Бисангил (Bisangil)

Выбор описания

Лек. форма Дозировка
2.5 мг+6.25 мг 5 мг+6.25 мг
2.5 мг+6.25 мг 5 мг+6.25 мг
Обобщенные научные материалы
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Бисангил (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2.5 мг+6.25 мг)
Дата последней актуализации: 26.04.2022
Особые отметки:
Отпускается по рецепту

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Озон ООО

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (в пачке)
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2022.

Фармакологическая группа

Характеристика

Бисопролол (в виде фумарата) содержит асимметричный атом углерода и представляет собой рацемическую смесь. За бóльшую часть бета-блокирующей активности отвечает S(-)энантиомер. Белый кристаллический порошок с примерно равной гидрофильностью и липофильностью, легко растворим в воде, метаноле, этаноле и хлороформе. Молекулярная масса 766,97.

Гидрохлоротиазид представляет собой белый или практически белый кристаллический порошок без запаха. Он слабо растворим в воде, мало растворим  в разбавленном растворе гидроксида натрия, свободно растворим в н-бутиламине и диметилформамиде, мало растворим  в метаноле, нерастворим в эфире, хлороформе и разбавленных минеральных кислотах. Молекулярная масса 297,73.

Фармакология

Комбинация синтетического кардиоселективного бета-адреноблокатора и бензотиадиазинового диуретика.

Механизм действия

Бисопролол является бета1-селективным (кардиоселективным) средством, блокирующим адренорецепторы без значительной мембраностабилизирующей или внутренней симпатомиметической активности в терапевтическом диапазоне доз. В более высоких дозах (≥20 мг) также ингибирует бета2-адренорецепторы, расположенные в бронхах и сосудистой мускулатуре. Для сохранения относительной селективности важно использовать наименьшую эффективную дозу.

Механизм антигипертензивного действия бисопролола до конца не установлен. К числу факторов, которые могут быть задействованы, относятся снижение сердечного выброса, ингибирование высвобождения ренина почками, уменьшение тонического симпатического оттока из вазомоторных центров в головном мозге.

Гидрохлоротиазид — бензотиадиазиновый (тиазидный) диуретик. Влияет на почечные канальцевые механизмы реабсорбции электролитов и увеличивают выведение натрия и хлорида в приблизительно эквивалентных количествах. Натриурез вызывает вторичную потерю калия.

Фармакодинамика

Антигипертензивное действие комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид является аддитивным, гидрохлоротиазид в дозе 6,25 мг значительно усиливает антигипертензивный эффект бисопролола. Частота развития гипокалиемии при использовании комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид в дозе 6,25 мг значительно ниже, чем при применении гидрохлоротиазида в дозе 25 мг. В клинических исследованиях комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид средние изменения уровня калия в сыворотке крови у пациентов, получавших эту комбинацию в дозах 2,5+6,25, 5+6,25 и 10+6,25 мг или плацебо, были менее ±0,1 мэкв/л. Средние изменения уровня калия в сыворотке крови у пациентов, получавших любую дозу бисопролола в сочетании с гидрохлоротиазидом в дозе 25 мг, составляли от −0,1 до −0,3 мэкв/л.

Бисопролол

Результаты исследований клинической гемодинамики с применением бисопролола аналогичны тем, которые наблюдались при использовании других бета-адреноблокаторов. Наиболее заметным является отрицательный хронотропный эффект, приводящий к снижению ЧСС в покое и при физической нагрузке. Наблюдается снижение сердечного выброса в покое и при физической нагрузке при незначительном изменении ударного объема, и лишь незначительное повышение давления в правом предсердии или давления заклинивания легочных капилляров в покое или при физической нагрузке.

У здоровых добровольцев применение бисопролола приводило к уменьшению тахикардии, вызванной физической нагрузкой и изопротеренолом. Максимальный эффект наступал в течение 1–4 ч после приема. Эффект обычно сохранялся в течение 24 ч при дозе 5 мг и выше.

В контролируемых клинических исследованиях бисопролол, принимаемый в разовой суточной дозе, показал себя как эффективное антигипертензивное средство при применении отдельно или одновременно с тиазидными диуретиками.

Селективность бисопролола фумарата в отношении бета1-адренорецепторов была продемонстрирована как в исследованиях на животных, так и с участием людей. В терапевтических дозах не наблюдалось влияния на плотность бета2-адренорецепторов. Исследования легочной функции проводили у здоровых добровольцев, астматиков и пациентов с ХОБЛ. Дозы бисопролола составляли от 5 до 60 мг, атенолола — от 50 до 200 мг, метопролола — от 100 до 200 мг и пропранолола — от 40 до 80 мг. В некоторых исследованиях при дозах бисопролола 20 мг и выше наблюдалось незначительное, бессимптомное увеличение сопротивления дыхательных путей и уменьшение ОФВ1, аналогичное небольшому увеличению сопротивлению дыхательных путей, отмеченному при применении других кардиоселективных бета-адреноблокаторов. Изменения, вызванные бета-адреноблокадой при применении всех ЛС, были купированы бронхолитической терапией.

Электрофизиологические исследования у человека показали, что бисопролол значительно снижает ЧСС, увеличивает время восстановления синусного узла, удлиняет рефрактерный период АВ-узла и, при быстрой стимуляции предсердий, удлиняет проводимость AV-узла.

Гидрохлоротиазид

Считается, что основное действие тиазидов обусловлено уменьшением объема крови и сердечного выброса, вторичным по отношению к натрийуретическому эффекту, хотя предполагается и прямой сосудорасширяющий механизм. При постоянном приеме объем плазмы возвращается к норме, но периферическое сосудистое сопротивление снижается.

Тиазиды не влияют на нормальное АД. Начало действия наступает в течение 2 ч после приема, максимальный эффект наблюдается примерно через 4 ч, а активность сохраняется до 24 ч.

Фармакокинетика

Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид

У здоровых добровольцев бисопролол и гидрохлоротиазид хорошо всасываются после перорального приема комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид. Не наблюдается изменений в биодоступности бисопролола и гидрохлоротиазида при их совместном приеме в составе комбинации. Абсорбция не зависит от приема пищи. Сmax бисопролола в плазме крови составляет около 9, 19 и 36 нг/мл примерно через 3 ч после приема комбинации в дозах 2,5+6,25, 5+6,25 и 10+6,25 мг соответственно. Средняя Cmax гидрохлоротиазида в плазме крови, составляющая 30 нг/мл, достигается примерно через 2,5 ч после приема комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид. Пропорциональное дозе увеличение концентрации бисопролола в плазме крови наблюдается между дозами 2,5 и 5 мг, а также между 5 и 10 мг. T1/2 бисопролола составляет от 7 до 15 ч, а гидрохлоротиазида — от 4 до 10 ч. Доля выведения дозы в неизмененном виде с мочой составляет около 55% для бисопролола и около 60% для гидрохлоротиазида.

Бисопролол

Абсолютная биодоступность после приема внутрь в дозе 10 мг составляет около 80%. Метаболизм бисопролола при первом прохождении составляет около 20%.

Фармакокинетический профиль бисопролола был изучен после приема разовых доз и в состоянии равновесия. Связывание с белками сыворотки составляет приблизительно 30%. Tmax в плазме крови составляет 2–4 ч после приема в дозе 2,5–20 мг, а Сmax варьирует от 9 нг/мл при приеме в дозе 2,5 мг до 70 нг/мл при приеме в дозе 20 мг. Однократный ежедневный прием бисопролола приводит к менее чем двукратному межсубъектному изменению Сmax в плазме. Концентрация в плазме пропорциональна принятой дозе в диапазоне от 2,5 до 20 мг. T1/2 из плазмы составляет 9–12 ч и немного больше у пожилых пациентов, отчасти из-за снижения функции почек. Равновесное  состояние достигается в течение 5 дней при однократном ежедневном приеме. У молодых и пожилых людей накопление бисопролола в плазме крови низкое, коэффициент накопления колеблется от 1,1 до 1,3, что соответствует ожидаемому T1/2 и однократному ежедневному приему. Бисопролол выводится в равной степени почечным и непочечным путем, при этом около 50% дозы выделяется в неизмененном виде с мочой, а остальная часть — в виде неактивных метаболитов. У человека известные метаболиты лабильны или не обладают известной фармакологической активностью. Менее 2% дозы выводится с калом. Фармакокинетические характеристики двух энантиомеров схожи. Бисопролол не метаболизируется CYP2D6.

У людей с Cl креатинина менее 40 мл/мин T1/2 из плазмы увеличивается примерно в три раза по сравнению со здоровыми людьми.

У пациентов с циррозом печени скорость выведения бисопролола более изменчива и значительно медленнее, чем у здоровых людей, с T1/2 из плазмы от 8 до 22 ч.

У пожилых людей Css в плазме крови повышена, что частично объясняется снижением Cl креатинина. Однако существенных различий в степени накопления бисопролола между молодым и пожилыми людьми не обнаружено.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид хорошо всасывается (65–75%) после перорального приема. Абсорбция гидрохлоротиазида снижается у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

Cmax в плазме наблюдается в течение 1–5 ч после приема и составляет 70–490 нг/мл после приема внутрь доз 12,5–100 мг. Плазменные концентрации линейно зависят от принятой дозы. Концентрация гидрохлоротиазида в цельной крови в 1,6–1,8 раза выше, чем в плазме. Связывание с белками сыворотки крови составляет от 40 до 68%. T1/2 из плазмы крови составляет 6–15 ч. Гидрохлоротиазид выводится преимущественно почками. После приема внутрь в дозах 12,5–100 мг гидрохлортиазида  55–77% введенной дозы выделяется с мочой, а более 95% абсорбированной дозы — с мочой в виде неизмененного соединения. У пациентов с заболеваниями почек концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови повышается, а T1/2 увеличивается.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность

Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид. Долгосрочные исследования комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид не проводились.

Бисопролол. Были проведены долгосрочные исследования с пероральным введением бисопролола вместе с кормом  мышам (20 и 24 мес) и крысам (26 мес). Не было обнаружено никаких признаков канцерогенности  у мышей, получавших дозу до 250 мг/кг/сут, и крыс, получавших дозу до 125 мг/кг/сут. В расчете на массу тела эти дозы в 625 и 312 раз соответственно превышают МРДЧ, равную 20 мг или 0,4 мг/кг/сут, исходя из веса 50 кг; в расчете на площадь поверхности тела, эти дозы в 59 раз (мыши) и 64 раза (крысы) превышают МРДЧ.

Гидрохлоротиазид. В двухлетних исследованиях мышам и крысам вводили дозы гидрохлоротиазида до 600 и 100 мг/кг/сут соответственно. В расчете на массу тела эти дозы в 2400 раз (у мышей) и 400 раз (у крыс) превышали МРДЧ гидрохлоротиазида (12,5 мг/сут) в комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид. В расчете на площадь поверхности тела это превышение составляет 226 раз (у мышей) и 82 раза (у крыс). Эти исследования не выявили никаких доказательств канцерогенного действия гидрохлоротиазида у крыс или самок мышей, но были получены неоднозначные доказательства гепатоканцерогенности у самцов мышей.

Мутагенность

Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид. Мутагенный потенциал комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид оценивали в тесте Эймса, в тестах на точечные мутации и хромосомные аберрации в клетках китайского хомячка V79 и в микроядерном тесте на мышах. В этих тестах in vitro и in vivo не было обнаружено доказательств мутагенного действия.

Бисопролол. Мутагенный потенциал бисопролола оценивали в тесте Эймса, в тестах на точечные мутации и хромосомные аберрации в клетках китайского хомячка V79, в тесте на внеплановый синтез ДНК, в микроядерном тесте у мышей и в цитогенетическом тесте у крыс. В этих тестах in vitro и in vivo не было обнаружено доказательств мутагенного потенциала.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид не был генотоксичен в опытах in vitro с использованием штаммов TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 и TA 1538 Salmonella typhimurium (тест Эймса), в тесте на хромосомные аберрации в яичнике китайского хомячка или в опытах in vivo с использованием хромосом зародышевых клеток мыши, хромосом костного мозга китайского хомячка и гена сцепленного с полом рецессивного летального признака дрозофилы. Положительные результаты были получены в тесте in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (кластогенность) и в тесте на клетках лимфомы мыши (мутагенность) при использовании концентраций гидрохлоротиазида 43–1300 мкг/мл. Положительные результаты были также получены в тесте на отсутствие дисфункции у Aspergillus nidulans при использовании неустановленной концентрации гидрохлоротиазида.

Влияние на фертильность

Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид. Исследования репродукции у крыс не выявили каких-либо нарушений фертильности при применении комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид в дозах до 30 мг/кг/сут бисопролола и 75 мг/кг/сут гидрохлоротиазида. В расчете на массу тела, эти дозы в 75 и 300 раз соответственно превышают МРДЧ бисопролола и гидрохлоротиазида. В расчете на площадь поверхности тела это превышение составило 15 и 62 раза соответственно.

Бисопролол. Исследования репродукции у крыс не выявили нарушений фертильности при дозах до 150 мг/кг/сут бисопролола, что в 375 и 77 раз превышает МРДЧ в расчете на массу и площадь поверхности тела соответственно.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид не оказывал негативного влияния на фертильность мышей и крыс обоих полов в исследованиях, в которых эти виды подвергались воздействию доз до 100 и 4 мг/кг/сут соответственно до спаривания и в течение всей беременности. Эти дозы превышали МРДЧ соответственно в 400 (мыши) и 16 (крысы) раз в расчете на массу тела и 38 (мыши) и 3,3 (крысы) раза в расчете на площадь поверхности тела.

Клинические исследования

В контролируемых клинических исследованиях комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид (6 мг+25 мг) было показано, что она снижает сАД и дАД в течение 24 ч при приеме 1 раз в день. Влияние комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид на снижение сАД и дАД было аддитивным. Кроме того, эффект лечения был одинаковым в разных возрастных группах (<60, ≥60 лет), расовых группах (афроамериканцы, европеиоидная раса) и по полу (мужчины, женщины).

В двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных в США, снижение сАД и дАД и ЧСС через 24 ч после приема комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид у пациентов с легкой и умеренной гипертензией приведено в таблице 1. В обоих исследованиях среднее сАД/дАД и  ЧСС на исходном уровне составляли примерно 151/101 мм рт.ст. и 77 уд./мин.

Таблица 1

сАД/дАД и ЧСС в положении сидя

ПоказательСнижение через 3–4 нед, дельта
Исследование 1Исследование 2
Плацебо (n=75)Бисопролол + гидрохлоротиазид (5 мг +6,25 мг) (n=150)Плацебо (n=56)Гидрохлоротиазид, 6,25 мг (n=23)Бисопролол + гидрохлоротиазид (2,5 мг + 6,25 мг) (n=28)Бисопролол + гидрохлоротиазид (10 мг + 6,25 мг) (n=25)
Общее АД, мм рт.ст.−2,9/−3,9−15,8/−12,6−3/−3,7−6,6/−5,8−14,1/−10,5−15,3/−4,3
Лекарственный эффект1−12,9/−8,7−3,6/−2,1−11,1/−6,8−12,3/−10,6
Общая ЧСС, уд./мин−0,3−6,9−1,6−0,8−3,7−9,8
Лекарственный эффект1−6,6+0,8−2,1−8,2

1 Наблюдаемое среднее изменение по сравнению с исходным уровнем минус плацебо.

Снижение АД наблюдалось в течение 1 нед после начала применения комбинации, но максимальный эффект проявлялся через 2–3 нед лечения. В целом при приеме комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид наблюдалось значительно большее снижение АД, чем при приеме плацебо. Кроме того, снижение АД было более значительным для каждой из комбинаций бисопролол + гидрохлоротиазид, чем для любого из компонентов, используемых отдельно, независимо от расы, возраста или пола. Существенных различий в ответах между афроамериканцами и пациентами других рас не было.

Показания к применению

Ведение пациентов с гипертонической болезнью.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из компонентов данной комбинации или к другим ЛС, содержащим сульфаниламиды; кардиогенный шок; выраженная сердечная недостаточность; AV-блокада II или III степени; выраженная синусовая брадикардия; анурия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид у беременных женщин отсутствуют. Комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает риск для плода.

Тератогенные эффекты

Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид. У крыс введение комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид не оказывало тератогенного эффекта в дозах до 51,4 мг/кг/сут бисопролола в сочетании с 128,6 мг/кг/сут гидрохлоротиазида. Дозы бисопролола и гидрохлоротиазида, использованные в исследовании на крысах, превышали МРДЧ в комбинации в 129 и 514 раз соответственно в расчете на массу тела и в 26 и 106 раз соответственно в расчете на площадь поверхности тела. Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид  была токсичной для самок (снижение массы тела и потребления пищи) при дозах (5,7+14,3) мг/кг/сут и выше и фетотоксичной (увеличение поздних резорбций) при дозах (17,1+42,9) мг/кг/сут и выше. Токсичность для беременных самок отмечалась при 14/57-кратном превышении МРДЧ доз бисопролол/гидрохлоротиазид соответственно в расчете на массу тела и 3/12-кратном — в расчете на площадь поверхности тела. Фетотоксичность наблюдалась при дозах, в 43/172 раза соответственно превышающих МРДЧ в расчете на массу тела и в 9/35 раз — в расчете на площадь поверхности тела.

У кроликов комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид не оказывала тератогенного эффекта в дозах (10+25) мг/кг/сут. Бисопролол и гидрохлоротиазид не были тератогенными для кроликов при дозах, кратных 25/100 МРДЧ в расчете на массу тела и 10/40 МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела. Комбинация этих ЛС была токсичной для самок (снижение массы тела) при введении беременным самкам в дозах (1+2,5) мг/кг/сут и выше и фетотоксичной (увеличение резорбции) при введении в дозах (10+25) мг/кг/сут. Кратность значениий доз бисопролола и гидрохлоротиазида по отношению к МРДЧ, токсичных для беременных самок, составляет соответственно 2,5/10 (в расчете на массу тела) и 1/4 (в расчете на площадь поверхности тела), а оказывающих фетотоксичное действие — соответственно 25/100 (в расчете на массу тела) и 10/40 (в расчете на площадь поверхности тела).

Бисопролол. У крыс бисопролол не оказывал тератогенного действия при дозах до 150 мг/кг/сут, которые в 375 и 77 раз превышали МРДЧ в расчете на массу и площадь поверхности тела соответственно. Бисопролол был фетотоксичен (увеличение поздних резорбций) при дозе 50 мг/кг/сут и токсичен для беременных самок (снижение потребления пищи и прироста массы тела) при дозе 150 мг/кг/сут. Фетотоксичность у крыс проявлялась при 125-кратном превышении МРДЧ  в расчете на массу тела и 26-кратном превышении МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела. Материнская токсичность проявлялась при 375-кратном превышении МРДЧ в расчете на массу тела и 77-кратном — в расчете на площадь поверхности тела. У кроликов бисопролол не оказывал тератогенного действия при дозах до 12,5 мг/кг/сут, что в 31 и 12 раз превышает МРДЧ в расчете на массу и площадь поверхности тела соответственно, но оказывал эмбриолетальное действие (увеличение раннего рассасывания) при дозе 12,5 мг/кг/сут.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид перорально вводили беременным мышам и крысам в соответствующие периоды основного органогенеза в дозах до 3000 и 1000 мг/кг/сут соответственно. При этих дозах, превышающих МРДЧ, не было обнаружено доказательств вреда для плода.

Нетератогенные эффекты

Тиазиды преодолевают плацентарный барьер и появляются в пуповинной крови. Применение тиазидов у беременных женщин требует, чтобы ожидаемая польза была сопоставлена с возможными опасностями для плода. К таким опасностям относятся фетальная или неонатальная желтуха, панкреатит, тромбоцитопения и, возможно, другие побочные реакции, возникающие у взрослых.

Кормление грудью

Применение бисопролола отдельно или в комбинации с гидрохлоротиазидом у кормящих матерей не изучалось. Тиазиды выделяются в грудное молоко. Небольшое количество бисопролола (<2% от дозы) было обнаружено в молоке кормящих крыс. В связи с возможностью серьезных побочных реакций у грудных  младенцев следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене применения данной комбинации с учетом ее важности для матери.

Побочные действия

Опыт клинических исследований

Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид  хорошо переносится, большинство побочных эффектов  были легкими и преходящими. У более чем 65000 пациентов, получавших бисопролол, случаи бронхоспазма отмечались достаточно редко. Частота прекращения применения комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид из-за побочных реакций была одинаковой у пациентов, получавших эту комбинацию и плацебо.

В двух контролируемых исследованиях, проводившихся в США, 252 пациента получали комбинацию бисопролол (2,5; 5; 10 или 40 мг) + гидрохлоротиазид (6,25 мг) и 144 пациента получали плацебо. В исследовании 1 комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид (5 мг + 6,25 мг) назначали в течение 4 нед. В исследовании 2 комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид (2,5; 10 или 40 мг + 6,25 мг) назначали в течение 12 нед. В таблице 2 приведены побочные реакции, связанные или не связанные с получением данной комбинации, о которых сообщалось в ходе сравнительных 4-недельных периодов применения не менее чем у 2% пациентов.

Таблица 2

Побочные реакции комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид в исследованиях 1 и 2

Система органов/побочная реакцияЧастота побочных реакций1, %
Все побочные реакцииПобочные реакции, связанные с применением комбинации
Плацебо2 (n=144)Бисопролол + гидрохлоротиазид (2,5–40 мг +6,25 мг)2 (n=252)Плацебо2 (n=144)Бисопролол + гидрохлоротиазид (2,5–10 мг + 6.25 мг)2 (n=221)
Со стороны ССС
Брадикардия0,71,10,70,9
Аритмия1,40,400
Периферическая ишемия0,90,70,90,4
Боль в груди0,71,80,70,9
Со стороны органов дыхания
Бронхоспазм0000
Кашель12,20,71,5
Ринит20,70,70,9
Инфекции верхних дыхательных путей2,32,100
Со стороны организма в целом
Астения0000
Повышенная утомляемость2,74,61,73
Периферический отек0,71,10,70,9
Со стороны ЦНС
Головокружение1,85,11,83,2
Головная боль4,74,52,70,4
Со стороны скелетно-мышечной системы
Мышечные судороги0,71,20,71,1
Миалгия1,42,400
Нарушения психики
Бессонница2,41,121,2
Сонливость0,71,10,70,9
Снижение либидо1.20,41,20,4
Импотенция0,71,10,71,1
Со стороны ЖКТ
Диарея1,44,31,21,1
Тошнота0,91,10,90,9
Диспепсия0,71,20,70,9

1 Средние значения, скорректированные по двум исследованиям.

2 Данные объединены по двум исследованиям.

Ниже перечислены другие побочные реакции, о которых сообщалось при использовании отдельных компонентов комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид.

Бисопролол

В клинических или постмаркетинговых исследованиях сообщалось о других побочных реакциях, помимо перечисленных выше. Неизвестно, существует ли причинно-следственная связь между применением бисопролола и развитием этих побочных реакций.

Со стороны ЦНС: неустойчивость, головокружение, вертиго, головная боль, обморок, парестезия, гипестезия, гиперестезия, нарушение сна/яркие сновидения, бессонница, сонливость, депрессия, тревога/беспокойство, снижение концентрации внимания/памяти.

Со стороны ССС: брадикардия, ощущение сердцебиения и другие нарушения ритма, похолодание конечности, хромота, гипотензия, ортостатическая гипотензия, боль в груди, застойная сердечная недостаточность, одышка при физической нагрузке.

Со стороны ЖКТ: боль в желудке/эпигастрии/других отделах живота, пептическая язва, гастрит, диспепсия, тошнота, рвота, диарея, запор, сухость во рту.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, боль в мышцах/суставах, боль в спине/шее, мышечные судороги, подергивания/тремор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, акне, экзема, псориаз, раздражение кожи, зуд, пурпура, гиперемия, потливость, алопеция, дерматит, эксфолиативный дерматит (очень редко), кожный васкулит.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, глазная боль/повышение ВГД, аномальное слезотечение, шум в ушах, снижение слуха, боль в ушах, нарушения вкуса.

Со стороны обмена веществ: подагра.

Со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма, бронхоспазм, бронхит, диспноэ, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны мочеполовой системы: снижение либидо/импотенция, болезнь Пейрони (очень редко), цистит, почечная колика, полиурия.

Со стороны организма в целом: усталость, астения, боль в груди, недомогание, отеки, увеличение веса, ангионевротический отек.

Кроме того, сообщалось о различных побочных эффектах других бета-адреноблокаторов, и их следует рассматривать как потенциальные побочные эффекты бисопролола:

- со стороны ЦНС — обратимая психическая депрессия, прогрессирующая до кататонии, галлюцинации, острый обратимый синдром, характеризующийся дезориентацией во времени и месте, эмоциональной лабильностью, слегка затуманенным сенсориумом;

- аллергические реакции — лихорадка в сочетании с болью и першением в горле, ларингоспазмом и нарушением дыхания;

- гематологические реакции — агранулоцитоз, тромбоцитопения;

- со стороны ЖКТ  — тромбоз брыжеечных артерий и ишемический колит;

- другие реакции — окуломукокутанный синдром, связанный с действием бета-адреноблокатора практолола, не был зарегистрирован при применении бисопролола в ходе исследований или пострегистационного наблюдения.

Гидрохлоротиазид

В дополнение к перечисленным в таблице 2, сообщалось о следующих побочных реакциях при применениии гидрохлоротиазида (обычно при дозах 25 мг и выше).

Со стороны организма в целом: слабость.

Со стороны ЦНС: головокружение, парестезия, беспокойство.

Со стороны ССС: ортостатическая гипотензия (может усиливаться алкоголем, барбитуратами или наркотиками).

Со стороны ЖКТ: анорексия, раздражение желудка, спазмы, запор, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), панкреатит, холецистит, сиаладенит, сухость во рту.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечный спазм.

Реакции гиперчувствительности: пурпура, фоточувствительность, сыпь, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит и кожный васкулит), лихорадка, нарушение дыхания, включая пневмонит и отек легких, анафилактические реакции.

Со стороны органов чувств: преходящее помутнение зрения, ксантопсия.

Со стороны обмена веществ: подагра.

Со стороны мочеполовой системы: сексуальная дисфункция, почечная недостаточность, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, включая токсический эпидермальный некролиз.

Постмаркетинговые наблюдения

Рак кожи без меланомы

Применение гидрохлоротиазида связано с повышенным риском развития немеланомного рака кожи. В исследовании, проведенном в системе Sentinel, повышенный риск наблюдался преимущественно для плоскоклеточной карциномы  у белокожих пациентов, получавших большие кумулятивные дозы гидрохлоротиазида. Повышенный риск развития плоскоклеточной карциномы кожи в общей популяции составил приблизительно 1 дополнительный случай на 16000 пациентов в год, а для белокожих пациентов, получавших кумулятивную дозу ≥50000 мг, увеличение риска составило приблизительно 1 дополнительный случай плоскоклеточной карциномы кожи на каждые 6700 пациентов в год.

Изменения результатов лабораторных исследований

Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид. Из-за низкой дозы гидрохлоротиазида в комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид неблагоприятные метаболические эффекты встречаются реже и в меньшей степени, чем при приеме гидрохлоротиазида в дозе 25 мг. Лабораторные данные по изменению уровня калии в сыворотке крови, полученные в ходе плацебо-контролируемых исследований в США, представлены в таблице 3.

Тблица 3

Уровень калия в сыворотке крови по данным плацебо-контролируемых исследований

ПоказательПлацебо1 (n=1302)Бисопролол + гидрохлоротиазид (2,5 мг + 6,25 мг) (n=282)Бисопролол + гидрохлоротиазид (5 мг + 6,25 мг) (n=1492)Бисопролол + гидрохлоротиазид (10 мг + 6,25 мг) (n=282)Гидрохлоротиазид 25 мг1 (n=1422)
Среднее изменение3, мэкв/л+0,04+0,11−0,080−0,3%
Гипокалиемия4, %000,705,5

1 Совокупность исследований.

2 Пациенты с нормальным уровнем калия в сыворотке крови на исходном уровне.

3 Среднее изменение на 4-й неделе по сравнению с исходным уровнем.

4 Доля пациентов с отклонениями от нормы на 4-й неделе.

Применение как бета-адреноблокаторов, так и тиазидных диуретиков связано с повышением уровня мочевой кислоты. Однако изменение уровня мочевой кислоты у пациентов, получавших комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид, было меньше, чем у пациентов, получавших гидрохлоротиазид в дозе 25 мг. У пациентов, получавших комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид, наблюдалось увеличение уровня триглицеридов в сыворотке крови. Общий Хс в целом не изменился, но было отмечено небольшое снижение Хс-ЛПВП.

Другие лабораторные отклонения, о которых сообщалось при использовании отдельных компонентов, перечислены ниже.

Бисопролол

В клинических исследованиях наиболее часто сообщалось о лабораторных изменениях в виде повышения уровня триглицеридов в сыворотке крови, однако эти явления были переходящими и отмечались не у всех пациентов.

Сообщалось о единичных изменениях показателей активности печеночных ферментов. По данным результатов  контролируемых исследований в США, при применении бисопролола в течение 4–12 нед частота сопутствующего повышения уровня АСТ и АЛТ от 1 до 2 раз от нормы составила 3,9% по сравнению с 2,5% для плацебо. Ни у одного пациента не было сопутствующего повышения более чем в 2 раза.

В долгосрочном неконтролируемом исследовании при применении бисопролола в течение 6–18 мес частота одного или нескольких сопутствующих повышений уровня АСТ и АЛТ от 1 до 2 раз от нормы составила 6,2%. Частота множественных случаев составила 1,9%. Частота случаев сопутствующего повышения уровня АСТ и АЛТ более чем в 2 раза выше нормы составила 1,5%. Частота множественных случаев составила 0,3%. Во многих случаях эти повышения были связаны с основными заболеваниями или разрешились при продолжении применения бисопролола.

Другие лабораторные изменения включали небольшое повышение уровня мочевой кислоты, креатинина, предсердного натрийуретического пептида, калия, глюкозы и фосфора в сыворотке крови и снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов. Редко поступали сообщения об эозинофилии. Как правило, они не имели клинического значения и редко приводили к прекращению приема бисопролола.

Как и в случае с другими бета-адреноблокаторами, при приеме бисопролола также сообщалось об изменениях титра антинуклерных антител. Около 15% пациентов в долгосрочных исследованиях показали наличие положительного титра, но примерно у трети из них впоследствии снова наблюдался отрицательный титр при продолжении терапии.

Гидрохлоротиазид

Гипергликемия, гликозурия, гиперурикемия, гипокалиемия и другие нарушения электролитного баланса, гиперлипидемия, гиперкальциемия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия и гемолитическая анемия были связаны с применением гидрохлоротиазида.

Взаимодействие

Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид

Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид может усиливать действие других антигипертензивных ЛС, применяемых одновременно. Комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид не следует сочетать с другими бета-адреноблокаторами.

Пациенты, получающие катехоламинопонижающие ЛС, такие как резерпин или гуанетидин, должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку дополнительное бета-адреноблокирующее действие бисопролола может привести к чрезмерному снижению активности симпатической системы. У пациентов, получающих одновременно клонидин, при необходимости его отмены рекомендуется прекратить прием комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид за несколько дней до отмены клонидина.

Комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью при одновременном использовании средств, угнетающих миокард или ингибирующих AV-проводимость, таких как некоторые антагонисты кальция (особенно класса фенилалкиламинов (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем), или антиаритмических средств, таких как дизопирамид.

Гликозиды дигиталиса и бета-адреноблокаторы замедляют AV-проводимость и снижают ЧСС. Одновременное применение может повысить риск развития брадикардии.

Бисопролол

Одновременное применение рифампицина увеличивает метаболический клиренс бисопролола, укорачивая его T1/2. Однако первоначальное изменение дозы, как правило, не требуется.

Фармакокинетические исследования не выявили клинически значимого взаимодействия бисопролола с другими ЛС, принимаемыми одновременно, включая тиазидные диуретики и циметидин. Влияние бисопролола на ПВ у пациентов, принимающих стабильные дозы варфарина, не выявлено.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении алкоголя, барбитуратов или наркотических средств возможно усиление ортостатической гипотензии.

При одновременном применении противодиабетических ЛС (пероральные и инсулин) может потребоваться корректировка дозы противодиабетического ЛС.

Другие антигипертензивные ЛС могут оказывать дополнительный эффект или потенцировать действие при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Всасывание гидрохлоротиазида нарушается в присутствии анионообменных смол (колестирамин и колестипол). Разовые дозы колестирамина и колестипола связывают гидрохлоротиазид и снижают его всасывание в ЖКТ на 85 и 43% соответственно.

При одновременно применении ГКС и АКТГ возможно усиленное истощение электролитов, особенно развитие гипокалиемии.

Одновременное применение гидрохлротиазида может снижать реакции на прессорные амины (например, норэпинефрин), но не настолько, чтобы исключить их применение.

При одновременном применении возможно повышение реакции на недеполяризующие миорелаксант (например, тубокурарин).

Литий, как правило, не следует принимать вместе с диуретиками. Диуретические средства снижают почечный клиренс лития и повышают риск токсичности лития. Перед применением литийсодержащих ЛС в сочетании с комбинацией бисопролол + гидрохлоротиазид следует ознакомиться с инструкцией по применению.

У некоторых пациентов прием НПВС может снизить диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект петлевых, калийсберегающих и тиазидных диуретиков. Поэтому при одновременном применении комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид и НПВС следует внимательно наблюдать за состоянием пациента, чтобы определить, достигнут ли желаемый эффект диуретика.

У пациентов, получающих тиазиды, могут возникать реакции гиперчувствительности, независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы. Сообщалось о реакциях фоточувствительности и возможном обострении или активации СКВ у пациентов, принимающих тиазиды. Антигипертензивное действие тиазидов может усиливаться у пациентов после симпатэктомии.

Передозировка

Данные о передозировке комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид ограничены. Однако сообщалось о нескольких случаях передозировки бисопролола (максимумальная доза 2000 мг). Отмечались брадикардия и/или гипотензия. В некоторых случаях назначались симпатомиметические средства, и все пациенты выздоровели.

Симптомы: наиболее часто при передозировке бета-адреноблокаторами ожидаются брадикардия и гипотензия. Также часто наблюдается вялость, а при тяжелой передозировке, могут возникнуть бред, кома, судороги и остановка дыхания. Могут возникать застойная сердечная недостаточность, бронхоспазм и гипогликемия, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями. При использовании тиазидных диуретиков острая интоксикация встречается редко. Наиболее характерным признаком передозировки является острая потеря жидкости и электролитов. Признаки и симптомы включают сердечно-сосудистые (тахикардия, гипотензия, шок), нервно-мышечные (слабость, спутанность сознания, головокружение, судороги икроножных мышц, парестезии, усталость, нарушение сознания), желудочно-кишечные (тошнота, рвота, жажда), почечные (полиурия, олигурия или анурия, вызванная гемоконцентрацией) симптомы и отклонения лабораторных показателей (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышение предсердного натрийуретического фактора, особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение: при подозрении на передозировку применение комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид следует прекратить и внимательно наблюдать за состоянием пациента. Лечение симптоматическое и поддерживающее, специфического антидота не существует. По имеющимся данным, бисопролол не поддается диализу, нет данных о том, что гидрохлоротиазид удаляется с помощью диализа. Предлагаемые общие меры включают индукцию эмезиса и/или промывание желудка, введение активированного угля, респираторную поддержку, коррекцию дисбаланса жидкости и электролитов и лечение судорог. Исходя из ожидаемого фармакологического действия и рекомендаций для других бета-адреноблокаторов и гидрохлоротиазида, при наличии клинических показаний следует рассмотреть следующие меры.

При брадикардии следует ввести в/в атропин. Если реакция неадекватна, можно осторожно ввести изопротеренол или другое ЛС с положительными хронотропными свойствами. При некоторых обстоятельствах может потребоваться установка трансвенозного кардиостимулятора.

При гипотонии, шоке — ноги пациента должны быть приподняты. Следует ввести жидкости в/в и восполнить потерянные электролиты (калий, натрий). В/в введение глюкагона может быть полезным. Следует рассмотреть возможность применения вазопрессоров.

При блокаде сердца (второй или третьей степени) пациенты должны находиться под тщательным наблюдением и в качестве лечения применяются инфузии изопротеренола или установка трансвенозного кардиостимулятора, в зависимости от ситуации.

При застойной сердечной недостаточности следует применить  традиционную терапию (т.е. дигиталис, диуретики, сосудорасширяющие средства, инотропные средства).

При бронхоспазме следует назначить бронхолитическое средство, например изопротеренол и/или аминофиллин.

При гипогликемии следует ввести глюкозу в/в.

Необходимо контролировать баланс жидкости и электролитов (особенно уровень калия в сыворотке крови) и функцию почек — до нормализации.

Способ применения и дозы

Перорально, 1 раз в день.

Меры предосторожности

Электролитный и водный баланс

Хотя вероятность развития гипокалиемии при приеме комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид снижена из-за очень низкой дозы гидрохлоротиазида, следует периодически определять уровень электролитов в сыворотке крови и наблюдать за состоянием пациентов на предмет выявления признаков нарушения водно-солевого баланса, т.е. развития гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипокалиемии и гипомагниемии. Было показано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к развитию гипомагниемии.

Предупреждающие признаки или симптомы дисбаланса жидкости и электролитов включают сухость во рту, жажду, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, мышечные боли или судороги, мышечную усталость, гипотонию, олигурию, тахикардию и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота.

Может развиться гипокалиемия, особенно при повышенном диурезе при тяжелом циррозе печени, при одновременном применении ГКС или АКТГ или после длительной терапии. Нарушение адекватного перорального приема электролитов также может способствовать развитию гипокалиемии. Гипокалиемия и гипомагниемия могут спровоцировать желудочковую аритмию, сенсибилизировать или повышать реакцию сердца на токсическое действие дигиталиса. Гипокалиемию можно избежать или лечить с помощью добавок калия или увеличения потребления продуктов, богатых калием.

Дилюционная гипонатриемия может возникать у пациентов с отеками в жаркую погоду, соответствующая терапия заключается в ограничении потребления воды, а не в введении соли, за исключением редких случаев, когда гипонатриемия угрожает жизни. При фактическом истощении запасов соли терапией выбора является возмещение ее потери.

Заболевание паращитовидной железы

Выведение кальция снижается под действием тиазидов, и у нескольких пациентов при длительной терапии тиазидами наблюдались патологические изменения в паращитовидных железах с гиперкальциемией и гипофосфатемией.

Гиперурикемия

У некоторых пациентов, принимающих тиазидные диуретики, может возникнуть гиперурикемия или острая подагра. Применение бисопролола отдельно или в комбинации с гидрохлоротиазидом было связан с повышением уровня мочевой кислоты. Однако в клинических исследованиях частота связанного с лечением повышения уровня мочевой кислоты была выше при применении гидрохлоротиазида в дозе 25 мг (25%), чем при получении комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид (10%). Из-за очень низкой дозы гидрохлоротиазида (6,25 мг) в комбинации развитие гиперурикемии может быть менее вероятным.

Риск развития анафилактической реакции

Во время приема бета-адреноблокаторов пациенты с тяжелой анафилактической реакцией на различные аллергены в анамнезе могут проявлять более высокую реактивность на повторные вызовы, случайные, диагностические или терапевтические. Такие пациенты могут не реагировать на обычные дозы эпинефрина, используемые для лечения аллергических реакций.

Влияние на результаты лабораторных исследований

На основании сообщений о применении тиазидов, комбинация бисопролол + гидрохлоротиазида может снижать уровень связанного с белками йода в сыворотке крови без признаков нарушения работы щитовидной железы.

Поскольку в состав комбинации входит тиазид, прием этой комбинации следует прекратить до проведения тестов на функцию паращитовидной железы.

Немеланомный рак кожи

Следует проинструктировать пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, о необходимости защищать кожу от солнца и регулярно проходить скрининг рака кожи.

Сердечная недостаточность

В целом следует избегать применения бета-адреноблокаторов у пациентов с явной застойной недостаточностью. Однако у некоторых пациентов с компенсированной сердечной недостаточностью может возникнуть необходимость в использовании этих средств. В таких ситуациях их следует применять с осторожностью.

Пациенты без сердечной недостаточности в анамнезе. Продолжающееся угнетение миокарда бета-адреноблокаторами может у некоторых пациентов ускорить развитие сердечной недостаточности. При первых признаках или симптомах сердечной недостаточности следует рассмотреть вопрос о прекращении приема комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид. В некоторых случаях применение этой комбинации может быть продолжено с одновременным лечением сердечной недостаточности другими ЛС.

Резкая отмена терапии

Обострение стенокардии и в некоторых случаях инфаркт миокарда или желудочковая аритмия наблюдались у пациентов с ИБС после резкого прекращения терапии бета-адреноблокаторами. Поэтому таких пациентов следует предостерегать от прерывания или прекращения терапии без консультации врача. Даже у пациентов без явного поражения коронарных артерий может быть целесообразно постепенное уменьшение дозы комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид примерно в течение 1 нед под тщательным наблюдением пациента лечащим врачом. При появлении симптомов отмены терапию бета-адреноблокаторами следует возобновить, хотя бы временно.

Заболевания периферических сосудов

Бета-адреноблокаторы могут ускорить или усугубить симптомы артериальной недостаточности у пациентов с заболеваниями периферических сосудов. У таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Бронхиальная астма и склонность к бронхоспазму

Пациенты с бронхиальной астмой и склонностью к бронхоспазму, как правило, не должны получать бета-адреноблокаторы. Комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид можно с осторожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой или склонностью к бронхоспазму, которые не отвечают или не переносят другое антигипертензивное лечение. Поскольку бета1-селективность не является абсолютной, следует использовать минимально возможную дозу комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид. Необходимо иметь в наличии бета2-агонист (бронхолитик).

Обширное хирургическое вмешательство

Длительная терапия бета-адреноблокаторами не должна отменяться перед серьезными хирургическими операциями, однако ухудшение способности сердца реагировать на рефлекторные адренергические стимулы может увеличить риск применения общей анестезии и хирургических процедур.

Диабет и гипогликемия

Бета-адреноблокаторы могут маскировать некоторые проявления гипогликемии, в частности тахикардию. Неселективные бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемию, вызванную инсулином, и замедлять восстановление уровня глюкозы в сыворотке крови. Благодаря бета1-селективности бисопролола это менее вероятно. Однако пациенты, подверженные спонтанной гипогликемии, или с диабетом, получающие инсулин или пероральные гипогликемические средства, должны быть предупреждены о такой возможности. Кроме того, может проявиться скрытый сахарный диабет, и пациентам, принимающим тиазиды, может потребоваться корректировка дозы инсулина. Из-за очень низкой дозы гидрохлоротиазида, используемой в комбинации, эти явления крайне маловероятны.

Тиреотоксикоз

Бета-адренергическая блокада может маскировать клинические признаки гипертиреоза, такие как тахикардия. Резкая отмена бета-адреноблокаторов может сопровождаться обострением симптомов гипертиреоза или вызвать тиреотоксический криз.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид, являясь сульфонамидом, может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое снижение остроты зрения или глазную боль и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Основное лечение заключается в прекращении приема гидрохлоротиазида как можно быстрее. Если ВГД остается неконтролируемым, может потребоваться оперативное медицинское или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию на сульфонамиды или пенициллин.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид у педиатрических пациентов не установлены.

Пожилой возраст. В клинических исследованиях не менее 270 пациентов, получавших комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид, были в возрасте 60 лет и старше. Гидрохлоротиазид значительно усиливал антигипертензивный эффект бисопролола у пожилых пациентов с гипертонической болезнью. Общих различий в эффективности и безопасности между пожилыми и более молодыми пациентами не наблюдалось. Опыт клинического применения не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.

Почечная недостаточность. Кумулятивные эффекты тиазидов могут развиваться у пациентов с нарушенной функцией почек. У таких пациентов тиазиды могут ускорить развитие азотемии. У пациентов с Cl креатинина менее 40 мл/мин T1/2 бисопролола из плазмы увеличивается в три раза по сравнению со здоровыми людьми. Если прогрессирующее нарушение функции почек становится очевидным, применение комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид следует прекратить.

Печеночная недостаточность. Комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени. Тиазиды могут изменять водно-солевой баланс, что может ускорить развитие печеночной комы. Кроме того, выведение бисопролола у пациентов с циррозом печени значительно медленнее, чем у здоровых людей.

Отзывы

События

Внимание!
Материалы сайта предназначены исключительно для медицинских и фармацевтических работников и носят справочно-информационный характер.
Мы используем файлы cookie. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием файлов cookie.