Занубрутиниб (Zanubrutinibum) описание

Занубрутиниб является ингибитором тирозинкиназы Брутона.

Занубрутиниб представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, рН насыщенного раствора составляет 7,8. Растворимость занубрутиниба в воде зависит от рН: от очень мало растворимого до практически нерастворимого.

Молекулярная масса: 471,55 Да.

Механизм действия

Занубрутиниб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона. Занубрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре тирозинкиназы Брутона, что приводит к ингибированию ее активности. Тирозинкиназа Брутона представляет собой сигнальную молекулу рецептора антигена В-клеток и передачи сигнала цитокиновых рецепторов. В В-клетках передача сигналов через тирозинкиназу Брутона приводит к активации путей, необходимых для пролиферации, миграции, хемотаксиса и адгезии В-клеток. В ходе доклинических исследований занубрутиниб подавлял пролиферацию злокачественных В-клеток и снижал рост опухоли.

Фармакодинамика

Степень оккупации тирозинкиназы Брутона в мононуклеарных клетках периферической крови и лимфатических узлах

При применении занубрутиниба в общей суточной дозе 320 мг у пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями медиана степени оккупации тирозинкиназы Брутона в мононуклеарных клетках периферической крови в равновесном состоянии поддерживалась на уровне 100% в течение 24 ч. При применении занубрутиниба в одобренной рекомендуемой дозе медиана степени оккупации тирозинкиназы Брутона в лимфатических узлах в равновесном состоянии составляла от 94 до 100%.

Электрофизиология сердца

При применении занубрутиниба в рекомендуемых дозах (160 мг 2 раза/сут или 320 мг 1 раз/сут) клинически значимого влияния на интервал QTc не наблюдалось. Влияние занубрутиниба на интервал QTc при превышении терапевтической экспозиции не оценивалось.

Фармакокинетика

Показатели C_max и AUC занубрутиниба в плазме крови пропорционально увеличиваются в диапазоне доз от 40 до 320 мг (составляющих от 0,13 до 1 от рекомендуемой общей суточной дозы). При многократном приеме наблюдалось ограниченное системное накопление занубрутиниба.

Среднее геометрическое значение (коэффициент вариации %) суточной AUC занубрутиниба в равновесном состоянии составляет 2099 (42%) нг·ч/мл после приема в дозе 160 мг 2 раза/сут и 1917 (59%) нг·ч/мл после приема в дозе 320 мг 1 раз/сут. Среднее геометрическое значение (коэффициент вариации %) C_max занубрутиниба в равновесном состоянии составляет 295 (55%) нг/мл после приема в дозе 160 мг 2 раза/сут и 537 (55%) нг/мл после приема в дозе 320 мг 1 раз/сут.

Всасывание

Медиана T_max занубрутиниба составляет 2 ч.

Влияние приема пищи. У здоровых добровольцев каких-либо клинически значимых различий в показателях AUC и C_max занубрутиниба при приеме с пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно 1000 Кал, при этом жиры составляют 50% от общего количества калорий) не наблюдалось.

Распределение

Среднее геометрическое значение (коэффициент вариации %) кажущегося V_d (V_z/F) занубрутиниба составляет 537 (73%) л. Связывание занубрутиниба с белками плазмы крови составляет около 94%, а отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови — 0,7–0,8.

Элиминация

После перорального приема однократной дозы занубрутиниба 160 или 320 мг средний показатель T_1/2 занубрутиниба составляет приблизительно 2–4 ч. После перорального приема среднее геометрическое значение (коэффициент вариации %) кажущегося клиренса (CL/F) занубрутиниба составляет 128 (58%) л/ч.

Метаболизм. Занубрутиниб метаболизируется преимущественно при участии изоферментов цитохрома P450 CYP3A.

Выведение. У здоровых добровольцев после приема однократной дозы занубрутиниба 320 мг примерно 87% дозы выводится с калом (38% в неизмененном виде) и 8% — с мочой (менее 1% в неизмененном виде).

Особые группы пациентов

Каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров занубрутиниба в зависимости от возраста (диапазон: от 19 до 90 лет), пола, расовой принадлежности (монголоидная, европеоидная и другие), массы тела (диапазон: от 36 до 144 кг) или почечной недостаточности легкой, средней или тяжелой степени (Cl креатинина ≥15 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) выявлено не было.

Влияние диализа на фармакокинетический профиль занубрутиниба неизвестно.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью), средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести показатель AUC общего занубрутиниба повышался на 11%, 21% и 60% соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени, а показатель AUC несвязанного занубрутиниба повышался на 23%, 43% и 194% соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени.

Исследования лекарственного взаимодействия

Клинические исследования и подходы, основанные на использовании моделирования

Ингибиторы изоферментов CYP3A. При одновременном применении занубрутиниба с многократными дозами ингибиторов изоферментов CYP3A показатели C_max и AUC занубрутиниба повышаются (см. таблицу 1).

Таблица 1

Наблюдаемое или прогнозируемое повышение показателей экспозиции занубрутиниба после одновременного применения с ингибиторами изоферментов CYP3A

¹ Оценка проводилась среди здоровых добровольцев при приеме однократной дозы занубрутиниба 20 мг.

² Оценка проводилась среди пациентов с В-клеточной лимфомой, которым назначались многократные дозы занубрутиниба в соответствии с рекомендациями по дозированию.

³ Прогнозируемые значения получены на основании данных моделирования с участием пациентов, которым назначались многократные дозы занубрутиниба в соответствии с рекомендациями по дозированию.

Индукторы изоферментов CYP3A. При одновременном применении занубрутиниба с многократными дозами рифампина (сильного индуктора изоферментов CYP3A) показатели C_max и AUC занубрутиниба снижались на 92% и 93% соответственно. При одновременном применении занубрутиниба с многократными дозами рифабутина (умеренного индуктора изоферментов CYP3A) показатели C_max и AUC занубрутиниба снижались на 48% и 44% соответственно.

При одновременном применении занубрутиниба с многократными дозами эфавиренза (умеренного индуктора изоферментов CYP3A) ожидается снижение показателей C_max и AUC занубрутиниба на 58% и 60% соответственно.

Субстраты изоферментов CYP3A. При одновременном применении многократных доз занубрутиниба с мидазоламом (субстратом изоферментов CYP3A) показатели C_max и AUC мидазолама снижались на 30% и 47% соответственно.

Субстраты изофермента CYP2C19. При одновременном применении многократных доз занубрутиниба с омепразолом (субстратом изофермента CYP2C19) показатели C_max и AUC омепразола снижались на 20% и 36% соответственно.

Другие субстраты цитохрома P450. Каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) при одновременном применении с занубрутинибом не наблюдалось.

Системы транспортеров. При одновременном применении многократных доз занубрутиниба с дигоксином (субстратом P-gp) показатели C_max и AUC дигоксина повышались на 34% на 11% соответственно. Каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров розувастатина (субстрата BCRP) при одновременном применении с занубрутинибом не наблюдалось.

ЛС, снижающие кислотность желудочного сока. Каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров занубрутиниба при одновременном применении с ЛС, снижающими кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты H₂-рецепторов), не наблюдалось.

Исследования in vitro

Ферменты цитохрома P450. Занубрутиниб является индуктором изоферментов CYP2B6 и CYP2C8.

Системы транспортеров. Занубрутиниб, вероятно, является субстратом P-gp. Занубрутиниб не является субстратом или ингибитором транспортеров OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 или OATP1B3.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследований по оценке канцерогенного потенциала занубрутиниба не проводилось.

Занубрутиниб не продемонстрировал признаков мутагенного потенциала в тесте на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса), не продемонстрировал признаков кластогенного потенциала в тесте выявления хромосомных аберраций в клетках млекопитающих (клетки яичников китайского хомячка) и in vivo в микроядерном тесте на клетках костного мозга у крыс.

Комбинированное исследование фертильности и раннего эмбрионального развития самцов и самок было проведено на крысах, которым занубрутиниб вводили перорально в дозах от 30 до 300 мг/кг/сут. Самцы крыс подвергались воздействию занубрутиниба в период начиная за 4 нед до спаривания и в процессе спаривания, а самки — за 2 нед до спаривания и до 7-го дня беременности. При низких дозах какого-либо влияния на фертильность самцов и самок выявлено не было, но при самой высокой дозе наблюдались отклонения от нормы морфологических характеристик сперматозоидов (семенной жидкости) и повышенные постимплантационные потери. Высокая доза занубрутиниба 300 мг/кг/сут приблизительно в 10 раз превышает рекомендуемую дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела.

Клинические исследования

Мантийноклеточная лимфома

Эффективность применения занубрутиниба оценивали в ходе исследования BGB-3111-206 (NCT03206970) — открытого многоцентрового несравнительного (с одной группой) исследования фазы 2, проведенного среди ранее получавших лечение по поводу своего заболевания пациентов. В исследовании принимали участие 86 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые получили по крайней мере 1 курс предшествующей терапии. Пациенты принимали занубрутиниб перорально в дозе 160 мг 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Медиана возраста пациентов составляла 60,5 года (диапазон: от 34 до 75 лет), 78% пациентов были мужского пола. Медиана периода времени с момента постановки диагноза до включения в исследование составляла 30 мес (диапазон: от 3 до 102 мес), а медиана количества курсов предшествующей терапии составляла 2 (диапазон: от 1 до 4 курсов). Наиболее распространенные схемы предшествующей терапии включали режимы, содержащие CHOP (циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, онковин, преднизон/преднизолон) (91%), и затем — режимы, содержащие ритуксимаб (74%). Большинство пациентов имели экстранодальные очаги поражения (71%) и рефрактерное заболевание (52%). 14% пациентов имели бластоидный вариант мантийноклеточной лимфомы. В зависимости от балла по шкале MIPI (Mantle-Cell/Marginal Zone Lymphoma International Prognostic Index, Международный прогностический показатель мантийноклеточной лимфомы/лимфомы маргинальной зоны) пациенты распределялись следующим образом: 58% с низким риском, 29% с промежуточным риском и 13% с высоким риском.

Эффективность применения занубрутиниба также оценивали в ходе исследования BGB-3111-AU-003 (NCT02343120) — фазы 1/2 открытого глобального многоцентрового несравнительного (с одной группой) исследования В-клеточных злокачественных новообразований с повышением дозы, проведенного среди ранее получавших лечение по поводу своего заболевания пациентов. В исследовании принимали участие 32 пациента с мантийноклеточной лимфомой, которые получали терапию занубрутинибом в рамках данного исследования. Пациенты принимали занубрутиниб перорально в дозах 160 мг 2 раза/сут или 320 мг 1 раз/сут. Медиана возраста пациентов, ранее получавших лечение по поводу мантийноклеточной лимфомы, составляла 70 лет (диапазон: от 42 до 86 лет), 38% пациентов были в возрасте ≥75 лет. 69% пациентов были мужского пола; 78% пациентов были европеоидами. В зависимости от балла по шкале MIPI пациенты распределялись следующим образом: 28% с низким риском, 41% с промежуточным риском и 31% с высоким риском.

В обоих исследованиях ответ опухоли соответствовал классификации Лугано от 2014 г., а первичной конечной точкой эффективности являлась общая частота ответа, оцениваемая независимым наблюдательным комитетом (Independent Review Committee, IRC).

Таблица 2

Результаты по эффективности на основании оценки IRC у пациентов с мантийноклеточной лимфомой

NE = не поддается оценке.

¹ Для оценки ответа проведения позитронно-эмиссионной томографии с использованием фтордезоксиглюкозы (ФДГ-ПЭТ) не требовалось.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Эффективность применения занубрутиниба оценивали в ходе исследования ASPEN (NCT03053440) — открытого рандомизированного исследования, контролируемого по действующему веществу сравнения, в котором сравнивали терапию занубрутинибом и ибрутинибом у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с мутацией MYD88 L265P (MYD88^MUT).

1-я когорта в исследовании ASPEN. Пациенты в 1-й когорте (n=201) были рандомизированы в соотношении 1:1 в отношении приема занубрутиниба в дозе 160 мг 2 раза/сут или ибрутиниба в дозе 420 мг 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Рандомизация была стратифицирована по количеству курсов предшествующей терапии (0 курсов по сравнению с 1–3 по сравнению с >3) и статусу CXCR4 (наличие или отсутствие WHIM-подобной мутации, на основании результатов исследования методом секвенирования по Сэнгеру).

Основным показателем эффективности являлась частота ответа, определяемая как частичный ответ или более сильный, на основании оценки IRC в соответствии со стандартными консенсусными критериями ответа 6-й Международной рабочей встречи по макроглобулинемии Вальденстрема (VI International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia, IWWM-6). Дополнительным показателем эффективности являлась продолжительность ответа.

Медиана возраста пациентов составляла 70 лет (диапазон: от 38 до 90 лет); 68% пациентов были мужского пола. Среди включенных в исследование пациентов 2% были монголоидами, 91% — европеоидами, а 7% — с неустановленной расовой принадлежностью. На исходном уровне показатель общего состояния по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная онкологическая группа) у 93% пациентов составлял 0 или 1 и у 7% — 2. В общей сложности 82% пациентов имели рецидивирующее/рефрактерное заболевание, при этом 85% пациентов ранее получали терапию алкилирующими веществами и 91% — анти-CD20-терапию. Медиана количества курсов предшествующей терапии у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным заболеванием составляла 1 (диапазон: от 1 до 8 курсов). В общей сложности 91 (45%) пациент имел высокий балл по Международной прогностической шкале оценки (International Prognostic Scoring System, IPSS) при макроглобулинемии Вальденстрема.

Исследование не достигло статистической значимости для предварительно установленного показателя эффективности, превосходящего полный ответ + очень хороший частичный ответ, на основании оценки IRC, впервые протестированного на пациентах с рецидивирующим/рефрактерным заболеванием в ходе исследования ASPEN.

В таблице 3 приведены показатели частоты ответа на основании оценки IRC, полученные в ходе исследования ASPEN.

Таблица 3

Показатели частоты и продолжительности ответа на основании оценки IRC, полученные в ходе исследования ASPEN

IWWM-6 = 6-я Международная рабочая встреча по макроглобулинемии Вальденстрема.

¹ Критерии ответа IWWM-6 (Owen et al, 2013) для оценки очень хорошего частичного ответа требуют полного излечения экстрамедуллярных поражений, если они присутствовали на исходном уровне.

² Модифицированные критерии ответа IWWM-6 (Treon, 2015) для оценки очень хорошего частичного ответа требуют уменьшения экстрамедуллярных поражений, если они присутствовали на исходном уровне.

³ 2-сторонний 95% ДИ по методу Клоппера-Пирсона.

⁴ Расчет по методу Каплана-Мейера с использованием метода Брукмайера-Кроули для расчета 95% ДИ.

2-я когорта в исследовании ASPEN. Во 2-ю когорту вошли пациенты с MYD88 дикого типа (MYD88^WT) или неизвестной мутацией MYD88 при макроглобулинемии Вальденстрема (N=26 и 2 соответственно), которые получали терапию занубрутинибом в дозе 160 мг 2 раза/сут. Медиана возраста пациентов составляла 72 года (диапазон: от 39 до 87 лет), 43% пациентов были в возрасте >75 лет; 50% пациентов были мужского пола; 96% пациентов были европеоидами, а у 4% о расовой принадлежности не сообщалось (неизвестная/неустановленная расовая принадлежность). На исходном уровне показатель общего состояния по шкале ECOG у 86% процентов составлял 0 или 1 и у 14% — 2. Во 2-й когорте 23 из 28 пациентов имели рецидивирующее или рефрактерное заболевание.

Во 2-й когорте ответ (полный ответ + очень хороший частичный ответ + частичный ответ), на основании оценки IRC в соответствии со стандартными или модифицированными критериями ответа IWWM-6, наблюдался у 50% пациентов (у 13 из 26 подходящих для оценки пациентов; 95% ДИ: 29,9; 70,1).

Лимфома маргинальной зоны

Эффективность применения занубрутиниба оценивали в ходе исследования BGB-3111-214 (NCT03846427) — открытого многоцентрового несравнительного (с одной группой) исследования, в котором принимали участие 66 пациентов с лимфомой маргинальной зоны, ранее получившие по крайней мере 1 курс предшествующей анти-CD20-терапии. Пациенты принимали занубрутиниб перорально в дозе 160 мг 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Медиана возраста пациентов составляла 70 лет (диапазон: от 37 до 85 лет); 55% пациентов были мужского пола; распределение пациентов по подтипам лимфомы маргинальной зоны было следующим: 38% имели экстранодальный, 38% — нодальный, 18% — селезеночный и 6% — неизвестный подтип. Медиана количества курсов предшествующей системной терапии составляла 2 (диапазон: от 1 до 6 курсов), при этом 27% пациентов получили 3 курса или более системной терапии; 88% пациентов ранее получали химиотерапию на основе ритуксимаба; 32% пациентов имели рефрактерное заболевание на момент включения в исследование.

Эффективность применения занубрутиниба также оценивали в ходе исследования BGB-3111-AU-003 (NCT02343120) — открытого многоцентрового несравнительного (с одной группой) исследования, в котором принимали участие 20 пациентов, ранее получавших лечение по поводу лимфомы маргинальной зоны (распределение по подтипам: 45% имели экстранодальный, 25% — нодальный, 30% — селезеночный). Пациенты принимали занубрутиниб перорально в дозе 160 мг 2 раза/сут или 320 мг 1 раз/сут. Медиана возраста пациентов составляла 70 лет (диапазон: от 52 до 85 лет); 50% пациентов были мужского пола. Медиана количества курсов предшествующей системной терапии составляла 2 (диапазон: от 1 до 5 курсов), при этом 20% пациентов получили 3 курса или более системной терапии; 95% пациентов ранее получали химиотерапию на основе ритуксимаба.

Эффективность лечения определяли по показателям общей частоты ответа и продолжительности ответа, на основании оценки IRC согласно критериям Лугано от 2014 г. (см. таблицу 4).

Таблица 4

Результаты по эффективности на основании оценки независимого IRC у пациентов с лимфомой маргинальной зоны

NE = не поддается оценке.

¹ Согласно критериям Лугано от 2014 г., на основании результатов КТ. Результаты сканирования ФДГ-ПЭТ при оценке ответа не учитывались.

² На основании оценки по методу Каплана-Мейера. Расчетная медиана периода последующего наблюдения для продолжительности ответа составила 8,3 мес в исследовании BGB-3111-214 и 31,4 мес в исследовании BGB-3111-AU-003.

В исследовании BGB-3111-214 показатель общей частоты ответа, с приоритетом результатов ПЭТ-КТ (55 пациентов, остальным проводилась КТ), составлял 67% (95% ДИ: 54; 78), а показатель частоты полного ответа — 26%.

Хронический лимфоцитарный лейкоз или мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома

Эффективность применения занубрутиниба у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой оценивали в ходе 2 рандомизированных контролируемых исследований.

Исследование SEQUOIA

Эффективность применения занубрутиниба у ранее не получавших лечение пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, оценивали в ходе открытого многоцентрового исследования SEQUOIA (NCT03336333). Для включения в исследование требовалось, чтобы пациенты не соответствовали критериям проведения терапии в режиме FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб), а именно: возраст ≥65 лет или возраст от 18 до <65 лет с общим баллом по шкале суммарной оценки заболевания (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) >6, уровень Cl креатинина от 30 до 69 мл/мин или наличие в анамнезе тяжелой или рецидивирующей инфекции. Пациенты без делеции 17p были рандомизированы в отношении терапии либо занубрутинибом в дозе 160 мг 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности (n=241), либо комбинацией бендамустин + ритуксимаб в течение 6 циклов (n=238). Бендамустин в/в вводили в дозе 90 мг/м²/сут в первые 2 дня каждого цикла, а ритуксимаб — в дозе 375 мг/м² в 1-й день 1-го цикла и 500 мг/м² в 1-й день циклов со 2-го по 6-й при продолжительности цикла в 28 дней.

Рандомизация была стратифицирована по возрасту, стадии заболевания по классификации Бине, генным мутациям вариабельного участка тяжелой цепи Ig (Immunoglobulin Variable Region Heavy Chain, IGHV) и географическому региону.

Кроме того, тот же режим дозирования занубрутиниба оценивали у 110 ранее не получавших лечение пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой с делецией 17p, включенных в нерандомизированную когорту.

Обобщенные результаты по эффективности приведены ниже в зависимости от когорты.

Рандомизированная когорта: пациенты с ранее нелеченым хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой без делеции 17p. В рандомизированной когорте пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой без делеции 17p, ранее не получавших лечение, медиана возраста составляла 70 лет; 62% пациентов были мужского пола; 89% пациентов были европеоидами, 3% — монголоидами и 1% — негроидами. 53% пациентов не имели мутации гена IGHV, а 29% пациентов имели стадию C заболевания по классификации Бине. Исходные характеристики пациентов в целом были сопоставимы между группами лечения.

Эффективность лечения в этой когорте определяли по показателю выживаемости без прогрессирования заболевания, на основании оценки IRC. Результаты по эффективности приведены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты по эффективности на основании оценки IRC, полученные в ходе исследования SEQUOIA у пациентов с ранее нелеченым хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой без делеции 17p (рандомизированная когорта)

NE = не поддается оценке.

¹ Эффективность оценивалась в соответствии с рекомендациями Международной рабочей встречи по хроническому лимфоцитарному лейкозу от 2008 г. (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia, iwCLL) и критериями Лугано от 2014 г. для хронического лимфоцитарного лейкоза.

² На основании оценки по методу Каплана-Мейера. Расчетная медиана периода последующего наблюдения для выживаемости без прогрессирования заболевания составляла 25 мес.

³ На основании стратифицированной модели регрессии Кокса с комбинацией бендамустин + ритуксимаб в качестве контрольной группы.

⁴ На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия с двусторонним уровнем значимости 0,0372.

⁵ Определялись как полный ответ, полный ответ с неполным гематопоэтическим восстановлением, частичный ответ и нодулярный частичный ответ. Ни один пациент не достиг полного ответа с неполным гематопоэтическим восстановлением как наилучшего ответа.

На момент проведения анализа данные по общей выживаемости были неполными. При расчетной медиане периода последующего наблюдения в 25,7 мес медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп лечения, а событие произошло менее чем у 7% пациентов.

Нерандомизированная когорта: пациенты с ранее нелеченым хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой с делецией 17p. В этой когорте 110 пациентов с ранее нелеченым хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой и централизованно подтвержденной делецией 17p получали терапию занубрутинибом в дозе 160 мг 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Медиана возраста пациентов составляла 70 лет; 71% пациентов были мужского пола; 95% пациентов были европеоидами, 1% — монголоидами. 60% пациентов не имели мутации гена IGHV, а 35% пациентов имели стадию C заболевания по классификации Бине.

Эффективность лечения определяли по показателям общей частоты ответа и продолжительности ответа, на основании оценки IRC. Результаты по эффективности приведены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты по эффективности на основании оценки IRC, полученные в ходе исследования SEQUOIA у пациентов с ранее нелеченым хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой с делецией 17p (нерандомизированная когорта)

NE = не поддается оценке.

+ указывает на цензурированное наблюдение.

¹ Эффективность оценивалась в соответствии с рекомендациями Международной рабочей встречи по хроническому лимфоцитарному лейкозу от 2008 г. (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia, iwCLL) и критериями Лугано для хронического лимфоцитарного лейкоза.

² Определялись как полный ответ, полный ответ с неполным гематопоэтическим восстановлением, частичный ответ и нодулярный частичный ответ. Ни один пациент не достиг полного ответа с неполным гематологическим восстановлением как наилучшего ответа.

³ На основании оценки по методу Каплана-Мейера. Расчетная медиана периода последующего наблюдения для продолжительности ответа составляла 25,1 мес.

Исследование ALPINE

Эффективность применения занубрутиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой оценивали в ходе рандомизированного открытого многоцентрового, контролируемого по действующему веществу сравнения, исследования ALPINE (NCT03734016). В исследование было включены 652 пациента с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой после по крайней мере 1 курса системной терапии. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в отношении приема занубрутиниба в дозе 160 мг перорально 2 раза/сут (n=327) или ибрутиниба в дозе 420 мг перорально 1 раз/сут (n=325); каждое ДВ назначалось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рандомизация была стратифицирована по возрасту, географическому региону, рефрактерности к предыдущей терапии и статусу мутации делеции 17p/TP53.

Исходные характеристики пациентов были сопоставимы между группами лечения. В целом медиана возраста пациентов составляла 67 лет; 68% пациентов были мужского пола; 81% пациентов были европеоидами, 14% — монголоидами и 1% — негроидами. 43% пациентов имели позднюю стадию заболевания, 73% — не имели мутацию гена IGHV, 23% — имели делецию 17p или мутацию TP53. Медиана количества курсов предшествующей терапии составляла 1 (диапазон: от 1 до 8 курсов), 18% пациентов получили ≥3 курсов предшествующей терапии, 78% — получали предшествующую химио- и иммунотерапию, а 2,3% — получали предшествующую терапию ингибитором BCL2.

Эффективность лечения определяли по показателям общей частоты ответа и продолжительности ответа, на основании оценки IRC. Окончательный анализ выживаемости без прогрессирования заболевания, на основании оценки IRC, проводился при медиане периода последующего наблюдения в 31 мес. Результаты по эффективности приведены в таблице 7.

Таблица 7

Результаты по эффективности на основании оценки IRC, полученные в ходе исследования ALPINE у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой

NE = не поддается оценке.

+ указывает на цензурированное наблюдение.

¹ Эффективность оценивалась в соответствии с рекомендациями Международной рабочей встречи по хроническому лимфоцитарному лейкозу от 2008 г. (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia, iwCLL) и критериями Лугано для хронического лимфоцитарного лейкоза.

² Определялись как полный ответ + полный ответ с неполным гематопоэтическим восстановлением + нодулярный частичный ответ + частичный ответ. Ни один пациент не достиг полного ответа с неполным гематологическим восстановлением как наилучшего ответа.

³ Оценка стратифицирована по факторам стратификации рандомизации.

⁴ Для проверки превосходства показателя общей частоты ответа был выбран 2-сторонний уровень значимости 0,0469.

⁵ На основании оценки по методу Каплана-Мейера. Расчетная медиана периода последующего наблюдения для продолжительности ответа составляла 14,1 мес.

⁶ На основании оценки по методу Каплана-Мейера. Расчетная медиана периода последующего наблюдения для выживаемости без прогрессирования заболевания составляла 30,7 мес.

⁷ На основании стратифицированной модели регрессии Кокса с ибрутинибом в качестве контрольной группы.

⁸ На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия.

Медиана периода времени до начала ответа составляла 5,5 мес для занубрутиниба и 5,6 мес для ибрутиниба.

На момент проведения окончательного анализа медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп лечения. Всего было зарегистрировано 108 случаев наступления смерти: 48 (14,7%) в группе занубрутиниба и 60 (18,5%) в группе ибрутиниба.

Фолликулярная лимфома

Эффективность применения занубрутиниба в комбинации с обинутузумабом оценивали в ходе исследования BGB3111-212 (ROSEWOOD; NCT03332017) — открытого многоцентрового рандомизированного исследования, в которое были включены 217 взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой после по крайней мере 2 курсов предшествующей системной терапии. Для включения в исследование требовалось, чтобы пациенты имели в анамнезе анти-CD20- терапию и комбинированную терапию на основе алкилирующих веществ; из исследования были исключены пациенты с фолликулярной лимфомой степени 3b, трансформированной лимфомой и ранее подвергавшиеся воздействию ингибитора тирозинкиназы Брутона.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в отношении либо терапии занубрутинибом в дозе 160 мг перорально 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности в комбинации с обинутузумабом, либо монотерапии обинутузумабом. Обинутузумаб в/в вводили в дозе 1000 мг в 1, 8 и 15-й дни 1-го цикла, в дозе 1000 мг в 1-й день циклов со 2-го по 6-й, а затем в дозе 1000 мг каждые 8 нед до достижения 20 доз. На усмотрение исследователя, обинутузумаб можно было вводить в дозе 100 мг в 1-й день и 900 мг во 2-й день 1-го цикла.

Рандомизация была стратифицирована по количеству курсов предшествующей терапии (2–3 курса по сравнению с >3), статусу рефрактерности к ритуксимабу («есть» по сравнению с «нет») и географическому региону.

Для 217 рандомизированных пациентов (145 пациентов получали терапию занубрутинибом + обинутузумабом, 72 — монотерапию обинутузумабом) медиана возраста составляла 64 года (диапазон: от 31 года до 88 лет); 50% пациентов были мужского пола; 64% пациентов были европеоидами, 22% — монголоидами. В общей сложности 83% пациентов имели заболевание 3-й или 4-й стадии, а 57% соответствовали критериям исследуемой группы по изучению фолликулярной лимфомы (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires, GELF) при включении в исследование. Медиана количества курсов предшествующей терапии у пациентов составляла 3 (диапазон: от 2 до 11 курсов), причем 27% пациентов получили более 3 курсов предшествующей терапии.

В группе комбинированной терапии занубрутинибом + обинутузумабом 5% пациентов получали терапию леналидомидом + ритуксимабом, 21% — перенесли трансплантацию стволовых клеток, 53% пациентов имели рефрактерное к ритуксимабу заболевание, а у 37% пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 24 мес после 1-го курса системной терапии.

Эффективность применения определяли по показателям общей частоты ответа и продолжительности ответа, на основании оценки IRC. Результаты по эффективности приведены в таблице 8. Медиана периода времени до начала ответа в группе комбинированной терапии занубрутинибом + обинутузумабом составляла 2,8 мес (диапазон: от 2,0 до 23,0 мес).

Таблица 8

Результаты по эффективности на основании оценки IRC у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой

NE = не поддается оценке.

¹ На основании оценки по методу Клоппера-Пирсона.

² На основании оценки по стратифицированному методу Кохрана-Мантеля-Хензеля.

³ Уровень значимости — 0,05.

⁴ На основании оценки по методу Каплана-Мейера. Расчетная медиана периода последующего наблюдения для продолжительности ответа в целом составляла 19,0 мес.

Расчетная частота продолжительности ответа через 18 мес составляла 69% (95% ДИ: 58; 78) в группе комбинированной терапии занубрутинибом + обинутузумабом и 42% (95% ДИ: 23; 60) в группе монотерапии обинутузумабом.

Мантийноклеточная лимфома

Занубрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые получили по крайней мере 1 курс предшествующей терапии.

Данное показание к применению одобрено в рамках ускоренной регистрации на основании частоты общего ответа (см. Клинические исследования). Дальнейшее одобрение данного показания к применению может зависеть от верификации и установления клинической пользы в подтверждающих исследованиях.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Занубрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема (см. Клинические исследования).

Лимфома маргинальной зоны

Занубрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой маргинальной зоны, которые получили по крайней мере 1 курс анти-CD20-терапии.

Данное показание к применению одобрено в рамках ускоренной регистрации на основании частоты общего ответа (см. Клинические исследования). Дальнейшее одобрение данного показания к применению может зависеть от верификации и установления клинической пользы в подтверждающих исследованиях.

Хронический лимфоцитарный лейкоз или мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома

Занубрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой (см. Клинические исследования).

Фолликулярная лимфома

Занубрутиниб в комбинации с обинутузумабом показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой, которые получили 2 курса или более системной терапии.

Данное показание к применению одобрено в рамках ускоренной регистрации на основании частоты общего ответа и продолжительности ответа (см. Клинические исследования). Дальнейшее одобрение данного показания к применению может зависеть от верификации и установления клинической пользы в подтверждающих исследованиях.

Отсутствуют.

Беременность

Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных, занубрутиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Доступные данные о применении занубрутиниба у беременных женщин, позволяющие оценить связанный с его приемом риск врожденных пороков развития, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов для матери или плода, отсутствуют. В исследованиях репродуктивной функции на животных пероральное введение занубрутиниба беременным крысам в период органогенеза было связано с пороками развития сердца плода при показателях экспозиции, приблизительно в 5 раз превышающих таковые у человека (см. Данные, полученные на животных). Женщинам следует рекомендовать избегать наступления беременности в ходе терапии занубрутинибом. В случае применения занубрутиниба во время беременности или наступления беременности в ходе терапии занубрутинибом, следует проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидышей или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. Исследования токсического воздействия на эмбрионально-фетальное развитие проводились на крысах и кроликах. Занубрутиниб перорально вводили беременным крысам в период органогенеза в дозах 30, 75 и 150 мг/кг/сут. При отсутствии токсичности для самок при всех уровнях дозы наблюдались пороки развития сердца плода (2- или 3-камерное сердце). Доза занубрутиниба 30 мг/кг/сут обеспечивает достижение показателей экспозиции, приблизительно в 5 раз превышающих таковые у пациентов (на основании показателей AUC), принимающих рекомендуемую дозу 160 мг 2 раза/сут.

Введение занубрутиниба беременным кроликам в период органогенеза в дозах 30, 70 и 150 мг/кг/сут приводило к постимплантационным потерям при самой высокой дозе. Доза занубрутиниба 150 мг/кг приводила к показателям экспозиции, приблизительно в 32 раза превышающим таковые у пациентов (на основании показателей AUC) при рекомендуемой дозе, и ассоциировалась с токсичностью для самок.

В исследовании токсичности пре- и постнатального развития занубрутиниб вводили крысам перорально в дозах 30, 75 и 150 мг/кг/сут с момента имплантации до отлучения от грудного вскармливания. У потомства из групп со средней и высокой дозой наблюдалось снижение массы тела до отлучения, а во всех группах дозирования наблюдались неблагоприятные офтальмологические нарушения (например, катаракта, пучеглазие). Доза занубрутиниба 30 мг/кг/сут приблизительно в 5 раз превышает показатели AUC у пациентов при рекомендуемой дозе.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии занубрутиниба или его метаболитов в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов на занубрутиниб у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время терапии занубрутинибом и в течение 2 нед после приема последней дозы.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Занубрутиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности (см. Беременность).

Диагностика беременности. До начала терапии занубрутинибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.

Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии занубрутинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы. В случае, если занубрутиниб применяется во время беременности или в ходе терапии наступает беременность, следует проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода.

Контрацепция (мужчины). Мужчинам рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии занубрутинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы, чтобы исключить возможность зачатия у партнерши с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Следующие клинически значимые побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- кровотечения/кровоизлияния;

- инфекции;

- цитопения;

- вторые первичные злокачественные новообразования;

- аритмии сердца.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Данные, приведенные ниже и в разделе «Меры предосторожности», отражают воздействие занубрутиниба, применяемого в дозе 160 мг 2 раза/сут у 1608 пациентов и в дозе 320 мг 1 раз/сут у 121 пациента в ходе 9 клинических исследований монотерапии и 2 клинических исследований комбинированной терапии. Среди этих 1729 пациентов медиана продолжительности воздействия составляла 27,6 мес, 78% пациентов подвергались воздействию занубрутиниба в течение не менее 12 мес, а 60% пациентов — в течение не менее 24 мес.

В этой объединенной выборке по оценке безопасности применения наиболее часто возникавшими побочными эффектами (≥30% пациентов), включая отклонения от нормы лабораторных показателей, были снижение количества нейтрофилов (51%), снижение количества тромбоцитов (41%), инфекции верхних дыхательных путей (38%), кровотечения/кровоизлияния (32%) и костно-мышечные боли (31%).

Мантийноклеточная лимфома

Безопасность применения занубрутиниба оценивали у 118 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получивших по крайней мере 1 курс предшествующей терапии, в ходе 2 несравнительных (с одной группой) клинических исследований BGB-3111-206 (NCT03206970) и BGB-3111-AU-003 (NCT02343120) (см. Клинические исследования). Медиана возраста пациентов, получавших терапию занубрутинибом в рамках данных исследований, составляла 62 года (диапазон: от 34 до 86 лет); 75% пациентов были мужского пола; 75% пациентов были монголоидами, 21% — европеоидами; 94% пациентов имели показатель общего состояния по шкале ECOG от 0 до 1. Медиана количества курсов предшествующей терапии составляла 2 (диапазон: от 1 до 4 курсов). Для участия в исследовании BGB-3111-206 требовалось, чтобы пациенты имели количество тромбоцитов ≥75×10⁹/л и абсолютное количество нейтрофилов ≥1×10⁹/л независимо от поддержки факторами роста, активность ферментов печени ≥2,5×ВГН, уровень общего билирубина ≥1,5×ВГН. Для участия в исследовании BGB-3111-AU-003 требовалось, чтобы пациенты имели количество тромбоцитов ≥50×10⁹/л и абсолютное количество нейтрофилов ≥1×10⁹/л независимо от поддержки факторами роста, активность ферментов печени ≥3×ВГН, уровень общего билирубина ≥1,5×ВГН. В обоих исследованиях требовалось, чтобы уровень Cl креатинина составлял ≥30 мл/мин. Из обоих исследований были исключены пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, подвергавшиеся воздействию ингибитора тирозинкиназы Брутона, с диагностированной ВИЧ-инфекцией, с подтвержденной серологическими исследованиями активной инфекцией гепатита B или C, а также пациенты, нуждающиеся в терапии сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP3A. Пациенты получали терапию занубрутинибом в дозе 160 мг 2 раза/сут или 320 мг 1 раз/сут. Среди пациентов, принимавших занубрутиниб, 79% получали терапию в течение 6 мес и более, а 68% — в течение более 1 года.

Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу в течение 30 дней после приема последней дозы занубрутиниба, наблюдались у 8 (7%) из 118 пациентов с мантийноклеточной лимфомой. Случаи летального исхода включали пневмонию у 2 пациентов и кровоизлияние в мозг у 1 пациента.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 36 (31%) пациентов. Наиболее часто возникавшими серьезными побочными эффектами были пневмония (11%) и кровотечения/кровоизлияния (5%).

Из 118 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших терапию занубрутинибом, окончательное прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов в ходе исследований произошло у 8 (7%) пациентов. Наиболее частым побочным эффектом, возникновение которого приводило к прекращению терапии, была пневмония (3,4%). У 1 (0,8%) пациента наблюдался побочный эффект, возникновение которого потребовало снижения дозы занубрутиниба (гепатит B).

В таблице 9 приведены обобщенные данные по побочным эффектам, которые наблюдались у пациентов в ходе исследований BGB-3111-206 и BGB-3111-AU-003.

Таблица 9

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших терапию занубрутинибом в рамках исследований BGB-3111-206 и BGB-3111-AU-003

¹ Инфекции верхних дыхательных путей включают инфекцию верхних дыхательных путей, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей.

² Пневмония включает пневмонию, грибковую пневмонию, криптококковую пневмонию, стрептококковую пневмонию, атипичную пневмонию, инфекцию легких, инфекцию нижних дыхательных путей, бактериальную инфекцию нижних дыхательных путей, вирусную инфекцию нижних дыхательных путей.

³ Включает побочные эффекты с летальным исходом.

⁴ Кожная сыпь включает все связанные термины, содержащие сыпь.

⁵ Гематома включает все связанные термины, такие как геморрагия, контузия и экхимоз.

⁶ Кровоизлияния включают все связанные термины, содержащие кровоизлияние, кровоподтек.

⁷ Костно-мышечная боль включает костно-мышечную боль, костно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в спине, артралгию, артрит.

Другие клинически значимые побочные эффекты, которые наблюдались у <10% пациентов с мантийноклеточной лимфомой, включают массивное кровотечение (определяемое как кровотечение ≥3-й степени или кровоизлияние в ЦНС любой степени) (5%) и головную боль (4,2%).

Таблица 10

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, возникавшие у >20% пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших терапию занубрутинибом в рамках исследований BGB-3111-206 и BGB-3111-AU-003

¹ На основании лабораторных измерений.

² Бессимптомный лимфоцитоз — известный эффект ингибирования тирозинкиназы Брутона.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Безопасность применения занубрутиниба изучали на 2 когортах пациентов в ходе исследования BGB-3111-302 (ASPEN). В 1-ю когорту были включены 199 пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с мутацией MYD88 (MYD88^MUT), которые были рандомизированы в отношении приема либо занубрутиниба (101 пациент), либо ибрутиниба (98 пациентов). Исследование также включало нерандомизированную группу, когорту 2, в которую были включены 26 пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с MYD88 (MYD88^WT) дикого типа и 2 пациента с неизвестным статусом MYD88 (см. Клинические исследования).

Среди пациентов, принимавших занубрутиниб, 93% получали терапию в течение 6 мес и более, а 89% — в течение более 1 года.

В исследовании ASPEN в выборке по оценке безопасности 1-й когорты (N=101) медиана возраста пациентов, получавших терапию занубрутинибом, составляла 70 лет (диапазон: от 45 до 87 лет); 67% пациентов были мужского пола; 86% пациентов были европеоидами, 4% — монголоидами и у 10% о расовой принадлежности не сообщалось (неизвестная/неустановленная раса). В выборке по оценке безопасности 2-й когорты (N=28) исследования ASPEN медиана возраста пациентов, получавших терапию занубрутинибом, составляла 72 года (диапазон: от 39 до 87 лет); 50% пациентов были мужского пола; 96% пациентов были европеоидами, 4% — монголоидами и у 4% о расовой принадлежности не сообщалось (неизвестная/неустановленная раса).

В 1-й когорте серьезные побочные эффекты наблюдались у 44% пациентов, принимавших занубрутиниб. Серьезные побочные эффекты, возникавшие у >2% пациентов, включали грипп (3%), пневмонию (4%), нейтропению и снижение количества нейтрофилов (3%), кровотечения/кровоизлияния (4%), пирексию (3%) и фебрильную нейтропению (3%). Во 2-й когорте серьезные побочные эффекты наблюдались у 39% пациентов. Серьезные побочные эффекты, возникавшие у >2 пациентов, включали пневмонию (14%).

В 1-й когорте у 2% пациентов произошло окончательное прекращение терапии занубрутинибом по причине возникновения побочных эффектов, включая кровотечение/кровоизлияние (1 пациент), нейтропению и снижение количества нейтрофилов (1 пациент); во 2-й когорте у 7% пациентов произошло окончательное прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов, включая субдуральное кровоизлияние (1 пациент) и диарею (1 пациент).

Временное прекращение приема занубрутиниба по причине возникновения побочных эффектов произошло у 32% пациентов в 1-й когорте и у 29% во 2-й когорте. Побочные эффекты, возникновение которых потребовало временного прекращения приема, наблюдались у >2% пациентов в 1-й когорте и включали нейтропению, рвоту, кровотечение/кровоизлияние, тромбоцитопению и пневмонию, и у >2 пациентов во 2-й когорте и включали пневмонию и пирексию.

Снижение дозы занубрутиниба в связи с возникновением побочных эффектов потребовалось у 11% пациентов в 1-й когорте и у 7% — во 2-й когорте. Побочные эффекты, возникновение которых потребовало снижения дозы, наблюдались у >2% пациентов в 1-й когорте и включали нейтропению, и у 2 пациентов во 2-й когорте и включали диарею и пневмонию (по 1 случаю для каждого побочного эффекта).

В таблице 11 приведены обобщенные данные по побочным эффектам, которые наблюдались у пациентов в 1-й когорте в ходе исследования ASPEN.

Таблица 11

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, включенных в 1-ю когорту и получавших терапию занубрутинибом

¹ Инфекции верхних дыхательных путей включают инфекцию верхних дыхательных путей, ларингит, назофарингит, синусит, ринит, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей, фарингит, риновирусную инфекцию, скопление жидкости в верхних дыхательных путях.

² Пневмония включает инфекцию нижних дыхательных путей, инфильтрацию легких, пневмонию, аспирационную пневмонию, вирусную пневмонию.

³ Повышенная утомляемость включает астению, повышенную утомляемость, выраженную вялость.

⁴ Гематома включает все связанные термины, такие как кровоподтек, контузия и экхимоз.

⁵ Кожная сыпь включает все связанные термины: кожная сыпь, макулопапулезная сыпь, эритема, эритематозная сыпь, лекарственный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, зудящая сыпь, дерматит, фотодерматозы, акнеподобный дерматит, застойный дерматит, васкулит, сыпь на веках, крапивница, кожная токсичность.

⁶ Костно-мышечная боль включает боль в спине, артралгию, боль в конечностях, костно-мышечную боль, миалгию, боль в костях, боль в позвоночнике, костно-мышечную боль в области грудной клетки, боль в шее, артрит, костно-мышечный дискомфорт.

⁷ Кровотечения/кровоизлияния включают носовое кровотечение, гематурию, кровоизлияние под конъюнктиву, гематому, ректальное кровотечение, периорбитальное кровоизлияние, кровотечение из полости рта, постпроцедурное кровотечение, кровохарканье, кровоизлияние в кожные покровы, геморроидальное кровотечение, кровотечение из уха, кровоизлияние в глаз, геморрагический диатез, периорбитальную гематому, субдуральное кровоизлияние, кровотечение из раны, желудочное кровотечение, кровотечение из нижних отделов ЖКТ, спонтанную гематому, травматическую гематому, травматическое внутричерепное кровоизлияние, кровотечение из опухоли, кровоизлияние в сетчатку, гематохезию, геморрагическую диарею, кровотечение/кровоизлияние, мелену, постпроцедурную гематому, субдуральную гематому, анальное кровотечение, геморрагические заболевания, кровоизлияние в полость перикарда, постменопаузальное кровотечение, кровотечение из стомы, субарахноидальное кровоизлияние.

Клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов, принимавших занубрутиниб, включали местную инфекцию, фибрилляцию или трепетание предсердий и гематурию.

В таблице 12 приведены обобщенные данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей, которые наблюдались у пациентов в ходе исследования ASPEN.

Таблица 12

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, по которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, включенных в 1-ю когорту и получавших терапию занубрутинибом

¹ На основании лабораторных измерений.

² Значения расчетной частоты лабораторного показателя варьировали от 86 до 101 в зависимости от количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после завершения терапии.

Лимфома маргинальной зоны

Безопасность применения занубрутиниба оценивали у 88 ранее получавших лечение пациентов с лимфомой маргинальной зоны в ходе 2 несравнительных (с одной группой) клинических исследований BGB-3111-214 и BGB-3111-AU-003 (см. Клинические исследования). Для участия в исследованиях требовалось, чтобы пациенты имели абсолютное количество нейтрофилов ≥1×10⁹/л, количество тромбоцитов ≥50 или ≥75×10⁹/л и удовлетворительное состояние функции печени; из исследований исключались пациенты, которым требовалось проведение терапии сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP3A. Пациенты получали терапию занубрутинибом в дозе 160 мг 2 раза/сут (97%) или 320 мг 1 раз/сут (3%). Медиана возраста пациентов в обоих исследованиях составляла 70 лет (диапазон: от 37 до 95 лет); 52% пациентов были мужского пола; 64% пациентов были европеоидами, 19% — монголоидами. Большинство пациентов (92%) имели показатель общего состояния по шкале ECOG от 0 до 1. 80% пациентов получали терапию занубрутинибом в течение 6 мес или более, а 67% — в течение более 1 года.

Два побочных эффекта (2,3%), возникновение которых привело к летальному исходу в течение 30 дней после приема последней дозы занубрутиниба, включали инфаркт миокарда и наступление смерти, связанное с инфекцией COVID-19.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 40% пациентов. Наиболее часто возникавшими серьезными побочными эффектами были пирексия (8%) и пневмония (7%).

Возникновение побочных эффектов привело к окончательному прекращению терапии занубрутинибом у 6% пациентов, снижению дозы у 2,3% и временному прекращению приема у 34% пациентов. Основной причиной для изменения дозы было развитие инфекции дыхательных путей (13%).

В таблице 13 приведены обобщенные данные по отдельным побочным эффектам, которые наблюдались у пациентов в ходе исследований BGB-3111-214 и BGB-3111-AU-003.

Таблица 13

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с лимфомой маргинальной зоны, получавших терапию занубрутинибом

¹ Инфекции верхних дыхательных путей включают инфекцию верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, тонзиллит, ринит, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей.

² Инфекции мочевыводящих путей включают инфекцию мочевыводящих путей, цистит; инфекцию мочевыводящих путей, вызванную Escherichia; пиелонефрит.

³ Пневмония включает пневмонию, вызванную инфекцией COVID-19; пневмонию, бронхолегочный аспергиллез, инфекцию нижних дыхательных путей, организующую пневмонию.

⁴ Включает 2 летальных исхода, связанных с пневмонией, вызванной инфекцией COVID-19.

⁵ Диарея включает диарею и геморрагическую диарею.

⁶ Абдоминальная боль включает абдоминальную боль, боль в верхнем отделе живота, дискомфорт в животе.

⁷ Гематома включает контузию, экхимоз, повышенную склонность к образованию гематом, постпроцедурную контузию.

⁸ Кожная сыпь включает кожную сыпь, макулопапулезную сыпь, зудящую сыпь, дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, контактный дерматит, лекарственноиндуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами, эритему, реакцию фоточувствительности, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, себорейный дерматит.

⁹ Костно-мышечная боль включает боль в спине, артралгию, костно-мышечную боль, миалгию, боль в конечностях, костно-мышечную боль в области грудной клетки, боль в костях, костно-мышечный дискомфорт, боль в шее.

¹⁰ Кровотечения/кровоизлияния включают носовое кровотечение, гематурию, геморроидальное кровотечение, гематому, кровохарканье, кровоизлияние под конъюнктиву, геморрагическую диарею, кровотечение из мочевыводящих путей, кровотечение из полости рта, легочную гематому, подкожную гематому, кровоточивость десен, мелену, кровотечение из верхних отделов ЖКТ.

¹¹ Повышенная утомляемость включает повышенную утомляемость, выраженную вялость, астению.

¹² Кашель включает кашель и продуктивный кашель.

Клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших терапию занубрутинибом, включали периферическую нейропатию, вторые первичные злокачественные новообразования, головокружение, отеки, головную боль, петехии, пурпуру и фибрилляцию или трепетание предсердий.

В таблице 14 приведены обобщенные данные по отклонению от нормы отдельных лабораторных показателей.

Таблица 14

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, по которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов с лимфомой маргинальной зоны

¹Значения расчетной частоты лабораторного показателя варьировали от 87 до 88 в зависимости от количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после завершения терапии.

Хронический лимфоцитарный лейкоз или мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома

Данные по безопасности применения, приведенные ниже, отражают воздействие занубрутиниба (в дозе 160 мг 2 раза/сут), применяемого у 675 пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом в рамках 2 рандомизированных контролируемых клинических исследований (см. Клинические исследования). Для участия в исследованиях требовалось, чтобы пациенты не соответствовали критериям проведения терапии флударабином, циклофосфамидом и ритуксимабом (режим FCR), а именно: возраст ≥65 лет или возраст от 18 до <65 лет с общим баллом по шкале суммарной оценки заболевания (CIRS) >6, уровень Cl креатинина от 30 до 69 мл/мин или наличие в анамнезе тяжелых (серьезных) или частых инфекций. Из исследования были исключены пациенты с активностью АСТ или АЛТ ≥2×ВГН или уровнем билирубина ≥3×ВГН, а также пациенты, нуждающиеся в терапии сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP3A.

Исследование SEQUOIA

Безопасность применения занубрутиниба в качестве монотерапии оценивали в ходе открытого рандомизированного многоцентрового исследования, контролируемого по действующему веществу сравнения, у пациентов с ранее нелеченым хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой (см. Клинические исследования). Пациенты без делеции хромосомы 17p13.1 (делеция 17p) (когорта 1) получали либо монотерапию занубрутинибом в дозе 160 мг 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности (n=240), либо комбинированную терапию бендамустином + ритуксимабом в течение 6 циклов (n=227). Бендамустин в/в вводили в дозе 90 мг/м²/сут в первые 2 дня каждого цикла, а ритуксимаб — в дозе 375 мг/м² в 1-й день 1-го цикла и 500 мг/м² в 1-й день циклов со 2-го по 6-й.

Кроме того, тот же режим дозирования занубрутиниба оценивали у 111 ранее не получавших лечение пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой с делецией 17p, включенных в нерандомизированную когорту (когорта 2).

Рандомизированная когорта: пациенты с ранее нелеченым хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой без делеции 17p. Среди пациентов с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой без делеции 17p медиана возраста составляла 70 лет; 62% пациентов были мужского пола; 89% пациентов были европеоидами, 2% — монголоидами и 2% — негроидами. Большинство пациентов (93%) имели показатель общего состояния по шкале ECOG от 0 до 1.

Медиана продолжительности воздействия занубрутиниба составляла 26 мес, при этом 71% пациентов подвергался воздействию в течение более 2 лет.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 36% пациентов, получавших терапию занубрутинибом. Серьезными побочными эффектами, возникавшими у ≥5% пациентов, были пневмония, вызванная инфекцией COVID-19, и вторые первичные злокачественные новообразования (по 5% для каждого побочного эффекта). Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 11 (4,6%) пациентов, а основной причиной наступления смерти стало развитие инфекции COVID-19 (2,1%).

Возникновение побочных эффектов привело к окончательному прекращению терапии занубрутинибом у 8% пациентов, снижению дозы у 8% и временному прекращению приема у 46% пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами, возникновение которых приводило к окончательному прекращению терапии, были вторые первичные злокачественные новообразования и инфекция COVID-19. Основной причиной для изменения дозы (≥5% всех пациентов) было развитие респираторных инфекций (COVID-19, пневмония) и кровотечений/кровоизлияний.

В таблице 15 приведены обобщенные данные по отдельным побочным эффектам, которые наблюдались у пациентов в этой рандомизированной когорте.

Таблица 15

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с ранее нелеченым хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой без делеции 17p в ходе исследования SEQUOIA

* Включает 3 летальных исхода.

** Включает 2 летальных исхода.

¹ Костно-мышечная боль включает костно-мышечную боль, артралгию, боль в спине, боль в конечностях, миалгию, боль в шее, боль в позвоночнике, костно-мышечный дискомфорт, боль в костях.

² Инфекции верхних дыхательных путей включают инфекцию верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, ринит, фарингит, скопление жидкости в верхних дыхательных путях, ларингит, тонзиллит и воспаление верхних дыхательных путей, а также связанные с ними термины.

³ Пневмония включает пневмонию; пневмонию, вызванную инфекцией COVID-19; инфекцию нижних дыхательных путей, инфильтрацию легких и связанные с ними термины, включая специфические типы инфекций.

⁴ Кровотечения/кровоизлияния включают все термины, содержащие гематому, кровоизлияние, геморрагию/геморрагический и связанные с ними термины, указывающие на кровотечение.

⁵ Включает несколько схожих терминов побочных эффектов.

⁶ Кожная сыпь включает кожную сыпь, дерматит, лекарственный дерматит и связанные с ними термины.

⁷ Гематома включает все связанные термины, такие как кровоподтек, контузия, экхимоз.

⁸ Повышенная утомляемость включает повышенную утомляемость, астению, выраженную вялость.

⁹ Вторые первичные злокачественные новообразования включают немеланомный рак кожи, злокачественные сóлидные опухоли (в т.ч. легких, почек, органов мочеполовой системы, молочных желез, яичников и прямой кишки) и хронический миелоидный лейкоз.

¹⁰ Головокружение включает головокружение и вертиго.

Другие клинически значимые побочные эффекты, возникавшие у <10% пациентов, получавших терапию занубрутинибом в этой когорте, включали инфекцию COVID-19 (9%), отеки (8%), абдоминальную боль (8%), инфекции мочевыводящих путей (7%) и фибрилляцию или трепетание предсердий (3,3%).

В таблице 16 приведены обобщенные данные по отклонению от нормы отдельных лабораторных показателей, которые наблюдались у пациентов в этой когорте.

Таблица 16

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, по которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов с ранее нелеченым хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой без делеции 17p в ходе исследования SEQUOIA

¹ Значение расчетной частоты лабораторного показателя составляло 239 в группе терапии занубрутинибом и 227 в группе комбинированной терапии бендамустином + ритуксимабом, исходя из количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после завершения терапии. Градация проводилась на основании общих терминологических критериев побочных реакций NCI-CTCAE.

² Количество лимфоцитов увеличилось на 15%.

³ В условиях не натощак (приема пищи).

Нерандомизированная когорта: пациенты с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой с делецией 17p. Среди 111 пациентов с ранее нелеченым хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой с делецией 17p медиана возраста составляла 70 лет; 71% пациентов были мужского пола; 95% пациентов были европеоидами, 1% — монголоидами. Большинство пациентов (87%) имели показатель общего состояния по шкале ECOG от 0 до 1. Медиана продолжительность воздействия занубрутиниба составляла 30 мес.

Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 3 (2,7%) пациентов и включали пневмонию, почечную недостаточность и расслоение аорты (по 1 пациенту для каждого побочного эффекта).

Серьезные побочные эффекты возникали у 41% пациентов, получавших терапию занубрутинибом. Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у 5,5% пациентов, включали пневмонию (8%) и вторые первичные злокачественные новообразования (7%).

Возникновение побочных эффектов привело к окончательному прекращению терапии у 5% пациентов, снижению дозы у 5% и временному прекращению приема у 51% пациентов. Основной причиной для изменения дозы (≥5% всех пациентов) было развитие пневмонии, нейтропении, вторых первичных злокачественных новообразований и диареи.

В таблице 17 приведены обобщенные данные по отдельным побочным эффектам, которые наблюдались у пациентов в этой нерандомизированной когорте.

Таблица 17

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с ранее нелеченым хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой с делецией 17p в ходе исследования SEQUOIA

* Включает 1 летальный исход.

** Включает немеланомный рак кожи в 13% случаев.

¹ Инфекции верхних дыхательных путей включают инфекцию верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, ринит, фарингит, скопление жидкости в верхних дыхательных путях, воспаление верхних дыхательных путей, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей, а также связанные с ними термины.

² Пневмония включает пневмонию; пневмонию, вызванную инфекцией COVID-19; инфекцию нижних дыхательных путей и связанные с ними термины, включая специфические типы инфекций.

³ Костно-мышечная боль включает костно-мышечную боль, артралгию, боль в спине, боль в конечностях, миалгию, боль в шее, боль в костях.

⁴ Кожная сыпь включает кожную сыпь, дерматит, лекарственный дерматит и связанные с ними термины.

⁵ Гематома включает все связанные термины, такие как кровоподтек, контузия или экхимоз.

⁶ Кровотечения/кровоизлияния включают все термины, содержащие гематому, кровоизлияние, геморрагию/геморрагический и связанные с ними термины, указывающие на кровотечение.

⁷ Включает несколько схожих терминов побочных эффектов.

⁸ Вторые первичные злокачественные новообразования включают немеланомный рак кожи, злокачественные солидные опухоли (в том числе мочевого пузыря, легких, почек, молочных желез, предстательной железы, яичников, области таза и мочеточников) и злокачественную меланому.

⁹ Повышенная утомляемость включает повышенную утомляемость, астению, выраженную вялость.

Клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов в этой когорте, получавших терапию занубрутинибом, включали инфекцию мочевыводящих путей (8%), отеки (7%), фибрилляцию или трепетание предсердий (4,5%) и инфекцию COVID-19 (3,6%).

В таблице 18 приведены обобщенные данные по отклонению от нормы отдельных лабораторных показателей, которые наблюдались у пациентов в этой когорте.

Таблица 18

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, по которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов с ранее нелеченым хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой с делецией 17p в ходе исследования SEQUOIA

¹ Значения расчетной частоты лабораторного показателя варьировали от 110 до 111 в зависимости от количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после завершения терапии. Градация проводилась на основании общих терминологических критериев побочных реакций NCI-CTCAE.

² Степень 4,9% пациентов.

³ В условиях не натощак (приема пищи).

Исследование ALPINE

Безопасность применения занубрутиниба в качестве монотерапии оценивали в ходе открытого рандомизированного многоцентрового исследования, контролируемого по действующему веществу сравнения, у ранее получавших лечение пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой (см. Клинические исследования). В исследовании ALPINE 324 пациента получали монотерапию занубрутинибом в дозе 160 мг перорально 2 раза/сут и 324 пациента получали монотерапию ибрутинибом в дозе 420 мг перорально 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

В исследовании ALPINE медиана продолжительности воздействия занубрутиниба составляла 24 мес. Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 24 (7%) пациентов в группе монотерапии занубрутинибом; такими побочными эффектами, возникавшими у >1% пациентов, были пневмония (2,8%) и инфекция COVID-19 (1,9%).

104 (32%) пациента в группе монотерапии занубрутинибом сообщали о возникновении ≥1 серьезного побочного эффекта. Серьезными побочными эффектами, возникавшими у ≥5% пациентов, были пневмония (10%), инфекция COVID-19 (7%) и вторые первичные злокачественные новообразования (5%).

Возникновение побочных эффектов привело к окончательному прекращению терапии у 13% пациентов, снижению дозы у 11% и временному прекращению приема у 42% пациентов. Основной причиной для прекращения терапии было развитие пневмонии. Основной причиной для изменения дозы (≥5% всех пациентов) было развитие респираторных инфекций (COVID-19, пневмония) и нейтропении.

В таблице 19 приведены обобщенные данные по отдельным побочным эффектам, которые наблюдались у пациентов в ходе исследования ALPINE.

Таблица 19

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, получавших терапию занубрутинибом в рамках исследования ALPINE

* Включает летальные исходы: пневмония (9 пациентов), инфекция COVID-19 (8 пациентов) и кровотечение/кровоизлияние (1 пациент).

** Включает летальные исходы: пневмония (10 пациентов), инфекция COVID-19 (9 пациентов) и кровотечение/кровоизлияние (2 пациента).

¹ Инфекции верхних дыхательных путей включают инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, фарингит, ринит, назофарингит, ларингит, тонзиллит, а также связанные с ними термины.

² Пневмония включает пневмонию; пневмонию, вызванную инфекцией COVID-19; инфекцию нижних дыхательных путей, инфильтрацию легких и связанные с ними термины, включая специфические типы инфекций.

³ Инфекция COVID-19 включает инфекцию COVID-19; пневмонию, вызванную инфекцией COVID-19; постковидный синдром, развившийся после острого COVID-19; положительный результат теста на SARS-CoV-2.

⁴ Костно-мышечная боль включает костно-мышечную боль, артралгию, боль в спине, боль в конечностях, миалгию, боль в шее, боль в позвоночнике, боль в костях, костно-мышечный дискомфорт.

⁵ Кровотечения/кровоизлияния включают все термины, содержащие гематому, кровоизлияние, геморрагию/геморрагический и связанные с ними термины, указывающие на кровотечение.

⁶ Включает несколько схожих терминов побочных эффектов.

⁷ Кожная сыпь включает кожную сыпь, дерматит и связанные с ними термины.

⁸ Гематома включает все связанные термины, такие как кровоподтек, контузия или экхимоз.

⁹ Повышенная утомляемость включает астению, повышенную утомляемость, выраженную вялость.

Клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших монотерапию занубрутинибом, включали инфекцию мочевыводящих путей (9%), наджелудочковую аритмию (9%), включая фибрилляцию или трепетание предсердий (4,6%), абдоминальную боль (8%), головную боль (8%), зуд (6,2%), запор (5,9%) и отеки (4,6%).

В таблице 20 приведены обобщенные данные по отклонению от нормы отдельных лабораторных показателей, которые наблюдались у пациентов в ходе исследования ALPINE.

Таблица 20

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, по которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов, получавших монотерапию занубрутинибом в рамках исследования ALPINE

¹Значение расчетной частоты лабораторного показателя составляло 321 в группе монотерапии занубрутинибом и варьировало от 320 до 321 в группе монотерапии ибрутинибом, исходя из количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после завершения терапии. Градация проводилась на основании общих терминологических критериев побочных реакций NCI-CTCAE.

Фолликулярная лимфома

Безопасность применения занубрутиниба в комбинации с обинутузумабом оценивали в ходе открытого рандомизированного многоцентрового исследования BGB-3111-212 (ROSEWOOD) у 143 взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой (см. Клинические исследования). Для участия в исследовании требовалось, чтобы пациенты имели абсолютное количество нейтрофилов ≥1×10⁹/л, количество тромбоцитов ≥50×10⁹/л и уровень Cl креатинина ≥30 мл/мин; из исследования были исключены пациенты, которым требовалась терапия сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP3A.

Пациенты были рандомизированы в отношении терапии занубрутинибом в дозе 160 мг 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности в комбинации с обинутузумабом (n=143) или монотерапии обинутузумабом (n=71). Обинутузумаб в/в вводили в дозе 1000 мг в 1, 8 и 15-й дни 1-го цикла, в 1-й день циклов со 2-го по 6-й, а затем каждые 8 нед до достижения 20 доз. На усмотрение исследователя, обинутузумаб можно было в/в вводить в дозе 100 мг в 1-й день и 900 мг во 2-й день 1-го цикла вместо 1000 мг в 1-й день 1-го цикла.

Медиана возраста пациентов, получавших комбинированную терапию занубрутинибом + обинутузумабом, составляла 63 года; 49% пациентов были женского пола; 63% пациентов были европеоидами, а 21% — монголоидами. Большинство пациентов (97%) имели показатель общего состояния по шкале ECOG от 0 до 1. Медиана продолжительности лечения занубрутинибом составляла 12 мес, при этом 24% пациентов получали лечение в течение по крайней мере 2 лет.

Серьезные побочные эффекты возникали у 35% пациентов, получавших терапию занубрутинибом в комбинации с обинутузумабом. Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, включали пневмонию (11%) и инфекцию COVID-19 (10%). Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 4,2% пациентов; основной причиной наступления смерти была инфекция COVID-19 (2,1%).

Возникновение побочных эффектов привело к окончательному прекращению терапии занубрутинибом у 17% пациентов, снижению дозы у 9% и временному прекращению приема у 40% пациентов. Побочными эффектами, возникновение которых привело к окончательному прекращению терапии у ≥2% пациентов, были пневмония, инфекция COVID-19 и вторые первичные злокачественные новообразования. Основной причиной для изменения дозы занубрутиниба (42% всех пациентов) было развитие пневмонии, инфекции COVID-19, тромбоцитопении и нейтропении.

В таблице 21 приведены обобщенные данные по побочным эффектам, которые наблюдались у пациентов в ходе исследования BGB-3111-212.

Таблица 21

Побочные эффекты, возникавшие у ≥10% пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой, получавших терапию занубрутинибом в рамках исследования BGB-3111-212

* Включает летальные исходы: инфекция COVID-19 (3 пациента), пневмония (2 пациента), одышка (1 пациент).

¹ Включает несколько связанных терминов побочных эффектов.

² Повышенная утомляемость включает повышенную утомляемость, астению, выраженную вялость.

³ Костно-мышечная боль включает боль в спине, костно-мышечную боль, костно-мышечный дискомфорт, экстракардиальную боль в области грудной клетки, боль в шее, боль в конечностях, миалгию, боль в позвоночнике, боль в костях, артралгию и связанные с ними термины.

⁴ Кровотечения/кровоизлияния включают все термины, содержащие гематому, кровоизлияние, геморрагию/геморрагический и связанные с ними термины, указывающие на кровотечение.

⁵ Инфекции верхних дыхательных путей включают инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, фарингит, ларингит, ринит, назофарингит, ларингофарингит, бактериальный тонзиллит и связанные с ними термины.

⁶ Пневмония включает пневмонию; пневмонию, вызванную инфекцией COVID-19; инфильтрацию легких, консолидацию легочной ткани и связанные с ними термины, включая специфические типы инфекций.

⁷ Герпесвирусная инфекция включает герпесвирусную инфекцию, опоясывающий герпес, вирус простого герпеса, реактивацию вируса простого герпеса, ветряную оспу и виремию Эпштейна-Барр.

⁸ Инфекции мочевыводящих путей включают инфекцию мочевыводящих путей, цистит, пиелонефрит и связанные с ними термины.

⁹ Кожная сыпь включает кожную сыпь, эритему, дерматит, лекарственный дерматит, кожные реакции и связанные с ними термины.

Клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших терапию занубрутинибом в комбинации с обинутузумабом, включали гематому, отеки, зуд, петехии, рвоту, головную боль, артралгию, АГ, сепсис, аритмии сердца, почечную недостаточность, фебрильную нейтропению, повышение активности трансаминаз и пневмонит.

Таблица 22

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, по которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов, получавших терапию занубрутинибом в рамках исследования BGB-3111-212

¹ Значение расчетной частоты лабораторного показателя составляло 122 в группе комбинированной терапии занубрутинибом + обинутузумабом и варьировало от 56 до 58 в группе монотерапии обинутузумабом, исходя из количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после завершения терапии. Градация проводилась на основании общих терминологических критериев побочных реакций NCI-CTCAE.

² В условиях не натощак (приема пищи).

Влияние других ЛС на занубрутиниб

Таблица 23

Лекарственные взаимодействия, оказывающие влияние на фармакокинетический профиль занубрутиниба

Информация отсутствует.

Перорально.

Рекомендуемая доза занубрутиниба, применяемого в качестве монотерапии или в комбинации с обинутузумабом, составляет 160 мг перорально 2 раза/сут или 320 мг перорально 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Занубрутиниб можно принимать независимо от приема пищи.

При применении занубрутиниба в виде капсул рекомендуется глотать капсулы целиком, запивая водой. Капсулы не следует открывать, разламывать и разжевывать.

В случае пропуска приема дозы занубрутиниба, ее следует принять как можно скорее в тот же день и со следующего дня вернуться к обычному графику приема.

Кровотечения/кровоизлияния

У пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших терапию занубрутинибом, сообщалось о случаях фатальных и массивных кровотечений/кровоизлияний. Кровотечения/кровоизлияния 3-й степени тяжести и выше, включая внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения, гематурию и гемоторакс, наблюдались у 3,8% пациентов, получавших терапию занубрутинибом в ходе клинических исследований, при этом летальный исход наступил у 0,2% пациентов. Кровоизлияния любой степени тяжести, за исключением пурпуры и петехий, наблюдались у 32% пациентов.

Кровотечения возникали у пациентов, получающих или не получающих сопутствующую антитромбоцитарную или антикоагулянтную терапию. Одновременное применение занубрутиниба с антитромбоцитарными или антикоагулянтными ЛС может еще больше повысить риск возникновения кровотечений.

Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения признаков и симптомов кровотечения. В случае возникновения внутричерепного кровоизлияния любой степени тяжести терапию занубрутинибом следует прекратить. Следует тщательно оценивать соотношение пользы и риска отмены терапии занубрутинибом на период 3–7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа хирургического вмешательства и риска возникновения кровотечения.

Инфекции

У пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших терапию занубрутинибом, сообщалось о случаях развития фатальных и серьезных инфекций (включая бактериальные, вирусные или грибковые инфекции), а также оппортунистических инфекций. Инфекции 3-й степени или выше наблюдались у 26% пациентов, чаще всего это была пневмония (7,9%); инфекции, развитие которых привело к летальному исходу, наблюдались у 3,2% пациентов. Наблюдались инфекции, вызванные реактивацией вируса гепатита B.

У пациентов с повышенным риском развития инфекций следует рассмотреть возможность профилактики вируса простого герпеса, пневмоцистной пневмонии и других инфекций в соответствии со стандартами лечения. Следует контролировать и оценивать состояние пациентов на предмет повышения температуры тела или других признаков и симптомов развития инфекции, и проводить соответствующее лечение.

Цитопения

У пациентов, получавших терапию занубрутинибом, сообщалось о развитии цитопении 3-й или 4-й степени, включая нейтропению (21%), тромбоцитопению (8%) и анемию (8%) на основании результатов лабораторных исследований (см. «Побочные действия»). Нейтропения 4-й степени развилась у 10% пациентов, а тромбоцитопения 4-й степени — у 2,5% пациентов.

Во время терапии занубрутинибом следует регулярно контролировать показатели общего клинического анализа крови и при необходимости принимать решение о временном прекращении приема или снижении дозы занубрутиниба, или окончательном прекращении терапии занубрутинибом. При необходимости следует назначать терапию с использованием факторов роста или переливания крови.

Вторые первичные злокачественные новообразования

Вторые первичные злокачественные новообразования, включая некожный рак, возникали у 14% пациентов, получавших терапию занубрутинибом. Наиболее частыми вторыми первичными злокачественными новообразованиями были немеланомный рак кожи (8%), затем — другие сóлидные опухоли у 7% пациентов (в т.ч. меланома у 1% пациентов) и гематологические злокачественные новообразования (0,7%). Следует рекомендовать пациентам использовать солнцезащитные средства и наблюдать пациентов на предмет развития вторых первичных злокачественных новообразований.

Аритмии сердца

У пациентов, получавших терапию занубрутинибом, сообщалось о случаях возникновения серьезных аритмий сердца. Фибрилляция и трепетание предсердий наблюдались у 4,4% пациентов, получавших терапию занубрутинибом, включая случаи 3-й степени тяжести или выше у 1,9% пациентов. Пациенты с кардиологическими факторами риска, АГ и острыми инфекциями могут быть подвержены повышенному риску. Желудочковые аритмии 3-й степени или выше наблюдались у 0,3% пациентов.

Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения признаков и симптомов аритмий сердца (например, ощущение сердцебиения, головокружение, обмороки, одышка, дискомфорт в грудной области), проводить соответствующее лечение и тщательно оценивать риски и преимущества продолжения лечения занубрутинибом.

Токсичность для эмбриона/плода

На основании результатов исследований на животных, занубрутиниб может оказывать негативное влияние на плод при применении в период беременности. Введение занубрутиниба беременным крысам в период органогенеза вызывало эмбриофетальную токсичность, включая пороки развития, при показателях экспозиции, в 5 раз превышающих таковые у пациентов при рекомендуемой дозе 160 мг 2 раза/сут. Женщинам следует рекомендовать избегать наступления беременности в ходе терапии занубрутинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы. Мужчинам следует принять меры для предотвращения зачатия у партнерши во время терапии занубрутинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы. В случае если занубрутиниб применяется во время беременности или беременность наступает в ходе терапии, следует проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения занубрутиниба у детей не установлены.

Пожилой возраст. Из 1729 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, лимфомой маргинальной зоны, макроглобулинемией Вальденстрема, хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой и фолликулярной лимфомой, принимавших участие в клинических исследованиях занубрутиниба, 59% были в возрасте ≥65 лет, а 21% — в возрасте ≥75 лет. У пациентов в возрасте ≥65 лет наблюдались более высокие показатели частоты возникновения побочных эффектов 3-й степени или выше и серьезных побочных эффектов (57% и 38% соответственно) по сравнению с таковыми у пациентов в возрасте <65 лет (51% и 29% соответственно). Каких-либо общих различий в эффективности применения занубрутиниба между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось.

Почечная недостаточность. Не рекомендуется коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (уровень Cl креатинина ≥15 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта). Пациентов, находящихся на диализе, следует наблюдать на предмет возникновения побочных эффектов на занубрутиниб (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность. Рекомендуется скорректировать дозу занубрутиниба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Безопасность применения занубрутиниба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не оценивалась. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. Пациентов с печеночной недостаточностью следует наблюдать на предмет возникновения побочных эффектов на занубрутиниб (см. «Фармакология»).

rxlist.com, 2025.