с терапией глипизидом + метформином.

⁴Значение p<0,0001.

Дополнительная терапия в комбинации с другими гипогликемическими ЛС

Дополнительная терапия в комбинации с сульфонилмочевиной. В общей сложности 597 пациентов с сахарным диабетом типа 2 и недостаточным гликемическим контролем (HbA_1c≥7% и ≤10%) были рандомизированы для участия в плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 нед по оценки применения дапаглифлозина в комбинации с глимепиридом (сульфонилмочевиной) (NCT00680745).

Пациенты, в ходе вводного периода принимавшие не менее половины максимальной рекомендуемой дозы 4 мг глимепирида в качестве монотерапии в течение по крайней мере 8 нед до начала исследования, были рандомизированы в отношении приема дапаглифлозина в дозе 5 мг, дапаглифлозина в дозе 10 мг или плацебо в дополнение к терапии глимепиридом в дозе 4 мг/сут. В случае развития гипогликемии в период лечения разрешалось снижение дозы глимепирида до 2 мг или 0 мг; повышение дозы глимепирида не разрешалось.

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с глимепиридом приводило к статистически значимому улучшению показателей уровня HbA_1c, концентрации глюкозы в плазме крови натощак и концентрации глюкозы в плазме крови через 2 ч после еды, а также статистически значимому снижению массы тела по сравнению с таковыми при приеме плацебо в комбинации с глимепиридом на 24-й нед (см. таблицу 8). Статистически значимые (p<0,05 для обеих доз) изменения средних показателей сАД от исходного уровня при терапии дапаглифлозином в дозах 5 и 10 мг в комбинации с глимепиридом по сравнению с таковыми при терапии плацебо в комбинации с глимепиридом составляли −2,8 мм рт. ст. и −3,8 мм рт. ст. соответственно.

Дополнительная терапия в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной. В общей сложности 218 пациентов с сахарным диабетом типа 2 и недостаточным гликемическим контролем (HbA_1c≥7% и ≤10,5%) приняли участие в плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 нед по оценке применения дапаглифлозина в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной (NCT01392677). Пациенты, принимавшие стабильную дозу метформина в лекарственной форме с немедленным или пролонгированным высвобождением ≥1500 мг/сут в комбинации с максимально переносимой дозой сульфонилмочевины, которая должна была составлять не менее половины максимальной дозы, в течение не менее 8 нед до начала исследования, после 8-недельного вводного периода приема плацебо были рандомизированы в отношении приема дапаглифлозина в дозе 10 мг или плацебо. Титрование дозы дапаглифлозина или метформина в течение 24-недельного периода лечения не разрешалось. Снижение дозы сульфонилмочевины разрешалось для предотвращения гипогликемии, но повышение дозы не разрешалось.

Дапаглифлозин в дозе 10 мг в качестве дополнения к комбинированной терапии метформином и сульфонилмочевиной обеспечивал статистически значимое улучшение показателей HbA_1c и концентрации глюкозы в плазме крови натощак и статистически значимое снижение массы тела по сравнению с таковыми при приеме плацебо на 24-й неделе (см. таблицу 8). Статистически значимое (p<0,05) изменения среднего показателя сАД от исходного уровня при терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной по сравнению с таковыми при терапии плацебо в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной составлял −3,8 мм рт. ст. на 8-й нед.

Дополнительная терапия в комбинации с тиазолидиндионом. В общей сложности 420 пациентов с сахарным диабетом типа 2 с недостаточным гликемическим контролем (HbA_1c≥7% и ≤10,5%) приняли участие в плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 нед по оценке применения дапаглифлозина в комбинации с монотерапией пиоглитазоном (тиазолидиндионом) (NCT00683878). Пациенты, принимавшие стабильную дозу пиоглитазона 45 мг/сут (или 30 мг/сут, если доза 45 мг/сут плохо переносилась) в течение 12 нед, после 2-недельного предварительного периода были рандомизированы в отношении приема дапаглифлозина в дозах 5 или 10 мг или плацебо в дополнение к текущей дозе пиоглитазона. Титрование дозы дапаглифлозина или пиоглитазона в ходе исследования не разрешалось.

Дапаглифлозин в дозе 10 мг в качестве дополнения к терапии пиоглитазоном обеспечивал статистически значимое улучшение показателей HbA_1c, концентрации глюкозы в плазме крови натощак и концентрации глюкозы в плазме крови через 2 ч после еды, процента пациентов, достигших уровня HbA_1c<7%, и статистически значимое снижение массы тела по сравнению с таковыми в группах приема плацебо в комбинации с пиоглитазоном (см. таблицу 8) на 24-й нед. Статистически значимое (p<0,05) изменение среднего показателя сАД от исходного уровня при терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с пиоглитазоном по сравнению с плацебо в комбинации с пиоглитазоном составляло −4,5 мм рт. ст.

Дополнительная терапия в комбинации с ингибитором ДПП-4. В общей сложности 452 пациента с сахарным диабетом типа 2, которые ранее не получали лечение или на момент включения в исследование принимали метформин или ингибитор ДПП-4 в качестве монотерапии или комбинированной терапии, с недостаточным гликемическим контролем (HbA_1c≥7,0% и ≤10,0% на момент рандомизации) приняли участие в плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 нед по оценке применения дапаглифлозина в комбинации с ситаглиптином (ингибитором ДПП-4) с метформином или без него (NCT00984867).

Пациенты, соответствующие критериям участия, были стратифицированы по группам в зависимости от наличия или отсутствия фоновой терапии метформином (в дозе ≥1500 мг/сут) и внутри каждой группы рандомизированы в отношении приема либо дапаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут, либо плацебо в комбинации с ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут. Конечные точки оценивались для дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо в общей группе исследования (ситаглиптин в комбинации с метформином и без него) и в каждой стратифицированной группе (монотерапия ситаглиптином или комбинированная терапия ситаглиптином и метформином). 37% пациентов ранее не получали лечение, 32% получали монотерапию метформином, 13% — монотерапию ингибитором ДПП-4, а 18% — комбинированную терапию ингибитором ДПП-4 и метформином. Титрование дозы дапаглифлозина, ситаглиптина или метформина в ходе исследования не разрешалось.

Дапаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с ситаглиптином (с метформином или без него) обеспечивал статистически значимое улучшение показателей HbA_1c, концентрации глюкозы в плазме крови натощак и статистически значимое снижение массы тела по сравнению с таковыми в группе приема плацебо в комбинации с ситаглиптином (с метформином или без него) на 24-й нед (см. таблицу 8). Аналогичные улучшения также наблюдались в стратифицированной группе пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг на фоне монотерапии ситаглиптином (среднее изменение HbA_1c с поправкой на плацебо составляло −0,56%; n=110) по сравнению с группой приема плацебо на фоне монотерапии ситаглиптином (n=111); и в стратифицированной группе пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с ситаглиптином и метформином (среднее изменение HbA_1c с поправкой на плацебо составляло −0,40%; n=113) по сравнению с группой приема плацебо в комбинации с ситаглиптином и метформином (n=113).

Дополнительная терапия в комбинации с инсулином. В общей сложности 808 пациентов с сахарным диабетом типа 2 с недостаточным гликемическим контролем (HbA_1c≥7,5% и ≤10,5%) были рандомизированы для участия в плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 нед для оценки применения дапаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином (NCT00673231). Пациенты, получавшие стабильную инсулинотерапию со средней дозой инсулина (для инъекций) не менее 30 МЕ/сут в течение не менее 8 нед до момента включения в исследование и принимавшие не более 2 пероральных гипогликемических ЛС, включая метформин, после завершения 2-недельного периода включения в исследование были рандомизированы в отношении приема дапаглифлозина в дозе 5 мг, дапаглифлозина в дозе 10 мг или плацебо в дополнение к текущей терапии инсулином и другими гипогликемическими ЛС, если это было необходимо. Пациенты были стратифицированы по группам в зависимости от наличия или отсутствия фоновой терапии гипогликемическими ЛС. Повышение или понижение дозы инсулина разрешалось только во время фазы лечения у пациентов, не достигших определенных целевых показателей гликемии. В ходе фазы лечения изменение дозы исследуемого в слепом режиме ЛС или гипогликемических ЛС не разрешалось, за исключением случаев снижения дозы гипогликемических ЛС, если возникали опасения по поводу развития гипогликемии после прекращения инсулинотерапии.

В этом исследовании 50% пациентов получали монотерапию инсулином на исходном уровне, а 50% пациентов принимали 1 или 2 гипогликемических ЛС в дополнение к инсулину. На 24-й нед применение дапаглифлозина в дозе 10 мг привело к статистически значимому улучшению показателей HbA_1c и снижению средней дозы инсулина, а также статистически значимому снижению массы тела по сравнению с таковыми при приеме плацебо в комбинации с инсулином, с или без приема до 2 гипогликемических ЛС (см. таблицу 8); аналогичное влияние приема дапаглифлозина на показатели HbA_1c наблюдалось у пациентов, получавших монотерапию инсулином, и пациентов, получавших комбинированную терапию инсулином и гипогликемическими ЛС. Статистически значимое (p<0,05) изменения среднего показателя сАД от исходного уровня при терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с инсулином по сравнению с плацебо в комбинации с инсулином составляло −3,0 мм рт. ст.

На 24-й нед применение дапаглифлозина в дозе 5 мг (−5,7 МЕ, разница по сравнению с плацебо) и 10 мг (−6,2 МЕ, разница по сравнению с плацебо) 1 раз/сут приводило к статистически значимому снижению среднесуточной дозы инсулина (p<0,0001 для обеих доз) по сравнению с плацебо в комбинации с инсулином, и у статистически значимо большего процента пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг (19,6%), наблюдалось снижение дозы инсулина по крайней мере на 10% по сравнению с плацебо (11,0%).

Таблица 8

Результаты, полученные на 24-й нед (LOCF*) в ходе плацебо-контролируемых исследований применения дапаглифлозина в дополнение к терапии гипогликемическими ЛС

*LOCF: перенос последнего документированногозначения (перед лечением для пролеченных пациентов).

¹Рандомизированные и получившие лечение пациенты с показателем на исходном уровне и по крайней мере 1 показателем эффективности после.

²Среднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное по исходному значению на основании модели ANCOVA.

³Значение p<0,0001 по сравнению с плацебо.

⁴Показатель концентрации глюкозы в плазме крови через 2 ч после еды в ответ на пероральный тест на толерантность к глюкозе (75 г).

⁵Среднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное по исходному значению на основании модели повторных измерений в течение длительного периода времени.

⁶Все рандомизированные пациенты, которые принимали хотя бы одну дозу исследуемого ЛС в двойном слепом режиме в течение краткосрочного периода лечения в двойном слепом режиме.

⁷Значение p<0,05 по сравнению с плацебо.

Нет данных: формально не тестировались из-за того, что не удалось достичь статистически значимой разницы в конечной точке, которая была ранее в последовательности тестирования.

Комбинированная терапия с эксенатидом в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением в качестве дополнения к метформину. В общей сложности 694 взрослых пациента с сахарным диабетом типа 2 и недостаточным гликемическим контролем (HbA_1c≥8,0 и ≤12,0%) на фоне терапии метформином приняли участие в двойном слепом исследовании, контролируемом по действующему веществу, продолжительностью 28 нед по оценке применения дапаглифлозина в комбинации с эксенатидом с пролонгированным высвобождением (агонист рецепторов GLP-1) в сравнении с монотерапией дапаглифлозином или эксенатидом с пролонгированным высвобождением в качестве дополнения к метформину (NCT02229396). Пациенты, принимавшие метформин в дозе не менее 1500 мг/сут, после 1-недельного предварительного периода приема плацебо были рандомизированы в отношении приема дапаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз/сут в комбинации с эксенатидом с пролонгированным высвобождением в дозе 2 мг 1 раз/нед, дапаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз/сут или эксенатида с пролонгированным высвобождением в дозе 2 мг 1 раз/нед.

На 28-й нед применение дапаглифлозина в комбинации с эксенатидом с пролонгированным высвобождением приводило к статистически значимому снижение показателей уровня HbA_1c (−1,77%) по сравнению с монотерапией дапаглифлозином (−1,32%; p=0,001) и эксенатидом с пролонгированным высвобождением (−1,42%; p=0,012). Применение дапаглифлозина в комбинации с эксенатидом с пролонгированным высвобождением приводило к статистически значимому снижению концентрации глюкозы в плазме крови натощак (−57,35 мг/дл) по сравнению с монотерапией дапаглифлозином (−44,72 мг/дл; p=0,006) и эксенатидом с пролонгированным высвобождением (−40,53 мг/дл; p<0,001).

Применение у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и почечной недостаточностью средней степени тяжести

Эффективность дапаглифлозина оценивали в ходе двух плацебо-контролируемых исследований среди пациентов с сахарным диабетом типа 2 и почечной недостаточностью средней степени тяжести.

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (NCT02413398) продолжительностью 24 нед принимали участие пациенты с сахарным диабетом типа 2 и показателями расчетной СКФ от 45 до менее 60 мл/мин/1,73 м², с недостаточным контролем гликемии на фоне текущей терапии сахарного диабета. Пациенты были рандомизированы в отношении перорального приема дапаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз/сут или плацебо. На 24-й нед применение дапаглифлозина привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с таковым при приеме плацебо (см. таблицу 9).

Таблица 9

Результаты, полученные на 24-й нед в ходе плацебо-контролируемого исследования применения дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и почечной недостаточностью (показатель расчетной СКФ от 45 до менее 60 мл/мин/1,73 м²)

*Среднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное по исходному значению; на 24-й нед показатели HbA_1c отсутствовали у 5,6% и 6,8% пациентов, принимавших дапаглифлозин и плацебо соответственно. Для восполнения отсутствующих показателей HbA_1c использовали данные о выбывших пациентах, т.е. наблюдаемые значения HbA_1c на 24-й нед у пациентов, прекративших лечение.

¹Значение p=0,008 по сравнению с плацебо.

Сердечно-сосудистые исходы у пациентов с сахарным диабетом типа 2

В международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, NCT01730534), которое было проведено с целью определения влияния применения дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые исходы при добавлении к текущей фоновой терапии, принимали участие пациенты с сахарным диабетом типа 2 и либо с подтвержденным сердечно-сосудистым заболеванием, либо с двумя или более дополнительными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст ≥55 лет для пациентов мужского или ≥60 лет для пациентов женского пола, подтвержденные дислипидемия и/или АГ, курение). Одновременная гипогликемическая и антиатеросклеротическая терапия могла быть скорректирована по усмотрению исследователей, чтобы гарантировать, что участники исследования получали стандартную терапию для лечения этих заболеваний.

Из 17160 рандомизированных пациентов 6974 (40,6%) пациента имели в анамнезе подтвержденное сердечно-сосудистое заболевание и 10186 (59,4%) не имели подтвержденного сердечно-сосудистого заболевания. В общей сложности 8582 пациента были рандомизированы в отношении приема дапаглифлозина в дозе 10 мг, 8578 пациента — плацебо, медиана периода наблюдения составляла 4,2 года.

Примерно 80% пациентов, принимавших участие в исследовании, были европеоидами, 4% — негроидами или представителями афроамериканского происхождения, 13% — монголоидами. Средний возраст составил 64 года, около 63% были пациентами мужского пола.

Средняя продолжительность сахарного диабета составляла 11,9 года, а 22,4% пациентов страдали сахарным диабетом менее 5 лет. Средний показатель расчетной СКФ составлял 85,2 мл/мин/1,73 м². На исходном уровне 23,5% пациентов имели микроальбуминурию (соотношение альбумин/креатинин мочи (UACR, Urinary Albumin Creatinine Ratio) от ≥30 до ≤300 мг/г) и 6,8% — макроальбуминурию (соотношение альбумин/креатинин мочи >300 мг/г). Средний показатель уровня HbA_1c составлял 8,3%, а средний показатель ИМТ — 32,1 кг/м². На исходном уровне 10% пациентов в анамнезе имели сердечную недостаточность.

Большинство пациентов (98,1%) принимали один или несколько гипогликемических ЛС на исходном уровне: 82,0% пациентов принимали метформин, 40,9% — инсулин, 42,7% — сульфонилмочевину, 16,8% — ингибитор ДПП-4 и 4,4% — агонист рецепторов ГПП-1.

Примерно 81,3% пациентов получали ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина, 75,0% — статины, 61,1% — антитромбоцитарную терапию, 55,5% — ацетилсалициловую кислоту, 52,6% — бета-блокаторы, 34,9% — БКК, 22,0% — тиазидные диуретики и 10,5% — петлевые диуретики.

Модель пропорциональных рисков Кокса использовали для оценки (проверки) не меньшей эффективности по сравнению с предварительно установленной границей риска 1,3 для отношения рисков комбинированного показателя — наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, инфаркта миокарда или ишемического инсульта (MACE, Major Adverse Cardiac Events, серьезные сердечно-сосудистые события) и, если не меньшая эффективность была установлена, далее оценку (проверку) не меньшей эффективности проводили по двум первичным конечным точкам: 1) совокупный показатель госпитализации в связи с сердечной недостаточностью или наступление смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений и 2) наступление MACE.

Частота возникновения MACE была сопоставима в обеих группах лечения: 2,30 случая MACE на 100 пациенто-лет при приеме дапаглифлозина по сравнению с 2,46 случая MACE на 100 пациенто-лет при приеме плацебо. Расчетное отношение рисков для MACE, связанное с приемом дапаглифлозина по сравнению с плацебо составляло 0,93 (95% ДИ: 0,84; 1,03). Верхняя граница этого доверительного интервала, 1,03, исключала предварительно установленную границу риска, равную 1,3.

Терапия дапаглифлозином превосходила терапию плацебо в отношении снижения частоты наступления первичной комбинированной конечной точки — госпитализации в связи с сердечной недостаточностью или наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений (отношение рисков 0,83; 95% ДИ: 0,73; 0,95).

Эффективность лечения была обусловлена значительным снижением риска госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, рандомизированных в отношении приема дапаглифлозина (отношение рисков 0,73; 95% ДИ: 0,61; 0,88), при этом риск наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений не изменялся (см. таблицу 10).

Таблица 10

Эффективность лечения в первичных конечных точках* и составляющих их компонентов* в исследовании DECLARE

n — количество пациентов.

*Полный набор для анализа.

¹Значение p=0,005 по сравнению с плацебо.

²Общее количество событий, представленных для каждого компонента комбинированных конечных точек.

ХПН

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке влияния дапаглифлозина на почечные исходы и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с ХПН DAPA-CKD (The Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney Disease, NCT03036150) было проведено среди пациентов с ХПН (показатель расчетной СКФ от 25 до 75 мл/мин/1,73 м²) и альбуминурией (соотношение альбумин/креатинин мочи от 200 до 5000 мг/г), получавших соответствующую стандартам лечения фоновую терапию, включая максимально переносимую, утвержденную суточную дозу ингибитора АПФ или блокатора рецепторов ангиотензина. В исследование не включали пациентов с аутосомно-доминантной или аутосомно-рецессивной поликистозной болезнью почек, волчаночным нефритом или ANCA-ассоциированным васкулитом (васкулит, связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами), а также пациентов, которым в течение предшествующих 6 мес потребовалось проведение цитотоксической, иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии.

Первичной целью исследования было установить, снижает ли применение дапаглифлозина частоту возникновения комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение на ≥50% показателя расчетной СКФ, прогрессирования болезни почек до терминальной стадии (определяемой как стабильный показатель расчетной СКФ<15 мл/мин/1,73 м², требующий проведения регулярного диализа или трансплантации почки), наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений или почечной недостаточности.

В общей сложности 4304 пациента были рандомизированы в равном соотношении в отношении приема дапаглифлозина в дозе 10 мг или плацебо с медианой периода наблюдения 28,5 мес.

Средний возраст участников исследования составил 62 года, 67% — были пациентами мужского пола. 53% пациентов были европеоидами, 4% — негроидами или представителями афроамериканского происхождения, 34% — монголоидами; 25% были представителями испанского или латиноамериканского происхождения.

На исходном уровне средний показатель расчетной СКФ составлял 43 мл/мин/1,73 м², у 44% пациентов средний показатель расчетной СКФ составлял от 30 до менее 45 мл/мин/1,73 м², а у 15% пациентов — менее 30 мл/мин/1,73 м². Медианное значение соотношения альбумин/креатинин мочи составляло 950 мг/г. На момент рандомизации 68% пациентов имели в анамнезе сахарный диабет типа 2. Наиболее частой причиной ХПН были диабетическая нефропатия (58%), ишемическая/гипертоническая нефропатия (16%) и IgA-нефропатия (6%).

На исходном уровне 97% пациентов принимали АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина. Примерно 44% принимали антитромбоцитарные ЛС, а 65% — статины.

Применение дапаглифлозина снижало частоту возникновения первичной комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение на ≥50% показателя расчетной СКФ, прогрессирования заболевания почек до терминальной стадии, наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений или почечной недостаточности (отношение рисков 0,61; 95% ДИ: 0,51; 0,72; p<0,0001). При графическом отображении кривые наступления событий для дапаглифлозина и плацебо расходились к 4-му мес и продолжали расходиться в течение всего периода исследования. Эффективность лечения отражалась на показателях устойчивого снижения на ≥50% показателя расчетной СКФ, прогрессирования заболевания почек до терминальной стадии и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений. В ходе исследования произошло несколько случаев наступления смерти по причине почечной недостаточности (см. таблицу 11).

При применении дапаглифлозина также наблюдалось снижение частоты возникновения комбинированной конечной точки — наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (отношение рисков 0,71; 95% ДИ: 0,55; 0,92; p=0,0089) и наступления смерти по любой причине (отношение рисков 0,69; 95% ДИ: 0,53; 0,88; p=0,0035).

Таблица 11

Эффективность лечения в первичной комбинированной конечной точке, ее компонентах и вторичных комбинированных конечных точках в исследовании DAPA-CKD

n — количество пациентов.

*Терминальная стадия почечной недостаточности определялась как стабильный показатель расчетной СКФ<15 мл/мин/1,73 м², требующий проведения регулярного диализа или трансплантации почки.

Примечание: время до первого события анализировалось по модели пропорциональных рисков Кокса. Частота событий представлена как количество пациентов с событиями на 100 пациенто-лет наблюдения. Случаев наступления смерти по причине почечной недостаточности было слишком мало, чтобы рассчитать достоверное отношение рисков.

Результаты по первичной комбинированной конечной точке были сопоставимы во всех исследуемых подгруппах, включая пациентов с ХПН с сахарным диабетом типа 2 и без него, причины возникновения ХПН, возраст, пол, расовую принадлежность, соотношение альбумин/креатинин мочи и показатель расчетной СКФ.

В исследование DAPA-CKD была включена подгруппа пациентов с относительно запущенной ХПН с высоким риском прогрессирования. Результаты исследовательского анализа данных рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного для определения влияния дапаглифлозина на показатели сердечно-сосудистых исходов (исследование DECLARE), подтверждают вывод о том, что применение дапаглифлозина, вероятно, будет эффективно и у пациентов с менее запущенной ХПН.

Сердечная недостаточность

Эффективность и безопасность применения дапаглифлозина в дозе 10 мг оценивали независимо в ходе двух исследований 3-й фазы среди пациентов с сердечной недостаточностью.

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности применения дапаглифлозина для профилактики неблагоприятных исходов при сердечной недостаточности DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure, NCT03036124) было проведено среди пациентов с сердечной недостаточностью (II–IV функциональный класс по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса (ФВЛЖ 40% или менее) с целью установить, снижает ли применение дапаглифлозина риск наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью. Из 4744 пациентов 2373 были рандомизированы в отношении приема дапаглифлозина в дозе 10 мг, а 2371 — плацебо, медиана периода наблюдения составляла 18 мес.

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности применения дапаглифлозина для повышения качества жизни пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure, NCT03619213) было проведено среди пациентов в возрасте ≥40 лет с сердечной недостаточностью (функциональный класс II–IV по NYHA) с ФВЖЛ >40% и признаками структурных заболеваний сердца, с целью установить, снижает ли применение дапаглифлозина риск наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью или неотложных обращений за медицинской помощью в связи с сердечной недостаточностью. Из 6263 пациентов 3131 были рандомизированы в отношении приема дапаглифлозина в дозе 10 мг и 3132 — плацебо, медиана периода наблюдения составляла 28 мес. В исследование были включены 654 (10%) пациента с сердечной недостаточностью, которые были рандомизированы во время пребывания в стационаре в связи с сердечной недостаточностью или в течение 30 дней после выписки.

В исследовании DAPA-HF на исходном уровне 94% пациентов принимали ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина или ингибиторы рецепторов ангиотензина-неприлизина (включая сакубитрил/валсартан 11%), 96% — бета-блокаторы, 71% — антагонисты минералокортикоидных рецепторов, 93% — диуретики, а у 26% пациентов было установлено имплантируемое электронное устройство.

В исследовании DELIVER на исходном уровне 77% пациентов принимали ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина или ингибиторы рецепторов ангиотензина-неприлизина, 83% — бета-блокаторы, 43% — антагонисты минералокортикоидных рецепторов, 98% — диуретики.

В обоих исследованиях применение дапаглифлозина снижало частоту возникновения первичной комбинированной конечной точки — наступление смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью или неотложных обращений за медицинской помощью в связи с сердечной недостаточностью (см. таблицу 12).

Таблица 12

Эффективность лечения в первичной комбинированной конечной точке*, ее компонентах* в исследованиях DAPAHF и DELIVER

*Полный набор для анализа.

¹Двухсторонние значение p.

²В исследовании DAPA-HF компонент наступление смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений в первичной конечной точке включал наступление смерти по неопределенной причине. В исследовании DELIVER компонент наступление смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений в первичной конечной точке исключал смерть по неопределенной причине.

Примечание: время до первого события анализировалось по модели пропорциональных рисков Кокса. Число первых событий для отдельных компонентов — это фактическое число первых событий для каждого компонента, и оно не суммируется с числом событий в комбинированной конечной точке. Частота событий представлена как количество пациентов с событиями на 100 пациенто-лет наблюдения.

В исследовании DAPA-HF применение дапаглифлозина снижало общее число госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью (первичной и повторной) и случаев наступления смерти по причине сердечно-сосудистых заболеваний: общее число случаев 567 и 742 в группе, принимавшей дапаглифлозин, по сравнению с группой плацебо (ОР 0,75; 95% ДИ: 0,65; 0,88; p=0,0002).

В исследовании DELIVER применение дапаглифлозина снижало общее количество событий, связанных с сердечной недостаточностью (первичная и повторная госпитализация в связи с сердечной недостаточностью или неотложные обращения за медицинской помощью в связи с сердечной недостаточностью), а также случаев наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений: общее число случаев 815 и 1057 в группе, принимавшей дапаглифлозин, по сравнению с группой плацебо (ОР 0,77; 95% ДИ: 0,67; 0,89; p=0,0003).

В обоих исследованиях результаты по первичной комбинированной конечной точке были сопоставимы для всех исследуемых подгрупп.

На основании оценки результатов исследований DAPA-HF и DELIVER эффективность лечения дапаглифлозином в отношении комбинированной конечной точки — наступление смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, госпитализация в связи с сердечной недостаточностью или неотложные обращения за медицинской помощью в связи с сердечной недостаточностью — оставалась неизменной во всем диапазоне значений ФВЖЛ.

В обоих исследованиях все три компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности вносили свой вклад в показатель эффективности лечения. При графическом отображении в обоих исследованиях кривые наступления событий для дапаглифлозина и плацебо разошлись рано и продолжали расходиться в течение всего периода исследования.

Дапаглифлозин показан к применению:

- для снижения риска устойчивого снижения показателей расчетной СКФ, прогрессирования заболевания почек до терминальной стадии, наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у взрослых пациентов с ХПН с риском прогрессирования;

- для снижения риска наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и неотложных обращений за медицинской помощью в связи с сердечной недостаточностью у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью;

- для снижения риска госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 и подтвержденным сердечно-сосудистым заболеванием или множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний;

- в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам (упражнениям) для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Ограничения по применению

Дапаглифлозин не рекомендуется применять:

- для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 1 (см. «Меры предосторожности»);

- для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 с показателем расчетной СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м². Исходя из механизма действия дапаглифлозина, его применение в таких условиях, вероятно, будет неэффективно;

- для лечения ХПН у пациентов с поликистозной болезнью почек или у пациентов, которым требуется или недавно проводилась иммуносупрессивная терапия по поводу заболевания почек. Ожидается, что применение дапаглифлозина у этих групп населения будет неэффективно.

Применение дапаглифлозина противопоказано у пациентов с тяжелыми реакциями гиперчувствительности на дапаглифлозин в анамнезе (анафилактические реакции или ангионевротический отек) (см. «Побочные действия»).

Беременность

Обзор рисков. На основании данных, полученных на животных, о неблагоприятном воздействии на почки, применение дапаглифлозина не рекомендуется во II и III триместрах беременности.

Имеющихся ограниченных данных по применению дапаглифлозина у беременных женщин недостаточно для оценки связанного с применением ЛС риска врожденных пороков развития или невынашивания беременности. Существует риск для матери и плода, связанный с недостаточным контролем сахарного диабета и нелеченой сердечной недостаточностью во время беременности (см. Рассмотрение клинической значимости).

В исследованиях на животных при введении дапаглифлозина в период развития почек, соответствующий концу II и III триместру беременности у женщин, у крыс наблюдались неблагоприятные расширения почечных лоханок и канальцев, которые не были полностью обратимы, при всех исследуемых дозах; самая низкая исследуемая доза обеспечивала экспозицию, в 15 раз превышающую таковую при применении клинической дозы 10 мг (см. Данные, полученные на животных).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития составляет 6–10% у женщин с прегестационным сахарным диабетом с уровнем HbA_1c более 7% и, по некоторым данным, достигает 20–25% у женщин с уровнем HbA_1c более 10%. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Рассмотрение клинической значимости: связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Недостаточный контроль сахарного диабета во время беременности повышает риск развития диабетического кетоацидоза, преэклампсии, спонтанных абортов, преждевременных родов и осложнений при родоразрешении для матери. Недостаточный контроль сахарного диабета повышает риск серьезных врожденных пороков развития, мертворождения и заболеваемости, связанной с макросомией плода.

Данные, полученные на животных. Введение дапаглифлозина непосредственно ювенильным крысам в постнатальный период с 21-го до 90-го дня в дозах 1, 15 или 75 мг/кг/сут, увеличивал массу почек и повышал частоту расширения почечных лоханок и канальцев при всех уровнях дозы. Экспозиция при самой низкой исследуемой дозе в 15 раз превышала таковую при применении терапевтической дозы 10 мг (на основании показателей AUC). Расширения почечных лоханок и канальцев, наблюдавшиеся у ювенильных животных, не восстанавливались полностью в течение 1-месячного периода восстановления.

В исследовании пренатального и постнатального развития дапаглифлозин вводили самкам крыс с 6-го дня беременности по 21-й день лактации в дозах 1, 15 или 75 мг/кг/сут, а потомство подвергалось косвенному воздействию внутриутробно и на протяжении всей лактации. У 21-дневных детенышей, рожденных от самок, которым вводили дапаглифлозин в дозе 75 мг/кг/сут, наблюдалось увеличение частоты или тяжести расширения почечных лоханок (экспозиция дапаглифлозина для самок и детенышей в 1415 раз и 137 раз соответственно превышала таковую у человека при терапевтической дозе 10 мг, на основании показателей AUC). Дозозависимое снижение массы тела детенышей наблюдалось при дозах, в 29 раз или более превышающих терапевтическую дозу 10 мг (на основании показателей AUC). При дозе 1 мг/кг/сут (в 19 раз превышающей терапевтическую дозу 10 мг, на основании показателей AUC) какого-либо негативного влияния на конечные точки развития не наблюдалось. Данные результаты были получены при воздействии дапаглифлозина в период развития почек у крыс, который соответствует концу II и III триместру внутриутробного развития у женщин.

В исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов дапаглифлозин вводили на протяжении всего периода органогенеза, что соответствует I триместру беременности у женщин. У крыс дапаглифлозин не вызывал эмбриолетальности и не оказывал тератогенного действия в дозах до 75 мг/кг/сут (в 1441 раз превышающих терапевтическую дозу 10 мг, на основании показателей AUC). Дозозависимое воздействие на плод у крыс (структурные аномалии и снижение массы тела) наблюдалось только при более высоких дозах, равных или превышающих 150 мг/кг (более чем в 2344 раза превышающих терапевтическую дозу 10 мг, на основании показателей AUC), которые были связаны с токсичностью для самок. При дозах до 180 мг/кг/сут (в 1191 раз превышающих терапевтическую дозу 10 мг, на основании показателей AUC) какого-либо токсического воздействия на развитие у кроликов не наблюдалось.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии дапаглифлозина в грудном молоке у человека, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует.

Дапаглифлозин обнаруживается в молоке лактирующих крыс (см. Данные, полученные на животных). Однако в связи с наличием видоспецифических различий в физиологии лактации клиническая значимость этих данных для человека неясна. Поскольку созревание почек у человека происходит внутриутробно и в течении первых 2 лет жизни, когда может происходить воздействие через грудное молоко, может существовать риск для развития почек у человека.

В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, во время терапии дапаглифлозином грудное вскармливание не рекомендуется.

Данные, полученные на животных. Дапаглифлозин обнаруживался в молоке у крыс с соотношением молоко/плазма, равным 0,49, что свидетельствует о том, что дапаглифлозин и его метаболиты проникают в молоко в концентрации, составляющей примерно 50% от концентрации в плазме крови самки. У ювенильных крыс, непосредственно подвергавшихся воздействию дапаглифлозина, наблюдался риск для развивающихся почек (расширение почечных лоханок и канальцев) в период созревания.

Следующие серьезные побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- диабетический кетоацидоз у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и другие виды кетоацидоза;

-  снижение ОЦК;

-  уросепсис и пиелонефрит;

- гипогликемия при одновременном применении с инсулином и стимуляторами секреции инсулина;

- некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье);

- генитальные грибковые инфекции.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Безопасность применения дапаглифлозина оценивали в ходе клинических исследований среди пациентов с сахарным диабетом типа 2, пациентов с сердечной недостаточностью и пациентов с ХПН. Общий профиль безопасности дапаглифлозина был сопоставим по всем исследуемым показаниям. Тяжелая гипогликемия и диабетический кетоацидоз наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом.

Клинические исследования у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований применения дапаглифлозина в дозе 5 и 10 мг для контроля гликемии. Приведенные в таблице 13 данные получены в ходе 12 плацебо-контролируемых исследований по контролю гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 продолжительностью от 12 до 24 нед. В ходе 4 исследований дапаглифлозин применялся в качестве монотерапии, а в ходе 8 исследований — в качестве дополнения к фоновой гипогликемической терапии или в качестве комбинированной терапии с метформином (см. Клинические исследования).

Эти данные отражают экспозицию дапаглифлозина у 2338 пациентов при средней продолжительности воздействия 21 нед. Пациенты получали плацебо (n=1393), дапаглифлозин в дозе 5 мг (n=1145) или в дозе 10 мг (n=1193) 1 раз/сут. Средний возраст пациентов составлял 55 лет, 2% пациентов были в возрасте старше 75 лет. 50% были пациентами мужского пола; 81% — европеоидами, 14% — монголоидами и 3% — негроидами или представителями афроамериканского происхождения. На исходном уровне у пациентов средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составляла 6 лет, средний уровень HbA_1c составлял 8,3%, а у 21% пациентов были диагностированы микрососудистые осложнения сахарного диабета. На исходном уровне 92% пациентов были с нормальной функцией почек или почечной недостаточностью легкой степени тяжести, у 8% пациентов была почечная недостаточность средней степени тяжести (средний показатель расчетной СКФ 86 мл/мин/1,73 м²).

В таблице 13 приведены данные по общим побочным эффектам, связанные с применением дапаглифлозина. Эти побочные эффекты отсутствовали на исходном уровне, возникали чаще при приеме дапаглифлозина, чем при приеме плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2% пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозах 5 или 10 мг.

Таблица 13

Побочные эффекты, которые наблюдались у ≥2% пациентов, получавших терапию дапаглифлозином в ходе плацебо-контролируемых исследований по контролю гликемии

*Генитальные грибковые инфекции включают следующие побочные эффекты, перечисленные в порядке убывания частоты возникновения у пациентов женского пола: вульвовагинальная грибковая инфекция; вагинальная инфекция; вульвовагинальный кандидоз; вульвовагинит; генитальная инфекция; генитальный кандидоз; грибковая генитальная инфекция; вульвит; инфекция мочеполовых путей; абсцесс вульвы и бактериальный вагинит. (n для пациентов женского пола: плацебо=677, дапаглифлозин, 5 мг=581, дапаглифлозин, 10 мг=598).

¹Инфекции мочевыводящих путей включают следующие побочные эффекты, перечисленные в порядке убывания частоты возникновения: инфекция мочевыводящих путей; цистит; инфекция мочевыводящих путей, вызванная Escherichia coli; инфекция мочеполовых путей; пиелонефрит; тригонит; уретрит; инфекция почек и простатит.

²Учащенное мочеиспускание включает следующие побочные эффекты, перечисленные в порядке убывания частоты возникновения: поллакиурия; полиурия и учащенное мочеиспускание.

³Генитальные грибковые инфекции включают следующие побочные эффекты, перечисленные в порядке убывания частоты возникновения у пациентов мужского пола: баланит; грибковая генитальная инфекция; кандидозный баланит; генитальный кандидоз; генитальная инфекция у пациентов мужского пола; инфекция полового члена; баланопостит; инфекционный баланопостит; генитальная инфекция и постит. (n для пациентов мужского пола: плацебо=716, дапаглифлозин, 5 мг=564, дапаглифлозин, 10 мг=595).

Объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований применения дапаглифлозина в дозе 10 мг для контроля гликемии. Безопасность применения дапаглифлозина в дозе 10 мг также оценивали на основании данных, полученных в ходе 13 плацебо-контролируемых исследований по контролю гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Эти исследования включали 3 исследования применения дапаглифлозин в качестве монотерапии, 9 исследований — в качестве добавления к основной гипогликемической терапии и исследование начальной комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином. В ходе этих 13 исследований 2360 пациентов принимали дапаглифлозин в дозе 10 мг 1 раз/сут при средней продолжительности воздействия 22 нед. Средний возраст пациентов составлял 59 лет, 4% пациентов были в возрасте старше 75 лет. 58% были пациентами мужского пола; 84% — европеоидами, 9% — монголоидами и 3% — негроидами или представителями афроамериканского происхождения. На исходном уровне у пациентов средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составляла 9 лет, средний уровень HbA_1c составлял 8,2%, а у 30% пациентов были диагностированы микрососудистые осложнения сахарного диабета. На исходном уровне 88% пациентов были с нормальной функцией почек или почечной недостаточностью легкой степени тяжести, у 11% пациентов была почечная недостаточность средней степени тяжести (средний показатель расчетной СКФ 82 мл/мин/1,73 м²).

Снижение ОЦК. Применение дапаглифлозина вызывает осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. Приведенные в таблице 14 данные по побочным эффектам, связанным со снижением ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической или артериальной гипотензии) у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получены в ходе 12 и 13 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований и в ходе исследования DECLARE (см. «Меры предосторожности»).

Таблица 14

Побочные эффекты, связанные со снижением ОЦК*, которые наблюдались у пациентов с сахарным диабетом типа 2, принимавших дапаглифлозин в ходе клинических исследований

*Снижение ОЦК включает сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической или артериальной гипотензии.

Гипогликемия. В таблице 15 приведены данные по показателям частоты возникновения гипогликемии в зависимости от исследования у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (см. Клинические исследования). Гипогликемия возникала чаще, когда дапаглифлозин применяли в качестве дополнения к терапии сульфонилмочевиной или инсулином (см. «Меры предосторожности»).

Таблица 15

Частота возникновения тяжелой гипогликемии* и гипогликемии с уровнем глюкозы <54 мг/дл¹ у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в ходе клинических исследований контроля гликемии

*Тяжелые эпизоды гипогликемии определялись как эпизоды серьезного нарушения сознания или поведения, требующие внешней (сторонней) помощи, и с быстрым восстановлением после вмешательства независимо от уровня глюкозы.

¹Эпизоды гипогликемии с уровнем глюкозы <54 мг/дл (3 ммоль/л) определялись как подтвержденные эпизоды гипогликемии, соответствующие критериям уровня глюкозы, которые также не квалифицировались как тяжелый эпизод.

В исследовании DECLARE (см. Клинические исследования) тяжелые эпизоды гипогликемии наблюдались у 58 (0,7%) из 8574 пациентов, принимавших дапаглифлозин, и у 83 (1,0%) из 8569 пациентов, принимавших плацебо.

Генитальные грибковые инфекции

В исследованиях по контролю гликемии генитальные грибковые инфекции возникали чаще при применении дапаглифлозина. Генитальные грибковые инфекции наблюдались у 0,9% пациентов, принимавших плацебо, у 5,7% пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 5 мг, и у 4,8% пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг на основании объединенных данных 12 плацебо-контролируемых исследований. Исключение из исследования по причине возникновения генитальной инфекции произошло у 0% пациентов, принимавших плацебо, и у 0,2% пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг. Инфекции чаще встречались у пациентов женского, чем мужского пола (см. таблицу 13). Наиболее частыми грибковыми инфекциями половых органов были вульвовагинальные грибковые инфекции у пациентов женского пола и баланит у пациентов мужского пола. Пациенты с генитальными грибковыми инфекциями в анамнезе подвергались более высокому риску возникновения генитальных грибковых инфекций в ходе исследования, по сравнению с пациентами без такого анамнеза (10,0%, 23,1% и 25,0% по сравнению с 0,8%, 5,9% и 5,0% для плацебо, дапаглифлозина 5 мг и дапаглифлозина 10 мг соответственно). В исследовании DECLARE (см. Клинические исследования) тяжелые генитальные грибковые инфекции наблюдались у <0,1% пациентов, принимавших дапаглифлозин, и <0,1% пациентов, принимавших плацебо. Генитальные грибковые инфекции, которые привели к прекращению терапии, наблюдались у 0,9% пациентов, принимавших дапаглифлозин, и у <0,1% пациентов, принимавших плацебо.

Реакции гиперчувствительности

При применении дапаглифлозина сообщалось о реакциях гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, крапивница, повышенная чувствительность). В исследованиях по контролю гликемии тяжелые анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции и ангионевротический отек наблюдались у 0,2% пациентов, принимавших препарат сравнения, и у 0,3% пациентов, принимавших дапаглифлозин. При возникновении реакций гиперчувствительности терапию дапаглифлозином следует прекратить; проводить стандартное лечение и наблюдать пациентов до исчезновения признаков и симптомов.

Кетоацидоз у пациентов с сахарным диабетом

В ходе исследования DECLARE (см. Клинические исследования) о случаях возникновения диабетического кетоацидоза сообщалось у 27 из 8574 пациентов в группе дапаглифлозина, и у 12 из 8569 пациентов в группе плацебо. Такие события были равномерно распределены по всему периоду исследования.

Лабораторные исследования

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови и снижение показателя расчетной СКФ. В начале приема ингибиторов SGLT2, включая дапаглифлозин, наблюдается небольшое повышение уровня креатинина в сыворотке крови и снижение показателя расчетной СКФ. Такие изменения уровня креатинина сыворотки крови и показателя расчетной СКФ обычно происходят в течение 2 нед после начала терапии, а затем стабилизируются независимо от исходного уровня функции почек. Изменения, которые не соответствуют данной схеме, должны стать поводом для дальнейшего обследования, чтобы исключить возможность острого повреждения почек (см. «Меры предосторожности»). В двух исследованиях, включавших пациентов с сахарным диабетом типа 2 с почечной недостаточностью средней степени тяжести, резкое снижение показателя расчетной СКФ было обратимо после прекращения терапии, что позволяет предположить, что резкие изменения гемодинамических показателей могут играть роль в изменениях функции почек, наблюдаемых при применении дапаглифлозина.

Повышение уровня гематокрита. На основании объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований по контролю гликемии у пациентов, принимавших дапаглифлозин, наблюдалось повышение средних показателей уровня гематокрита по сравнению с исходным уровнем в период с 1-й и до 16-й нед, когда наблюдалась максимальная средняя разница по сравнению с исходным уровнем. На 24-й нед средние изменения уровня гематокрита по сравнению с исходным уровнем составляли −0,33% в группе плацебо и 2,30% в группе дапаглифлозина 10 мг. К 24-й нед уровень гематокрита >55% наблюдался у 0,4% пациентов, принимавших плацебо, и у 1,3% пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг.

Повышение уровня Хс-ЛПНП. На основании объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований по контролю гликемии, наблюдались изменения по сравнению с исходным уровнем средних показателей липидов у пациентов, принимавших дапаглифлозин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Средние процентные изменения от исходного уровня на 24-й нед составляли 0,0% по сравнению с 2,5% для общего Хс и −1,0% по сравнению с 2,9% для Хс-ЛПНП в группах плацебо и дапаглифлозина 10 мг соответственно. В исследовании DECLARE (см. Клинические исследования) средние изменения от исходного уровня через 4 года составляли 0,4 мг/дл по сравнению с −4,1 мг/дл для общего Хс и −2,5 мг/дл по сравнению с −4,4 мг/дл для Хс-ЛПНП в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно.

Снижение уровня бикарбоната в сыворотке крови. В исследовании одновременной терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг с эксенатидом в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением (на фоне терапии метформином) у 4 пациентов (1,7%), получавших одновременную терапию, показатель уровня бикарбоната сыворотки крови был ниже или равен 13 мЭкв/л по сравнению с 1 (0,4%) пациентом в каждой из групп приема дапаглифлозина и эксенатида с пролонгированным высвобождением (см. «Меры предосторожности»).

Исследования DAPA-HF и DELIVER у пациентов с сердечной недостаточностью

В исследованиях DAPA-HF и DELIVER у пациентов с сердечной недостаточностью каких-либо новых побочных эффектов не наблюдалось.

Исследование DAPA-CKD у пациентов с ХПН

В ходе исследования DAPA-CKD у пациентов с ХПН каких-либо новых побочных эффектов не наблюдалось.

Данные пострегистрационного периода

В ходе пострегистрационного периода применения дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом наблюдались дополнительные побочные эффекты. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием дапаглифлозина.

Инфекционные и паразитарные заболевания: некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье), уросепсис и пиелонефрит.

Со стороны обмена веществ и питания: кетоацидоз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: острое повреждение почек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь.

Таблица 16

Клинически значимые взаимодействия с дапаглифлозином

В ходе программы клинических исследований дапаглифлозина сообщений о случаях передозировки не сообщалось.

В случае передозировки следует обращаться в информационно-консультативные токсикологические центры (на базе структурных подразделений медицинских организаций, оказывающих медицинскую помощь больным с острыми химическими отравлениями).

Также целесообразно проведение поддерживающих мер в зависимости от клинического состояния пациента.

Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Перорально.

Общие рекомендации

Оценить функцию почек пациента до начала терапии дапаглифлозином, и затем проводить эту оценку периодически по клиническим показаниям (см. «Меры предосторожности»).

Оценить волемический статус пациента. Пациентам со снижение ОЦК необходимо скорректировать это состояние до начала терапии дапаглифлозином (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Рекомендуемая дозировка

Дозировку рассчитывают в зависимости от показателей расчетной СКФ.

При показателях расчетной СКФ ≥45 мл/мин/1,73 м²:

- для улучшения контроля гликемии рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг перорально 1 раз/сут. Доза может быть увеличена до 10 мг перорально 1 раз/сут для дополнительного контроля гликемии*;

- по всем другим показаниям рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг перорально 1 раз/сут.

При показателях расчетной СКФ ≥25 и <45 мл/мин/1,73 м²:

- 10 мг перорально 1 раз/сут*.

При показателях расчетной СКФ <25 мл/мин/1,73 м²:

-  начинать прием дапаглифлозина не рекомендуется;

-  если снижение показателя происходит на фоне терапии дапаглифлозином, пациенты могут продолжать прием в дозе 10 мг перорально 1 раз/сут для снижения риска устойчивого снижения показателей расчетной СКФ, прогрессирования заболевания почек до терминальной стадии, наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью.

* Применение дапаглифлозина не рекомендуется для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 с показателем расчетной СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м². Исходя из механизма действия дапаглифлозина, его применение в таких условиях, вероятно, будет неэффективно.

Временное прекращение терапии в связи с хирургическим вмешательством

Следует по возможности прекратить прием дапаглифлозина не менее чем за 3 дня перед проведением большого хирургического вмешательства или процедур, связанных с длительным голоданием. Возобновление приема дапаглифлозина возможно после достижения пациентом клинически стабильного состояния и восстановления способности больного принимать ЛС перорально (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»).

Диабетический кетоацидоз у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и другие виды кетоацидоза

У пациентов с сахарным диабетом типа 1 применение дапаглифлозина значительно повышает риск развития диабетического кетоацидоза, представляющего угрозу для жизни явления, если его величина выходит за пределы фонового показателя. В плацебо-контролируемых исследованиях среди пациентов с сахарным диабетом типа 1 риск развития кетоацидоза был значительно выше у пациентов, принимавших ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Дапаглифлозин не показан для контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 1.

Сахарный диабет типа 2 и заболевания поджелудочной железы (например, панкреатит или хирургическое вмешательство на поджелудочной железе в анамнезе) также являются факторами риска развития кетоацидоза. В ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о случаях кетоацидоза с летальным исходом у пациентов с сахарным диабетом типа 2, принимавших ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин.

Условиями, предрасполагающими к развитию диабетического кетоацидоза или другого кетоацидоза, являются недостаточная инсулинотерапия вследствие снижения дозы инсулина или пропуска дозы инсулина, заболевания с резким повышением температуры тела, снижение потребления калорий, кетогенная диета, хирургическое вмешательство, истощение ОЦК и злоупотребление алкоголем.

Признаки и симптомы соответствуют обезвоживанию и тяжелому метаболическому ацидозу и включают тошноту, рвоту, абдоминальную боль, чувство общего недомогания и одышку. Уровень глюкозы в крови при первичном обследовании (на момент постановки диагноза) может быть ниже того, который обычно наблюдается при диабетическом кетоацидозе (например, менее 250 мг/дл). Кетоацидоз и глюкозурия могут сохраняться дольше, чем обычно ожидается. Выведение глюкозы с мочой сохраняется в течение 3 дней после прекращения приема дапаглифлозина (см. «Фармакология»); тем не менее, в ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о кетоацидозе и/или глюкозурии, продолжавшихся более 6 дней, а в некоторых случаях до 2 нед после прекращения приема ингибиторов SGLT2.

Следует рассмотреть возможность мониторинга кетонов у пациентов с сахарным диабетом типа 1, а также у других пациентов с риском развития кетоацидоза, если на это указывает клиническая ситуация. Следует проводить оценку кетоацидоза независимо от исходного уровня глюкозы в крови у пациентов с признаками и симптомами, соответствующими тяжелому метаболическому ацидозу. При подозрении на кетоацидоз терапию дапаглифлозином следует отменить, незамедлительно провести обследование и в случае подтверждения диагноза начать терапию кетоацидоза. Перед возобновлением приема дапаглифлозина следует наблюдать пациентов на предмет разрешения кетоацидоза.

По возможности следует отказаться от приема дапаглифлозина во временных клинических ситуациях, которые могут предрасполагать к развитию кетоацидоза у пациентов. Возобновление приема дапаглифлозина возможно после стабилизации состояния пациента и восстановления у него способности к пероральному приему ЛС.

Следует проинформировать всех пациентов о признаках и симптомах кетоацидоза и необходимости прекращения приема дапаглифлозина и незамедлительного обращения за медицинской помощью при появлении признаков и симптомов.

Снижение ОЦК

Применение дапаглифлозина может вызывать снижение внутрисосудистого объема, которое иногда проявляется в виде симптоматической гипотензии или острых преходящих изменений уровня креатинина. В ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о случаях острого повреждения почек, в некоторых случаях требующих госпитализации и диализа, у пациентов с сахарным диабетом типа 2, принимающих ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин. Пациенты с нарушениями функции почек (показатель расчетной СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²), пациенты пожилого возраста или пациенты, принимающие петлевые диуретики, могут подвергаться повышенному риску снижения ОЦК или развития артериальной гипотензии. Перед началом приема дапаглифлозина у пациентов с одним или несколькими из этих факторов риска следует оценить волемический статус (степень дегидратации) и функцию почек. После начала терапии следует наблюдать пациентов на предмет появления признаков и симптомов артериальной гипотензии, а также контролировать функцию почек.

Уросепсис и пиелонефрит

У пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин, наблюдались тяжелые инфекции мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, требующие госпитализации. Лечение ингибиторами SGLT2 повышает риск развития инфекций мочевыводящих путей. Следует провести обследование пациентов на предмет наличия признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и при наличии показаний незамедлительно начать лечение (см. «Побочные действия»).

Гипогликемия при одновременном применении с инсулином и стимуляторами секреции инсулина

Известно, что инсулин и стимуляторы секреции инсулина могут вызывать гипогликемию. Применение дапаглифлозина может повышать риск развития гипогликемии при одновременном применении с инсулином или стимуляторами секреции инсулина (см. «Побочные действия»). Поэтому для минимизации риска развития гипогликемии при их одновременном применении с дапаглифлозином может потребоваться снижение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

О случаях развития некротизирующего фасциита промежности (гангрене Фурнье), редкой, но тяжелой и опасной для жизни некротической инфекции, требующей срочного хирургического вмешательства, сообщалось в ходе пострегистрационного периода наблюдения за пациентами с сахарным диабетом, принимающими ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин. Случаи наблюдались у пациентов обоего пола. Серьезные исходы включали госпитализацию, многочисленные операции и летальный исход.

Пациентов, принимающих дапаглифлозин, у которых наблюдаются боль или болезненность (при надавливании), эритема или отечность в области гениталий или промежности, а также повышенная температура тела или чувство общего недомогания, необходимо обследовать на предмет некротизирующего фасциита. При подозрении на его наличие следует незамедлительно начать терапию антибиотиками широкого спектра действия и при необходимости провести хирургическое вмешательство. Терапию дапаглифлозином следует отменить, тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и проводить соответствующую альтернативную терапию для контроля гликемии.

Генитальные грибковые инфекции

Применение дапаглифлозина повышает риск развития генитальных грибковых инфекций. Пациенты с генитальными грибковыми инфекциями в анамнезе были более подвержены риску развития генитальных грибковых инфекций (см. «Побочные действия»). Следует проводить мониторинг и соответствующее лечение.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения дапаглифлозина у пациентов младше 18 лет не установлены.

Пожилой возраст. Не рекомендуется коррекция дозы дапаглифлозина в зависимости от возраста.

В 21 двойном слепом контролируемом клиническом исследовании по оценке эффективности дапаглифлозина для улучшения контроля гликемии при сахарном диабете типа 2 в общей сложности 1424 (24%) из 5936 пациентов, принимавших дапаглифлозин, были в возрасте 65 лет и старше, а 207 (3,5%) пациентов были в возрасте 75 лет и старше. После контроля уровня функции почек (расчетная СКФ) эффективность была сопоставима у пациентов моложе 65 лет и у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Среди пациентов в возрасте ≥65 лет у более высокого процента пациентов, принимавших дапаглифлозин для контроля гликемии, наблюдался побочный эффект в виде артериальной гипотензии (см. «Побочные действия»).

В исследованиях DAPA-CKD, DAPA-HF и DELIVER профили безопасности и эффективности были сопоставимы у пациентов в возрасте 65 лет и моложе и у пациентов старше 65 лет. В исследовании DAPA-HF 2714 (57%) из 4744 пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса были старше 65 лет. В исследовании DELIVER 4759 (76%) из 6263 пациентов с сердечной недостаточностью (ФВЛЖ >40%) были старше 65 лет. В исследовании DAPA-CKD 1818 (42%) из 4304 пациентов с ХПН были старше 65 лет.

Почечная недостаточность. В исследовании DAPA-CKD применение дапаглифлозина оценивали у 4304 пациентов с ХПН (показатель расчетной СКФ от 25 до 75 мл/мин/1,73 м²). Применение дапаглифлозина также оценивали у 1926 пациентов с показателем расчетной СКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м² в исследовании DAPA-HF. Профиль безопасности дапаглифлозина в подгруппах по показателю расчетной СКФ в этих исследованиях соответствовал известному профилю безопасности (см. «Побочные действия» и Клинические исследования).

Применение дапаглифлозина оценивали в ходе двух исследований по контролю гликемии, включавших пациентов с сахарным диабетом типа 2 с почечной недостаточностью средней степени тяжести (показателями расчетной СКФ от 45 до менее 60 мл/мин/1,73 м² и от 30 до менее 60 мл/мин/1,73 м² соответственно) (см. Клинические исследования). У пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью, принимающих дапаглифлозин, может чаще наблюдаться артериальная гипотензия, и они могут подвергаться повышенному риску острого повреждения почек вследствие снижения ОЦК. В ходе исследования среди пациентов с показателем расчетной СКФ от 30 до менее 60 мл/мин/1,73 м², переломы костей наблюдались у 13 пациентов, принимавших дапаглифлозин, по сравнению с отсутствием таких пациентов в группе плацебо. Применение дапаглифлозина для контроля гликемии у пациентов без подтвержденного сердечно-сосудистого заболевания или факторов риска сердечно-сосудистого заболевания не рекомендуется, если показатель расчетной СКФ составляет менее 45 мл/мин/1,73 м² (см. «Способ применения и дозы»).

В исследованиях по оценке эффективности и безопасности применения дапаглифлозина не принимали участие пациенты с показателем расчетной СКФ менее 25 мл/мин/1,73 м² или находящиеся на диализе.

Печеночная недостаточность. Не рекомендуется коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени. Однако у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью соотношение ожидаемой пользы и возможного риска при применении дапаглифлозина необходимо оценивать индивидуально, поскольку безопасность и эффективность применения дапаглифлозина в этой популяции пациентов специально не изучались (см. «Фармакология»).