Бартизар^®

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения. Лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Бортезомиб — это обратимый ингибитор химотрипсинподобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки.

In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения

В проспективном международном рандомизированном (1:1) открытом клиническом исследование III фазы (MMY-3002VISTA) с участием 682 пациентов применение бортезомиба (1,3 мг/м², в/в) в комбинации с мелфаланом (9 мг/м²) и преднизолоном (60 мг/м²) приводило к уменьшению времени до прогрессирования заболевания (ВДП) по сравнению с мелфаланом (9 мг/м²) и преднизоном (60 мг/м²) у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения. Лечение проводилось максимум до 9 циклов (примерно 54 недели) и было преждевременно прекращено из-за прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Медиана возраста пациентов в исследовании составляла 71 год, 50% из них — мужчины, 88% — представители европеоидной расы, а медиана индекса функционального состояния по шкале Карновского для пациентов составила 80. Пациенты имели миелому типа IgG/IgA/легкой цепи в 63/25/8% случаев, медиану уровня гемоглобина 105 г/л и медиану количества тромбоцитов 221,5·10⁹/л. Эти же подгруппы пациентов имели Cl креатинина <30 мл/мин (3% в каждой группе).

За время предварительно определенного промежуточного анализа была достигнута первичная конечная точка, ВДП, и пациентам в группе мелфалан + преднизон было предложено лечение бортезомиб + мелфалан + преднизон. Медиана последующего наблюдения составила 16,3 месяца. Были обновлены данные окончательной выживаемости при медиане последующего наблюдения 60,1 месяца.

Наблюдалось статистически значимое улучшение выживаемости в пользу группы лечения комбинацией бортезомиб+мелфалан+преднизолон (p=0,00043). Медиана выживаемости в группе лечения бортезомиб + мелфалан + преднизолон составила 56,4 месяца по сравнению с 43,1 месяца в группе лечения комбинацией мелфалан + преднизолон. Результаты эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты оценки эффективности бортезомиба в исследовании VISTA

^a Оценка по Каплану-Мейеру.

^b Оценка отношения рисков основана на модели пропорциональных рисков Кокса, скорректированной для стратификационных факторов: β₂-микроглобулина, альбумина и страны. Отношение рисков. равное менее чем 1 указывает на преимущество группы Бт + М + П.

^с Номинальное p-значение, основанное на стратификационном логранк-тесте, скорректированном для стратификационных факторов: β₂-микроглобулина, альбумина и страны.

^d p-значение для частоты ответа (ПО + ЧО) из хи-квадрат теста Кохрана-Мантела-Хензеля, скорректированного для стратификационных факторов.

^е Ответ популяции включает пациентов с измеряемыми проявлениями заболевания на исходном уровне.

^f ПО — полный ответ, ЧО — частичный ответ. Критерии Европейского общества по трансплантации костного мозга.

^g Все рандомизированные пациенты с секреторным заболеванием.  Повышение выживаемости до медианного периода наблюдения 60,1 месяца. ДИ = Доверительный интервал

Пациенты, являющиеся кандидатами на трансплантацию стволовых клеток

Два рандомизированных открытых многоцентровых исследования III фазы (IFM-2005-01, MMY-3010) были проведены для демонстрации безопасности и эффективности бортезомиба в двойных и тройных комбинациях с другими химиотерапевтическими агентами в качестве индукционной терапии перед трансплантацией стволовых клеток у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавшая лечения.

В исследовании IFM-2005-01 бортезомиб в сочетании с дексаметазоном (n=240) сравнивали с комбинацией винкристин + доксорубицин + дексаметазонон (n=242). Пациенты в 1-й группе получали четыре 21-дневных цикла, каждый из которых состоял из бортезомиба (1,3 мг/м² в/в два раза в неделю в дни 1, 4, 8 и 11-й) и дексаметазона (40 мг/день перорально в дни с 1-го по 4-й и дни с 9-го по 12-й, в циклах 1 и 2 и в дни с 1-го по 4-й в циклах 3 и 4).

Аутологичные трансплантаты стволовых клеток получили 198 (82%) пациентов и 208 (87%) пациентов в 1-й и 2-й группе соответственно; большинству пациентов была проведена однократная трансплантация. Медиана продолжительности лечения составляла 13 недель для 1-й группы и 11 недель для 2-й группы. Медиана количества полученных циклов для обеих групп равна 4. Первичной конечной точкой эффективности исследования была частота постиндукционного ответа (ПО + пПО). Статистически значимое различие наблюдалось в пользу группы, включавшей бортезомиб в сочетании с дексаметазоном. Вторичные конечные точки эффективности включали частоту ответа после трансплантации (ПО + пПО, ПО + пПО + ОХЧО + ЧО), выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты эффективности в IFM-2005-01-исследовании

ДИ — доверительный интервал; ПО — полный ответ; пПО — почти полный ответ; ITT — совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; Част. отв. — частота ответа; Бт — ботрезомиб; БтДекс —  бортезомиб, дексаметазон; ВДДекс — винкристин, доксорубицин, дексаметазон; ОХЧО — очень/хороший частичный ответ; ЧО — частичный ответ; ОШ — отношение шансов.

* Первичная конечная точка.

^а Отношение шансов для частоты ответа основывалось на оценке общего отношения шансов по Мантелю-Хензелю для стратифицированных таблиц; p-значение на основе теста Кохрана-Мантеля-Хензеля.

^b Ссылается на частоту ответа после вторичной трансплантации у пациентов, которым была проведена вторичная трансплантация (42/240 (18%) в группе БтДекс и 52/242 (21 %) в группе БтДекс).

Примечание: отношение шансов >1 указывает на преимущество бортезомибсодержащей индукционной терапии.

В исследовании MMY-3010 индукционное лечение препаратом бортезомиб в комбинации с талидомидом и дексаметазоном (БтТДекс, n=130) сравнивали с лечением талидомидом-дексаметазоном (ТДекс, n=127). Пациенты в группе БтТДекс получали шесть 4-недельных циклов, каждый из которых состоял из бортезомиба (1,3 мг/м² дважды в неделю в дни 1, 4, 8 и 11-й, с последующим 17-дневным периодом отдыха с 12-го по 28-й день), дексаметазона (40 мг перорально в дни с 1-го по 4-й и дни с 8-го по 11-й) и талидомида (50 мг в день перорально в дни 1–14-й, с увеличением дозы до 100 мг в дни 15–28-й, а затем до 200 мг ежедневно).

Однократную аутологичную трансплантацию стволовых клеток провели 105 (81%) пациентам и 78 (61%) пациентам в группах БтТДекс и ТДекс соответственно. Демографические характеристики пациентов и исходные характеристики заболевания были сходны в обеих группах.

Пациентов в группах БтТДекс и ТДекс соответственно имели медиану возраста 57 лет — в первой группе, 56 — во второй группе; 99% были европеоидной расы в первой группе и 98% во второй группе; 58% мужчин в первой группе и 54% во второй.

В группе БтТДекс 12% пациентов имели высокий цитогенетический риск и 16% — в ТДекс-группе. Медиана продолжительности лечения составляла 24,0 недели, а медиана количества полученных циклов лечения составила 6,0, согласуясь между группами лечения. Первичными конечными точками эффективности исследования были показатели постиндукционного ответа и ответа после трансплантации. Статистически значимое отличие в ПО + пПО группе наблюдалось в пользу комбинации ботезомиб с дексаметазоном и талидомидом. Вторичные конечные точки эффективности включали выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты эффективности в исследовании MMY-3010

ДИ — доверительный интервал; ПО — полный ответ; пПО – почти полный ответ; ITT — совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; Част. отв. — частота ответа; Бт — бортезомиб; БтТДекс —  бортезомиб, талидомид, дексаметазон; ТДекс — талидомид, дексаметазон; ЧО — частичный ответ; ОШ — отношение шансов.

* Первичная конечная точка.

^аОШ для частоты ответа на основе оценки Мантеля-Хензеля общего отношения шансов для стратифицированных таблиц; p-значение на основе критерия Кохрана-Мантела-Хензеля.

Примечание: ОШ >1 указывает на преимущество индукционной терапии Бт.

Клиническая эффективность у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой

Безопасность и эффективность бортезомиба (вводимого в/в) оценивались двумя исследованиями в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м²: фаза III рандомизированного сравнительного исследования (APEX) и дексаметазона (Dex) у 669 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые получили предшествующие от 1 до 3 линий терапии, и фаза II одной группы исследования из 202 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получили по меньшей мере 2 предшествующие линии терапии и у которых было прогрессирование во время последнего лечения.

В фазе III исследования лечение бортезомибом привело к значительному увеличению времени до прогрессирования и значительному пролонгированию выживаемости, значительно более высокой частоте ответа по сравнению с лечением дексаметазоном (см. таблицу 4), у всех пациентов так же как и у пациентов, получивших 1 предшествующую линию терапии. В результате заранее спланированного промежуточного анализа группа дексаметазона была приостановлена по рекомендации Комитета по мониторингу данных и всем пациентам, рандомизированным для лечения дексаметазоном, было предложено лечение бортезомибом, независимо от статуса заболевания. Из-за этого перехода в лечении, медиана продолжительности последующего наблюдения за выживаемостью пациентов составляет 8,3 месяца. Как у пациентов, трудно поддающихся лечению в предшествующей терапии, так и у тех, кто таковыми не являлся, общая выживаемость была значительно дольше и частота ответа — значительно выше в группе лечения бортезомибом.

Из 669 задействованных пациентов 245 (37%) были в возрасте 65 лет или старше. Параметры ответа у таких пациентов, так же как и время до прогрессирования ВДП, оставались значительно лучше у группы, получавших бортезомиб вне зависимости от возраста. Независимо от уровней β₂-микроглобулина от исходного значения, все параметры эффективности (время до прогрессирования и общая выживаемость, так же как и частота ответа) значительно улучшались в группе, получавших бортезомиб.

В фазе II исследования у пациентов, трудно поддающихся лечению, ответы определялись Независимым комитетом по оценке, а критерии ответа — Европейской группой трансплантации костного мозга. Медиана выживаемости всех задействованных пациентов составила 17 месяцев (от менее 1 до 36+ месяцев). Эта выживаемость была больше, нежели медиана выживаемости от 6 до 9 месяцев, прогнозируемая клиническими исследователями-консультантами для подобной группы пациентов. Согласно комплексному анализу, частота ответа не зависела от типа миеломы, функционального статуса, стадии делеции 13-й хромосомы или от количества или типа предыдущих терапий. Пациенты, которые получали от 2 до 3 предшествующих режимов терапии, имели частоту ответа 32%(10/32) и пациенты, которые получили более семи предшествующих режимов терапии имели частоту ответа 31% (21/67).

Таблица 4

Резюме исходов заболевания в фазе III (APEX) и II

^a ITT-популяция.

^b p-значение из стратифицированного логранк-теста; анализ линий терапии исключает стратификацию историй терапий; р <0,0001.

^с Ответ популяции включает пациентов, у которых были измеряемые проявления заболевания и которые получили хотя бы 1 дозу исследуемого препарата.

^dp-значение из хи-квадрат теста Кохрана-Мантеля-Хензеля, скорректированное для стратификационных факторов; анализ линий терапии исключает стратификацию историй терапий.

* ПО+ЧО+МО.

** ПО = ПО, (IF-); пПО = ПО (IF+).

НП = неприменимо, НО — не оценивалось.

ВДП — время до прогрессирования.

ДИ — доверительный интервал.

Бт —  бортезомиб; Декс — дексаметазон.

ПО — полный ответ; пПО — почти полный ответ.

ЧО — частичный ответ; МО — минимальный ответ.

В фазе II исследования, пациенты, у которых не был получен оптимальный ответ на терапию только бортезомибом, смогли получить высокодозную терапию дексаметазоном в комбинации с бортезомибом. Согласно протоколу пациенты получали дексаметазон при условии, если ответ у них был ниже оптимального на монотерапию бортезомибом.

Всем 74 исследуемым пациентам был назначен дексаметазон в комбинации с бортезомибом. 18% пациентов достигли ответа или имели улучшенный ответ (МО (11%) или ЧО (7%) в комбинированной терапии.

Комбинированное лечение бортезомибом в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (исследование DOXIL-MMY-3001)

Рандомизированное открытое многоцентровое исследование III фазы с параллельными группами было проведено у 646 пациентов, в котором сравнивали безопасность и эффективность терапии комбинацией бортезомиб + пегилированный липосомальный доксорубицин по сравнению с монотерапией бортезомибом у пациентов смножественной миеломой, которые получали по крайней мере 1 предшествующую терапию, и у которых не наблюдалось прогрессирования при получении терапии на основе антрациклинов. Первичной конечной точкой эффективности было ВДП, в то время как вторичными конечными точками эффективности являлись общая выживаемость или общая частота ответа (полный ответ + частичный ответ) с использованием критериев Европейского общества трансплантации костного мозга.

Определенный протоколом промежуточный анализ (основанный на 249 случаях ВДП), вызвал досрочное окончание исследования эффективности. Промежуточный анализ показал снижение риска ВДП на 45% (95% ДИ; 29–57%, р <0,0001) у пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Медиана ВДП составляла 6,5 месяца в случае монотерапии бортезомибом в сравнении с 9,3 месяца для комбинированной терапии бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Эти результаты, не будучи окончательными, составили протокол, определяющий окончательный анализ.

Окончательный анализ общей выживаемости, проведенный после медианы последующего наблюдения в 8,6 года не показал значительной разницы общей выживаемости в двух группах. Медиана общей выживаемости составила 30,8 месяца (95% ДИ; 25,2–36,5 месяца) для монотерапии бортезомибом и 33,0 месяцев (95% ДИ; 28,9–37,1 месяца) для комбинированной терапии бортезомибом с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Бортезомиб в комбинированной терапии с дексаметазоном

В отсутствии любого прямого сравнения бортезомиба и сочетания бортезомиба с дексаметазоном у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой, статистический анализ пар, с согласованными характеристиками был проведен для сравнения результатов нерандомизированной группы бортезомиба в комбинации с дексаметазоном (фаза II открытого исследования МMY-2045) с результатами, полученными в группе бортезомиба из фазы III разных рандомизированных исследований (M34101-039 (APEX) и DOXIL MMY-3001) с одинаковым показанием.

Анализ пар с согласованными характеристиками — это статистический метод, при котором пациенты в группе лечения (например, бортезомиб в комбинации с дексаметазоном) и пациенты в сравниваемой группе (например, бортезомиба), сравниваются в отношении искажающих факторов исследованием индивидуально сочетаемых пар. Это минимизирует эффекты наблюдаемых искажающих факторов при оценке воздействия лечения с применением нерандомизированных данных. Были определены 127 пар пациентов. Анализ показал улучшение общей частоты ответа (p <0,001), ВБП (p=0,008), ВДП (р=0,001) в комбинации бортезомиба с дексаметазоном в отличие от монотерапии бортезомибом.

Имеются ограниченные данные о повторном лечении бортезомибом рецидивирующей множественной миеломы. Открытое одногрупповое исследование фазы II MMY-2036 (RETRIEVE) было проведено для определения эффективности и безопасности повторного лечения бортезомибом. Сто тридцать пациентов (≤18 лет) с множественной миеломой, которые ранее имели хотя бы частичный ответ на лечение бортезомибом, были повторно пролечены до прогрессирования. Применение бортезомиба начинали с последней переносимой дозы 1,3 мг/м² (n=93) или 1,0 мг/м² (n=37) и назначали на 1, 4, 8 и 11-й дни каждые 3 недели максимально до 8 циклов либо как монотерапия, либо в комбинации с дексаметазоном в соответствии со стандартами лечения, по крайней мере через 6 месяцев после предыдущей терапии. Дексаметазон назначался в комбинации с бортезомибом 83 пациентам в цикле 1 и еще 11 пациентам, получающим дексаметазон в ходе повторных циклов курса лечения бортезомибом. Первичной конечной точкой являлся лучший подтвержденный ответ на повторное лечение согласно критериям, установленными Европейским обществом по трансплантации костного мозга. Лучшая частота общего ответа на повторное лечение 130 пациентов составила 38,5% (95% ДИ: 30,1; 47,4).

Клиническая эффективность у ранее не леченных пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ)

В рандомизированном открытом исследование III фазы (LYM-3002) сравнивали эффективность и безопасность комбинации бортезомиб + ритуксимаб + циклофосфамид + доксорубицин + преднизон (n=243, группа 1) по сравнению с лечением комбинацией ритуксимаб + циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон (n= 244, группа 2) у взрослых пациентов с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой( стадия II, III или IV). Пациенты в 1 группе получали бортезомиб (1,3 мг/м², на 1, 4, 8, 11-й дни, перерыв на дни 12–21-й), ритуксимаб 375 мг/м² на день 1-й; циклофосфамид 750 мг/м² на день 1-й; доксорубицин 50 мг/м² на день 1-й; и преднизон перорально 100 мг/м² каждый 5-й день 21-го цикла лечения бортезомибом. Для пациентов с впервые выявленным ответом в 6-м цикле лечения, были назначены 2 дополнительных цикла терапии. Продолжительность лечения (медиана = 17 недель) и длительность последующего наблюдения (медиана = 40 месяцев) сравнивались в обеих группах лечения. Первичной конечной точкой эффективности являлась выживаемость без прогрессирования, основанная на оценке Независимого комитета по оценке. Вторичные конечные точки включали время до прогрессирования (ВДП), время до следующей противолимфомной терапии, продолжительность периода без лечения, общую частоту ответа (ОЧЧ) и частоту полного ответа (ПО/ПОн), общую выживаемость (ОВ) и продолжительность ответа.

Демографические и исходные характеристики заболевания были уравновешены между двумя группами: медиана возраста пациентов составляла 66 лет, 74% мужчины, 66% европеоидной расы и 32% азиаты, 69% пациентов имели положительный пунктат костного мозга и/или положительную биопсию костного мозга на МКЛ, 54% пациента имели Международный прогностический индекс (МПИ) > 3, и у 76% была IV стадия заболевания. Продолжительность лечения (медиана=17 недель) и длительность последующего наблюдения (медиана=40 месяцев) сравнивались в обеих группах лечения.

Медиана, равная 6 циклам, была получена у пациентов в обеих группах лечения с 14% пациентов в группе 1 и 17% пациентов в группе 2, получающих 2 дополнительных цикла. Большинство пациентов в обеих группах завершили терапию, 80% в группе 1 и 82% в группе R2. Результаты эффективности представлены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты эффективности из исследования LYM-3002

^a Основано на оценке Независимого комитета по оценке (только радиологические данные).

^b Оценка отношения рисков основана на модели Кокса, стратифицированной по риску МПИ и стадии заболевания. Отношение рисков, равное менее 1, указывает на преимущество группы VcR-CAP.

^с Основано на оценке предела продукта по Каплану-Мейеру.

^d Основано на Логранк-тесте, стратифицированному по риску МПИ и стадии заболевания.

^e Для реализации стратифицированных таблиц была использована оценка общих рисков Мантеля-Хензеля с использованием в качестве факторов стратификации класса риска IPI и стадии заболевания.

^f Включает все ПО + ПОн, подтвержденные IRC оценкой костного мозга и LDH.

^g P-значение рассчитывается с помощью хи-квадрат теста Кохрана-Мантела-Хензеля, с использованием в качестве факторов стратификации класс риска IPI и стадию заболевания.

^h Включает все радиологические ПО + ПОн + ЧО по МПИ независимо от верификации в отношении костного мозга и ЛДГ. ПО — полный ответ; ПОн — полный ответ не подтвержден; ЧО — частичный ответ; ДИ — доверительный интервал; ОР — отношение рисков; ОШ — отношение шансов; ITT — пациенты, включенные в исследование.

Медиана ВДП составила 30,7 мес в группе 1 и 16,1 мес в группе 2 (p <0,001).Статистически значимое преимущество (p <0,001) в пользу группы, содержавший ботрезомиб, по сравнению с группой 2 наблюдалось для времени до прогрессирования (30,5 против 16,1 месяца), времени до следующего лечения (44,5 против 24,8 месяца) и времени без лечения (40,6 против 20,5 месяца).

Средняя продолжительность полного ответа составила 42,1 месяца в группе 1 по сравнению с 18 месяцами в группе 2. Продолжительность общего ответа была на 21,4 месяца больше в группе 1. Средняя общая выживаемость в группе 1 составила 90,7 месяца и 55,7 месяца в группе 2. Окончательная разница наблюдаемых в средней общей выживаемости в 2 группах составила 35 месяцев.

Пациенты с ранее леченным амилоидозом легкой цепи

Фаза I/II открытого рандомизированного исследования была проведена для определения безопасности и эффективности бортезомиба у пациентов с ранее леченым амилоидозом легкой цепи. Во время исследования не наблюдалось новых проблем с безопасностью, в частности, бортезомиб не усугубил поражение органа-мишени (сердце, почки и печень). Согласно исследовательскому анализу эффективности, сообщалось о 67,3% частоты ответа (включая 28,6% частоты полного ответа) у 49 пациентов, получавших лечение максимально допустимыми дозами 1,6 мг/м² еженедельно и 1,3 мг/м² дважды в неделю. Для этих групп доз частота комбинированной однолетней выживаемости составила 88,1%.

Пациенты детского возраста

В одноранговом исследовании стадии II активности, эффективности, безопасности и фармакокинетики, проведенном в детской онкологической группе, оценивалась активность добавления бортезомиба к схеме полихимиотерапии c повторной индукцией у детей и молодых взрослых пациентов с лимфоидными новообразованиями (пре-В-клеточный острый лимфобластный лейкоз, Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз и Т-клеточная лимфобластная лимфома). Хорошо известная своей эффективностью схема химиотерапии с несколькими лекарственными средствами при повторной индукции применялась в 3 различных блоках лечения. Бортезомиб вводили только в блоках 1 и 2, чтобы избежать потенциального накопления токсичности при одновременном введении лекарств в блоке 3.

Полный ответ оценивали в конце лечения в блоке 1. У пациентов с пре-В-клеточным острым лимфобластным лейкозом с рецидивом в течение 18 месяцев после постановки диагноза (n=27) процент полного ответа составил 67%, процент бессобытийной выживаемости через 4 месяца составил 44%. У пациентов с пре-В-клеточным острым лимфобластным лейкозом с рецидивом через 18–36 месяцев после постановки диагноза (n=33) процент полного ответа составил 79%, а процент бессобытийной выживаемости через 4 месяца составил 73%. Процент полного ответа у пациентов с T-клеточным острым лимфобластным лейкозом при первом рецидиве (n=22) составил 68%, а процент бессобытийной выживаемости через 4 месяца — 67%. Приведенные данные об эффективности были признаны неубедительными.

В исследование были включены и оценены по критериям безопасности 140 пациентов с острым лимфобластным лейкозом или лимфобластным лейкозом, средний возраст которых составил 10 лет (диапазон от 1 до 26 лет). При добавлении бортезомиба к стандартной схеме химиотерапии пациентов детского возраста с пре-В-клеточным острым лимфобластным лейкозом новых проблем с безопасностью не наблюдалось. Следующие нежелательные реакции (степень ≥3) наблюдались с более высокой частотой при использовании схемы лечения, содержащей бортезомиб, по сравнению с историческим контрольным исследованием, в котором применялась только схема фоновой химиотерапии: в блоке 1 периферическая сенсорная невропатия (3 против 0%); кишечная непроходимость (2,1 против 0%); гипоксия (8 против 2%). В этом исследовании не было доступной информации о возможных последствиях или скорости разрешения периферической нейропатии. Кроме того, была отмечена более высокая частота инфекций с нейтропенией степени ≥3 (24 против 19% в блоке 1 и 22 против 11% в блоке 2), увеличением АЛТ (17 против 8% в блоке 2), гипокалиемией (18 против 6% в блоке 1 и 21% против 12% в блоке 2) и гипонатриемией (12 против 5% в блоке 1 и 4 против 0% в блоке 2).

Абсорбция. При внутривенном (в/в) струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой максимальные концентрации (С_max) в плазме составляют соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении бортезомиба C_max в плазме крови находятся в пределах 67–106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и 89–120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м².

При введении в дозе 1,3 мг/м² подкожно (п/к) или в/в пациентам с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUC_last) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг·ч/мл при п/к введении и 151 нг·ч/мл при в/в введении). С_max после п/к введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после в/в введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUC_last составило 0,99, а 90% ДИ — 80,18–122,80%. T_max составляло 30 мин при п/к введении и 2 мин при в/в введении.

Распределение. После однократного или многократного введения в дозах 1,0 и 1,3 мг/м² средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659–3294 л (489–1884 л/м²). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100–1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.

Биотрансформация. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450  — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2.

Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.

Элиминация. Средний T_1/2 препарата при многократном введении составляет 40–193 часа. Бортезомиб быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 и 1,3 мг/м² общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений — соответственно 15–32 л/ч.

Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.

Особые группы пациентов

Пол и раса. В фармакокинетических исследованиях бортезомиба такие параметры, как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба.

Пациенты с нарушением функции печени. Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических пациентов с нарушениями функции печени проводились на 60 пациентах с различной степенью тяжести нарушений функции печени (см. «Способ применения и дозы») с применением доз бортезомиба 0,5–1,3 мг/м². Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7–1,3 мг/м² в/в 2 раза в неделю у пациентов с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у пациентов с нормальной функцией почек.

Дети. Фармакокинетика бортезомиба изучалась у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острой лимфобластной лейкемией или острой миелоидной лейкемией при в/в болюсном введении в дозе 1,3 мг/м² 2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики, выведение бортезомиба ускорялось по мере увеличения площади поверхности тела пациента. Среднее значение (коэффициент вариации, %) клиренса бортезомиба составило 7,79 (25%) л/ч/м², равновесный объем распределения составил 834 (39%) л/м², а T_1/2  — 100 (44%) ч. После коррекции эффекта площади поверхности тела, другие демографические переменные (такие как возраст, масса тела и пол) не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Клиренс бортезомиба у детей, нормализованный по площади поверхности тела, был сопоставим с таковым у взрослых.

Данные доклинической безопасности

Бортезомиб продемонстрировал кластогенную активность (структурные хромосомные аберрации) в анализе хромосомных аберраций in vitro с использованием клеток яичника китайского хомяка при низких концентрациях (3,125 мкг/мл). Бортезомиб не был генотоксичен в анализе Эймса и анализе микроядер, проведенном in vivo на мышах.

Исследования репродуктивной токсичности на крысах и кроликах выявили тератогенный эффект бортезомиба на плод при дозах, токсичных для матери, и отсутствие прямой эмбриофетальной токсичности в дозах, ниже токсических для матери. Исследования фертильности не проводилось, но оценка репродуктивных тканей проводилась в исследованиях общей токсичности. В 6-месячном исследовании на крысах, действие бортезомиба приводило к развитию дегенеративных эффектов как в семенниках, так и в яичниках. Поэтому вполне вероятно, что бортезомиб может оказывать потенциальное влияние как на мужскую, так и на женскую фертильность. Исследования пери- и постнатального развития не проводились.

В многоцикловых исследованиях общей токсичности, проведенных на крысах и обезьянах, основными органами-мишенями, в т.ч. желудочно-кишечный тракт, что приводило к рвоте и/или диарее; кроветворные и лимфатические ткани, приводящие к цитопении периферической крови, атрофии лимфоидной ткани и гипоцеллюлярности кроветворения костного мозга; периферическая нейропатия (наблюдается у обезьян, мышей и собак) включая аксоны сенсорных нервов; и легкие изменения почек. Все эти органы-мишени показали частичное или полное выздоровление после прекращения лечения.

Согласно исследованиям на животных, проникновение бортезомиба через гематоэнцефалический барьер ограничено, если таковое имеется, и его значение для человека неизвестно.

Фармакологические исследования безопасности сердечно-сосудистой системы с участием обезьян и собак показывают, что в/в дозы, примерно в два-три раза превышающие рекомендованную клиническую дозу на основе мг/м², связаны с увеличением частоты сердечных сокращений, снижением сократимости, гипотонией и смертью. У собак снижение сократимости сердца и гипотензия реагировали на острое вмешательство с помощью положительных инотропных или прессорных агентов. Более того, в исследованиях на собаках наблюдалось небольшое увеличение скорректированного интервала QT.

Бартизар^® показан к применению у взрослых для лечения:

- множественной миеломы;

- мантийноклеточной лимфомы.

• гиперчувствительность к бортезомибу, бору или к любому из вспомогательных веществ (см. «Состав»);
• острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
• поражение перикарда;
• одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный);
• беременность и кормление грудью (см. «Применение при беременности и кормлении грудью. Влияние на фертильность»).

Контрацепция у мужчин и женщин. Мужчины и женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность. Применение препарата Бартизар^® при беременности противопоказано.

Лактация. Применение препарата Бартизар^® в период грудного вскармливания противопоказано.

На время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.

Бартизар^® вводится в/в струйно в течение 3–5 секунд или п/к. Лечение бортезомибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Меры предосторожности при работе с препаратом. Бартизар^® является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.

Режим дозирования

При в/в введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При п/к введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.

Монотерапия

Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая МКЛ. Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Между введением последовательных доз препарата Бартизар^® должно пройти не менее 72 ч.

При длительности лечения более 8 циклов Бартизар® можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы — еженедельно в течение 4 недель (дни 1, 8, 15, 22-й) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23–35-й).

Пациентам, у которых терапия препаратом Бартизар^® не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Бартизар^®. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Бартизар^®: 20 мг в день введения препарата Бартизар^® и 20 мг в следующий день после введения препарата Бартизар^®. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й день, суммарно — 160 мг за 3 недели.

Коррекция дозы и возобновление терапии. При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар^® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Бартизар^® можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м² снижают до 1,0 мг/м²; дозу 1,0 мг/м² снижают до 0,7 мг/м²).

При появлении связанной с применением препарата Бартизар^® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 6. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе Бартизар^® можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 6

Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Бартизар^® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии

Комбинированная теpaпия. Множественная миелома у пациентов, которые ранее не получали лечение и не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.

Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Бартизар^® вводят в/в струйно в течение 3–5 секунд или п/к в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, в циклах 1–4 Бартизар® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32-й), а в 5–9 циклах — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29-й), таблица 7.

Таблица 7

Рекомендуемая схема дозирования препарата Бартизар^®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток

Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

- содержание тромбоцитов должно быть ≥70·10⁹/л;

- абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1,0·10⁹/л;

- негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или до исходного уровня.

Таблица 8

Коррекция дозы при последующих циклах лечения  

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне изложена в инструкциях по медицинскому применению (общих характеристиках лекарственных препаратов) этих препаратов.

Множественная миелома у пациентов, которые ранее не получавших лечение, и являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.

Рекомендуемая доза. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11-й) с последующим перерывом продолжительностью 10–18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Бартизар^® должно пройти не менее 72 ч.

Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 6.

Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Бартизар^®, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению (общих характеристиках лекарственных препаратов).

Рецидивирующая множественная миелома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар^® описаны выше в подразделе Монотерапия. Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м² в 4-й день 3-недельного цикла приема препарата Бартизар^® в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба. Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению (листке-вкладыше) данного препарата.

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар^® описаны выше в подразделе Монотерапия. Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата Бартизар^® и на следующий за ним день. Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению (общей характеристике лекарственного препарата) данного препарата.

Повторная терапия множественной миеломы. В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Бартизар^® (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы. Указания по дозированию описаны в подразделе Монотерапия.

Ранее не леченная МКЛ

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар^® описаны выше в подразделе Монотерапия. Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Бартизар^®.

В 1-й день каждого 3-недельного цикла терапии препаратом Бартизар^® необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде в/в инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид в дозе 750 мг/м² и доксорубицин в дозе 50 мг/м². Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м² в дни 1, 2, 3, 4 и 5-й каждого цикла терапии препаратом Бартизар^®.

Коррекция дозы во время терапии ранее не леченной МКЛ/Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):

- содержание тромбоцитов должно быть ≥100·10⁹/л и АЧН ≥1,5·10⁹/л;

- концентрация гемоглобина должна быть ≥8 г/дл (≥4,96 ммоль/л);

- негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или до исходного уровня.

При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар^® следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 9.

Таблица 9

Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее не леченной МКЛ

Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек. Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Бартизар^®. Поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, поэтому Бартизар^® следует вводить после проведения диализа.

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Бартизар^® в уменьшенной дозе (таблица 10).

Таблица 10

Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Бартизар^® у пациентов с нарушениями функции печени

*ACT — аспартатаминотрансфераза.

**ВГН — верхняя граница нормы.

Пациенты с нарушениями функции почек. Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Бартизар^®. Поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, поэтому Бартизар^® следует вводить после проведения диализа.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Бартизар^® у детей до 18 лет на данный момент не установлена. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделе «Фармакокинетика», однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Способ применения

Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при обращении с ним

При работе с препаратом Бартизар^® следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. Информация по работе с цитотоксическими препаратами приведена ниже.

Лекарственный препарат Бартизар^® показан только для в/в и п/к введения! При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.

В/в введение

При в/в введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для в/в введения и раствора для п/к введения.

Полученный раствор вводят путем 3–5-секундной в/в инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

П/к введение

При п/к введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл. Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для в/в введения и раствора для п/к введения.

Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.

В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Бартизар^® можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1 мг/мл) вместо 2,5 мг/мл (для этого содержимое флакона растворяют в 0,9% раствора натрия хлорида) или перейти на в/в введение препарата.

Инструкции по приготовлению лекарственного препарата перед применением см. ниже.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Приготовление раствора для в/в введения. Содержимое флакона Бартизар^® (1 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 1,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для в/в введения — 1,0 мг/мл.

Приготовление раствора для п/к введения. Содержимое флакона Бартизар^® (1 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для п/к введения — 2,5 мг/мл. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

Резюме профиля безопасности

Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т.ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба. Информация о нежелательных реакциях основана на объединенных данных о 5476 пациентах, из которых 3996 принимали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м².

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥ 1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 11

Нежелательные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших препарат бортезомиб в монотерапии и в комбинации

^*Сгруппировано более одного термина, согласно классификации MedDRA.

^#Нежелательные реакции, выявленные в пост-маркетинговом периоде.

Пациенты с МКЛ, ранее не получавшие лечение

Профиль безопасности бортезомиба, изучавшийся у 240 пациентов с МКЛ, которые применяли бортезомиб в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) по сравнению с 242 пациентами, получавшими ритуксимаб, циклофросфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP) в целом соответствует наблюдаемому у пациентов с множественной миеломой с основными отличиями, перечисленными ниже. Дополнительными нежелательными реакциями, которые были идентифицированы как связанные с применением комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вирусом гепатита В (<1%) и ишемия миокарда (1,3%). Частота указанных нежелательных реакций была схожа в обеих группах, что указывает на то, что эти нежелательные реакции связаны не только с применением бортезомиба. Значимыми отличиями у пациентов с МКЛ по сравнению с пациентами в исследовании множественной миеломы были повышенная частота (на ≥5%) нежелательных реакций со стороны крови (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферическая сенсорная нейропатия, гипертензия, пирексия, пневмония, стоматит и нарушения со стороны волос. Нежелательные реакции, с частотой ≥1%, со схожей частотой или выше в группе VcR-CAP и с как минимум возможной или предполагаемой причинно-следственной связью с компонентами VcR-CAP указаны ниже в таблице 12. Также включены нежелательные реакции, выявленные в группе VcR-CAP, которые были расценены исследователями как имеющие возможную или предполагаемую причинно-следственную связь с бортезомибом на основании исторических данных исследований множественной миеломы.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но < 1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥ 1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 12

Нежелательные реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших терапию VcR-CAP

*Сгруппировано более одного термина, согласно классификации MedDRA.

Пациенты с рецидивирующей МКЛ

Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с МКЛ; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд — у пациентов с МКЛ.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реактивация инфекции вирусом Herpes zoster

Множественная миелома. У 26% пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном, была 17% в случае, если не была проведена противовирусная профилактика, и 3% в случае, если была проведена противовирусная профилактика.

МКЛ. В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы у 137 из 240 пациентов (57%) в группе VcR-CAP была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов в группе VcR-CAP была 10,7% в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3,6% в случае, если была проведена противовирусная профилактика.

Инфекция и реактивация вируса гепатита В

МКЛ . В исследовании ранее не леченной МКЛинфекция вируса гепатита B с фатальным исходом наблюдалась в 0,8% случаев (n=2) у пациентов в группе R-CHOP и в 0,4% случаев (n=1) в группе VcR-CAP. Общая частота развития инфекции вируса гепатита B была схожа у пациентов в группе VcR-CAP и R-CHOP (0,8 % и 1,2% соответственно).

Периферическая нейропатия при комбинированной терапии

Множественная миелома. Частота развития периферической нейропатии согласно исследованиям, где бортезомиб назначался в качестве индукционной терапии в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY-3010), представлена в таблице 13.

Таблица 13

Частота развития периферической нейропатии во время индукционной терапии согласно токсичности и отмена терапии в связи с развитием периферической нейропатии

ВДД — винкристин, доксорубицин, дексаметазон; БД —  бортезомиб, дексаметазон; ТД — талидомид, дексаметазон; БТД —  бортезомиб, талидомид, дексаметазон: ПН — периферическая нейропатия.

Примечание: «периферическая нейропатия» включает следующие термины: периферическая нейропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

МКЛ. Частота развития периферической нейропатии при применении комбинированных режимов в исследовании ранее не леченной МКЛ, где бортезомиб применялся в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R-САР), приведена в таблице 14:

Таблица 14

Частота развития периферической нейропатии согласно токсичности и отмена терапии в связи с развитием периферической нейропатии

ПН – периферическая нейропатия.

Примечание: «периферическая нейропатия» включает следующие термины: периферическая невропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия

Пожилые пациенты с МКЛ. В исследовании ранее не леченной МКЛ в группе VcR-CAP 42,9% пациентов были в возрасте от 65 до 74 лет и 10,4% пациентов в возрасте ≥75 лет. Хотя пациенты в возрасте ≥75 лет были менее толерантны и к режиму VcR-CAP, и к R-CHOP, частота развития серьезных нежелательных реакций в группах VcR-CAP и R-CHOP была 68 и 42% соответственно.

Значимые различия в профиле безопасности бортезомиба при применении п/к и в/в в качестве монотерапии

В исследовании фазы III у пациентов, которые получали бортезомиб п/к общая частота возникновения нежелательных реакций степени 3 или выше была на 13% ниже, а частота отмены бортезомиб была на 5% ниже по сравнению с в/в путем введения. Общая частота возникновения диареи, желудочно-кишечной и брюшной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12–15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой в/в введения. Кроме того, частота развития периферических нейропатий степени 3 и выше была на 10% ниже, а частота прекращения терапии из-за периферических нейропатий — на 8% ниже в группе п/к введения по сравнению с группой в/в введения.

У 6% пациентов наблюдались реакции в месте введения при п/к применении, в основном покраснение. Такие случаи разрешались в среднем в течение 6 дней, у двух пациентов потребовалось изменение дозы. У двух (1%) пациентов наблюдались тяжелые реакции; 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота смерти при проведении терапии составила 5% в группе п/к введения и 7% в группе в/в введения. Частота смерти от «прогрессирующего заболевания» составила 18% в группе п/к введения и 9% в группе в/в введения.

Возобновление терапии у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой

В исследовании, где бортезомиб назначался 130 пациентам с рецидивирующей множественной миеломой, которые ранее имели хотя бы частичный ответ на бортезомибсодержащий режим, наиболее частыми нежелательными реакциями всех степеней тяжести, наблюдавшимися как минимум у 25% пациентов, были: тромбоцитопения (55%), нейропатия (40%), анемия (37%), диарея (35%), запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и степени ≥3 наблюдалась у 40 и 8,5% пациентов, соответственно.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). 109074, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.

Тел.: +7-800-550-99-03.

e-mail: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Армения. Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. Академика Э. Габриеляна АОЗТ. Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, д. 49/5.

Тел.: (+374-10) 20-05-05, (+374-96) 22-05-05.

Факс: (+374 10) 232-118, 232-942.

e-mail:vigilance@pharm.am

www.pharm.am

Республика Беларусь. Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении.» 220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а.

Тел.: +375-17-242-00-29.

Факс: +375-17-299-53-58.

e-mail: rcpl@rceth.by

www.:rceth.by

Республика Казахстан. РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Министерства здравоохранения Республики Казахстан. Адрес: 010000, г. Астана, р-н Байконыр, ул. А. Иманова, 13.

Тел.: 8 (7172) 235-135.

e-mail:: farm@dari.kz

www.ndda.kz

Кыргызская Республика. Департамент лекарственного обеспечения и медицинской техники при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики. 720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25.

Тел.: +996 312-21-05-09, +996 312-21-92-86.

Факс: +996 312-21-05-08.

e-mail: dlomt@pharm.kg; ddp-me@elkat.kg

www.pharm.kg

Бортезомиб проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного вклада изофермента CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику бортезомиба показало увеличение средних значений AUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами, применяющими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином — сильным индуктором изофермента CYP3A4 — на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC для бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять Бартизар^® вместе с сильными индукторами CYP3A4, т.к. эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона — более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан + преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически незначимым.

У пациентов с сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины), и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.

Симптомы: передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у пациентов острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Лечение: следует контролировать показатели жизненных функций пациента и температуры тела, проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Специфический антидот неизвестен.

Лечение препаратом Бартизар^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

При неумышленном введении бортезомиба интратекально были зафиксированы случаи смерти. Лекарственный препарат Бартизар^® показан только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально!

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

Диабетическая нейропатия. Пациентам с диабетической нейропатией в анамнезе назначать препарат с осторожностью.

Гематологическая токсичность. Терапия препаратом Бартизар^® может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения числа тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или МКЛ. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов <25·10⁹/л или при одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов ≤30·10⁹/л, терапию препаратом Бартизар^® следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Сообщалось о случаях развития желудочно-кишечных и внутримозговых кровоизлияний при применении бортезомиба. При развитии указанных побочных эффектов следует рассмотреть проведение переливания крови и поддерживающей терапии.

Желудочно-кишечные нарушения. С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания пациентам необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.

Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).

В связи с возможным развитием непроходимости кишечника у пациентов с запорами препарат надо применять с осторожностью. Необходимо проводить динамическое наблюдение.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Об очень редких случаях развития вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к ПМЛ и смерти, сообщалось у пациентов, принимающих бортезомиб. Пациенты с диагнозом ПМЛ проходили лечение иммунодепрессантами до или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ были диагностированы в течение 12 месяцев от начала лечения бортезомибом. Требуется особое внимание относительно подозрительных ПМЛ симптомов, которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические). При подозрении на ПМЛ следует приостановить дальнейшее лечение бортезомибом до исключения диагноза ПМЛ. Пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностические меры. Следует прекратить применение бортезомиба в случае диагностирования ПМЛ.

Периферическая нейропатия. При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения бортезомибом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата.

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатий при подкожном введении бортезомиба ниже, чем таковая при в/в введении.

В дополнение к периферической нейропатии, возможен вклад вегетативной нейропатии в некоторые нежелательные реакции, такие как постуральная гипотензия и тяжелый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее вкладе в указанные нежелательные реакции ограничена.

Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии.

Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, принимающих бортезомиб в комбинации с препаратами, способными вызывать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.

Судороги. У пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. Требуется особая осторожность при лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог.

Ортостатическая гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. Следует соблюдать осторожность при применении бортезомиба у пациентов, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у пациентов с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Пациенты с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.

Печеночная недостаточность. Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба. Пациентам с симптомами нарушения функции печени следует назначать препарат в более низких начальных дозах и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, т.к. бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней и тяжелой степени (см. «Способ применения и дозы»).

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии. У пациентов, принимающих бортезомиб, отмечался синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии — редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии следует прекратить применение бортезомиба. Безопасность возобновления лечения бортезомибом после ранее выявленного синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии неизвестна.

Реактивация вируса Herpes zoster. Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бартизар^®. У пациентов, получающих терапию бортезомибом, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14 и 4% соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.

Гепатит В. В случае совместного применения препарата Бартизар^® и ритуксимаба, у пациентов с риском развития инфекции гепатита В необходимо проводить соответствующий скрининг перед началом лечения. Носители вируса гепатита B и пациенты с гепатитом B в анамнезе должны тщательно наблюдаться на предмет клинических и лабораторных признаков активации вируса гепатита B во время комбинированной терапии ритуксимабом и препаратом Бартизар^®. Следует рассмотреть противовирусную профилактику. Необходимо обратиться к инструкции препарата ритуксимаб за более подробной информацией.

Нарушения функции легких. В редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.

В клинических исследованиях 2 пациента (из двух), получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м² в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующей острой миелоидной лейкемии, умерли от острого респираторного дистресс-синдрома в начале курса терапии, и исследование было закончено. Таким образом, данная схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м² в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.

Синдром лизиса опухоли. Так как Бартизар^® является цитотоксическим препаратом и может быстро разрушать злокачественные клетки, при его применении возможно развитие синдрома лизиса опухоли. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до начала терапии повышен риск развития синдрома лизиса опухоли. Следует тщательно наблюдать за такими пациентами и соблюдать соответствующие меры предосторожности.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и защелачивание мочи.

Реакции иммунокомплексного типа. Описаны случаи возникновения реакций иммунокомплексного типа (сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит). В этих случаях лечение бортезомибом следует прекратить.

Исследование ЭКГ. В клинических исследованиях были зарегистрированы единичные случаи удлинения интервала QT, однако причинно-следственная связь подобной нежелательной реакции с бортезомибом не установлена.

Почечная недостаточность. В клинических исследованиях пациентов с миеломой часто наблюдаются проблемы с почками. За пациентами с нарушением функции почек необходимо тщательное наблюдение (см. «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Сопутствующие лекарственные средства. Следует внимательно наблюдать за пациентами, принимающими бортезомиб в комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4. С осторожностью необходимо подходить к назначению сочетанного использования бортезомиба и субстратов CYP3A4 или CYP2C19 (см. «Взаимодействие»).

До начала лечения и в течение всего периода применения бортезомиба у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать функцию печени (см. «Взаимодействие»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения бортезомибом головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения. По 10,953 мг (соответствует 1 мг бортезомиба) препарата во флаконах бесцветного нейтрального стекла I типа, укупоренных резиновыми пробками и обжатых алюминиевыми колпачками, снабженными пластмассовыми крышечками.

Допускается наличие надписи «FLIP OFF» на пластмассовых крышечках.

1 флакон вместе с листком-вкладышем в пачке из картона.

Держатель регистрационного удостоверения.

Российская Федерация. АО «Рафарма». 399540, Липецкая обл., Тербунский р-н, с. Тербуны, ул. Дорожная, 6А.

Тел.: +7 (47474) 2-16-72.

e-mail: rafarma@rafarma.ru

Представитель держателя регистрационного удостоверения/претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация, Республика Армения. Республика Беларусь. АО «Рафарма». 399540, Липецкая обл., Тербунский р-н, с. Тербуны, ул. Дорожная, 6А.

Тел.: +7 (47474) 2-16-72.

e-mail: pharmacovigilance@sotex.ru

Республика Казахстан. ИП «Утегенова Б.А.» 050022, г. Алматы, ул. Мауленова, 123 «а», кв.7.

Тел.: +770170-761-81.

e-mail: b.utegenova_ip@mail.ru

Кыргызская Республика. ОсОО «ФармаРег». 720001, г. Бишкек, ул. Токтогула, 130, 7-й эт.

Tел.: +996 (312) 66-33-42, +996 (312) 66-33-46.

e-mail: pharmareg@pharmareg.pro

По рецепту.