Зипрасидон (Ziprasidonum) описание

• Структурная формула
• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Зипрасидон
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Зипрасидон
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Зипрасидон
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Зипрасидон

Зипрасидон выпускается в виде капсул (зипрасидона гидрохлорид) для перорального применения и в виде инъекций (зипрасидона мезилат) только для в/м применения. Зипрасидон — это психотропное средство, химически не связанное с фенотиазиновыми или бутирофеноновыми антипсихотическими средствами. Его молекулярная масса составляет 412,94 Да (свободное основание).

Капсулы зипрасидона содержат моногидрохлорид, моногидратную соль зипрасидона. Ее молекулярная масса составляет 467,42 Да. Моногидрат гидрохлорида зипрасидона представляет собой порошок от белого до слегка розового цвета.

Зипрасидон для инъекций содержит лиофилизированную форму тригидрата мезилата зипрасидона. Ее молекулярная масса составляет 563,09 Да.

Механизм действия

Механизм действия зипрасидона может быть обусловлен сочетанием антагонизма к дофаминовым рецепторам типа 2 (D₂) и серотониновым рецепторам типа 2 (5-HT₂).

Фармакодинамика

Зипрасидон обладает относительно высокой аффинностью к дофаминовым рецепторам D₂ и D₃, серотониновым рецепторам 5-HT_2A, 5-HT_2C, 5-HT_1A, 5-HT_1D и альфа₁-адренорецепторам (Ki составляет 4,8; 7,2; 0,4; 1,3; 3,4; 2 и 10 нМ соответственно), а также умеренной аффинностью к гистаминовому H₁-рецептору (Ki=47 нМ). Зипрасидон является антагонистом рецепторов D₂, 5-HT_2A и 5-HT_1D и агонистом рецептора 5-HT_1A. Он ингибирует синаптический обратный захват серотонина и норэпинефрина. Значимой аффинности к другим исследованным рецепторам и участкам связывания, включая холинергические мускариновые рецепторы (IC₅₀ >1 мкМ), не выявлено.

Фармакокинетика

Фармакокинетика при пероральном применении

Активность зипрасидона в основном обусловлена самим веществом. При многократном применении фармакокинетика зипрасидона дозозависима в пределах рекомендуемого клинического диапазона доз, а его кумуляция предсказуема. Зипрасидон в основном выводится путем печеночного метаболизма, со средним терминальным T_1/2 около 7 ч. Равновесное состояние достигается в течение 1–3 дней терапии. Средний кажущийся системный клиренс составляет 7,5 мл/мин/кг. Маловероятно, что зипрасидон влияет на метаболизм ЛС, метаболизирующихся с участием ферментов цитохрома P450.

Всасывание. Зипрасидон хорошо всасывается после перорального приема, достигая C_max в плазме через 6–8 ч. Абсолютная биодоступность при приеме дозы 20 мг с пищей составляет около 60%. Прием пищи увеличивает всасывание зипрасидона до двух раз.

Распределение. Средний кажущийся V_d зипрасидона составляет 1,5 л/кг. Более 99% вещества связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Связывание зипрасидона с белками плазмы in vitro не изменялось под влиянием варфарина или пропранолола — ЛС с высокой степенью связывания, и сам зипрасидон не изменял их связывание. Таким образом, риск взаимодействий за счет вытеснения из связей с белками минимален.

Метаболизм и выведение. Зипрасидон подвергается активному метаболизму после приема внутрь. В неизмененном виде <1% выводится почками и <4% через ЖКТ. Основное выведение происходит по трем метаболическим путям с образованием четырех основных циркулирующих метаболитов: бензизотиазолсульфоксида, бензизотиазолпиперазинсульфона, сульфоксида зипрасидона и S-метилдигидрозипрасидона. Около 20% дозы выводится почками и около 66% — через ЖКТ. Неизмененный зипрасидон составляет примерно 44%. Исследования in vitro с использованием субклеточных фракций печени человека показывают, что S-метилдигидрозипрасидон образуется в два этапа. Реакция восстановления опосредована в первую очередь химическим восстановлением глутатионом, а также ферментативным восстановлением альдегидоксидазой, а последующее метилирование опосредовано тиолметилтрансферазой. Исследования in vitro с микросомами печени и рекомбинантными ферментами показали, что основной фермент, участвующий в окислительном метаболизме зипрасидона, — CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2. По данным об экскретируемых метаболитах in vivo, менее трети метаболического клиренса осуществляется через окисление, опосредованное цитохромом P450, а примерно две трети — через восстановительные процессы.

Фармакокинетика при в/м применении

Системная биодоступность. Биодоступность зипрасидона при в/м введении составляет 100%. После в/м введения однократных доз C_max в сыворотке обычно достигается примерно через 60 мин после введения или раньше, а средний T_1/2 составляет от 2 до 5 ч. Экспозиция увеличивается в дозозависимом порядке, и после 3 дней в/м введения наблюдается лишь незначительная кумуляция.

Метаболизм и выведение. Хотя метаболизм и выведение зипрасидона при в/м введении систематически не изучались, в/м путь введения, как ожидается, не изменяет метаболические пути.

Клинические исследования

Шизофрения

Эффективность перорального применения зипрасидона при лечении шизофрении оценивалась в пяти плацебо-контролируемых исследованиях, 4 краткосрочных (4- и 6-недельных) и одном поддерживающем исследовании. Все исследования проводились с участием взрослых стационарных пациентов, симптомы большинства из которых соответствовали критериям шизофрении по данным Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM III-R, актуально для США). Каждое исследование включало 2–3 фиксированные дозы зипрасидона, а также плацебо. В 4 из 5 исследований удалось отличить зипрасидон от плацебо; в одном краткосрочном исследовании этого сделать не удалось. Хотя в 1 из 3 краткосрочных исследований в качестве сравнительного лечения была включена одна группа фиксированной дозы галоперидола, этого исследования было недостаточно для обеспечения надежного и валидного сравнения зипрасидона и галоперидола.

В исследованиях для оценки психиатрических признаков и симптомов использовалось несколько инструментов. Шкала краткой психиатрической оценки (Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS) и шкала позитивных и негативных симптомов (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) представляют собой многофакторные опросники общей психопатологии, обычно применяемые для оценки эффекта лекарственной терапии при шизофрении. Кластер психоза BPRS (концептуальная дезорганизация, галлюцинаторное поведение, подозрительность и необычное содержание мыслей) считается особенно полезным поднабором для оценки пациентов с активной психотической формой шизофрении. Второй широко используемый метод оценки — шкала общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale, CGI) — отражает впечатление опытного наблюдателя, хорошо знакомого с проявлениями шизофрении, об общем клиническом состоянии пациента. Кроме того, в одном из исследований применялась шкала оценки негативных симптомов (Scale for the Assessment of Negative Symptoms, SANS) для оценки негативной симптоматики.

Результаты исследований перорального применения зипрасидона при шизофрении. В 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=139), в котором сравнивались две фиксированные дозы зипрасидона (20 и 60 мг 2 раза/сут) с плацебо, только доза 60 мг превосходила плацебо по общей шкале BPRS и шкале тяжести CGI. Более высокая доза не показала превосходства над плацебо по кластеру психоза BPRS или шкале SANS.

В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=302), в котором сравнивались две фиксированные дозы зипрасидона (40 и 80 мг 2 раза/сут) с плацебо, обе дозы превосходили плацебо по общей шкале BPRS, кластеру психоза BPRS, шкале CGI, а также по общей шкале PANSS и ее подшкале негативной симптоматики. Хотя доза 80 мг 2 раза/сут имела численно больший эффект, чем доза 40 мг, разница не была статистически значимой.

В другом 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=419), в котором сравнивались 3 фиксированные дозы зипрасидона (20, 60 и 100 мг 2 раза/сут) с плацебо, все три дозы превосходили плацебо по общей шкале PANSS, общей шкале BPRS, кластеру психоза BPRS и шкале тяжести CGI. Только доза 100 мг 2 раза/сут показала статистическое превосходство над плацебо по подшкале негативной симптоматики PANSS. Четкой зависимости «доза-ответ» в диапазоне от 20 до 100 мг 2 раза/сут выявлено не было.

В 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=200), в котором сравнивались три фиксированные дозы зипрасидона (5, 20 и 40 мг 2 раза/сут), ни одна из доз не продемонстрировала статистически значимого превосходства над плацебо ни по одному из оцениваемых показателей.

В исследовании с участием стабильных пациентов с хронической или подострой шизофренией (n=294), находившихся на стационарном лечении не менее 2 мес (с оценкой по шкале CGI-S <5 на исходном уровне), после 3-дневного односторонне слепого вводного периода применения плацебо пациенты были рандомизированы на одну из трех доз зипрасидона (20, 40 или 80 мг 2 раза/сут) или плацебо и наблюдались на предмет рецидива. Критерием «надвигающегося психотического рецидива» считались увеличение значения по шкале CGI на ≥6 (значительное или очень значительное ухудшение) и/или ≥6 баллов (умеренно выражено) по пунктам «враждебность» или «нежелание сотрудничать» шкалы PANSS два дня подряд. Зипрасидон показал статистически значимое преимущество по времени до рецидива по сравнению с плацебо, при этом значимых различий между дозами не наблюдалось. Данных было недостаточно для анализа подгрупп по возрасту и расе. Анализ по полу не выявил различий в ответе на лечение.

Биполярное аффективное расстройство I типа (острые маниакальные или смешанные эпизоды и поддерживающая терапия в дополнение к литию или вальпроату)

Острые маниакальные и смешанные эпизоды, связанные с биполярным расстройством I типа. Эффективность зипрасидона была доказана в двух плацебо-контролируемых двойных слепых 3-недельных исследованиях монотерапии у пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа — маниакальный или смешанный эпизод с психотическими симптомами или без них. Основными инструментами оценки маниакальных симптомов в этих исследованиях были (1) шкала оценки мании (Mania Rating Scale, MRS), основанная на модифицированной версии диагностического интервью для аффективных расстройств и шизофрении с изменениями (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia Change version, SADS-CB), с пунктами, сгруппированными в подшкалу маниакального синдрома (приподнятое настроение, сниженная потребность во сне, избыток энергии, чрезмерная активность, мания величия), подшкалу поведения и мышления (раздражительность, двигательная гиперактивность, ускоренная речь, скачки мыслей, плохое суждение) и нарушенную интуицию; и (2) шкала общего клинического впечатления —тяжесть заболевания (CGI-S), которая использовалась для оценки клинической значимости терапевтического ответа.

Результаты клинических исследований зипрасидона у взрослых с биполярным расстройством I типа (маниакальные/смешанные эпизоды): в первом 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=210) доза зипрасидона составляла 40 мг 2 раза/сут в первый день и 80 мг 2 раза/сут на второй день. В течение исследования была разрешена титрация дозы в пределах 40–80 мг 2 раза/сут (с шагом 20 мг 2 раза/сут). Зипрасидон показал статистически значимое превосходство над плацебо в снижении общего балла по шкале MRS и шкале CGI-S. Средняя суточная доза зипрасидона в этом исследовании составила 132 мг. Во втором 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=205) доза зипрасидона также составляла 40 мг 2 раза/сут в первый день. Со второго дня была разрешена титрация в пределах 40–80 мг 2 раза/сут (с шагом 20 мг 2 раза/сут). Зипрасидон также показал статистически значимое превосходство над плацебо в снижении общего балла по шкале MRS и шкале CGI-S. Средняя суточная доза зипрасидона составила 112 мг.

Поддерживающая терапия

Эффективность зипрасидона в качестве дополнительной терапии к литию или вальпроату при поддерживающем лечении биполярного расстройства I типа была подтверждена в плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа. В исследование включались пациенты, у которых последний эпизод был маниакальным или смешанным, с психотическими симптомами или без них. В открытой фазе исследования пациенты должны были быть стабилизированы на комбинации зипрасидона с литием или вальпроевой кислотой в течение не менее 8 нед, чтобы перейти к рандомизации. На двойной слепой рандомизированной фазе пациенты продолжали прием лития или вальпроевой кислоты и были рандомизированы на получение либо зипрасидона (2 раза/сут в общей суточной дозе от 80 до 160 мг), либо плацебо. Как правило, на поддерживающей фазе пациенты продолжали получать ту же дозу зипрасидона, на которой они были стабилизированы. Основной конечной точкой исследования было время до рецидива аффективного эпизода (маниакального, смешанного или депрессивного), требующего вмешательства. Рецидив определялся как одно из следующих событий: прекращение участия в исследовании из-за аффективного эпизода, клиническое вмешательство (например, назначение ЛС или госпитализация), балл по шкале MRS >18 или балл по шкале MADRS >18 на двух последовательных визитах, с интервалом не более 10 дней. В открытой фазе стабилизации лечение получали 584 пациента. В двойной слепой фазе 127 пациентов получали зипрасидон и 112 — плацебо. Зипрасидон продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо в увеличении времени до рецидива. Среди зарегистрированных рецидивов депрессивные эпизоды составили 53%, маниакальные — 34%, смешанные — 13%.

Неотложное лечение ажитации при шизофрении

Эффективность применения зипрасидона в/м при лечении ажитированных пациентов с шизофренией была продемонстрирована в двух краткосрочных двойных слепых исследованиях. В них участвовали пациенты, которых исследователи считали «остро ажитированными» и нуждающимися во в/м введении антипсихотика. Кроме того, пациенты должны были иметь балл ≥3 хотя бы по 3 из следующих пунктов шкалы PANSS: тревожность, напряжение, враждебность, возбуждение.Эффективность оценивалась путем анализа площади под кривой (AUC) шкалы оценки поведенческой активности (BARS) и оценки тяжести по шкале общего клинического впечатления (CGI). BARS представляет собой семибалльную шкалу с баллами от 1 (трудно или невозможно разбудить) до 7 (буйный, требует сдерживания). Исходные баллы пациентов по шкале BARS составляли в основном 5 (признаки явной активности (физической или вербальной), успокаивается после выполнения инструкций) и, по мнению исследователей, демонстрировали степень ажитации, требующую в/м терапии. Пациентов с оценкой выше 5 по шкале BARS было немного, поскольку пациенты с наиболее тяжелым ажитированным состоянием, как правило, не могли дать информированное согласие на участие в предрегистрационных клинических исследованиях.

В обоих исследованиях сравнивались более высокие в/м дозы зипрасидона с контрольной дозой 2 мг. В одном исследовании максимальная доза составляла 20 мг, ее можно было вводить до 4 раз в течение 24 ч исследования с интервалом между приемами не менее 4 ч. В другом исследовании максимальная доза составляла 10 мг, ее можно было вводить до 4 раз в течение 24 ч исследования с интервалом между приемами не менее 2 ч.

Результаты исследований: 1. в однодневном двойном слепом рандомизированном исследовании (n=79) с в/м введением зипрасидона в дозе 20 или 2 мг до четырех раз/сут зипрасидон в/м в дозе 20 мг статистически превосходил зипрасидон в/м в дозе 2 мг, что оценивалось по AUC BARS в интервале от 0 до 4 ч, а также по тяжести CGI в интервале от 4 ч и конечной точке исследования; 2. в другом однодневном двойном слепом рандомизированном исследовании (n=117) с в/м введением зипрасидона в дозе 10 или 2 мг до четырех раз/сут зипрасидон в/м в дозе 10 мг статистически превосходил зипрасидон в/м в дозе 2 мг, что оценивалось по AUC BARS в интервале от 0 до 2 ч, но не по тяжести CGI.

Зипрасидон показан для лечения шизофрении, в качестве монотерапии для лечения острых биполярных маниакальных или смешанных эпизодов и в качестве дополнения к литию или вальпроату для поддерживающего лечения биполярного расстройства. Зипрасидон в/м показан при острой ажитации у пациентов с шизофренией. При выборе альтернативных методов лечения следует учитывать бóльшую способность зипрасидона удлинять интервал QT/QTc по сравнению с несколькими другими антипсихотическими ЛС (см. «Меры предосторожности»). Удлинение интервала QTc у некоторых других препаратов связано со способностью вызывать аритмию типа torsade de pointes, потенциально фатальную полиморфную желудочковую тахикардию и внезапную смерть. Во многих случаях это приводит к выводу, что сначала следует попробовать другие препараты. Пока неизвестно, вызовет ли зипрасидон двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардию или увеличит ли он частоту внезапной смерти (см. «Меры предосторожности»).

Шизофрения

Зипрасидон показан для лечения шизофрении у взрослых (см. Клинические исследования).

Биполярное расстройство I типа (острые смешанные или маниакальные эпизоды и поддерживающая терапия в качестве дополнения к литию или вальпроату)

Зипрасидон показан в качестве монотерапии для лечения взрослых с острыми маниакальными или смешанными эпизодами, связанными с биполярным расстройством I типа (см. Клинические исследования).

Зипрасидон показан в качестве дополнения к литию или вальпроату для поддерживающей терапии биполярного расстройства I типа у взрослых (см. Клинические исследования).

Лечение острой ажитации при шизофрении

Зипрасидон показан для в/м лечения острой ажитации у взрослых пациентов с шизофренией, которым подходит лечение зипрасидоном и которым требуется в/м введение антипсихотических препаратов для быстрого контроля ажитации (см. Клинические исследования).

Поскольку нет опыта относительно безопасности в/м введения зипрасидона пациентам с шизофренией, уже принимающим зипрасидон перорально, практика совместного введения не рекомендуется.

Удлинение интервала QT

Из-за дозозависимого удлинения интервала QT, вызываемого зипрасидоном, и установленной связи между удлинением QT и фатальными аритмиями при применении некоторых других ЛС, зипрасидон противопоказан:

- пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе (включая врожденный синдром удлиненного интервала QT);

- пациентам с недавно перенесенным острым инфарктом миокарда;

- пациентам с декомпенсированной сердечной недостаточностью.

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования взаимодействия зипрасидона с другими ЛС, удлиняющими интервал QT, не проводились. Нельзя исключить аддитивный эффект зипрасидона и других ЛС с аналогичным действием. Поэтому зипрасидон не следует применять одновременно с:

- дофетилидом, соталолом, хинидином, другими антиаритмиками классов Ia и III, мезоридазином, тиоридазином, хлорпромазином, дроперидолом, пимозидом, спарфлоксацином, гатифлоксацином, моксифлоксацином, галофантрином, мефлохином, пентамидином, триоксидом мышьяка, левометадилацетатом, мезилатом доласетрона, пробуколом или такролимусом;

- другими ЛС, вызывающими удлинение QT как часть их фармакодинамического действия и имеющими это указание в полной инструкции по применению в разделе «Противопоказания» либо в виде предупреждения (см. «Меры предосторожности»).

Гиперчувствительность

Зипрасидон противопоказан лицам с установленной гиперчувствительностью.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

Зипрасидон противопоказан пациентам, принимающим ИМАО, а также в течение 14 дней после их отмены (включая линезолид и метилен синий в/в), из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»).

Беременность

Краткое описание рисков. Новорожденные, подвергавшиеся воздействию антипсихотических препаратов, включая зипрасидон, в третьем триместре, подвержены риску развития экстрапирамидных расстройств и/или симптомов отмены после родов (см. Клинические соображения). В целом имеющиеся данные опубликованных эпидемиологических исследований беременных женщин, подвергавшихся воздействию зипрасидона, не выявили связанного с ДВ риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода (см. Данные, полученные у человека). Существуют риски для матери, связанные с нелеченой шизофренией или биполярным расстройством I типа, а также с воздействием антипсихотических препаратов, включая зипрасидон, во время беременности (см. Клинические соображения).

В исследованиях на животных введение зипрасидона беременным крысам и кроликам в период органогенеза вызывало токсическое влияние на развитие при дозах, сопоставимых с рекомендованными для человека, и было тератогенным у кроликов при дозе, в 3 раза превышающей МРДЧ. У крыс, подвергавшихся воздействию зипрасидона во время беременности и лактации, наблюдалась повышенная перинатальная смертность потомства и задержка нейроповеденческого и функционального развития при дозах, меньших или сопоставимых с терапевтическими для человека (см. Данные, полученные на животных).

Клинические соображения

Риски, связанные с заболеванием у матери и/или эмбриона/плода. Нелеченая шизофрения или биполярное расстройство I типа несут риск для матери, включая повышенную вероятность рецидивов, госпитализации и суицида. Эти заболевания также ассоциированы с повышенным риском неблагоприятных перинатальных исходов, таких как преждевременные роды. Неизвестно, обусловлены ли эти исходы непосредственно заболеванием или сопутствующими факторами.

Неблагоприятные реакции у плода/новорожденного. У новорожденных, подвергавшихся воздействию антипсихотиков, включая зипрасидон, в третьем триместре беременности, сообщалось о развитии экстрапирамидных симптомов и/или симптомов отмены, таких как возбуждение, гипертония, гипотония, тремор, сонливость, дыхательная недостаточность и расстройства питания. Тяжесть этих симптомов варьировалась. Необходимо наблюдать за новорожденными и при необходимости проводить соответствующую терапию. Некоторые дети выздоравливали в течение нескольких часов или дней без специфического лечения, другим требовалась длительная госпитализация.

Данные, полученные у человека

Опубликованные данные из обсервационных исследований, регистров рождения и отдельных клинических случаев, касающихся применения атипичных антипсихотиков во время беременности, не выявили четкой связи между приемом этих препаратов и серьезными врожденными пороками. В ретроспективном когортном исследовании на основе базы данных Medicaid, включающем 9258 женщин, принимавших антипсихотики во время беременности, не было выявлено общего повышения риска серьезных врожденных дефектов.

Данные, полученные на животных

При введении зипрасидона беременным кроликам в период органогенеза наблюдалось увеличение частоты структурных аномалий у плодов (дефекты межжелудочковой перегородки, другие сердечно-сосудистые пороки и изменения в почках) при дозе 30 мг/кг/сут (в 3 раза выше МРДЧ 200 мг/сут при пересчете на площадь поверхности тела). Эти эффекты не были следствием токсического влияния на мать. Доза, при которой не наблюдалось негативного воздействия на развитие, составляла 10 мг/кг/сут (эквивалентно МРДЧ при пересчете на площадь поверхности тела). У крыс токсическое влияние на эмбрион и плод (снижение массы плода, задержка окостенения скелета) наблюдалось при введении доз 10–160 мг/кг/сут (0,5–8×МРДЧ) как в период органогенеза, так и на протяжении всей беременности, однако признаков тератогенности не было. Дозы 40 и 160 мг/кг/сут (2 и 8×МРДЧ) сопровождались токсичностью у самок. Доза, при которой не наблюдалось нарушений развития, составляла 5 мг/кг/сут (0,2×МРДЧ).

Также было зафиксировано увеличение числа мертвых новорожденных и снижение выживаемости в первые 4 дня лактации у потомства самок крыс, получавших зипрасидон в дозах от 10 мг/кг/сут (0,5×МРДЧ) и выше в период беременности и лактации. Задержки в развитии (снижение массы тела детенышей) и нарушения нейроповеденческих функций (задержка открытия глаз, нарушение рефлекса выпрямления) наблюдались при дозах от 5 мг/кг/сут (0,2×МРДЧ) и выше. Уровень, при котором не отмечались данные эффекты, установлен не был.

Кормление грудью

Краткое описание рисков. Ограниченные данные из опубликованного клинического случая свидетельствуют о содержании зипрасидона в грудном молоке. Хотя не сообщалось о неблагоприятных эффектах у грудных детей, подвергшихся воздействию зипрасидона через грудное молоко, имеются сообщения о чрезмерной седации, раздражительности, плохом аппетите и экстрапирамидных симптомах (тремор и аномальные сокращения мышц) у младенцев, получавших другие атипичные антипсихотики через грудное вскармливание (см. Клинические соображения). Информация о влиянии зипрасидона на выработку грудного молока отсутствует. При принятии решения о грудном вскармливании следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, необходимость применения зипрасидона для матери, а также возможные побочные эффекты для грудного ребенка как от зипрасидона, так и от основного заболевания матери.

Клинические соображения. Младенцы, подвергающиеся воздействию зипрасидона, должны находиться под наблюдением на предмет развития чрезмерной седации, раздражительности, нарушений питания и экстрапирамидных симптомов (тремор и аномальные сокращения мышц).

Следующие побочные реакции более подробно описаны в разделах «Противопоказания», «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»:

- повышенная летальность среди пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией;

- побочные реакции со стороны головного мозга, включая инсульт, у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией;

- удлинение интервала QT и риск внезапной смерти;

- серотониновый синдром;

- злокачественный нейролептический синдром;

- тяжелые кожные побочные реакции;

- поздняя дискинезия;

- метаболические изменения;

- сыпь;

- ортостатическая гипотензия;

- падения;

- лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз;

- судороги;

- дисфагия;

- гиперпролактинемия;

- вероятность когнитивных и двигательных нарушений;

- приапизм;

- вариабельность температуры тела;

- суицид.

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях одного препарата зипрасидона, не может быть напрямую сопоставлена с частотой побочных реакций в исследованиях других препаратов зипрасидона и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемую в условиях реальной клинической практики.

Клинические исследования с пероральным применением зипрасидона включали около 5700 пациентов и/или здоровых добровольцев, получавших одну или несколько доз препарата. Из этих 5700 более 4800 были пациентами, участвовавшими в исследованиях эффективности с многократным введением доз; суммарная продолжительность их воздействия составляла приблизительно 1831 пациенто-год. Эти пациенты включали (1) 4331 пациента, участвовавших в исследованиях с многократным введением доз, преимущественно при шизофрении, что составило приблизительно 1698 пациенто-лет воздействия по состоянию на 5 февраля 2000 года; и (2) 472 пациента, участвовавших в исследованиях при маниакальных эпизодах биполярного расстройства, что составило приблизительно 133 пациенто-года воздействия. Дополнительно 127 пациентов с биполярным расстройством участвовали в исследовании длительного поддерживающего лечения, что соответствовало приблизительно 74,7 пациенто-года воздействия зипрасидона. Условия и продолжительность лечения в клинических исследованиях включали открытые и двойные слепые исследования, исследования в стационаре и амбулаторные исследования, а также краткосрочное и длительное воздействие.

Клинические исследования внутримышечной формы зипрасидона включали 570 пациентов и/или здоровых добровольцев, получивших одну или несколько инъекций препарата. Более 325 из них участвовали в исследованиях с многократным введением доз. Нежелательные реакции, возникшие в ходе терапии, выявлялись на основании добровольно сообщенных нежелательных явлений, а также результатов физикальных обследований, оценки показателей жизнедеятельности, массы тела, лабораторных анализов, ЭКГ и офтальмологических обследований.

Указанные частоты побочных реакций представляют собой долю пациентов, у которых хотя бы один раз возникла побочная реакция, появившаяся на фоне терапии. Реакция считалась возникшей на фоне лечения, если она появилась впервые или ухудшилась после начала терапии по сравнению с исходным уровнем.

Побочные явления, выявленные в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях перорального зипрасидона

Следующие данные основаны на краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях при шизофрении (объединенные данные двух 6-недельных и двух 4-недельных исследований с фиксированными дозами) и при маниакальной фазе биполярного расстройства (объединенные данные двух 3-недельных исследований с гибкими дозами), в которых зипрасидон применяли в суточных дозах от 10 до 200 мг.

Наиболее часто наблюдаемые побочные реакции в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях

Следующие побочные реакции наблюдались наиболее часто при применении зипрасидона (частота ≥5%) и не наблюдались с сопоставимой частотой у пациентов, получавших плацебо (частота при применении зипрасидона была как минимум в 2 раза выше, чем при плацебо):

- исследования при шизофрении (таблица 1): сонливость, инфекция дыхательных путей.

- исследования при биполярном расстройстве (таблица 2): сонливость; экстрапирамидные симптомы, включающие экстрапирамидный синдром, гипертонию, дистонию, дискинезию, гипокинезию, тремор, парез/паралич и подергивания (ни одна из этих реакций по отдельности не наблюдалась с частотой более 10% в исследованиях при маниакальных эпизодах); головокружение (включая головокружение и предобморочное состояние); акатизия; нарушения зрения; астения; рвота.

Шизофрения

Побочные реакции, связанные с прекращением лечения в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях перорального применения зипрасидона

Примерно 4,1% (29 из 702) пациентов, получавших зипрасидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях, прекратили лечение из-за побочной реакции, по сравнению с примерно 2,2% (6 из 273) пациентов, получавших плацебо. Наиболее частой причиной прекращения лечения была сыпь — лечение прекратили 7 пациентов (1%) из группы зипрасидона по причине возникновения сыпи, тогда как в группе плацебо таких случаев не отмечалось (см. «Меры предосторожности»).

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов, получавших зипрасидон перорально, в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях

В таблице 1 указана частота (округленная до целого процента) побочных реакций, возникавших в ходе неотложного лечения (до 6 нед) преимущественно у пациентов с шизофренией. Включены только те реакции, которые возникали у ≥2% и более пациентов, получавших зипрасидон, и частота которых в этой группе была выше, чем в группе, получавшей плацебо.

Таблица 1

Частота возникновения побочных реакций при лечении в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях перорального применения зипрасидона — шизофрения

*Экстрапирамидные симптомы включают следующие побочные реакции: экстрапирамидный синдром, гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судороги. Ни одна из этих побочных реакций не наблюдалась отдельно с частотой более 5% в исследованиях шизофрении.

**Головокружение включает термины побочных реакций: головокружение и предобморочное состояние.

Зависимость частоты побочных реакций от дозы в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированными дозами

Анализ зависимости частоты побочных реакций от дозы в объединенном пуле из 4 исследований при шизофрении выявил очевидную связь между дозой и частотой следующих реакций: астения, ортостатическая гипотензия, анорексия, сухость во рту, повышенное слюноотделение, артралгия, тревога, головокружение, дистония, гипертония (мышечная), сонливость, тремор, ринит, сыпь и нарушения зрения.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Частота зарегистрированных ЭПС (включая следующие термины нежелательных реакций: экстрапирамидный синдром, гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и подергивания) у пациентов, получавших зипрасидон, в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях при шизофрении составляла 14% против 8% при плацебо. Объективные данные из этих исследований по шкале Симпсона–Ангуса (для оценки ЭПС) и шкале акатизии Барнса (для оценки акатизии) в целом не показали различий между зипрасидоном и плацебо.

Дистония

Класс-специфический эффект. Симптомы дистонии, то есть продолжительных аномальных сокращений мышечных групп, могут возникать у предрасположенных пациентов в первые несколько дней лечения. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, иногда с прогрессированием до чувства сдавления в горле, затруднения глотания, затрудненного дыхания и/или выдвижения языка. Хотя эти симптомы могут возникать при низких дозах, они наблюдаются чаще и в более тяжелой форме при применении антипсихотических лекарственных средств первого поколения высокой активности и в более высоких дозах. Повышенный риск острой дистонии отмечается у мужчин и пациентов молодого возраста.

Изменения показателей жизнедеятельности

Зипрасидон ассоциируется с ортостатической гипотензией (см. «Меры предосторожности»).

Изменения ЭКГ

Зипрасидон ассоциируется с увеличением интервала QTc (см. «Меры предосторожности»). В исследованиях при шизофрении применение зипрасидона сопровождалось средним увеличением ЧСС на 1,4 уд./мин по сравнению со снижением на 0,2 уд./мин в группе плацебо.

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе доклинической оценки перорального зипрасидона

Ниже приведен перечень терминов COSTART, отражающих побочные реакции, возникавшие на фоне лечения, и сообщенные пациентами, получавшими зипрасидон в исследованиях при шизофрении в дозах более 4 мг/сут в базе данных, включающей 3834 пациента. В перечень включены все зарегистрированные реакции, за исключением уже представленных в таблице 1 или других разделах описания терминов, слишком общих и неинформативных, реакций, зарегистрированных однократно и не имеющих значимой вероятности быть остро угрожающими жизни, реакций, относящихся к заболеванию или являющихся распространенными фоновыми явлениями, а также реакций, маловероятных для связи с препаратом. Важно подчеркнуть, что, хотя реакции возникали во время лечения зипрасидоном, они не обязательно были им вызваны.

Побочные реакции далее классифицированы по системам органов и перечислены в порядке уменьшения частоты согласно следующим определениям:

- часто — побочные реакции, возникающие не реже чем у 1 из 100 пациентов (≥1,0%) (включены только реакции, отсутствующие в таблицах из плацебо-контролируемых исследований);

- нечасто — побочные реакции с частотой от 1/100 до 1/1000 (0,1–1,0%);

- редко — побочные реакции с частотой менее 1/1000 (<0,1%).

Организм в целом: часто — боль в животе, гриппоподобный синдром, лихорадка, случайное падение, отек лица, озноб, реакция фоточувствительности, боль в поясничной области, гипотермия.

ССС: часто — тахикардия, гипертензия, ортостатическая гипотензия; нечасто — брадикардия, стенокардия, фибрилляция предсердий; редко — атриовентрикулярная блокада I степени, блокада ножек пучка Гиса, флебит, тромбоэмболия легочной артерии, кардиомегалия, церебральный инфаркт, цереброваскулярное нарушение, глубокий тромбофлебит, миокардит, тромбофлебит.

Пищеварительная система: часто — анорексия, рвота; нечасто — ректальное кровотечение, дисфагия, отек языка; редко — кровотечение из десен, желтуха, каловый завал, повышение гамма-глутамилтрансферазы, рвота с кровью, холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, лейкоплакия полости рта, жировая инфильтрация печени, мелена.

Эндокринная система: редко — гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит.

Кроветворная и лимфатическая система: нечасто — анемия, экхимоз, лейкоцитоз, лейкопения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — тромбоцитопения, гипохромная анемия, лимфоцитоз, моноцитоз, базофилия, лимфедема, полицитемия, тромбоцитемия.

Метаболизм и питание: нечасто — жажда, повышение уровня трансаминаз, периферические отеки, гипергликемия, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня щелочной фосфатазы, гиперхолестеринемия, дегидратация, повышение уровня ЛДГ, альбуминурия, гипокалиемия; редко — повышение уровня мочевины, повышение уровня креатинина, гиперлипидемия, гипохолестеринемия, гиперкалиемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипонатриемия, гипопротеинемия, снижение толерантности к глюкозе, подагра, гиперхлоремия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипогликемическая реакция, гипомагниемия, кетоз, дыхательный алкалоз.

Костно-мышечная система: часто — миалгия; нечасто — теносиновит; редко — миопатия.

Нервная система: часто — ажитация, экстрапирамидный синдром, тремор, дистония, гипертония (мышечная), дискинезия, враждебность, подергивания, парестезия, спутанность сознания, вертиго, гипокинезия, гиперкинезия, нарушение походки, окулогирный криз, гипестезия, атаксия, амнезия, симптом ступенчатой ригидности, делирий, гипотония (мышечная), акинезия, дизартрия, синдром отмены, буккоглоссальный синдром, хореоатетоз, диплопия, несогласованность движений, невропатия; нечасто — паралич; редко — миоклонус, нистагм, кривошея, периоральная парестезия, опистотонус, усиление рефлексов, тризм.

Дыхательная система: часто — одышка; нечасто — пневмония, носовое кровотечение; редко — кровохарканье, ларингизм.

Кожа и ее придатки: часто — грибковый дерматит; нечасто — макулопапулезная сыпь, крапивница, алопеция, экзема, эксфолиативный дерматит, контактный дерматит, везикуло-буллезная сыпь.

Органы чувств: нечасто — конъюнктивит, сухость глаз, тиннитус, блефарит, катаракта, светобоязнь; редко — кровоизлияние в глаз, дефект поля зрения, кератит, кератоконъюнктивит.

Мочеполовая система: нечасто — импотенция, нарушение эякуляции, аменорея, гематурия, меноррагия, галакторея, полиурия, задержка мочи, метроррагия, мужская сексуальная дисфункция, аноргазмия, глюкозурия; редко — гинекомастия, вагинальное кровотечение, никтурия, олигурия, женская сексуальная дисфункция, маточное кровотечение.

Биполярное расстройство

Лечение острых маниакальных или смешанных эпизодов у взрослых

Побочные реакции, связанные с отменой лечения в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях. Примерно 6,5% (18 из 279) пациентов, получавших зипрасидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях, прекратили лечение из-за побочной реакции, по сравнению с примерно 3,7% (5 из 136) в группе плацебо. Наиболее частыми причинами отмены у пациентов, получавших зипрасидон, были акатизия, тревога, депрессия, головокружение, дистония, сыпь и рвота: по две отмены на каждую из этих реакций (1%). В группе плацебо было отмечено по одной отмене только при дистонии и сыпи (1%), а по остальным реакциям отмен не было.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов, получавших зипрасидон, в краткосрочных пероральных плацебо-контролируемых исследованиях. В таблице 2 перечислена частота (округленная до целого значения в %) побочных реакций, возникавших в ходе терапии (до 3 нед) у пациентов с острой биполярной манией, включая только те реакции, которые возникали у ≥2% пациентов, получавших зипрасидон, и частота которых превышала частоту в группе плацебо.

Таблица 2

Частота нежелательных реакций, возникших во время лечения, в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях перорального применения зипрасидона — маниакальные и смешанные эпизоды, связанные с биполярным расстройством

*Экстрапирамидные симптомы включают следующие термины побочных реакций: экстрапирамидный синдром, гипертензия, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и подергивание. Ни одна из этих побочных реакций не наблюдалась индивидуально с частотой более 10% в испытаниях биполярной мании.

**Головокружение включает термины следующих побочных реакций: головокружение и предобморочное состояние.

Исследование взаимодействий не выявило клинически значимых различий в частоте побочных реакций в зависимости от пола пациентов.

В/м введение зипрасидона

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1% среди пациентов, получавших зипрасидон в краткосрочных исследованиях введения зипрасидона в/м

В таблице 3 представлена округленная до ближайшего процента частота побочных реакций, возникших во время лечения и неотложной терапии в/м введением зипрасидона у ≥1% пациентов.

В этих исследованиях наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями, связанными с в/м введением зипрасидона (частота ≥5%), частота которых в группах с более высокой дозой была как минимум вдвое выше, чем в группе с самой низкой дозой, были головная боль (13%), тошнота (12%) и сонливость (20%).

Таблица 3

Частота возникновения побочных реакций, возникших во время лечения, в краткосрочных исследованиях с фиксированной дозой в/м инъекци

Результаты пострегистрационного применения

В ходе пострегистрационного применения зипрасидона были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

Сообщения о побочных реакциях, не перечисленных выше, полученные с момента выхода ЛС на рынок, включают следующие редкие случаи.

Нарушения со стороны ССС: тахикардия, двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия (при наличии нескольких сопутствующих факторов) (см. «Меры предосторожности»).

Нарушения со стороны пищеварительной системы: опухание языка.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: галакторея, приапизм.

Нарушения со стороны нервной системы: птоз лица, злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром (отдельно или в сочетании с серотонинергическими ЛС), поздняя дискинезия.

Психические расстройства: бессонница, мания/гипомания, сомнамбулизм.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: аллергические реакции (такие как аллергический дерматит, ангионевротический отек, отек ротолицевой области, крапивница), сыпь, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

Нарушения со стороны мочеполовой системы: энурез, недержание мочи.

Нарушения со стороны сосудов: постуральная гипотензия, обмороки.

Лекарственные взаимодействия могут быть фармакодинамическими (связанные с совокупным фармакологическим эффектом) или фармакокинетическими (влияние на уровень ДВ в плазме крови). Риски, связанные с применением зипрасидона в комбинации с другими ЛС, были оценены, как описано ниже. Все исследования взаимодействий проводились с использованием зипрасидона для перорального применения. На основании фармакодинамического и фармакокинетического профиля зипрасидона можно предположить возможность следующих взаимодействий.

Метаболический путь

Примерно две трети зипрасидона метаболизируется с участием химического восстановления глутатионом и ферментативного восстановления альдегидоксидазой. В настоящее время неизвестны клинически значимые ингибиторы или индукторы альдегидоксидазы. Менее одной трети метаболического клиренса зипрасидона происходит за счет окисления, катализируемого изоферментами системы цитохрома P450.

Исследования in vitro

В исследовании по ингибированию ферментов in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что зипрасидон оказывает минимальное ингибирующее действие на ферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, и, следовательно, маловероятно, что он будет нарушать метаболизм ЛС, которые в основном метаболизируются с участием этих ферментов. Риск лекарственного взаимодействия с зипрасидоном, связанный с вытеснением из связывания, также считается незначительным (см. «Фармакология»).

Фармакодинамические взаимодействия

- Зипрасидон не следует применять совместно с любыми ЛС, удлиняющими интервал QT (см. «Противопоказания»).

- Учитывая основные эффекты зипрасидона на ЦНС, его следует с осторожностью применять в сочетании с другими влияющими на нее ЛС.

- Из-за возможного снижения АД, зипрасидон может усиливать действие некоторых антигипертензивных средств.

- Зипрасидон может антагонизировать действие леводопы и агонистов дофамина.

- Существует риск развития серотонинового синдрома при одновременном применении с другими серотонинергическими ЛС, такими как СИОЗСН, СИОЗС, триптаны, трициклические антидепрессанты, опиоиды, литий, триптофан, буспирон, амфетамины и зверобой (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности», «Побочные действия»).

Фармакокинетические взаимодействия

Карбамазепин. Карбамазепин является индуктором CYP3A4. Прием по 200 мг 2 раза/сут в течение 21 дня вызвал снижение AUC зипрасидона примерно на 35%. Влияние может быть более выраженным при применении более высоких доз карбамазепина.

Кетоконазол. Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, при дозе 400 мг 1 раз/сут в течение 5 дней, увеличивал AUC и C_max зипрасидона примерно на 35–40%. Ожидается, что другие ингибиторы CYP3A4 окажут аналогичное влияние.

Циметидин. Циметидин в дозе 800 мг 1 раз/сут в течение 2 дней не влиял на фармакокинетику зипрасидона.

Антацид. Одновременный прием 30 мл комбинации гидроксид алюминия + гидроксид магния с зипрасидоном не повлиял на его фармакокинетику.

Литий. Зипрасидон в дозе 40 мг 2 раза/сут при совместном применении с литием в дозе 450 мг 2 раза/сут в течение 7 дней не изменял его C_ss и почечный клиренс. Также при сопутствующем применении зипрасидона с литием при поддерживающем лечении пациентов с биполярным расстройством средний терапевтический уровень лития не изменялся.

Пероральные контрацептивы. В исследованиях in vivo не выявлено влияния зипрасидона на фармакокинетику компонентов эстрогена и прогестерона. При дозе 20 мг 2 раза/сут зипрасидон не оказывал влияния на фармакокинетику сопутствующих пероральных контрацептивов — этинилэстрадиола (0,03 мг) и левоноргестрела (0,15 мг).

Декстрометорфан. Исследование in vitro у здоровых добровольцев показало, что зипрасидон не изменяет метаболизм декстрометорфана, субстрата CYP2D6, до его основного метаболита — декстрорфана. Статистически значимых изменений в соотношении декстрометорфан/декстрорфан в моче не выявлено.

Вальпроат. Фармакокинетическое взаимодействие зипрасидона с вальпроатом маловероятно из-за отсутствия общих путей метаболизма. В поддерживающем исследовании у пациентов с биполярным расстройством сопутствующее применение зипрасидона не изменяло средние терапевтические уровни вальпроата.

Другое сопутствующее лечение. Фармакокинетический анализ у пациентов с шизофренией, участвовавших в контролируемых клинических испытаниях, не выявил клинически значимых взаимодействий с бензтропином, пропранололом или лоразепамом.

Взаимодействие с пищей. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг при приеме с пищей составляет около 60%. Всасывание зипрасидона может увеличиваться до двух раз при приеме вместе с пищей (см. «Фармакология»).

Злоупотребление и зависимость

Зависимость. Зипрасидон не изучался систематически, ни на животных, ни на людях, в отношении потенциала злоупотребления, развития толерантности или физической зависимости. Хотя в клинических исследованиях не наблюдалось признаков лекарственной зависимости, данные не являются исчерпывающими, и на их основании невозможно предсказать, в какой степени зипрасидон может быть использован не по назначению или подвергнут злоупотреблению после выхода на рынок.

В связи с этим пациенты должны тщательно оцениваться на наличие истории злоупотребления психоактивными веществами, и в случае выявления такой предрасположенности необходимо внимательно наблюдать за ними на предмет признаков злоупотребления зипрасидоном (например, развитие толерантности, увеличение дозы, лекарственнозависимое поведение).

Передозировка

В доклинических исследованиях, включавших более 5400 пациентов и/или здоровых добровольцев, случаи случайной или преднамеренной передозировки пероральной формы зипрасидона были зафиксированы у 10 пациентов. Все они выжили без последствий. У пациента, принявшего наибольшую подтвержденную дозу — 3240 мг, были зарегистрированы лишь незначительная седация, нечеткая речь и преходящая артериальная гипертензия (200/95 мм рт.ст.).

Сообщалось о следующих побочных реакциях при передозировке зипрасидона: экстрапирамидные расстройства, сонливость, тремор и тревожность (см. «Побочные действия»).

Лечение

При острой передозировке необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей и поддерживать адекватную оксигенацию и вентиляцию. Следует обеспечить в/в доступ, рассмотреть возможность промывания желудка (после интубации, если пациент без сознания), а также введение активированного угля совместно со слабительным. Возможные помутнение сознания, судороги или дистонические реакции головы и шеи после передозировки могут увеличить риск аспирации при искусственно вызванной рвоте.

Кардиомониторинг следует начинать немедленно и продолжать с использованием непрерывной электрокардиографии для выявления возможных аритмий. При необходимости антиаритмической терапии дизопирамид, прокаинамид и хинидин могут представлять теоретическую опасность удлинения интервала QT в сочетании с эффектами зипрасидона.

Гипотензию и сосудистый коллапс необходимо лечить соответствующими мерами, такими как в/в введение жидкости. При применении симпатомиметических средств для поддержания сосудистого тонуса не следует использовать эпинефрин и дофамин, поскольку бета-стимуляция в сочетании с альфа₁-антагонизмом, обусловленным действием зипрасидона, может усилить гипотензию. Аналогично, альфа-адреноблокирующее действие бретилия может суммироваться с эффектами зипрасидона, что приведет к выраженной гипотензии.

При выраженных экстрапирамидных симптомах следует назначить антихолинергические препараты. Специфического антидота к зипрасидону не существует, ДВ не удаляется при диализе. Следует учитывать возможность применения других ЛС. Медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

В/м, перорально.

Шизофрения

Подбор дозы

Запрасидон в виде капсул следует принимать в начальной суточной дозе 20 мг 2 раза/сут с едой. У некоторых пациентов суточная доза может впоследствии быть скорректирована исходя из индивидуального клинического состояния до 80 мг 2 раза/сут. Корректировки дозы, если они показаны, должны, как правило, происходить с интервалом не менее 2 дней, поскольку устойчивое состояние достигается в течение 1–3 дней. Чтобы обеспечить применение минимальной эффективной дозы, пациенты должны наблюдаться на предмет улучшения в течение нескольких недель перед корректировкой дозировки в сторону увеличения.

Биполярное расстройство I типа (острые смешанные или маниакальные эпизоды и поддерживающая терапия в качестве дополнения к литию или вальпроату)

Неотложное лечение маниакальных или смешанных эпизодов

Взрослым следует назначать зипрасидон перорально в начальной суточной дозе 40 мг 2 раза/сут с едой. На второй день лечения дозу можно увеличить до 60 или 80 мг 2 раза/сут и впоследствии корректировать на основе переносимости и эффективности в диапазоне 40–80 мг 2 раза/сут. В клинических исследованиях с гибкой дозировкой средняя суточная доза составляла приблизительно 120 мг (см. Клинические исследования).

Неотложное лечение ажитации при шизофрении

В/м дозировка

Рекомендуемая доза составляет от 10 до 20 мг, вводится по мере необходимости до максимальной дозы 40 мг/сут. Дозы по 10 мг можно вводить каждые 2 ч; дозы по 20 мг можно вводить каждые 4 ч до максимальной дозы 40 мг/сут. В/м введение зипрасидона в течение более чем трех последовательных дней не изучалось.

Если показана долгосрочная терапия, следует перейти с в/м введения на гидрохлорид зипрасидона в виде капсул для перорального применения как можно скорее.

Зипрасидон, предназначенный для в/м введения, не должен вводиться в/в.

Повышенная летальность среди пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией

У пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, принимающих антипсихотические препараты, повышен риск летального исхода. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований (модальная продолжительность 10 нед), в основном у пациентов, принимавших атипичные антипсихотические препараты, выявил риск летального исхода у пациентов, принимавших ЛС, в 1,6–1,7 раза превышающий риск летального исхода у пациентов, принимавших плацебо. В течение типичного 10-недельного контролируемого исследования частота летального исхода среди пациентов, принимавших ЛС, составляла около 4,5% по сравнению с 2,6% в группе плацебо.

Хотя причины летального исхода были разнообразными, большинство случаев, по-видимому, были связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционными заболеваниями (например, пневмония). Зипрасидон не одобрен для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Цереброваскулярные побочные реакции, включая инсульт, у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием пожилых пациентов с деменцией у пациентов, рандомизированных в группы рисперидона, арипипразола и оланзапина, наблюдалась более высокая частота инсульта и транзиторной ишемической атаки, включая фатальный инсульт.

Удлинение интервала QT и риск внезапной смерти

Следует избегать применения зипрасидона в сочетании с другими ЛС, удлиняющими интервал QTc (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»). Применение зипрасидона также следует избегать пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT и пациентам с сердечными аритмиями в анамнезе (см. «Противопоказания»).

Исследование, непосредственно сравнивающее эффект перорального зипрасидона на удлинение интервала QT/QTc с несколькими другими ЛС, эффективными при лечении шизофрении, было проведено у пациентов-добровольцев. В первой фазе исследования ЭКГ регистрировали в момент C_max ЛС в плазме при его монотерапии. Во второй фазе исследования ЭКГ регистрировали в момент C_max ЛС в плазме при одновременном применении с ингибитором его метаболизма CYP3A4.

На первом этапе исследования среднее изменение QTc относительно исходного значения рассчитывалось для каждого ЛС с использованием выборочной коррекции, которая устраняет влияние ЧСС на интервал QT. Среднее увеличение QTc относительно исходного значения для зипрасидона было примерно на 9–14 мс больше, чем для четырех препаратов сравнения (рисперидон, оланзапин, кветиапин и галоперидол), но было примерно на 14 мс меньше, чем удлинение, наблюдаемое для тиоридазина.

На втором этапе исследования влияние зипрасидона на длительность QTc не усиливалось в присутствии метаболического ингибитора (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут).

В плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых зипрасидон при пероральном введении увеличивал интервал QTc по сравнению с плацебо примерно на 10 мс при МРДЧ 160 мг. В клинических исследованиях зипрасидона ЭКГ 2/2988 (0,06%) пациентов, получавших зипрасидон перорально, и 1/440 (0,23%) пациентов, получавших плацебо, выявили превышение интервала QTc потенциально клинически значимого порога в 500 мс. У пациентов, получавших зипрасидон, ни один из случаев не свидетельствовал о действии зипрасидона. У одного пациента в анамнезе был удлиненный интервал QTc, а скрининговое измерение составило 489 мс; во время лечения зипрасидоном QTc составил 503 мс. У другого пациента в конце лечения зипрасидоном QTc составил 391 мс, а при переходе на тиоридазин значения QTc составили 518 и 593 мс.

Некоторые препараты, удлиняющие интервал QT/QTc, были связаны с возникновением желудочковой тахикардии torsade de pointes и внезапным необъяснимым летальным исходом. Связь между удлинением интервала QT и развитием torsade de pointes наиболее очевидна при значительном увеличении интервала (на 20 мс и более), однако возможно, что даже меньшее удлинение QT/QTc также может повышать риск, особенно у предрасположенных пациентов. Хотя torsade de pointes не наблюдалась при применении зипрасидона в доклинических и клинических исследованиях, и имеющихся данных недостаточно, чтобы полностью исключить повышение риска, после выхода препаратов зипрасидона на рынок поступали редкие сообщения о таких случаях (при наличии множества сопутствующих факторов) (см. «Побочные реакции»).

В исследовании, оценивающем влияние зипрасидона при в/м введении на удлинение интервала QT/QTc (с в/м галоперидолом в качестве контроля), принимали участие пациенты-добровольцы. В ходе испытания ЭКГ регистрировалась в момент достижения C_max препарата в плазме после двух инъекций зипрасидона (20 мг, затем 30 мг) или галоперидола (7,5 мг, затем 10 мг), сделанных с интервалом в 4 ч. Следует отметить, что доза 30 мг в/м зипрасидона на 50% превышает рекомендованную терапевтическую дозу. Среднее изменение интервала QTc относительно исходного уровня было рассчитано для каждого ДВ с использованием метода коррекции, устраняющего влияние ЧСС на интервал QT. Среднее увеличение QTc относительно исходного уровня для зипрасидона составило 4,6 мс после первой инъекции и 12,8 мс после второй. Для галоперидола среднее увеличение QTc составило 6,0 мс после первой инъекции и 14,7 мс после второй. В данном исследовании ни у одного пациента интервал QTc не превышал 500 мс.

Как и при применении других антипсихотических препаратов и плацебо, у пациентов, получавших зипрасидон в рекомендованных дозах, сообщалось о случаях внезапного необъяснимого летального исхода. В доклинических и клинических исследованиях зипрасидона не было выявлено повышенного риска летального исхода по сравнению с другими антипсихотическими ДВ или плацебо, однако объем данных был ограничен, особенно в отношении ДВ, использованных в качестве активного контроля и плацебо. Тем не менее более выраженное удлинение интервала QTc при применении зипрасидона по сравнению с рядом других антипсихотических средств допускает возможность того, что риск внезапной смерти при использовании зипрасидона может быть выше, чем при применении других ДВ, предназначенных для лечения шизофрении. Эту возможность следует учитывать при выборе ДВ (см. «Применение»).

Определенные обстоятельства могут повышать риск возникновения torsade de pointes и/или внезапного летального исхода при применении препаратов, удлиняющих интервал QTc, включая брадикардию; гипокалиемию или гипомагниемию; одновременное применение других препаратов, удлиняющих интервал QTc; наличие врожденного удлинения интервала QT.

Рекомендуется, чтобы у пациентов, рассматриваемых для лечения зипрасидоном и имеющих риск значительных нарушений электролитного баланса (в частности, гипокалиемии), перед началом терапии проводилось определение исходных уровней калия и магния в сыворотке крови. Гипокалиемия (и/или гипомагниемия) может повышать риск удлинения интервала QT и возникновения аритмий. Гипокалиемия может быть следствием диуретической терапии, диареи или других причин. Пациентам с низким уровнем калия и/или магния в сыворотке необходимо восполнить эти электролиты до начала лечения. Важно периодически контролировать уровень электролитов в сыворотке у пациентов, которым во время терапии зипрасидоном назначают диуретики. Стойкое удлинение интервала QTc также может повышать риск дальнейшего удлинения и развития аритмий, однако нет данных, подтверждающих эффективность регулярных ЭКГ-скринингов для выявления таких пациентов. Вместо этого применения зипрасидона следует избегать у пациентов с выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, например с удлинением QT, недавно перенесенным острым инфарктом миокарда, декомпенсированной сердечной недостаточностью или аритмией. Зипрасидон следует отменить у пациентов, у которых выявляются стойкие значения QTc >500 мс.

У пациентов, принимающих зипрасидон и испытывающих симптомы, которые могут указывать на развитие torsade de pointes (например, головокружение, усиленное сердцебиение или обморок), лечащий врач должен провести дополнительное обследование — например, может быть полезно холтеровское мониторирование.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Потенциально летальный симптомокомплекс, известный как ЗНС, был зарегистрирован при применении антипсихотических препаратов. Клинические проявления ЗНС включают гиперпирексию (резкое повышение температуры тела), мышечную ригидность, изменение психического состояния и признаки вегетативной нестабильности (нерегулярный пульс или АД, тахикардия, потливость и сердечные аритмии). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня КФК, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.

Диагностическая оценка пациентов с данным синдромом представляет собой сложную задачу. При постановке диагноза важно исключить случаи, когда клиническая картина может быть обусловлена как тяжелым соматическим заболеванием (например, пневмонией, системной инфекцией и т.п.), так и нелечеными или недостаточно леченными экстрапирамидными признаками и симптомами (ЭПС). Другие важные состояния, которые следует учитывать в дифференциальной диагностике, включают центральную антихолинергическую интоксикацию, тепловой удар, лекарственную лихорадку и первичную патологию ЦНС.

Лечение ЗНС должно включать немедленную отмену антипсихотических препаратов и других лекарственных средств, не являющихся жизненно необходимыми в рамках сопутствующей терапии; интенсивное симптоматическое лечение и тщательное медицинское наблюдение; терапию любых сопутствующих тяжелых заболеваний, для которых имеются специфические методы лечения. Единого мнения относительно конкретных схем фармакологического лечения ЗНС на данный момент не существует.

Если после выздоровления пациенту вновь требуется терапия антипсихотическими препаратами, вопрос о ее возобновлении должен быть тщательно взвешен. Необходимо обеспечить внимательное наблюдение за пациентом, поскольку сообщалось о случаях повторного развития ЗНС.

Тяжелые кожные побочные реакции

Синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Сообщалось о возникновении DRESS-синдрома при применении зипрасидона. DRESS-синдром представляет собой сочетание трех или более из следующих признаков: кожная реакция (например, сыпь или эксфолиативный дерматит), эозинофилия, лихорадка, лимфаденопатия и одно или несколько системных осложнений, таких как гепатит, нефрит, пневмонит, миокардит или перикардит. DRESS-синдром иногда может быть летальным. При подозрении на DRESS-синдром применение зипрасидона следует прекратить.

Другие тяжелые кожные побочные реакции. Сообщалось о других тяжелых кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса–Джонсона, при применении зипрасидона. Тяжелые кожные побочные реакции иногда могут быть летальными. При подозрении на такие реакции применение зипрасидона следует прекратить.

Поздняя дискинезия

У пациентов, получающих лечение антипсихотическими препаратами, может развиться синдром потенциально необратимых непроизвольных дискинетических движений. Хотя распространенность синдрома, по-видимому, наиболее высокая среди пожилых людей, особенно женщин пожилого возраста, невозможно использовать данные о частоте его возникновения для прогнозирования того, у каких пациентов разовьется синдром в начале лечения антипсихотиками. Неизвестно, отличаются ли антипсихотические препараты по потенциалу вызывать позднюю дискинезию.

Считается, что риск развития поздней дискинезии и вероятность ее необратимости увеличиваются с продолжительностью лечения и общей кумулятивной дозой антипсихотических препаратов, получаемых пациентом. Однако синдром может развиться, хотя и гораздо реже, после относительно коротких периодов лечения при низких дозах.

Не существует известного лечения для уже развившейся поздней дискинезии, хотя синдром может частично или полностью регрессировать при отмене антипсихотической терапии. Однако само лечение антипсихотиками может подавлять (или частично подавлять) проявления синдрома и, таким образом, потенциально маскировать его истинное развитие. Влияние такой симптоматической подавленности на долгосрочное течение синдрома неизвестно.

Учитывая вышеизложенное, зипрасидон следует назначать таким образом, чтобы минимизировать риск развития поздней дискинезии. Длительное лечение антипсихотическими препаратами обычно должно быть ограничено пациентами с хроническим заболеванием, которое известно своей реакцией на антипсихотические препараты и для которых альтернативные, равноэффективные, но потенциально менее опасные методы лечения недоступны или не подходят. У пациентов, которым необходимо продолжительное лечение, следует стремиться к минимальной дозе и наименьшей продолжительности терапии, обеспечивающей удовлетворительный клинический эффект. Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать.

Если у пациента, получающего зипрасидон, появляются признаки и симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть возможность отмены препарата. Тем не менее некоторым пациентам может потребоваться продолжение лечения зипрасидоном несмотря на наличие синдрома.

Метаболические изменения

Атипичные антипсихотические препараты могут вызывать метаболические изменения, которые могут повышать риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. К таким метаболическим изменениям относятся гипергликемия, дислипидемия и увеличение массы тела. Хотя все препараты этого класса могут вызывать определенные метаболические изменения, у каждого препарата есть свой специфический профиль риска.

Гипергликемия и сахарный диабет. Сообщалось о случаях гипергликемии и сахарного диабета у пациентов, получавших атипичные антипсихотики, иногда в тяжелой форме, сопровождавшейся кетоацидозом, гиперосмолярной комой или летальным исходом. Сообщений о гипергликемии или сахарном диабете у пациентов, лечившихся зипрасидоном, было немного. Хотя число пациентов, получавших зипрасидон, меньше, неизвестно, является ли это ограниченное количество единственной причиной редкости подобных сообщений. Оценка связи между применением атипичных антипсихотиков и нарушениями уровня глюкозы осложняется возможным повышением исходного риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией, а также ростом частоты диабета в общей популяции. Учитывая эти факторы, связь между применением атипичных антипсихотиков и побочными эффектами, связанными с гипергликемией, полностью не изучена. Точные оценки риска развития гипергликемии у пациентов, лечившихся атипичными антипсихотиками, отсутствуют.

Пациенты с установленным диагнозом сахарного диабета, начинающие лечение атипичными антипсихотиками, должны регулярно контролироваться на предмет ухудшения контроля глюкозы. Пациенты с факторами риска развития сахарного диабета (например, ожирение, семейная история диабета), начинающие лечение атипичными антипсихотиками, должны проходить определение уровня глюкозы в крови натощак в начале терапии и периодически в ходе лечения. Любой пациент, получающий атипичные антипсихотики, должен контролироваться на наличие симптомов гипергликемии, включая жажду, полиурию, повышенный аппетит и слабость. Пациенты, у которых в ходе лечения развиваются симптомы гипергликемии, должны пройти тест на уровень глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия исчезала после отмены атипичного антипсихотика; однако у некоторых пациентов требовалось продолжение антидиабетической терапии несмотря на отмену подозреваемого препарата.

Объединенные данные краткосрочных плацебо-контролируемых исследований при шизофрении и биполярном расстройстве представлены в таблицах 4–7. Обратите внимание, что в исследованиях с гибкой дозой как при шизофрении, так и при биполярном расстройстве каждый участник классифицируется как получавший либо низкую (20–40 мг 2 раза/сут), либо высокую (60–80 мг 2 раза сут) дозу на основании модальной суточной дозы участника. В таблицах, показывающих категориальные изменения, проценты (% столбец) рассчитываются по формуле 100×(n/N).

Таблица 4

Среднее изменение уровня глюкозы* относительно исходного уровня в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии зипрасидоном (перорально) с фиксированной дозой у взрослых пациентов с шизофренией

*Случайные измерения уровня глюкозы — статус натощак/не натощак неизвестен.

Таблица 5

Категориальные изменения уровня глюкозы* в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии зипрасидоном (перорально) с фиксированной дозой у взрослых пациентов с шизофренией

*Случайные измерения уровня глюкозы — статус натощак/не натощак неизвестен.

В долгосрочных (не менее 1 года) плацебо-контролируемых исследованиях с гибкой дозировкой при шизофрении среднее изменение уровня случайной глюкозы по сравнению с исходным значением составило: для зипрасидона в дозе 20–40 мг 2 раза/сут — −3,4 мг/дл (N=122); для зипрасидона в дозе 60–80 мг 2 раза/сут — +1,3 мг/дл (N=10); и для плацебо — +0,3 мг/дл (N=71).

Таблица 6

Изменение среднего уровня глюкозы* по сравнению с исходным показателем в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с гибкой дозировкой перорального зипрасидона в качестве монотерапии у взрослых пациентов с биполярным расстройством

*Натощак.

Таблица 7

Категориальные изменения уровня глюкозы* в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с гибкой дозировкой перорального зипрасидона в качестве монотерапии у взрослых пациентов с биполярным расстройством

*Натощак.

Дислипидемия. Нежелательные изменения уровня липидов наблюдались у пациентов, получавших лечение атипичными антипсихотиками. Обобщенные данные краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследований при шизофрении и биполярном расстройстве представлены в таблицах 8–11.

Таблица 8

Среднее изменение уровня липидов* по сравнению с исходным показателем в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозировкой перорального зипрасидона в качестве монотерапии у взрослых пациентов с шизофренией

*Случайные измерения липидов, статус натощак/не натощак неизвестен.

Таблица 9

Категориальные изменения уровня липидов* в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозировкой перорального зипрасидона в качестве монотерапии у взрослых пациентов с шизофренией

*Случайные измерения липидов, статус натощак/не натощак неизвестен.

В долгосрочных (не менее 1 года) плацебо-контролируемых исследованиях с гибкой дозировкой при шизофрении среднее изменение уровня случайных триглицеридов по сравнению с исходным значением составило: для зипрасидона в дозе 20–40 мг 2 раза/сут — +26,3 мг/дл (N=15); для зипрасидона в дозе 60–80 мг 2 раза/сут — –39,3 мг/дл (N=10); и для плацебо — +12,9 мг/дл (N=9). В долгосрочных (не менее 1 года) плацебо-контролируемых исследованиях с гибкой дозировкой при шизофрении среднее изменение уровня общего Хс по сравнению с исходным значением составило для зипрасидона в дозе 20–40 мг 2 раза/сут — +2,5 мг/дл (N=14); для зипрасидона в дозе 60–80 мг 2 раза/сут — –19,7 мг/дл (N=10); и для плацебо — –28,0 мг/дл (N=9).

Таблица 10

Среднее изменение уровня липидов* по сравнению с исходным показателем в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с гибкой дозировкой перорального зипрасидона в качестве монотерапии у взрослых пациентов с биполярным расстройством

*Натощак.

Таблица 11

Категориальные изменения липидов* в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях пероральной монотерапии зипрасидоном с гибкой дозировкой у взрослых пациентов с биполярным расстройством

*Натощак.

Увеличение массы тела. Увеличение массы тела наблюдалось при применении атипичных антипсихотиков. Рекомендуется контроль массы тела. Объединенные данные краткосрочных плацебо-контролируемых исследований при шизофрении и биполярном расстройстве представлены в таблицах 12–13.

Таблица 12

Средние изменения массы тела в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированными дозами пероральной монотерапии зипрасидоном у взрослых пациентов с шизофренией

В долгосрочных (не менее 1 года) плацебо-контролируемых исследованиях с гибкой дозировкой при шизофрении среднее изменение массы тела от исходного уровня для группы зипрасидона 20–40 мг 2 раза/сут составляло –2,3 кг (N=124); для зипрасидона 60–80 мг 2 раза/сут — +2,5 кг (N=10); и для плацебо — –2,9 кг (N=72). В тех же долгосрочных исследованиях доля участников с увеличением массы тела на ≥7% от исходного уровня для зипрасидона 20–40 мг 2 раза/сут составляла 5,6% (N=124); для зипрасидона 60–80 мг 2 раза/сут — 20,0% (N=10); и для плацебо — 5,6% (N=72). В долгосрочном (не менее 1 года) плацебо-контролируемом исследовании с фиксированными дозами при шизофрении среднее изменение массы тела от исходного уровня для зипрасидона 20 мг 2 раза/сут составляло –2,6 кг (N=72); для зипрасидона 40 мг 2 раза/сут — –3,3 кг (N=69); для зипрасидона 80 мг 2 раза/сут — –2,8 кг (N=70); и для плацебо — –3,8 кг (N=70). В том же долгосрочном исследовании с фиксированными дозами доля участников с увеличением массы тела на ≥7% от исходного уровня для зипрасидона 20 мг 2 раза/сут составляла 5,6% (N=72); для зипрасидона 40 мг 2 раза/сут — 2,9% (N=69); для зипрасидона 80 мг 2 раза/сут — 5,7% (N=70); и для плацебо — 2,9% (N=70).

Таблица 13

Сводка изменений массы тела в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях пероральной монотерапии зипрасидоном с гибкой дозировкой у взрослых пациентов с биполярным расстройством

*Отмечается, что в группе высокой дозы было 2 участника с модальной суточной дозой 200 мг и 1 участник с модальной суточной дозой 100 мг.

Шизофрения

Доли пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела ≥7% от исходной, сравнивались в объединенной выборке из четырех 4–6-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований при шизофрении. Было выявлено статистически значимо более частое увеличение веса у пациентов, получавших зипрасидон (10%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (4%). У пациентов, принимавших зипрасидон, медианное увеличение массы тела составило 0,5 кг, тогда как в группе плацебо медианного изменения массы не наблюдалось. В этих исследованиях увеличение массы тела сообщалось как нежелательная реакция у 0,4% пациентов как в группе зипрасидона, так и в группе плацебо. При длительной терапии зипрасидоном категоризация пациентов по ИМТ исходно показала, что наибольший средний прирост массы тела и самая высокая частота клинически значимого увеличения массы (>7% от исходной) наблюдались у пациентов с низким ИМТ (<23) по сравнению с пациентами с нормальным (23–27) или повышенным ИМТ (>27). Средний прирост массы тела составил 1,4 кг у пациентов с низким исходным ИМТ, не изменился у пациентов с нормальным ИМТ, и составил в среднем снижение на 1,3 кг у пациентов, которые начали лечение с высоким ИМТ.

Биполярное расстройство

В 6-месячном плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии биполярного расстройства у взрослых, в котором зипрасидон применялся в качестве дополнительного ДВ к литию или вальпроату, частота клинически значимого увеличения массы тела (≥7% от исходной) в период двойного слепого наблюдения составила 5,6% как в группе зипрасидона, так и в группе плацебо среди пациентов, завершивших 6-месячный период наблюдения на предмет рецидива. При интерпретации этих результатов следует учитывать, что в фазу двойного слепого исследования переходили только те пациенты, которые хорошо переносили зипрасидон, и что на открытой фазе исследования наблюдалось значительное количество выбывших.

Сыпь

В доклинических и клинических исследованиях зипрасидона примерно у 5% пациентов развивались кожные высыпания и/или крапивница, при этом лечение прекращали примерно в 1/6 части таких случаев. Возникновение сыпи было связано с дозой зипрасидона, хотя это может объясняться и более длительным временем воздействия у пациентов, получавших более высокие дозы. У нескольких пациентов с сыпью наблюдались признаки и симптомы сопутствующего системного заболевания, например повышение уровня лейкоцитов. Состояние большинства пациентов быстро улучшалось при дополнительной терапии антигистаминными препаратами или стероидами и/или после прекращения приема зипрасидона, и сообщалось, что все пациенты полностью выздоравливали. При появлении сыпи, для которой не удается установить альтернативную причину, прием зипрасидона следует прекратить.

Ортостатическая гипотензия

Зипрасидон может вызывать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и у некоторых пациентов обмороками, особенно в период начального подбора дозы. Вероятно, это связано с его антагонизмом к α₁-адренорецепторам. Обмороки наблюдались у 0,6% пациентов, получавших зипрасидон.

Зипрасидон следует применять с особой осторожностью у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность или нарушения проводимости в анамнезе), цереброваскулярными заболеваниями, а также при состояниях, предрасполагающих к гипотензии (обезвоживание, гиповолемия и прием антигипертензивных препаратов).

Падения

Антипсихотические препараты (включая препараты зипрасидона) могут вызывать сонливость, постуральную гипотензию, а также нарушение моторной и сенсорной стабильности, что может приводить к падениям и, как следствие, переломам или другим травмам. У пациентов с заболеваниями, состояниями или принимающих препараты, которые могут усилить эти эффекты, необходимо проводить полную оценку риска падений при начале антипсихотической терапии, а также повторные оценки у пациентов, находящихся на длительном лечении антипсихотиками.

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз

В ходе клинических испытаний и пострегистрационной практике сообщалось о случаях лейкопении/нейтропении, возникающих на фоне применения антипсихотических средств. Также сообщалось об агранулоцитозе (включая летальные случаи).

Возможные факторы риска лейкопении/нейтропении включают исходно низкое количество лейкоцитов и случаи лекарственноиндуцированной лейкопении/нейтропении в анамнезе. Пациенты с исходно низким количеством лейкоцитов или историей лекарственноиндуцированной лейкопении/нейтропении должны проходить частый контроль общего анализа крови в течение первых месяцев терапии и прекратить прием зипрасидона при первых признаках снижения количества лейкоцитов при отсутствии других причин.

Пациенты с нейтропенией должны находиться под тщательным наблюдением на предмет лихорадки или других признаков инфекции и получать своевременное лечение при появлении таких симптомов. Пациенты с тяжелой нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов <1000/мм³) должны прекратить прием зипрасидона и находиться под контролем количества лейкоцитов до его восстановления.

Судороги

Во время клинических испытаний судороги возникали у 0,4% пациентов, получавших зипрасидон. Во многих случаях выявлялись сопутствующие факторы, которые могли способствовать развитию судорог. Как и в случае других антипсихотических препаратов, препараты зипрасидона следует применять с осторожностью у пациентов с анамнезом судорог или с состояниями, потенциально понижающими порог судорожной готовности, например при болезни Альцгеймера. Такие состояния могут встречаться чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Дисфагия

Нарушение моторики пищевода и аспирация связаны с применением антипсихотических препаратов. Аспирационная пневмония является частой причиной заболеваемости и смертности у пожилых пациентов, особенно с выраженной болезнью Альцгеймера. Зипрасидон и другие антипсихотики следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития аспирационной пневмонии.

Гиперпролактинемия

Как и другие препараты, блокирующие дофаминовые D₂-рецепторы, препараты зипрасидона повышают уровень пролактина у человека. Повышение уровня пролактина также наблюдалось в исследованиях на животных и сопровождалось увеличением частоты неоплазий молочной железы у мышей; аналогичный эффект у крыс не наблюдался (см. Доклиническая токсикология). Исследования тканей показали, что примерно 1/3 случаев рака молочной железы у человека является пролактинзависимой in vitro — фактор, который может иметь значение при назначении таких препаратов пациентам с ранее выявленным раком молочной железы. Ни клинические, ни эпидемиологические исследования не выявили связи между хроническим применением препаратов этого класса и опухолевым ростом у людей; имеющиеся данные считаются недостаточными для окончательных выводов.

Хотя такие нарушения, как галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция, наблюдались при применении препаратов, повышающих уровень пролактина, клиническая значимость повышения уровня пролактина в сыворотке крови для большинства пациентов неизвестна. Длительная гиперпролактинемия при наличии гипогонадизма может приводить к снижению плотности костной ткани.

Потенциальное влияние на когнитивные и моторные функции

Сонливость была частой нежелательной реакцией у пациентов, получавших зипрасидон. В 4–6-недельных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых сонливость наблюдалась у 14% пациентов, получавших зипрасидон, по сравнению с 7% в группе плацебо. Сонливость стала причиной отмены препарата у 0,3% пациентов в краткосрочных исследованиях.

Поскольку зипрасидон может ухудшать способность к принятию решений, мышлению или моторным навыкам, пациентов следует предупредить о необходимости избегать деятельности, требующей повышенной концентрации внимания, например вождения автомобиля или управления опасными механизмами, до тех пор, пока они не убедятся, что препарат не оказывает на них отрицательного воздействия.

Приапизм

В премаркетинговой базе данных был зарегистрирован один случай приапизма. Хотя связь этого случая с приемом зипрасидона не установлена, известно, что другие препараты с α-адреноблокирующим действием могут вызывать приапизм, и возможно, что зипрасидон обладает аналогичным потенциалом. Тяжелый приапизм может потребовать хирургического вмешательства.

Регуляция температуры тела

Хотя в премаркетинговых исследованиях зипрасидона такие случаи не наблюдались, нарушение способности организма снижать внутреннюю температуру связывали с применением антипсихотиков. При назначении зипрасидона пациентам, которые могут подвергаться воздействию факторов, повышающих температуру тела (интенсивные физические нагрузки, экстремальная жара, сопутствующие антихолинергические препараты, обезвоживание), следует соблюдать осторожность.

Суицидальный риск

Возможность попытки суицида является неотъемлемой частью течения психотических заболеваний или биполярного расстройства. Пациенты с высоким риском требуют тщательного наблюдения во время терапии. Назначать зипрасидон следует в минимальном необходимом количестве капсул, чтобы снизить риск передозировки.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Клинический опыт применения зипрасидона у пациентов с определенными сопутствующими системными заболеваниями ограничен (см. Особые группы пациентов).

Применение зипрасидона практически не изучалось у пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильными сердечными заболеваниями, поскольку такие пациенты были исключены из премаркетинговых исследований. В связи с риском удлинения QTc и ортостатической гипотензии у пациентов с сердечными заболеваниями препарат следует применять с осторожностью.

Лабораторные исследования

Пациенты, рассматриваемые для лечения зипрасидоном и имеющие риск значимых электролитных нарушений, должны пройти исходное измерение уровня калия и магния в сыворотке. Низкие уровни калия и магния следует корректировать до начала терапии.

Пациенты, начинающие прием диуретиков во время терапии зипрасидоном, нуждаются в периодическом контроле уровня калия и магния.

Зипрасидон следует отменить у пациентов, у которых выявлено стойкое удлинение QTc >500 мс.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. Долговременные исследования канцерогенности проводились для зипрасидона на крысах линии Long Evans и мышах линии CD-1. Зипрасидон вводили с кормом в течение 24 мес в дозах 2, 6 или 12 мг/кг/сут крысам и 50, 100 или 200 мг/кг/сут мышам (что соответствует 0,1–0,6 и 1–5-кратной МРДЧ 200 мг/сут при пересчете на площадь поверхности тела (ППТ) в мг/м²). В исследовании на крысах не было выявлено увеличения частоты опухолей по сравнению с контрольной группой. У самцов мышей также не наблюдалось увеличения частоты опухолей. У самок мышей отмечено дозозависимое повышение частоты аденомы и карциномы гипофиза, а также аденокарциномы молочной железы при всех исследованных дозах (50–200 мг/кг/сут или 1–5-кратная МРДЧ при пересчете на ППТ, мг/м²). Пролиферативные изменения в гипофизе и молочных железах у грызунов наблюдались и при хроническом применении других антипсихотических средств и считаются пролактинопосредованными. Повышение уровня пролактина в сыворотке отмечалось в месячном исследовании на самках (но не самцах) мышей при дозах 100 и 200 мг/кг/сут (2,5 и 5-кратная МРДЧ при пересчете на ППТ, мг/м²). В 5-недельном исследовании на крысах при дозах, использованных в канцерогенном исследовании, зипрасидон не влиял на уровень пролактина. Значимость выявления пролактинопосредованных эндокринных опухолей у грызунов для оценки риска у человека остается неизвестной.

Мутагенность. Зипрасидон был протестирован в бактериальном тесте мутагенеза Ames, в in vitro тесте мутаций гена в клетках млекопитающих (мышиная лимфома), в in vitro тесте хромосомных аберраций в лимфоцитах человека и в in vivo тесте хромосомных аберраций в костном мозге мышей. В тесте Ames наблюдалась воспроизводимая мутагенная реакция в одном штамме S. typhimurium при отсутствии метаболической активации. Положительные результаты также были получены в in vitro тесте мутаций гена у клеток млекопитающих и в тесте хромосомных аберраций в лимфоцитах человека.

Нарушение фертильности. В двух исследованиях фертильности и раннего эмбрионального развития у крыс Sprague-Dawley было показано, что зипрасидон увеличивает время до наступления спаривания при дозах 10–160 мг/кг/сут (0,5–8-кратная МРДЧ 200 мг/сут при пересчете на ППТ, мг/м²). Снижение фертильности отмечалось при дозе 160 мг/кг/сут (8-кратная МРДЧ при пересчете на ППТ, мг/м²). На дозе 40 мг/кг/сут (2-кратная МРДЧ при пересчете на ППТ, мг/м²) эффекта на фертильность не наблюдалось. Эффект, по-видимому, был связан с воздействием на самок, поскольку фертильность не нарушалась, когда самцы, получавшие 160 мг/кг/сут (8-кратная МРДЧ), спаривались с нелечеными самками.

Особые группы пациентов

Пациенты с репродуктивным потенциалом

Бесплодие (у женщин). Исходя из фармакологического действия зипрасидона (антагонизм D₂-рецепторов), лечение зипрасидоном может приводить к повышению уровня пролактина в сыворотке, что может вызывать обратимое снижение фертильности у женщин репродуктивного возраста.

Дети

Безопасность и эффективность зипрасидона у пациентов детского возраста не установлены. Зипрасидон изучался в одном 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов в возрасте 10–17 лет с биполярным расстройством I типа. Однако данных оказалось недостаточно, чтобы полноценно оценить безопасность препарата у детей. Поэтому безопасная и эффективная доза для использования не была установлена.

Пожилые пациенты

Среди всех участников клинических исследований зипрасидона 2,4% были в возрасте ≥65 лет. Общих различий в профиле безопасности или эффективности между пожилыми и молодыми пациентами не выявлено, и клинический опыт также не указывает на существенные различия в реакции на лечение. Тем не менее нельзя исключить повышенную чувствительность некоторых пожилых пациентов. При наличии факторов, которые могут усиливать фармакодинамический ответ на зипрасидон или ухудшать переносимость (например, ортостаз), у пожилых пациентов следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной дозы, более медленной титрации и тщательного мониторинга в начале лечения. Инъекционная форма зипрасидона (в/м) систематически не изучалась у пациентов старше 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку зипрасидон активно метаболизируется, и <1% выделяется в неизмененном виде, изолированная почечная недостаточность вряд ли существенно влияет на его фармакокинетику. Фармакокинетика зипрасидона после 8 дней применения по 20 мг 2 раза/сут была сходной у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (n=27) и пациентов с нормальной функцией почек, что указывает на отсутствие необходимости коррекции дозы при почечной недостаточности. Зипрасидон не удаляется гемодиализом. Инъекционная форма зипрасидона не изучалась систематически у пожилых пациентов, а также у пациентов с нарушениями функции печени или почек. При в/м введении зипрасидон следует применять с осторожностью у пациентов с нарушенной функцией почек (см. «Фармакология»).

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку зипрасидон активно метаболизируется печенью, наличие печеночной недостаточности ожидаемо увеличивает AUC. В исследовании многократных доз (20 мг 2 раза/сут в течение 5 дней) у пациентов (n=13) с клинически значимым циррозом печени (класс A и B по Чайлд–Пью) AUC_0–12 увеличилась на 13% и 34% соответственно по сравнению с контрольной группой (n=14). T_1/2 составлял 7,1 ч у пациентов с циррозом и 4,8 ч в контрольной группе.

Влияние возраста и пола

В исследовании многократных доз (8 дней лечения) с участием 32 человек не было выявлено различий в фармакокинетике зипрасидона между мужчинами и женщинами, а также между пожилыми (>65 лет) и молодыми (18–45 лет) участниками. Кроме того, популяционный фармакокинетический анализ пациентов в контролируемых исследованиях не выявил клинически значимых различий, связанных с возрастом или полом. Поэтому корректировка дозы по полу или возрасту не требуется.

Курение

Согласно in vitro исследованиям с использованием ферментов печени человека, зипрасидон не является субстратом CYP1A2; поэтому курение не должно влиять на его фармакокинетику. В соответствии с этими результатами in vitro, популяционный фармакокинетический анализ также не выявил значимых различий между курящими и некурящими пациентами.

rxlist.com, 2025.