Альдуразим^® (Aldurazyme)

Содержание

rxlist.com, 2025.

Ларонидаза является полиморфным вариантом человеческого фермента альфа-L-идуронидазы, который производится методом генной инженерии культивируемыми клетками яичника китайского хомячка. Альфа-L-идуронидаза (альфа-L-идуроногидролаза гликозаминогликана, EC 3.2.1.76) — лизосомальная гидролаза, которая катализирует гидролиз остатков альфа-L-идуроновой кислоты — сульфата дерматана и сульфата гепарана.

Ларонидаза — гликопротеин с молекулярной массой примерно 83 кДа. Расчетная последовательность аминокислот рекомбинантной формы, а также кодирующая ее нуклеотидная последовательность идентичны полиморфной форме человеческой альфа-L-идуронидазы. Рекомбинантный белок состоит из 628 аминокислот после расщепления N-конца и содержит 6 участков модификации N-связанных олигосахаридов. Две олигосахаридные цепи заканчиваются маннозо-6-фосфатными сахарами. Удельная активность ларонидазы — примерно 172 ФЕ/мг.

Механизм действия

Нарушения накопления мукополисахаридов вызваны дефицитом специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз I типа (МПС I) характеризуется дефицитом альфа-L-идуронидазы, лизосомальной гидролазы, которая катализирует гидролиз сульфата дерматана и сульфата гепаран, концевых остатков альфа-L-идуроновой кислоты. Снижение или отсутствие активности альфа-L-идуронидазы приводит к накоплению ГАГ субстратов, сульфата дерматана и сульфата гепарана во всем организме, вызывая повсеместную дисфункцию клеток, тканей и органов.

Обоснованием терапии ларонидазой при МПС I является возможность выработки экзогенного фермента с последующим захватом лизосомами и усилением расщепления  ГАГ. Поглощение ларонидазы клетками в лизосомах, скорее всего, опосредовано олигосахаридными цепями ларонидазы с концевым маннозо-6-фосфатом, связывающимися со специфическими рецепторами маннозо-6-фосфата.

Поскольку проникновение многих белков крови в ЦНС предотвращается ГЭБ, действие вводимой в/в ларонидазы на клетки ЦНС не может оцениваться по активности за пределами ЦНС. Способность ларонидазы проникать через ГЭБ ни у животных, ни в ходе клинических исследований не была определена.

Фармакодинамика

Фармакодинамический эффект ларонидазы оценивался по снижению уровня ГАГ в моче. Зависимость уровня ГАГ в моче от дозировки ларонидазы неизвестна; связь уровня ГАГ в моче с другими показателями клинической ответной реакции также не установлена (см. Клинические исследования).

Фармакокинетика

Фармакокинетика ларонидазы оценивалась у пациентов с МПС I в возрасте 6 лет и старше (N=10–12); им в ходе плацебо-контролируемого клинического исследования (исследование 1) вводили ларонидазу в дозе 0,58 мг/кг 1 раз/нед в виде 4-часовой инфузии. После 1, 12 и 26-й еженедельных инфузий средние C_max варьировали от 1,2 до 1,7 мкг/мл для 3 временных точек. Средняя AUC_∞ варьировала от 4,5 до 6,9 мкг·ч/мл. Средний V_d составил от 0,24 до 0,60 л/кг. Средний плазменный клиренс варьировался в диапазоне от 1,7 до 2,7 мл/мин/кг, а средний T_1/2 — в диапазоне от 1,5 до 3,6 ч.

Фармакокинетика ларонидазы оценивалась у больных МПС I в возрасте 6 лет и младше (N=7–9); им в ходе открытого клинического исследования (исследование 3) вводили ларонидазу в дозе 0,58 мг/кг 1 раз/нед в виде 4-часовой инфузии. После 26-й инфузии 95% ДИ геометрических средних значений параметров пируваткиназы составил от 0,6 до 1,6 мкг/мл для C_max, от 1,3 до 4,4 мкг·ч/мл — для AUC_∞, от 0,12 до 0,56 л/кг — для V_d, от 2,2 до 7,7 мл/мин/кг — для плазменного клиренса и от 0,3 до 1,9 ч — для T_1/2.

Иммуногенность

Наблюдаемая частота выявления антител к лекарственному препарату (АЛП) во многом зависит от чувствительности метода количественного определения и конкретных параметров анализа. Различия в методах анализа исключают возможность значимых сравнений частоты проявления АЛП в описываемых ниже исследованиях с частотой возникновения АЛП в других исследованиях, включая исследования препаратов ларонидазы.

В ходе клинических исследований 1, 2, 3 (см. Клинические исследования), а также клинического исследования с целью определения оптимальной дозы, в котором участвовало 8 пациентов в возрасте от 3 до 17 лет, которым вводили  ларонидазу в/в 1 раз/нед в дозе 0,58 мг/кг, у 70 из 73 (96%) получавших ларонидазу появились антитела к ларонидазе, представляющие собой IgG (т.н. АЛП). У троих пациентов, у которых АПЛ не было, имелся МПС I с синдромом Гурлер-Шейе. У большинства из 70 пациентов, у которых были АЛП, их возникновение происходило в течение 2 мес после начала лечения ларонидазой. Титры АЛП достигали пика примерно через 4 мес и с течением времени, как правило, снижались. Более высокие титры АЛП наблюдались у пациентов с МПС I в форме Гурлер. Нейтрализующие антитела, которые ингибировали клеточный захват ларонидазы, обнаруживались у 38 из 70 (54%) пациентов с АЛП. У 1 из 70 (1,4%) пациентов с АЛП обнаруживались нейтрализующие антитела, которые ингибировали активность фермента ларонидазы.

Влияние антител к ЛС на фармакокинетику

В ходе исследования 1 у некоторых получавших лиронидазу пациентов с АЛП плазменный клиренс ларонидазы на 12-й нед оказался выше, чем на 1-й; у пациентов с более высоким титром АЛП клиренс наблюдался более высокий. На 26-й нед плазменный клиренс ларонидазы был сопоставим с таковым на 1-й нед.

Влияние антител к ЛС на фармакодинамику

Среди 70 получавших ларонидазу пациентов с описанными выше АЛП, у пациентов с более низкими титрами АЛП наблюдалось снижение уровня ГАГ в моче более чем на 50% на 26-й нед, а у пациентов с более высокими титрами АЛП — снижение ГАГ в моче менее чем на 50%. Подобная корреляция наблюдалась у пациентов с МПС I в форме Гурлер-Шейе или Шейе. У пациентов же МПС I в форме Гурлер четкой корреляции не наблюдалось, поскольку титры АЛП у них были высокие, а снижение уровня ГАГ в моче было вариабельным. В ходе пострегистрационных исследований у получавших ларонидазу пациентов с АЛП корреляция между процентом снижения ГАГ в моче и титрами АЛП наблюдалась обратная. Пациенты с устойчивыми титрами АЛП чаще имели высокие титры АЛП, и снижение ГАГ в моче у них наблюдалась реже.

Влияние антител к ЛС на эффективность и безопасность

В ходе клинических исследований корреляции между присутствием АЛП и терапевтическим ответом на величину форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) или на расстояние, пройденное в тесте с шестиминутной ходьбой (ТШХ), выявлено не было.

В ходе исследований 1 и 2 у 9 получавших ларонидазу пациентов с сильными  реакциями на инфузию был взят анализ на специфические антитела к ларонидазе класса IgE. У одного из 9 результат анализа на специфические антитела к ларонидазе класса IgE оказался положительный.

Данные Регистра МПС I по антителам к ларонидазе IgE и IgG основаны на результатах оценки 10 получавших ларонидазу пациентов с подозрением на реакции гиперчувствительности, образцы на определения иммуногенности у которых брали в течение 7 дней с момента проявления реакции (см. «Побочные действия»). Из 10 пациентов у 9 результат анализа на специфические для ларонидазы антитела класса IgE и/или IgG был положительный, а у 1-го пациента — отрицательный, как на антитела класса IgE, так и на IgG.

В ходе пострегистрационных исследований у пяти принимавших ларонидазу пациентов с анафилактической реакцией АЛП обнаруживались в течение 7 дней с момента проявления реакции. Из этих 5 у 3 пациентов результаты анализов на антитела к ларонидазе IgE и/или IgG оказались положительными, а у 2 других антител IgE обнаружено не было, результаты анализов на антитела IgG представлены не были.

Клинические исследования

Клинические исследования с участием пациентов в возрасте 6 лет и старше

Исследование 1 (NCT00912925) представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 45 пациентов с МПС I, включая 1 пациента с синдромом Гурлер, 37 — с синдромом  Гурлер-Шейе и 7 — МПС I с синдромом Шейе. Среди 45 пациентов, прошедших исследование 1 полностью, 22 (49%) были мужского пола, а 23 (51%) — женского, в возрасте от 6 до 43 лет, средний возраст — 15,5 года. 37 (82%) пациентов были представителями европеоидной расы, 2 (4%) — монголоидной расы, 6 (13%) — других рас; представителей негроидной расы не было. По этнической принадлежности 4 (9%) были латиноамериканцы. У всех пациентов исходная величина ФЖЕЛ оказалась не выше 77%. Пациентам вводили либо ларонидазу в/в в дозе 0,58 мг/кг 1 раз/нед, либо плацебо 1 раз/нед в течение 26 нед. Все 45 произвольно отобранных пациентов прошли исследование полностью.

В качестве главного критерия эффективности были выбраны процентное расчетное значение ФЖЕЛ и расстояние, пройденное в ТШХ. Через 26 нед у получавших ларонидазу пациентов по сравнению с получавшими плацебо наблюдалось улучшение по ФЖЕЛ и по пройденному в ТШХ расстоянию (таблица 1).

Таблица 1

Изменение по сравнению с исходным уровнем ФЖЕЛ и расстоянием, пройденным в ТШХ, у взрослых и детей с МПС I, получавших ларонидазу или плацебо в течение 26 нед (исследование 1)

¹ По критерию Уилкоксона для связных выборок.

Физиологическая активность оценивалась по степени изменения размера печени и уровня ГАГ в моче. Размер печени и уровень ГАГ в моче у получавших ларонидазу пациентов снизились по сравнению с получавшими плацебо. В течение всего 6-месячного исследования ни у одного пациента, которым вводили ларонидазу, не было выхода на нормальный диапазон по уровню ГАГ в моче.

Исследование 2 (NCT00146770) представляло собой 182-недельное открытое неконтролируемое расширенное исследование всех 45 пациентов, уже прошедших исследование 1. Пациентам вводили ларонидазу в/в в дозе 0,58 мг/кг 1 раз/нед. 40 (89%) пациентов прошли исследование полностью к 182-й нед. 5 (11%) пациентов, которым ввводили плацебо в ходе исследования 1, а впоследствии в ходе исследования 2 вводили ларонидазу, прекратили лечение досрочно. Из них 2 пациента прекратили лечение из-за нежелательной реакции, 2 пациента — по собственному желанию и 1 пациентка — по причине беременности. У тех, кому вводили ларонидазу, среднее увеличение расстояния, проходимого в ТШХ, в течение дополнительных 182 нед до завершения исследования 2, сохранялось.

В конце исследования 2 снижение среднего уровня ГАГ в моче было аналогичным снижению у пациентов, которым вводили ларонидазу в конце исследования 1. Связь уровня ГАГ в моче с другими показателями клинической ответной реакции не установлена.

Клинические исследования с участием пациентов в возрасте 6 лет и младше

Исследование 3 (NCT00146757) представляло собой 52-нед открытое неконтролируемое клиническое исследование с участием 20 пациентов с МПС I, включая 16 (80%) с синдромом Гурлер и 4 (20%) — с синдромом Гурлер-Шейе. Среди 20 принявших участие в исследовании 3 пациентов — 12 (60%) были мальчиками, 8 (40%) — девочками в возрасте от 6 мес до 5 лет, средний возраст — 2,9 года. 18 (90%) были представителями европеоидной расы, 1 (5%) — негроидной расы, 1 (5%) — другой расы. Всего исследование прошли полностью 18 пациентов. Всем 20 пациентам вводили  ларонидазу в/в в дозе 0,58 мг/кг 1 раз/нед в течение 26 нед. По прошествии 26 нед лечения 16 пациентам продолжали вводить 0,58 мг/кг 1 раз/нед до 52-й нед, а 4 пациента — 1,16 мг/кг 1раз/нед с 26-й по 52-ю нед.

Снижение среднего уровня ГАГ в моче было зафиксировано на 13-й нед и сохранялось до 52-й нед. Ни у одного из тех, кому вводили ларонидазу  в течение всего 52-нед исследования выхода на нормальный уровень ГАГ в моче не было. Изменения уровня ГАГ в моче у детей в возрасте 6 лет и младше были аналогичны изменениям, зафиксированным у пациентов старшего возраста в ходе исследований 1 и 2 (от 6 до 43 лет). Связь уровня ГАГ в моче с другими показателями клинической ответной реакции не установлена.

Ларонидаза показана для лечения взрослых и детей с мукополисахаридозом I типа (МПС I) в форме болезни Гурлер-Шейе, а также пациентов с МПС I в форме болезни Шейе, у которых наблюдаются умеренные или тяжелые симптомы.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Нет.

С осторожностью

- безопасность и эффективность приема ларонидазы пациентами с синдромом Шейе в слабой форме не подтверждены;

- влияния ларонидазы на последствия болезни для ЦНС не установлено.

Беременность

Краткое описание рисков

Данные субрегистра пациентов с беременностью Регистра МПС I, опубликованных отчетов конкретных случаев заболеваний, а также сведения международной базы данных Фармаконадзора по применению ларонидазы более чем 30 беременными женщинами не свидетельствуют о наличии связанного с ее приемом риска серьезных врожденных дефектов, выкидышей или неблагоприятных для матери или плода исходов. Решение о том, продолжать ли лечение МПС I у конкретной беременной женщины, должно быть индивидуальным. Отсутствие лечения МПС I может привести к неблагоприятным исходам беременности и развития ребенка (см. Клинические аспекты). Никаких доказательств вреда плоду крыс при введении ларонидазы во время органогенеза в дозах, превышающих рекомендуемую для человека в 6,2 раза (см. Данные), не наблюдалось.

О наличии косвенного риска серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы неизвестно. Все беременности сопряжены с фоновым риском врожденных пороков, потери плода или других неблагоприятных исходов. У населения США в целом расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при подтвержденной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Клинические аспекты

Риск для матери и/или плода на фоне заболевания. Беременность может усугубить имеющиеся клинические проявления МПС и привести к неблагоприятным исходам беременности как для матери, так и для плода.

Данные, полученные на животных

При введении ларонидазы беременным самкам крыс в период органогенеза (дни беременности  с 7-го по 17-й) в дозах 0, 0,036, 0,36 или 3,6 мг/кг/сут в/в (что эквивалентно 7,3, 73,1, 730,8 ЕД/кг/сут) у них наблюдалось снижение прироста массы тела и объема потребления пищи без соответствующего воздействия на репродуктивные и пометные параметры, включая количество и распределение желтых тел, имплантацию, а также раннюю и позднюю резорбцию при дозах до 3,6 мг/кг/сут (в 6,2 раза выше рекомендуемой для человека — 0,58 мг/кг по основанию мг/кг). Влияние ларонидазы на развитие эмбриона и плода у других видов не оценивалось.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Имеющихся данных обследования одной пары мать-дитя для оценки наличия или отсутствия ларонидазы в грудном молоке недостаточно. В пострегистрационных случаях применение ларонидазы кормящими женщинами никаких побочных эффектов у грудных детей зафиксировано не было. При учете потенциальных неблагоприятных последствий применения ларонидазы или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует учитывать положительный эффект от грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в ларонидазе.

Следующие серьезные и/или клинически значимые побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилактическая реакция;

- острая сердечно-дыхательная недостаточность на фоне приема;

- острая сердечно-дыхательная недостаточность;

- инфузионные реакции.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата неблагоприятных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.

Серьезными побочными реакциями, зафиксированными при применении ларонидазы в ходе клинических испытаний, были анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности. Наиболее распространенными были  инфузионные реакции. Со временем по мере применении ларонидазы частота инфузионных реакций снижалась, а большинство таковых была легкой и средней степени тяжести.

Клинические испытания с участием пациентов в возрасте 6 лет и старше

45 пациентов с МПС I в возрасте от 6 до 43 лет с равномерным гендерным распределением (23 женского пола и 22 — мужского) приняли участие в 26-нед двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (исследование 1) применения  ларонидазы. Из 45 пациентов у 1-го была клинически диагностирована синдром Гурлер, у 37 — синдром Гурлер-Шейе и у 7 — синдром Шайе. Пациенты были рандомизированы на введение либо ларонидазы в дозе 0,58 мг/кг/нед в/в в течение 26 нед, либо плацебо. Перед инфузионным введением всем пациентам назначались жаропонижающие и антигистаминные препараты. У 32% (7 из 22) пациентов, которым вводили  ларонидазу, были зарегистрированы инфузионные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, зафиксированными у применявших  ларонидазу пациентов, были покраснение лица, пирексия, головная боль и сыпь. У 5 принимавших ларонидазу пациентов (23%) наблюдалось покраснение лица; прочие реакции фиксировались реже. Менее распространенные реакции на инфузию включали ангионевротический отек (включая отек лица), гипотонию, парестезию, чувство жара, избыточное потоотделение, тахикардию, рвоту, боль в спине и кашель. Среди прочих зафиксированных побочных реакций были бронхоспазм, одышка, крапивница и зуд.

В таблице 2 перечисляются побочные реакции и отдельные отклонения лабораторных показателей, которые были зафиксированы в течение 26-недельного плацебо-контролируемого исследования (исследование 1) у пациентов, которых среди применявших ларонидазу было как минимум на 2 больше, чем среди тех, кому вводили плацебо.

Таблица 2

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе исследования 1 у взрослых пациентов и детей с МПС I, которых среди применявших ларонидазу было как минимум на 2 больше, чем среди получавших плацебо

Все 45 пациентов, прошедших плацебо-контролируемое исследование (исследование 1), продолжили лечение в рамках открытого неконтролируемого расширенного исследования (исследование 2). Всем пациентам вводили ларонидазу в дозе 0,58 мг/кг 1 раз/нед в течение 182 нед. Наиболее серьезными побочными реакциями при инфузиях ларонидазы в ходе исследования 2 оказались анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»). У одного пациента были зафиксированы анафилактическая реакция в виде крапивницы и обструкции дыхательных путей, а также положительный результат теста на связывающие ларонидазу антитела IgG и IgE и активацию комплемента. Наиболее распространенными (у 49% принимавших ларонидазу, 22 из 45) и требующими вмешательства побочными реакциями оказались инфузионные реакции. Наиболее распространенными у применявших ларонидазу побочными реакциями оказались сыпь (13%), покраснение лица (11%), пирексия (11%), головная боль (9%), боль или неприятные физические ощущения в животе (9%) а также реакция в месте инъекции (9%). Менее распространенными были тошнота (7%), диарея (7%), ощущение жара или холода (7%), рвота (4%), зуд (4%), артралгия (4%) и крапивница (4%). Среди других частых побочных реакций были боль в спине и костно-мышечная боль.

Клинические испытания с участием пациентов в возрасте 6 лет и младше

Исследование 3 заключалось в 52-нед открытом неконтролируемом исследовании 20 пациентов с МПС I в возрасте от 6 мес до 5 лет (на момент включения в исследование). У 16 пациентов клинически был диагностирован синдром Гурлер, а у 4 — синдром Гурлер-Шейе. Все 20 пациентов получали ларонидазу в дозе 0,58 мг/кг 1 раз/нед в течение 26 нед и до 52 нед. Перед инфузионным введением всем пациентам назначались жаропонижающие и антигистаминные препараты.

Характер и степень тяжести инфузионных реакций оказались схожими у пожилых пациентов с менее тяжелым течением заболевания (исследования 1 и 2) и у молодых — с более тяжелым течением заболевания (исследование 3). Наиболее часто в качестве побочных реакций в ходе исследования 3 у 35% (7 из 20) пациентов фиксировались инфузионные, включая пирексию (30%), озноб (20%), повышение АД (10%), тахикардию (10%), а также снижение насыщения крови кислородом (10%). Среди прочих частых инфузионных реакций у ≥5% пациентов фиксировались бледность, тремор, затруднение дыхания, свистящее дыхание, крепитирующие хрипы (в легких), зуд и сыпь.

Опыт пострегистрационного применения

В ходе пострегистрационного применения ларонидазы выявлены следующие неблагоприятные побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их к экспозиции препарата не всегда возможно.

По результатам пострегистрационного применения ларонидазы, были зафиксированы тяжелые и серьезные инфузионные реакции, причем некоторые из них опасные для жизни, включая анафилактический шок (см. «Меры предосторожности») и отек гортани.

Среди побочных реакций с летальным исходом в ходе пострегистрационного исследования применения ларонидазы фиксировались остановка сердца и дыхания, дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность и пневмония. Указанные проявления фиксировались у больных МПС I с сопутствующим заболеванием (см. «Меры предосторожности»).

Дополнительные побочные реакции включали усталость, периферические отеки, покраснение кожи и цианоз.

Сообщалось о небольшом числе случаев экстравазации у тех пациентов, кому вводили ларонидазу. О некрозе тканей на фоне экстравазации не сообщалось.

Побочные реакции на лекарственные препараты на фоне антител, включая анафилактическую реакцию

В Регистре МПС I и материалах других пострегистрационных исследований специфичные к ларонидазе антитела IgE и/или IgG, по-видимому, имели отношение к возникновению  у пациентов, получавших ларонидазу, анафилактической реакции, а также, как предполагалось, и реакции гиперчувствительности (см. «Фармакология»).

Информация отсутствует.

Информация отсутствует.

В/в.

Рекомендуемая доза ларонидазы — 0,58 мг/кг (фактическая масса тела) 1 раз/нед в виде в/в инфузии.

Реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилактическая реакция

У пациентов во время инфузий ларонидазы или в течение 3 ч после них фиксировались реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилактическая реакция. Некоторые из них, включая дыхательную недостаточность, затруднение дыхания, стридор, тахипноэ, бронхоспазм, обструктивное расстройство дыхательных путей, кислородную недостаточность, пониженное АД, замедление сердечного ритма и крапивницу, — были опасными для жизни.

В ходе клинических и пострегистрационных исследований применения  ларонидазы примерно у 1% пациентов наблюдались тяжелые или серьезные реакции гиперчувствительности. У пациентов с МПС I ранее сформировавшаяся обструкция верхних дыхательных путей, вероятно, повышала степень тяжести некоторых реакций.

Перед введением ларонидазы в качестве меры медикаментозной подготовки следует рассмотреть возможность применения пациентами антигистаминных препаратов с добавлением или без добавления жаропонижающих средств за 60 мин до начала инфузии. Во время введения ларонидазы должны быть организованы соответствующие меры медицинского контроля и обеспечения, включая готовность оборудования сердечно-легочной реанимации. Из-за возможности проявления рецидивирующих реакций некоторым пациентам, у которых серьезные реакции наблюдаются изначально, может потребоваться длительное наблюдение.

При проявлении тяжелой реакции гиперчувствительности (например, анафилактической) введение ларонидазы следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение. Если пациентам с МПС I может быть назначен эпинефрин, важно следить, чтобы у них не развилась крайне распространенная у этой группы ИБС. В качестве мер вмешательства предпринимались реанимация, искусственная вентиляция легких, экстренная трахеотомия, госпитализация, а также лечение ингаляционными бета-адренергическими агонистами, эпинефрином и в/в введение кортикостероидов (см. «Побочные действия»).

После возникновения тяжелых реакций гиперчувствительности (в т.ч. анафилактической) следует оценить целесообразность повторного введения ларонидазы с точки зрения его положительных и отрицательных последствий. Пациентам можно провести повторную инфузию с более низкой частотой. Для пациентов с тяжелой реакцией гиперчувствительности можно рассмотреть возможность применения  препаратов, снижающих чувствительность к ларонидазе. Если решение о повторном введении ларонидазы принято, следует убедиться в том, что инфузию пациент переносит. Если инфузию пациент переносит хорошо, то частоту ее можно увеличить до рекомендуемой.

При возникновении  легкой или умеренной реакции гиперчувствительности следует рассмотреть возможность временной приостановки инфузий либо снижения их частоты.

Острые респираторные осложнения на фоне применения

У одного пациента с острым бронхитом и гипоксией во время первой инфузии ларонидазы наблюдалось усиление тахипноэ (прошло без вмешательства). В течение 30 мин после завершения инфузии респираторные симптомы у пациента возобновились (сняты путем бронхолитической терапии). Примерно спустя 6 ч после инфузии у пациента начался кашель, затем наступила остановка дыхания и летальный исход.

Пациенты с лихорадочными или респираторными заболеваниями в острой форме во время инфузии ларонидазы потенциально подвергаются на ее фоне более высокому риску побочных реакций. Перед введением ларонидазы клиническое состояние пациента следует тщательно оценить, после чего рассмотреть возможность отсрочки инфузии ларонидазы.

У пациентов с МПС I распространен синдром обструктивного апноэ сна. Перед началом введения ларонидазы у них следует проверить проходимость дыхательных путей. При лечении пациентов, которым во время сна подается кислород, либо в дыхательных путях которых поддерживается постоянное положительное давление, готовность к выполнению таких процедур должна быть постоянной на случай возникновения реакции на инфузию либо сильной сонливости/сна на фоне применения антигистаминных препаратов.

Острая сердечно-дыхательная недостаточность

В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о случаях острой сердечно-дыхательной недостаточности на фоне применения ларонидазы (см. «Побочные действия»). Кардиостатус или функция дыхания у пациентов, страдающих от перегрузки жидкостью, либо с сопутствующими респираторными заболеваниями в острой форме или нарушениями сердечной и/или дыхательной функции, при которых показано ограничение жидкости, во время инфузий могут сильно интенсифицироваться. При назначении ларонидазы таким пациентам следует учесть возможность снижения общего объема и частоты инфузии. Во время инфузии ларонидазы необходимо обеспечить надлежащий медицинский контроль и меры поддержки, а некоторым пациентам — и более длительное наблюдение с учетом их индивидуальных потребностей.

Инфузионные реакции

Ларонидаза может вызывать инфузионные реакции. Перед применением ларонидазы в качестве меры медикаментозной подготовки с целью снижения риска инфузионные реакции следует рассмотреть возможность применения  пациентами антигистаминных препаратов с добавлением или без добавления жаропонижающих средств за 60 мин до начала инфузии. При этом и после медикаментозной подготовки инфузионные реакции проявиться все равно могут.

В случае тяжелой инфузионной реакции введение ларонидазы следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение. После инфузионной реакции в тяжелой форме целесообразность повторного введения ларонидазы следует оценить с точки зрения его плюсов и минусов. Повторное лечение пациентам можно провести с меньшей частотой. Как только пациент начинает инфузию переносить, ее частоту можно увеличивать до рекомендуемой.

При возникновении инфузионных реакций легкой или средней степени тяжести следует оценить целесообразность временной приостановки или снижения частоты инфузии (см. «Побочные действия»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Исследования на животных по оценке мутагенного и канцерогенного потенциала ларонидазы не проводились.

Выявлено, что при в/в введении в дозах до 3,6 мг/кг (в 6,2 раза превышающих рекомендуемую дозу для человека) ларонидаза не влияет на фертильность и репродуктивную функцию самцов и самок крыс.

Особые группы пациентов

Применение у детей. При лечении детей с МПС I Гурлер и Гурлер-Шейе, а также детей с МПС I с синдромом Гурлер-Шейе с умеренными или тяжелыми симптомами безопасность и эффективность ларонидазы доказаны. Безопасность и эффективность ларонидазы при лечении детей с легкой формой Шейе не доказаны.

Целесообразность применения ларонидазы для лечения этих заболеваний подтверждается результатами хорошо контролируемого клинического исследования соответствующего уровня (исследование 1) с последующим открытым расширенным исследованием (исследование 2) с участием взрослых и детей с МПС I, а также в ходе открытого неконтролируемого клинического исследования с участием детей с МПС I в возрасте от 6 мес до 5 лет (исследование 3). Безопасность и эффективность ларонидазы при лечении детей в возрасте от 6 мес до 5 лет оказалась аналогичной у детей в возрасте от 6 до 18 лет и взрослых при тех же показаниях (см. «Побочные действия», Клинические исследования).

Применение у пожилых пациентов. Клинических исследований применения ларонидазы у пациентов в возрасте от 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция на ДВ от реакции более молодых пациентов, не проводилось.