Ангиаканд (Angiakand)

Содержание

rxlist.com, 2026.

Кандесартана цилексетил является пролекарством, которое в процессе всасывания в ЖКТ гидролизуется до кандесартана. Кандесартан является селективным АРА II типа AT₁.

Кандесартана цилексетил представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, который практически нерастворим в воде и умеренно растворим в метаноле. Кандесартана цилексетил представляет собой рацемическую смесь, содержащую один хиральный центр в сложноэфирной группе циклогексилоксикарбонилоксиэтилового эфира. После перорального приема кандесартан цилексетил подвергается гидролизу по сложноэфирной связи с образованием активного вещества — кандесартана, который является ахиральным.

Молекулярная масса кандесартана цилексетила: 610,67 Да.

Механизм действия

Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в результате реакции, катализируемой АПФ (кининаза II). Ангиотензин II является основным прессорным веществом ренин-ангиотензиновой системы, эффекты которого включают сосудосуживающее действие, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, стимуляцию сердечной деятельности и реабсорбцию натрия почками. Кандесартан блокирует сосудосуживающее действие и секрецию альдостерона, вызываемые ангиотензином II, селективно блокируя связывание ангиотензина II с рецептором AT₁ во многих тканях, таких как гладкая мускулатура сосудов и надпочечники. Таким образом, его действие не зависит от путей синтеза ангиотензина II.

Во многих тканях также имеется рецептор AT₂, однако его связь с сердечно-сосудистым гомеостазом неизвестна. Кандесартан обладает гораздо большим сродством (более чем в 10000 раз) к рецептору AT₁, чем к рецептору AT₂.

Блокада ренин-ангиотензиновой системы ингибиторами АПФ, которые подавляют биосинтез ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении АГ. Ингибиторы АПФ также подавляют расщепление брадикинина — реакцию, также катализируемую АПФ. Поскольку кандесартан не ингибирует АПФ (кининазу II), он не оказывает влияния на реакцию на брадикинин. Имеет ли это различие клиническое значение, пока неизвестно. Кандесартан не связывается и не блокирует другие гормональные рецепторы или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функции ССС.

Блокада рецепторов ангиотензина II подавляет отрицательную обратную связь ангиотензина II с секрецией ренина, но возникающее в результате повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего в крови ангиотензина II не ослабляет влияния кандесартана на показатели АД.

Фармакодинамика

Кандесартан ингибирует прессорный эффект инфузии ангиотензина II дозозависимым образом. После 1 нед применения кандесартана цилексетила в дозе 8 мг 1 раз/сут прессорный эффект подавлялся примерно на 90% в пиковой точке с сохранением примерно 50% ингибирования в течение 24 ч.

При применении однократных и многократных доз кандесартана цилексетила у здоровых добровольцев, пациентов с АГ и сердечной недостаточностью наблюдалось дозозависимое повышение концентрации ангиотензина I и II (в плазме крови) и активности ренина в плазме крови. При применении многократных доз кандесартана цилексетила у здоровых добровольцев активность АПФ не изменялась. У здоровых добровольцев применение кандесартана цилексетила в дозах до 16 мг 1 раз/сут не оказывало влияния на концентрацию альдостерона в плазме крови, однако у пациентов с АГ при применении кандесартана цилексетила в дозе 32 мг наблюдалось снижение концентрации альдостерона в плазме крови. Несмотря на влияние кандесартана цилексетила на секрецию альдостерона, наблюдалось очень незначительное влияние на содержание калия в сыворотке крови.

АГ

Взрослые пациенты.В ходе исследований с применением многократных доз у пациентов с АГ не наблюдалось каких-либо клинически значимых изменений метаболических функций, включая уровни общего Хс, триглицеридов, глюкозы или мочевой кислоты в сыворотке крови. В ходе 12-недельного исследования с участием 161 пациента с инсулиннезависимым сахарным диабетом (типа 2) и АГ изменений уровня HbA_1c не наблюдалось.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью применение кандесартана в дозе ≥8 мг приводило к снижению системного сосудистого сопротивления и давления окклюзии легочных капилляров.

Фармакокинетика

Распределение

V_d кандесартана составляет 0,13 л/кг. Кандесартан в высокой степени связывается с белками плазмы крови (>99%) и не проникает в эритроциты. Связывание с белками плазмы крови остается неизменным при показателях концентрации кандесартана в плазме крови, значительно превышающих диапазон, достигаемый при применении в рекомендуемых дозах. Результаты исследований на крысах показали, что кандесартан плохо проникает через ГЭБ или вообще не проникает. Также результаты исследования на крысах показали, что кандесартан проникает через плацентарный барьер и распределяется в тканях плода.

Метаболизм и выведение

Поскольку кандесартан не подвергается значительному метаболизму ферментами системы цитохрома P450 и в терапевтических концентрациях не оказывает влияния на ферменты системы цитохрома P450, взаимодействие с ЛС, которые ингибируют эти ферменты или метаболизируются с их участием, маловероятно.

Общий плазменный клиренс кандесартана составляет 0,37 мл/мин/кг, почечный клиренс — 0,19 мл/мин/кг. При пероральном применении кандесартана около 26% от дозы выводится в неизмененном виде с мочой. После перорального приема меченого ¹⁴C-кандесартана цилексетила, примерно 33% радиоактивности выводилось с мочой и примерно 67% — с калом. После в/в введения меченого ¹⁴C-кандесартана, примерно 59% радиоактивности выводилось с мочой и примерно 36% — с калом. Выделение желчи способствует выведению кандесартана.

Особые группы пациентов

Взрослые пациенты. Кандесартана цилексетил быстро и полностью биоактивируется путем гидролиза сложного эфира в процессе всасывания в ЖКТ до кандесартана — селективного АРА II типа AT₁. Кандесартан выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой и калом (с желчью). Он подвергается незначительному метаболизму в печени путем O-деэтилирования до неактивного метаболита. T_1/2кандесартана составляет приблизительно 9 ч. После приема однократной и многократных доз фармакокинетика кандесартана демонстрирует линейный характер для пероральных доз кандесартана цилексетила до 32 мг. При многократном приеме 1 раз/сут кандесартан и его неактивный метаболит в сыворотке крови не накапливаются.

После приема кандесартана цилексетила абсолютная биодоступность кандесартана оценивается в 15%. После приема таблетированной формы показатель C_max в сыворотке крови достигается через 3–4 ч. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывает влияния на биодоступность кандесартана после перорального приема кандесартана цилексетила.

Дети. У детей в возрасте от 1 года до <17 лет после приема однократной дозы показатели C_max в плазме крови (примерно через 4 ч) более чем в 10 раз выше по сравнению с таковыми через 24 ч.

У детей в возрасте от 1 года до <6 лет при приеме дозы 0,2 мг/кг показатели экспозиции были сходны с таковыми у взрослых пациентов при приеме в дозе 8 мг.

У детей в возрасте >6 лет показатели экспозиции были сходны с таковыми у взрослых пациентов при применении в дозе 8 мг.

Показатели фармакокинетических параметров (C_max и AUC) не изменялись в зависимости от возраста, пола или массы тела пациента.

Фармакокинетический профиль кандесартана цилексетила у детей в возрасте младше 1 года не изучался.

В ходе исследований по подбору оптимальной дозы кандесартана цилексетила наблюдалось дозозависимое повышение показателей концентрации кандесартана в плазме крови.

Ренин-ангиотензиновая система играет важную роль в развитии почек. Было показано, что блокада ренин-ангиотензиновой системы приводит к нарушениям развития почек у очень молодых мышей. Применение кандесартана цилексетила у детей в возрасте <1 года противопоказано. Применение ЛС, оказывающих действие непосредственно на ренин-ангиотензиновую систему, может нарушить нормальное развитие почек.

Пожилой возраст, пол. Фармакокинетический профиль кандесартана изучали у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и у представителей обоего пола. Показатели концентрации кандесартана в плазме крови были выше у пациентов пожилого возраста (показатели C_max были выше примерно на 50%, а показатели AUC — примерно на 80%) по сравнению с таковыми у более молодых пациентов при применении в одинаковой дозе. У пациентов пожилого возраста фармакокинетика кандесартана демонстрировала линейный характер, и при многократном применении 1 раз/сут кумуляции кандесартана и его неактивного метаболита в сыворотке крови у таких пациентов не наблюдалось. Коррекция начальной дозы не требуется.

Каких-либо различий в фармакокинетическом профиле кандесартана у пациентов мужского и женского пола выявлено не было.

Почечная недостаточность. У пациентов с АГ и почечной недостаточностью показатели концентрации кандесартана в сыворотке крови были повышены. После многократного применения показатели AUC и C_max были приблизительно в 2 раза выше у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетический профиль кандесартана у пациентов с АГ, находящихся на гемодиализе, аналогичен таковому у пациентов с АГ и почечной недостаточностью тяжелой степени. Кандесартан путем гемодиализа из организма не выводится. Пациентам с почечной недостаточностью коррекция начальной дозы не требуется.

У пациентов с сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью показатели AUC_0–72 были на 36% и 65% выше соответственно при легкой и средней степени тяжести почечной недостаточности. Показатели C_max были на 15% и 55% выше соответственно при легкой и средней степени тяжести почечной недостаточности.

Дети: фармакокинетический профиль кандесартана цилексетила у детей с почечной недостаточностью не изучался.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетический профиль кандесартана сравнивали у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести со здоровыми добровольцами после перорального приема однократной дозы 16 мг кандесартана цилексетила. Повышение показателей AUC кандесартана составляло 30% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и 145% у пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести. Повышение показателей C_max кандесартана составляло 56% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и 73% у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. Фармакокинетический профиль после применения кандесартана цилексетила у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучался. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести какая-либо коррекция начальной дозы не требуется. У пациентов с АГ и печеночной недостаточностью средней степени тяжести рекомендуется начинать терапию кандесартана цилексетилом в более низкой дозе.

Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью (II и III класс по классификации NYHA после приема кандесартана цилексетила в дозах 4, 8 и 16 мг фармакокинетика кандесартана демонстрировала линейный характер. После многократного применения показатели AUC у этих пациентов были приблизительно в 2 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых молодых пациентов. Фармакокинетический профиль у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Не было получено каких-либо доказательств наличия канцерогенного потенциала у кандесартана цилексетила при его пероральном введении мышам и крысам в течение до 104 нед в дозах до 100 и 1000 мг/кг/сут соответственно. Крысам кандесартана цилексетил вводили через желудочный зонд, тогда как мышам — с пищей. Такие (максимально переносимые) дозы кандесартана цилексетила обеспечивали достижение показателей системной экспозиции кандесартана (AUC), которые приблизительно в 7 раз у мышей и более чем в 70 раз у крыс превышали показатели экспозиции у человека при применении суточной МРДЧ (32 мг).

Кандесартан и его O-деэтиловый метаболит продемонстрировали положительный результат на генотоксичность в in vitro анализе на выявление хромосомных аберраций на клетках легких китайского хомячка. Ни одно из соединений не продемонстрировало положительного результата в тесте микробного мутагенеза Эймса или in vitro анализе на клетках лимфомы мышей. Кандесартан (но не его О-деэтиловый метаболит) также оценивали in vivo в микроядерном тесте на мышах и in vitro в анализе на генные мутации на клетках яичников китайского хомячка; в обоих анализах результаты были отрицательными. Кандесартана цилексетил оценивали в тесте Эймса, в in vitro анализе внепланового синтеза ДНК на клетках лимфомы мышей и гепатоцитах крыс, а также in vivo в микроядерном тесте на мышах; в каждом анализе результаты были отрицательными. Кандесартана цилексетил не оценивали в анализе на выявление хромосомных аберраций на клетках легких китайского хомячка или в анализе на генные мутации на клетках яичников китайского хомячка.

Не наблюдалось влияния на фертильность и репродуктивную функцию в ходе исследований на самцах и самках крыс, которым кандесартана цилексетил вводили перорально в дозах до 300 мг/кг/сут (в 83 раза превышающих максимальную суточную дозу для человека 32 мг в пересчете на площадь поверхности тела).

Клинические исследования

АГ

Взрослые пациенты. Антигипертензивное действие кандесартана цилексетила изучали в ходе 14 плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 4 до 12 нед, преимущественно при его применении в дозах от 2 до 32 мг 1 раз/сут у пациентов с исходными показателями дАД от 95 до 114 мм рт. ст. В большинстве исследований кандесартана цилексетил применяли в качестве монотерапии, но также изучалось его применение в качестве дополнения к гидрохлоротиазиду и амлодипину. В этих исследованиях приняли участие в общей сложности 2350 пациентов, рандомизированных в отношении терапии одним из вариантов режима дозирования кандесартана цилексетила, и 1027 пациентов — в отношении приема плацебо. За исключением исследования с участием пациентов с сахарным диабетом, результаты всех исследований продемонстрировали значимое, как правило, дозозависимое влияние на показатели сАД и дАД при минимальных показателях концентрации в крови непосредственно перед приемом следующей дозы (C_trough, через 24 ч) при применении в дозах от 2 до 32 мг по сравнению с плацебо, при этом дозы от 8 до 32 мг обеспечивали достижение эффекта, составлявшего примерно 8–12/4–8 мм рт. ст. У этих пациентов чрезмерного эффекта первой дозы не наблюдалось. Наиболее сильный антигипертензивный эффект наблюдался в течение 2 нед после начала терапии, а полный эффект достигался через 4 нед. При схеме приема 1 раз/сут эффект снижения показателей АД сохранялся в течение 24 ч, при этом отношение минимального и максимального показателей гипотензивного эффекта (при C_trough и C_max) обычно составляло более 80%. При добавлении кандесартана цилексетила к гидрохлоротиазиду наблюдалось дополнительное гипотензивное действие.

В ходе 2 рандомизированных двойных слепых исследований сравнивали антигипертензивное действие кандесартана цилексетила и лозартана калия, применяемых в максимальных рекомендуемых дозах по схеме 1 раз/сут. В общей сложности у 1268 пациентов с АГ от легкой до средней степени тяжести, не получавших терапию другими антигипертензивными ЛС, снижение показателей сАД и дАД в среднем было на 2–3 мм рт. ст. больше при применении кандесартана цилексетила в дозе 32 мг, чем при применении лозартана калия в дозе 100 мг, при измерении в момент достижения максимального или минимального показателей гипотензивного эффекта. Антигипертензивное действие кандесартана цилексетила или лозартана калия при их применении по схеме 2 раза/сут не изучалось.

Антигипертензивный эффект был сходным у пациентов мужского и женского пола, а также у пациентов в возрасте старше и моложе 65 лет. Кандесартан оказался эффективен в снижении показателей АД независимо от расовой принадлежности пациентов, хотя у пациентов негроидной расы (обычно с низким уровнем ренина) антигипертензивный эффект был несколько ниже. Это, как правило, наблюдается для антагонистов ангиотензина II и ингибиторов АПФ.

В ходе долгосрочных исследований продолжительностью до 1 года антигипертензивная эффективность кандесартана цилексетила сохранялась, и рецидива после резкой отмены приема кандесартана цилексетила не наблюдалось.

В ходе контролируемых исследований изменений показателей ЧСС у пациентов, получавших терапию кандесартана цилексетилом, не наблюдалось.

Дети и подростки. Антигипертензивное действие кандесартана цилексетила оценивали у детей и подростков с АГ в возрасте от 1 года до <6 лет и от 6 до <17 лет в ходе 2 рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследований по подбору оптимальной дозы продолжительностью 4 нед. 93 пациента в возрасте от 1 года до <6 лет, 74% из которых имели заболевания почек, были рандомизированы в отношении терапии кандесартана цилексетилом в виде суспензии для перорального приема в дозах 0,05, 0,20 или 0,40 мг/кг 1 раз/сут. Основным методом анализа была оценка наклона кривой зависимости показателей сАД от дозы. Поскольку группы плацебо не было, изменение относительно исходного уровня, вероятно, преувеличивает истинную величину гипотензивного эффекта. Тем не менее показатели сАД и дАД снижались на 6,0/5,2–12,0/11,1 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем при всех трех уровнях доз кандесартана.

Среди детей и подростков в возрасте от 6 до <17 лет 240 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:2:2:2 в отношении терапии плацебо или низкими, средними или высокими дозами кандесартана цилексетила. Для детей с массой тела <50 кг доза кандесартана цилексетила составляла 2, 8 или 16 мг 1 раз/сут. Для детей и подростков с массой тела >50 кг доза кандесартана цилексетила составляла 4, 16 или 32 мг 1 раз/сут. 47% пациентов, из включенных в исследования, были представителями негроидной расы, а 29% пациентов были женского пола; средний возраст (± стандартное отклонение) составлял (12,9±2,6) года.

За вычетом эффекта плацебо, снижение показателей сАД/дАД в положении сидя при минимальных показателях концентрации в крови непосредственно перед приемом следующей дозы (C_trough) для различных доз составляло от 4,9/3,0 до 7,5/6,2 мм рт. ст.

Среди детей и подростков в возрасте от 6 до <17 лет наблюдалась тенденция к снижению гипотензивного эффекта у представителей негроидной расы по сравнению с другими пациентами. В возрастной группе от 1 года до 6 лет было слишком мало пациентов, чтобы определить, отличается ли ответная реакция на применение кандесартана цилексетила у пациентов негроидной расы от таковой у других пациентов.

Сердечная недостаточность

Применение кандесартана изучали в ходе 2 исследований по оценке исходов при сердечной недостаточности (программа CHARM (The Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity; применение кандесартана при сердечной недостаточности: оценка снижения смертности и заболеваемости): 1) исследование CHARM-Alternative с участием пациентов с непереносимостью терапии ингибиторами АПФ; 2) исследование CHARM-Added с участием пациентов, уже получающих терапию ингибиторами АПФ. Оба исследования представляли собой международные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования с участием пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации NYHA и показателями ФВЛЖ ≤40%. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в отношении терапии плацебо или кандесартана цилексетилом (начальная доза составляла 4–8 мг 1 раз/сут, при хорошей переносимости титровалась до 32 мг 1 раз/сут) с периодом последующего наблюдения до 4 лет. Пациенты с показателями креатинина в сыворотке крови ≥3 мг/дл, содержанием калия в сыворотке крови ≥5,5 мЭкв/л, симптоматической гипотензией или диагностированным двусторонним стенозом почечных артерий были исключены из участия в исследованиях. Первичной конечной точкой в обоих исследованиях являлся период времени либо до наступления смерти по причине сердечно-сосудистых заболеваний, либо до госпитализации в связи с сердечной недостаточностью.

В исследование CHARM-Alternative было включено 2028 пациентов, не получавших терапию ингибиторами АПФ по причине их непереносимости. Средний возраст пациентов составлял 67 лет; 32% пациентов были женского пола; 48% пациентов имели сердечную недостаточность II класса по классификации NYHA, 49% — III класса, 4% — IV класса ; средний показатель фракции выброса составлял 30%. 62% пациентов имели в анамнезе инфаркт миокарда, 50% — АГ; 27% пациентов страдали сахарным диабетом. На исходном уровне 85% пациентов получали сопутствующую терапию диуретиками, 46% — дигоксином, 55% — бета-блокаторами и 24% — спиронолактоном. Средняя суточная доза кандесартана цилексетила составляла приблизительно 23 мг, а 59% пациентов получали терапию в дозе 32 мг 1 раз/сут.

После достижения медианного значения периода последующего наблюдения, составлявшего 34 мес, наблюдалось снижение на 23% (p<0,001) риска наступления смерти по причине сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью при применении кандесартана цилексетила, при этом оба компонента вносили вклад в общий эффект (см. таблицу 1).

Таблица 1

Исследование CHARM-Alternative: первичная конечная точка и ее компоненты

В исследовании CHARM-Added 2548 пациентов, получавших терапию ингибиторами АПФ, были рандомизированы для терапии кандесартана цилексетилом или плацебо. Выбор конкретного ингибитора АПФ и его дозы проводился на усмотрение исследователей, которым было рекомендовано титровать применяемую у пациентов дозу до уровня, эффективность которого была доказана результатами клинических исследований по оценке исходов, с учетом переносимости ЛС. Принудительного титрования дозы ингибитора АПФ до максимально переносимых доз не требовалось.

Средний возраст пациентов составлял 64 года; 21% пациентов были женского пола; 24% пациентов имели сердечную недостаточность II класса по классификации NYHA, 73% — III класса, 3% — IV класса; средний показатель фракции выброса составлял 28%. 56% пациентов имели в анамнезе инфаркт миокарда, 48% — АГ; 30% пациентов страдали сахарным диабетом. Помимо терапии ингибиторами АПФ, на исходном уровне 90% пациентов получали сопутствующую терапию диуретиками, 58% — дигоксином, 55% — бета-адреноблокаторами и 17% — спиронолактоном. Средняя суточная доза кандесартана цилексетила составляла приблизительно 24 мг, а 61% пациентов получали терапию в дозе 32 мг 1 раз/сут.

После достижения медианного значения периода последующего наблюдения, составлявшего 41 мес, наблюдалось снижение на 15% (p=0,011) риска наступления смерти по причине сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью при применении кандесартана цилексетила, причем оба компонента вносили вклад в общий эффект (см. таблицу 2). Значительной взаимосвязи между дозой ингибитора АПФ и эффективностью кандесартана цилексетила выявлено не было.

Таблица 2

Исследование CHARM-Added: первичная конечная точка и ее компоненты

В ходе этих 2 исследований преимущества применения кандесартана цилексетила для снижении риска наступления смерти по причине сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (18%; p<0,001) были доказаны в основных подгруппах, а также у пациентов, получавших терапию по поводу сердечно-сосудистых заболеваний и сердечной недостаточности другими комбинациями ЛС, включая ингибиторы АПФ и бета-блокаторы.

АГ

Кандесартана цилексетил показан для лечения АГ у взрослых пациентов и детей в возрасте от 1 года до <17 лет, для снижения показателей АД. Снижение АД уменьшает риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в ходе контролируемых исследований антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая класс, к которому относится кандесартана цилексетил.

Контроль повышенного АД должен являться частью комплексного мониторинга риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, лечение сахарного диабета, проведение антитромботической терапии, отказ от курения, физические нагрузки и ограничение потребления натрия. Многим пациентам для достижения целевых показателей АД требуется терапия не одним, а несколькими ЛС.

Для получения конкретных рекомендаций по целям и лечению следует обратиться к опубликованным руководствам, например к национальной образовательной программе по проблемам высокого АД из руководства Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого АД (National High Blood Pressure Education Program’s Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure).

В ходе рандомизированных контролируемых исследований применения многочисленных антигипертензивные ЛС, относящихся к разным фармакологическим классам и обладающих различными механизмами действия, продемонстрирована способность снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и на основании этого можно сделать вывод, что именно способность снижать АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство этих ЛС в значительной степени определяет данные преимущества. Самым значительным и наиболее стабильным положительным эффектом от применения сердечно-сосудистых ЛС было снижение риска инсульта, но также регулярно отмечалось снижение частоты развития инфаркта миокарда и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышенное сАД или дАД приводят к увеличению сердечно-сосудистого риска, причем увеличение абсолютного риска на мм рт. ст. больше при более высоком АД, поэтому даже умеренное снижение тяжелой АГ может принести существенную пользу. Снижение относительного риска при снижении АД сходно в популяциях пациентов с разным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза будет больше у пациентов, которые находятся в группе более высокого риска, независимо от вида АГ (например, у пациентов с сахарным диабетом или гиперлипидемией), и ожидается, что такие пациенты получат больше пользы от более эффективного лечения, направленного на достижение более низких показателей АД.

Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на показатели АД (в качестве монотерапии) у пациентов негроидной расы, а многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической нефропатии). Данными соображениями следует руководствоваться при выборе терапии.

Кандесартана цилексетил можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными ЛС.

Сердечная недостаточность

Кандесартана цилексетил показан для лечения сердечной недостаточности (II–IV класса по классификации NYHA) у взрослых пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤40%) для снижения смертности по причине сердечно-сосудистых заболеваний и уменьшения числа госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью (см. Клинические исследования). Кандесартана цилексетил также оказывает дополнительное влияние на данные исходы при одновременном применении с ингибитором АПФ (см. «Взаимодействие»).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Применение кандесартана цилексетила противопоказано у пациентов с повышенной чувствительностью к кандесартану.

Не следует назначать алискирен одновременно с кандесартана цилексетилом пациентам с сахарным диабетом (см. «Взаимодействие»).

Беременность

Применение во II и III триместрах беременности ЛС, оказывающих действие на ренин-ангиотензиновую систему, снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате олигогидрамнион может быть связан с развитием гипоплазии легких плода и деформациями скелета. Потенциальные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При подтверждении беременности применение кандесартана цилексетила следует как можно скорее прекратить. Такие неблагоприятные исходы обычно ассоциированы с применением подобных ЛС во II и III триместрах беременности. Согласно результатам большинства эпидемиологических исследований, изучавших патологии развития плода после применения антигипертензивных ЛС в I триместре беременности, не было выявлено различий между ЛС, оказывающими действие на ренин-ангиотензиновую систему, и другими антигипертензивными ЛС. Надлежащее лечение АГ у женщин во время беременности имеет важное значение для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.

В редких случаях, когда для конкретной пациентки не удается найти подходящей альтернативы терапии ЛС, оказывающими действие на ренин-ангиотензиновую систему, беременную женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Рекомендуется проводить периодические УЗИ для оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона, терапию кандесартана цилексетилом следует прекратить, за исключением случаев, когда она является жизненно необходимой для матери. В зависимости от срока беременности может быть целесообразным проведение тестов на токсичность для плода. Однако пациенткам и лечащим врачам следует знать, что олигогидроамнион может проявиться уже только при наличии необратимых повреждений у плода. Новорожденных, подвергавшихся внутриутробно действию кандесартана цилексетила, следует тщательно обследовать на предмет наличия артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Роды и родоразрешение

Влияние кандесартана цилексетила на роды и родоразрешение у человека неизвестно (см. «Меры предосторожности»).

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли кандесартан с женским грудным молоком, однако было показано, что кандесартан присутствует в молоке лактирующих крыс. В связи с возможностью развития побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или терапии кандесартана цилексетилом, учитывая важность такой терапии для матери.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Взрослые пациенты с АГ. Безопасность применения кандесартана цилексетила оценивали у более чем 3600 пациентов/здоровых добровольцев, включая более 3200 пациентов, получавших терапию по поводу АГ. Период наблюдения в рамках исследования примерно у 600 из этих пациентов составлял не менее 6 мес, а примерно у 200 — не менее 1 года. В целом терапия кандесартана цилексетилом хорошо переносилась. Общая частота возникновения побочных эффектов, наблюдавшихся при применении кандесартана цилексетила, была сходна с таковой при применении плацебо.

Частота случаев досрочного исключения пациентов из исследования по причине возникновения побочных эффектов в ходе всех исследований (всего 7510 пациентов) составляла 3,3% (т.е. 108 из 3260) среди пациентов, получавших монотерапию кандесартана цилексетилом, и 3,5% (т.е. 39 из 1106) среди пациентов, принимавших плацебо. В ходе плацебо-контролируемых исследований прекращение терапии по причине возникновения клинических проявлений побочных эффектов произошло у 2,4% (т.е. у 57 из 2350) пациентов, получавших терапию кандесартана цилексетилом, и у 3,4% (т.е. у 35 из 1027) пациентов, принимавших плацебо.

Наиболее часто причиной прекращения терапии кандесартана цилексетилом были головная боль (0,6%) и головокружение (0,3%).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований по крайней мере у 1% пациентов, получавших терапию кандесартана цилексетилом, и с более высокой частотой у пациентов, получавших терапию кандесартана цилексетилом (n=2350), по сравнению с таковой при применении плацебо (n=1027), включали боль в спине (3% по сравнению с 2%), головокружение (4% по сравнению с 3%), инфекции верхних дыхательных путей (6% по сравнению с 4%), фарингит (2% по сравнению с 1%) и ринит (2% по сравнению с 1%).

Дети с АГ. Среди детей, принимавших участие в клинических исследованиях, у 1 ребенка из 93 детей в возрасте от 1 года до <6 лет и у 3 из 240 детей и подростков в возрасте от 6 до <17 лет наблюдалось ухудшение течения заболеваний почек. Взаимосвязь между применением кандесартана и обострением основного заболевания исключать нельзя.

Сердечная недостаточность. Профиль побочных эффектов кандесартана цилексетила у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал его фармакологическим свойствам и состоянию здоровья пациентов. При проведении программы CHARM, в ходе которого сравнивали применение кандесартана цилексетила в суммарных суточных дозах до 32 мг 1 раз/сут (n=3803) с плацебо (n=3796), 21,0% пациентов, получавших терапию кандесартана цилексетилом, прекратили лечение по причине возникновения побочных эффектов по сравнению с 16,1% пациентов, принимавших плацебо.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения кандесартана цилексетила. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием кандесартана цилексетила.

В ходе пострегистрационного периода применения о следующих побочных эффектах сообщалось очень редко.

Со стороны пищеварительной системы: нарушение функции печени и гепатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, лейкопения и агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны кожи и кожных придатков: кожный зуд, кожная сыпь и крапивница.

Сообщалось о редких случаях возникновения рабдомиолиза у пациентов, получавших блокаторы рецепторов ангиотензина II.

ЛС, повышающие содержание калия в сыворотке крови

Одновременное применение кандесартана цилексетила с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями соли или другими ЛС, повышающими содержание калия в сыворотке крови, может привести к гиперкалиемии. У таких пациентов следует контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Препараты лития

Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и симптомах токсичности лития при одновременном применении лития с АРА II, включая кандесартана цилексетил. Следует контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

НПВС, включая селективные ЦОГ-2

У пациентов пожилого возраста, пациентов со сниженным объемом межклеточной жидкости (в т.ч. получающих терапию диуретиками) или с нарушениями функции почек одновременное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с АРА II, включая кандесартан, может привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Такие побочные эффекты обычно обратимы. Следует проводить периодический контроль функции почек у пациентов, получающих терапию одновременно кандесартаном и НПВС.

Применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, может снижать антигипертензивный эффект АРА II, включая кандесартан.

Комбинированная блокада ренин-ангиотензиновой системы

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы блокаторами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Проведение тройной комбинированной терапии — кандесартана цилексетилом, ингибитором АПФ и антагонистом минералокортикоидных рецепторов — как правило, не рекомендуется. Следует тщательно контролировать показатели АД, функцию почек и содержание электролитов у пациентов, получающих терапию кандесартана цилексетилом и другими ЛС, оказывающими действие на ренин-ангиотензиновую систему.

Не рекомендуется одновременное применение алискирена с кандесартана цилексетилом у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать одновременного применения алискирена с кандесартана цилексетилом у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин) (см. «Противопоказания»).

В ходе исследований острой токсичности на мышах, крысах и собаках, которым перорально вводили однократную дозу кандесартана цилексетила до 2000 мг/кг, летальности не наблюдалось. У мышей, которым перорально вводили однократную дозу основного метаболита, кандесартана, минимальная летальная доза составляла более 1000 мг/кг, но менее 2000 мг/кг.

Симптомы: наиболее вероятными проявлениями передозировки кандесартана цилексетила могут быть артериальная гипотензия, головокружение и тахикардия; брадикардия может быть вызвана парасимпатической (вагусной) стимуляцией.

Лечение: в случае возникновения симптоматической гипотензии следует назначить поддерживающую терапию.

Кандесартан не выводится из организма посредством гемодиализа.

Для получения актуальной информации по лечению передозировки следует обратиться в токсикологический центр. При лечении случаев передозировки следует рассмотреть возможность передозировки несколькими ЛС, лекарственного взаимодействия и изменения фармакокинетического профиля у конкретного пациента.

Перорально.

Взрослы пациенты с АГ

Дозу кандесартана цилексетила следует подбирать индивидуально. Ответная реакция показателей АД является дозозависимой в диапазоне доз от 2 до 32 мг. Стандартная рекомендуемая начальная доза кандесартана цилексетила составляет 16 мг 1 раз/сут при применении в качестве монотерапии у пациентов без дефицита объема внеклеточной жидкости. Кандесартана цилексетил можно применять по схеме 1 или 2 раза/сут, общая суточная доза варьирует от 8 до 32 мг. Применение высоких доз, по-видимому, не дает дополнительных преимуществ (не оказывает большего эффекта); опыт применения таких доз относительно невелик. Наиболее выраженный антигипертензивный эффект наблюдается в течение 2 нед, а максимальное снижение показателей АД обычно достигается в течение 4–6 нед терапии кандесартана цилексетилом.

Применение при печеночной недостаточности: начальная доза кандесартана цилексетила составляет 8 мг у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. Рекомендации по дозированию у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют (не могут быть предоставлены) (см. «Фармакология»).

Кандесартана цилексетил можно принимать независимо от приема пищи.

В случае если не удается достичь контроля показателей АД при применении кандесартана цилексетила в качестве монотерапии, можно добавить терапию диуретиком.

Кандесартана цилексетил можно применять в комбинации с другими антигипертензивными ЛС.

Дети и подростки в возрасте от 1 года до <17 лет с АГ

Кандесартана цилексетил можно применять 1 раз/сут или разделенными на два приема равными дозами. Дозу корректируют в зависимости от ответной реакции показателей АД. У пациентов с возможным дефицитом объема внутрисосудистой жидкости (например, пациентов, получающих терапию диуретиками, особенно с имеющимися нарушениями функции почек) терапию кандесартана цилексетила следует начинать под тщательным медицинским контролем и рассмотреть возможность его применения в более низкой дозе (см. «Меры предосторожности»).

Дети в возрасте от 1 года до <6 лет: диапазон доз составляет от 0,05 до 0,4 мг/кг/сут; рекомендуемая начальная доза составляет 0,20 мг/кг (в виде суспензии для перорального приема).

Дети и подростки в возрасте от 6 до <17 лет: для детей с массой тела менее 50 кг диапазон доз составляет от 2 до 16 мг/сут; рекомендуемая начальная доза составляет от 4 до 8 мг. Для детей и подростков с массой тела более 50 кг диапазон доз составляет от 4 до 32 мг/сут; рекомендуемая начальная доза составляет от 8 до 16 мг.

Применение доз выше 0,4 мг/кг (для детей в возрасте от 1 года до <6 лет) или 32 мг (для детей и подростков в возрасте от 6 до <17 лет) не изучалось (см. Клинические исследования).

Антигипертензивный эффект обычно наблюдается в течение 2 нед, а полный эффект обычно достигается в течение 4 нед терапии кандесартана цилексетилом.

У детей в возрасте до 1 года применение кандесартана цилексетила для лечения АГ противопоказано.

Взрослые пациенты с сердечной недостаточностью

Рекомендуемая начальная доза для лечения сердечной недостаточности составляет 4 мг 1 раз/сут. Целевая доза составляет 32 мг 1 раз/сут, что достигается путем удвоения дозы с интервалом приблизительно в 2 нед в зависимости от переносимости пациентом.

Токсичность для плода

Применение во II и III триместрах беременности ЛС, оказывающих действие на ренин-ангиотензиновую систему, снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате олигогидрамнион может быть связан с развитием гипоплазии легких плода и деформациями скелета. Потенциальные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При подтверждении беременности применение кандесартана цилексетила следует как можно скорее прекратить (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Пероральное введение кандесартана цилексетила беременным крысам в дозах ≥10 мг/кг/сут на поздних сроках беременности и в течение периода лактации ассоциировалось со снижением выживаемости и повышением частоты возникновения гидронефроза у потомства.

Доза 10 мг/кг/сут для крыс приблизительно в 2,8 раза превышала МРДЧ, равную 32 мг в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) (сравнение предполагает, что масса тела человека составляет 50 кг). Пероральное введение кандесартана цилексетила беременным кроликам в дозе 3 мг/кг/сут (приблизительно в 1,7 раза превышающей МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²), приводило к проявлениям токсичности у самок (снижение массы тела и гибель), но у выживших самок не оказывало неблагоприятного влияния на выживаемость плодов, массу тела плодов или развитие наружных, внутренних органов или скелета. Каких-либо проявлений токсичности у самок или неблагоприятного влияния на развитие плодов не наблюдалось при пероральном введении беременным мышам доз до 1000 мг кандесартана цилексетила/кг/сут (приблизительно в 138 раз превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²).

Заболеваемость среди новорожденных

У детей в возрасте до 1 года кандесартана цилексетил для лечения АГ применять не следует. Применение ЛС, оказывающих действие непосредственно на ренин-ангиотензиновую систему, может нарушить нормальное развитие почек.

Артериальная гипотензия

Применение кандесартана цилексетила может вызывать симптоматическую гипотензию. Симптоматическая гипотензия чаще всего развивается у пациентов со сниженным объемом межклеточной жидкости и/или дефицитом соли в организме в результате длительной терапии диуретиками, ограничения потребления соли, диализа, диареи или рвоты. Пациентам с симптоматической гипотензией может потребоваться временное снижение дозы кандесартана цилексетила, диуретика или обоих ЛС, а также восполнение объема жидкости. Снижение объема межклеточной жидкости и/или дефицит соли в организме следует скорректировать до начала терапии кандесартана цилексетилом.

При проведении программы CHARM (пациенты с сердечной недостаточностью) артериальная гипотензия наблюдалась у 18,8% пациентов, получавших терапию кандесартана цилексетилом, по сравнению с 9,8% пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения артериальной гипотензии, приводившей к прекращению лечения у пациентов, получавших терапию кандесартана цилексетилом, составляла 4,1% по сравнению с 2,0% у пациентов, принимавших плацебо. В ходе исследования CHARM-Added, в котором кандесартан или плацебо назначались в дополнение к терапии ингибиторами АПФ, артериальная гипотензия наблюдалась у 22,6% пациентов, получавших терапию кандесартана цилексетилом, по сравнению с 13,8% пациентов, принимавших плацебо (см. «Взаимодействие»).

Мониторинг показателей АД рекомендуется проводить в период титрования дозы и периодически в дальнейшем.

Обширные хирургические вмешательства/анестезия. Во время проведения обширных хирургических вмешательств и анестезии у пациентов, получающих терапию АРА II, включая кандесартана цилексетил, может развиться артериальная гипотензия вследствие блокады ренин-ангиотензиновой системы. В очень редких случаях артериальная гипотензия может быть настолько тяжелой, что может потребоваться в/в введение жидкостей (физиологического раствора) и/или вазопрессорных ЛС.

Нарушения функции почек

У пациентов, получающих терапию кандесартана цилексетилом, следует периодически контролировать функцию почек. Изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность, могут быть вызваны применением ЛС, ингибирующих ренин-ангиотензиновую систему. Пациенты, у которых функция почек может частично зависеть от активности ренин-ангиотензиновой системы (например, пациенты со стенозом почечных артерий, ХПН, тяжелой сердечной недостаточностью или сниженным объемом межклеточной жидкости), при применении кандесартана цилексетила могут подвергаться особому риску развития олигурии, прогрессирующей азотемии или острой почечной недостаточности. Следует рассмотреть возможность временного или окончательного прекращения терапии у пациентов, у которых на фоне терапии кандесартана цилексетилом развивается клинически значимое снижение функции почек.

При проведении программы CHARM (пациенты с сердечной недостаточностью) частота возникновения нарушений функции почек (например, повышения уровня креатинина) составляла 12,5% у пациентов, получавших терапию кандесартана цилексетилом, по сравнению с 6,3% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения нарушений функции почек (например, повышения уровня креатинина), приводивших к прекращению терапии, составляла 6,3% у пациентов, получавших терапию кандесартана цилексетилом, по сравнению с 2,9% у пациентов, принимавших плацебо. В ходе исследования CHARM-Added, в котором кандесартан или плацебо назначались в дополнение к терапии ингибиторами АПФ, частота возникновения нарушений функции почек (например, повышения уровня креатинина) составляла 15% у пациентов, получавших терапию кандесартана цилексетилом, по сравнению с 9% у пациентов, принимавших плацебо (см. «Взаимодействие»).

Гиперкалиемия

Применение ЛС, ингибирующих ренин-ангиотензиновую систему, может вызывать гиперкалиемию.

Одновременное применение кандесартана цилексетила с ЛС, повышающими уровень калия, может увеличить риск возникновения гиперкалиемии (см. «Взаимодействие»).

Следует регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

При проведении программы CHARM (пациенты с сердечной недостаточностью) частота возникновения гиперкалиемии составляла 6,3% у пациентов, получавших терапию кандесартана цилексетилом, по сравнению с 2,1% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения гиперкалиемии, приводившей к прекращению терапии, составляла 2,4% у пациентов, получавших терапию кандесартана цилексетилом, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших плацебо. В ходе исследования CHARM-Added, в котором кандесартан или плацебо назначались в дополнение к терапии ингибиторами АПФ, частота возникновения гиперкалиемии составляла 9,5% у пациентов, получавших терапию кандесартана цилексетилом, по сравнению с 3,5% у пациентов, принимавших плацебо (см. «Взаимодействие»).

Особые группы пациентов

Новорожденные, подвергавшиеся внутриутробно действию кандесартана цилексетила. При возникновении олигурии или артериальной гипотензии у таких новорожденных следует направить усилия на поддержание АД и почечной перфузии. В качестве средства для купирования артериальной гипотензии и/или замещения нарушенной функции почек может потребоваться проведение обменного переливания крови или диализа.

Антигипертензивное действие кандесартана цилексетила оценивали у детей и подростков с АГ в возрасте от 1 года до <17 лет в ходе рандомизированных двойных слепых клинических исследований (см. Клинические исследования). Фармакокинетический профиль кандесартана цилексетила оценивали у детей и подростков в возрасте от 1 года до <17 лет (см. «Фармакология»).

У детей в возрасте до 1 года кандесартана цилексетил для лечения АГ применять не следует (см. Заболеваемость среди новорожденных).