Альфа Нормикс^® (Alfa Normix)

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: круглые, двояковыпуклые, розового цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическое действие

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Рифаксимин —  антибиотик широкого спектра действия из группы рифамицина. Как и другие представители этой группы, необратимо связывает β-субъединицы фермента бактерий ДНК-зависимой РНК полимеразы и, следовательно, ингибирует синтез РНК и белков бактерий.

В результате необратимого связывания с ферментом, рифаксимин проявляет антибактериальные свойства в отношении чувствительных бактерий. Препарат обладает широким спектром противомикробной активности, включающим большинство грамотрицательных и грамположительных, аэробных и анаэробных бактерий.

Широкий антибактериальный спектр рифаксимина способствует снижению патогенной кишечной бактериальной нагрузки, которая обусловливает некоторые патологические состояния.

Препарат снижает:

- образование бактериями аммиака и других токсических соединений, которые в случае тяжелого заболевания печени, сопровождающегося нарушением процесса детоксикации, играют роль в патогенезе и клинических проявлениях печеночной энцефалопатии;

- повышенную пролиферацию бактерий при синдроме избыточного роста микроорганизмов в кишечнике;

- присутствие в дивертикуле ободочной кишки бактерий, которые могут вызывать воспаление внутри и вокруг дивертикулярного мешка и, возможно, играют ключевую роль в развитии симптомов и осложнений дивертикулярной болезни;

- антигенный стимул, который при наличии генетически обусловленных дефектов в иммунорегуляции слизистой и/или в защитной функции может инициировать или постоянно поддерживать хроническое воспаление кишечника;

- риск развития инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Механизм резистентности. Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено обратимым повреждением гена rpoB, который кодирует бактериальную РНК полимеразу. Встречаемость резистентных субпопуляций среди бактерий, выделенных у пациентов с диареей путешественников, была низкой.

По данным клинических исследований, трехдневный курс терапии рифаксимином у пациентов с диареей путешественников не сопровождался появлением резистентных грамположительных (энтерококков) и грамотрицательных (кишечная палочка) бактерий. При повторном применении рифаксимина в высоких дозах у здоровых добровольцев и пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника резистентные к рифаксимину штаммы появлялись, однако они не колонизировали ЖКТ и не вытесняли рифаксимин-чувствительные штаммы.

При прекращении терапии резистентные штаммы быстро исчезали. Экспериментальные и клинические данные позволяют предполагать, что применение рифаксимина у пациентов с диареей путешественников и скрытой инфекцией Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitidis не будет сопровождаться отбором рифаксимин-резистентных штаммов.

Чувствительность. Тестирование чувствительности in vitro не может использоваться для определения чувствительности или резистентности бактерий к рифаксимину. В настоящее время клинических данных недостаточно, чтобы установить предельные значения для оценки тестов на чувствительность. Рифаксимин оценивали in vitro в отношении возбудителей диареи путешественников из четырех регионов мира: энтеротоксигенных и энтероагрегативных штаммов E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., нехолерных вибрионов, Plesiomonas spp., Aeromonas spp. и Campylobacter spp. МПК₉₀ (минимальная подавляющая концентрация) для выделенных штаммов составила 32 мкг/мл, и этот уровень легко достижим в просвете кишечника в результате высокой концентрации рифаксимина в фекалиях. Поскольку рифаксимин в полиморфной форме альфа обладает низкой всасываемостью из ЖКТ и действует местно в просвете кишечника, то он может быть клинически неэффективен в отношении инвазивных бактерий, даже если эти бактерии чувствительны к нему in vitro.

Абсорбция. Рифаксимин в полиморфной форме альфа практически не всасывается при приеме внутрь (<1%). При повторном применении терапевтических доз у здоровых добровольцев и пациентов с поврежденной слизистой оболочкой кишечника (воспалительных заболеваниях кишечника) концентрация в плазме очень низкая (<10 нг/мл). При применении препарата через 30 мин после приема жирной пищи отмечали не имеющее клинической значимости повышение системного всасывания рифаксимина.

Распределение. Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы. Связь с белками у здоровых добровольцев составляет 67,5%, пациентов с печеночной недостаточностью — 62%.

Биотрансформация. Анализ кала продемонстрировал, что рифаксимин обнаруживается в виде неизмененной молекулы, что указывает на отсутствие деградации или метаболизма во время прохождения через ЖКТ. В исследовании с использованием радиомеченого рифаксимина количество рифаксимина, обнаруживаемое в моче, составило 0,025% от введенной дозы, при этом <0,01% дозы определялось в виде 25-дезацетилрифаксимина, единственного метаболита рифаксимина, идентифицированного у человека.

Элиминация. Выводится из организма в неизмененном виде кишечником (96,9% от принятой дозы). Выведение почками ¹⁴С рифаксимина не превышает 0,4% от введенной дозы.

Линейность/нелинейность. Системная экспозиция нелинейная, дозозависимая, что сопоставимо с всасыванием рифаксимина, возможно, ограниченным скоростью растворения.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Нет клинических данных о применении рифаксимина при почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Системная экспозиция у пациентов с печеночной недостаточностью превышает таковую у здоровых добровольцев. Повышение системной экспозиции у этих пациентов следует рассматривать в свете локального действия рифаксимина в кишечнике и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности рифаксимина у пациентов с циррозом печени. В связи с этим коррекция дозы не рекомендуется, поскольку рифаксимин оказывает местное действие.

Дети. Фармакокинетика рифаксимина у детей не изучалась.

Доклинические данные по безопасности. Доклинические данные не выявили особой опасности для человека на основании традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала.

В исследовании эмбриофетального развития крыс при дозе 300 мг/кг/день наблюдалась небольшая и преходящая задержка окостенения, которая не влияла на нормальное развитие потомства. У кроликов после перорального введения рифаксимина во время беременности наблюдалось увеличение частоты изменений скелета. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Препарат Альфа Нормикс^® показан к применению у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше по показаниям:

• лечение желудочно-кишечных инфекций, вызываемых бактериями, чувствительными к рифаксимину, (например, при острых желудочно-кишечных инфекциях, диарее путешественников, синдроме избыточного бактериального роста в кишечнике, печеночной энцефалопатии, симптоматической неосложненной дивертикулярной болезни и хроническом воспалении кишечника);
• профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

• гиперчувствительность к рифаксимину или другим рифамицинам или любому из вспомогательных веществ (см. «Состав»);
• диарея, сопровождающаяся лихорадкой и жидким стулом с кровью;
• кишечная непроходимость (в т.ч. частичная);
• тяжелое язвенное поражение кишечника.

Беременность. Данные о применении препарата Альфа Нормикс^® при беременности отсутствуют или весьма ограничены. Исследования на животных показали преходящее влияние рифаксимина на оссификацию и строение скелета у плода (см. Доклинические данные по безопасности). Клиническая значимость этих результатов неизвестна. В качестве меры предосторожности применение рифаксимина при беременности не рекомендуется.

Лактация. Неизвестно, проникает ли рифаксимин и его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/приостановке терапии рифаксимином с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное негативное воздействие на мужскую и женскую фертильность.

Внутрь, запивая стаканом воды, независимо от приема пищи.

Режим дозирования

Взрослые

Лечение диареи. 1 таблетка по 200 мг каждые 6 часов. Лечение диареи путешественника не должно превышать 3 дней.

Печеночная энцефалопатия. 2 таблетки по 200 мг каждые 8 часов.

Профилактика постоперационных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах. 2 таблетки по 200 мг каждые 12 часов. Профилактику проводят за 3 дня до операции.

Синдром избыточного бактериального роста. 2 таблетки по 200 мг каждые 8–12 часов.

Симптоматическая неосложненная дивертикулярная болезнь. 1–2 таблетки по 200 мг каждые 8–12 часов.

Хронические воспалительные заболевания кишечника. 1–2 таблетки по 200 мг каждые 8–12 часов.

Продолжительность лечения препаратом Альфа Нормикс^® не должна превышать 7 дней. Повторный курс лечения следует проводить не ранее чем через 20–40 дней. Общая продолжительность лечения определяется клиническим состоянием пациентов. По рекомендации врача могут быть изменены дозы и частота их приема.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости корректировать дозу, так как данные по безопасности и эффективности рифаксимина не выявили различий между пожилыми и более молодыми пациентами.

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется, у данной группы пациентов препарат следует применять с осторожностью (см. «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется, пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью (см. «Фармакокинетика»).

Дети

Дети до 12 лет. Безопасность и эффективность препарата Альфа Нормикс^® у детей до 12 лет на данный момент не установлены. Дети старше 12 лет. Режим дозирования для детей от 12 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых.

Резюме нежелательных реакций

Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, были зарегистрированы в связи с лечением рифаксимином. Большинство случаев были зарегистрированы у пациентов с заболеваниями печени (такими как цирроз или гепатит).

Нежелательные реакции, перечисленные ниже приводятся на основании ранее проведенных клинических исследований и пострегистрационного опыта применения в соответствии с системно-органными классами MedDRA с указанием частоты их возникновения.

Нежелательные реакции классифицированы по частоте встречаемости следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: нечасто — кандидоз, простой герпес, назофарингит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей; частота неизвестна — клостридиальная инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лимфоцитоз, моноцитоз, нейтропения; частота неизвестна — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические реакции, гиперчувствительность, анафилактический шок, отек гортани.

Нарушения метаболизма и питания: нечасто — снижение аппетита, дегидратация.

Психические нарушения: нечасто — патологические сновидения, депрессивное настроение, бессонница, нервозность.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — гипестезия, мигрень, парестезия, сонливость, головная боль в области пазух носа; частота неизвестна — предобморочное состояние, возбуждение.

Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — боль в ухе, системное головокружение.

Со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД, приливы крови к лицу.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель, сухость в горле, одышка, заложенность носа, боль в ротоглотке, ринорея.

Желудочно-кишечные нарушения: часто — боль в животе, запор, позывы на дефекацию, диарея, метеоризм, вздутие живота, тошнота, рвота, тенезмы; нечасто —  боль в верхней части живота, асцит, сухость губ, диспепсия, нарушение моторики ЖКТ, твердый стул, выделение слизи и крови со стулом, агевзия; частота неизвестна — изжога.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности аспартатаминотрансферазы; частота неизвестна — нарушение печеночных функциональных тестов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, высыпания и экзантемы, солнечный ожог; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит, экзема, эритема, эритема ладоней, эритематозная сыпь, зуд, пурпура, крапивница, зуд половых органов.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — боль в спине, мышечный спазм, мышечная слабость, миалгия, боль в шее.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гематурия, глюкозурия, поллакиурия, полиурия, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — полименорея.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — лихорадка; нечасто — астения, озноб, холодный пот, гипергидроз, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, усталость, отек лица, боль и неприятные ощущения неопределенной локализации.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна — изменение МНО.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.

Тел.: +7 800 550-99-03.

e-mail: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Армения. АОЗТ «Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э. Габриеляна». 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5.

Тел.: +374 10 20-05-05; +374 96 22-05-05.

e-mail: vigilance@pharm.am

www.pharm.am

Республика Казахстан. РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. 010000, г. Астана, р-н Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»).

Тел.: +7 7172 78-98-28.

e-mail: pdlc@dari.kz

www.ndda.kz

Республика Беларусь. РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении». 220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а.

www.rceth.by

Кыргызская Республика. Департамент лекарственных средств и медицинских изделий Министерства здравоохранения Кыргызской Республики. 720044, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25.

Тел.: +996 (312) 21-92-78.

e-mail: dlomt@pharm.kg

www.pharm.kg

Отсутствует опыт применения рифаксимина у пациентов, получающих другой антибактериальный препарат из группы рифамицина для лечения системной бактериальной инфекции.

Исследования in vitro показывают, что рифаксимин не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYPs1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4) и не индуцирует CYP1A2 и CYP2B6, но является слабым индуктором CYP3A4.

Клинические исследования лекарственного взаимодействия свидетельствуют, что у здоровых добровольцев рифаксимин не оказывает значительного влияния на фармакокинетику ЛС, метаболизирующихся с участием СYP3A4.

У пациентов с нарушением функции печени нельзя исключить, что рифаксимин может снизить экспозицию ЛС — субстратов СYP3A4 (например, варфарин, противоаритмические, противосудорожные ЛС) при одновременном применении с ними, т.к. при печеночной недостаточности имеет более высокую системную экспозицию по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов, получавших варфарин и рифаксимин, наблюдалось как повышение, так и снижение МНО (в некоторых случаях с эпизодами кровотечений). Если совместный прием препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг МНО в начале и по окончании лечения рифаксимином. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может понадобиться подбор дозы пероральных антикоагулянтов.

Исследования in vitro позволяют предполагать, что рифаксимин является субстратом Р-gp и метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4.

Неизвестно, повышают ли системную экспозицию рифаксимина ЛС, которые ингибируют CYP3A4, при одновременном применении с ним.

У здоровых добровольцев совместный прием разовой дозы циклоспорина (600 мг), мощного ингибитора P-gp, и разовой дозы рифаксимина (550 мг) приводил к 83- и 124-кратному увеличению средних значений C_max и AUC_∞ рифаксимина. Клиническая значимость такого повышения для системного воздействия неизвестна.

Потенциальные взаимодействия рифаксимина с другими лекарственными средствами на уровне транспортной системы оценивалось in vitro, и эти исследования показывают, что клиническое взаимодействие между рифаксимином и другими соединениями, которые выводятся из клетки с помощью P-gp или других транспортных белков (MRP2, MRP4, BCRP, BSEP), маловероятны.

Прием препарата Альфа Нормикс^® возможен не ранее чем через 2 часа после приема активированного угля.

Симптомы: по данным клинических исследований, у пациентов с диареей путешественника дозы рифаксимина до 1800 мг/день хорошо переносились без проявления серьезных клинических симптомов. Даже у пациентов с нормальной бактериальной флорой кишечника рифаксимин в дозе до 2400 мг/день в течение 7 дней не вызывал неблагоприятных симптомов, связанных с высокой дозой.

Лечение: при случайной передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Тяжелые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть опасными для жизни или смертельными, были зарегистрированы (частота неизвестна) в связи с лечением рифаксимином. Большинство случаев было зафиксировано у пациентов с заболеваниями печени (такими как цирроз или гепатит). При назначении Альфа Нормикс^® пациентам следует сообщить о признаках и симптомах и тщательно контролировать нежелательные реакции со стороны кожи и подкожных тканей. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, рифаксимин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение (по мере необходимости). Если у пациента развилась серьезная реакция, такая как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз при использовании рифаксимина, лечение рифаксимином не должно возобновляться. Клинические данные свидетельствуют, что препарат Альфа Нормикс^® неэффективен при лечении кишечных инфекций, вызванных Campylobacter jejuni, Salmonella spp., Shigella spp., которые вызывают частую диарею, лихорадку, выделение крови со стулом. Препарат Альфа Нормикс^® не рекомендуется применять, если у пациентов наблюдаются лихорадка и жидкий стул с кровью. Препарат Альфа Нормикс^® следует отменить, если симптомы диареи усиливаются или сохраняются >48 ч. Следует назначить другую антибактериальную терапию. Лечение диареи путешественников не должно превышать 3 дней.

Известно, что Clostridium difficile-ассоциированная диарея, может развиться при применении почти всех антибактериальных средств, включая препарат Альфа Нормикс^®. Потенциальную взаимосвязь препарата Альфа Нормикс^® с развитием Clostridium difficile-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита нельзя исключить. Опыт применения рифаксимина совместно с другими рифамицинами отсутствует.

Следует соблюдать осторожность при сопутствующем приеме рифаксимина и ингибитора Р-gp, такого как циклоспорин (см. «Взаимодействие»).

Пациентов необходимо предупредить, что, несмотря на незначительное всасывание рифаксимина (<1%), он может вызвать окрашивание мочи в красноватый цвет, что обусловлено активным веществом рифаксимином, которое, как и большинство антибиотиков этого ряда (рифамицины), имеет красновато-оранжевую окраску.

При развитии суперинфекции, вызванной микроорганизмами, нечувствительными к рифаксимину, прием препарата Альфа Нормикс^® следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

У пациентов, получавших варфарин и рифаксимин, наблюдалось как повышение, так и снижение МНО (в некоторых случаях с эпизодами кровотечений). Если совместный прием препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг МНО в начале и по окончании лечения рифаксимином. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может понадобиться подбор дозы пероральных антикоагулянтов (см. «Взаимодействие»).

Вследствие влияния препарата Альфа Нормикс^® на кишечную флору, эффективность пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены, может снизиться после его приема. Рекомендуется применять дополнительные меры контрацепции при приеме препарата Альфа Нормикс^®, особенно если содержание эстрогенов в пероральных контрацептивах <50 мкг.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Хотя головокружение и сонливость наблюдаются при применении препарата Альфа Нормикс^®, однако он не оказывает существенного влияния на способность управлять автотранспортом и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций. В случае появления головокружения и сонливости при применении препарата следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг. 12 или 14 табл. в блистере из поливинилхлорида/полиэтилена/поливинилиденхлорида (ПВХ/ПЭ/ПВДХ), приваренному к алюминиевой фольге. По 1, 2, 3 или 5 бл. (12, 14, 28, 36, 42 или 60 табл.) вместе с листком-вкладышем в картонной пачке.

Держатель регистрационного удостоверения. Италия. Альфасигма С.п.А., Виа Рагацци Дель 99, 5 40133 - Болонья (Болонья)/Via Ragazzi Del 99, 5 40133 - Bologna (BO).

Тел: +39 0516489511; факс: +39 051388593.

e-mail: info.it@alfasigma.com

Представитель держателя регистрационного удостоверения на территории Союза/претензии потребителей направлять по адресу: Российская Федерация, Республика Беларусь, Кыргызская Республика. ООО «Альфасигма Рус». РФ, 115054, Москва, вн. тер. г. муницип. округ Замоскворечье, пл. Павелецкая, д. 2, стр. 2.

Тел: +7 (495) 150-01-23.

e-mail: info.ru@alfasigma.com

Республика Армения. Pharmagate Ltd. 0018, Армения, г. Ереван, ул. Хоренаци, 72, кв. №12.

Тел. + 374 91-406-456.

e-mail: marutyunyan@pharmagate.co.uk

Республика Казахстан. ТОО «СОНА-ФАРМЕКСИМ». Республика Казахстан. 050051, г. Алматы, пр. Достык, 240, оф. 502.

Тел.: +7 771-753-42-66, +7 727-221-90-91.

e-mail: safety@eastpharm.eu

По рецепту.