Верицигуат (Vericiguatum) описание

Верицигуат — стимулятор растворимой гуанилатциклазы.

Молекулярная масса — 426,39 г/моль.

Верицигуат — порошок от белого до желтоватого цвета; легко растворим в диметилсульфоксиде; слабо растворим в ацетоне; очень слабо растворим в этаноле, ацетонитриле, метаноле и этилацетате; практически нерастворим в 2-пропаноле.

Механизм действия

Верицигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), важного фермента в сигнальном пути оксида азота (NO). Когда NO связывается с рГЦ, фермент катализирует синтез внутриклеточного цГМФ, вторичного мессенджера, который играет роль в регуляции сосудистого тонуса, сердечной сократимости и ремоделировании сердца. Сердечная недостаточность связана с нарушением синтеза NO и снижением активности рГЦ, что может способствовать нарушению функции миокарда и сосудов. За счет непосредственной стимуляции рГЦ, как сам по себе, так и синергически с NO, верицигуат увеличивает уровни внутриклеточного цГМФ, что приводит к расслаблению гладких мышц и вазодилатации.

Фармакодинамика

Среднее снижение сАД у получавших верицигуат пациентов было примерно на 1–2 мм рт. ст. больше, чем у получавших плацебо.

Через 12 нед верицигуат способствовал дозозависимому снижению уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида, биомаркера сердечной недостаточности, по сравнению с плацебо — одновременно со стандартным лечением. Расчетное снижение исходного уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида на 32-й нед было более выраженным у получавших верицигуат по сравнению с получавшими плацебо (см. Клинические исследования).

Кардиоэлектрофизиология

Никаких доказательств проаритмического риска при исследовании верицигуата in vitro или его основного метаболита N-глюкуронида обнаружено не было. Ингибирования сердечных ионных каналов (hERG, hNav1.5 или hKvLQT1/mink) при значительном превышении значений C_max для свободной фракции верицигуата при рекомендуемой целевой дозе 10 мг не наблюдалось.

Интегрированная оценка риска неклинических и клинических данных подтверждает, что применение верицигуата в дозе 10 мг с клинически значимым удлинением QTc не связан.

Фармакокинетика

Значение (коэффициент вариации, %) C_max верицигуата в равновесном состоянии было 350 мкг/л (29%), а AUC — 6680 мкг·ч/л (33,9%) после приема верицигуата в дозе 10 мг пациентами с сердечной недостаточностью. Фармакокинетические параметры верицигуата увеличивается несколько менее пропорционально дозе. Верицигуат накапливается в плазме до 155–171% и достигает равновесного состояния примерно через 6 дней.

Всасывание

Абсолютная биодоступность верицигуата — 93% при приеме с пищей. Результаты при приеме верицигуата перорально в виде целой таблетки или в виде измельченной таблетки с водой оказались сопоставимыми.

Влияние приема пищи

Прием верицигуата в дозе 10 мг с жирной высококалорийной пищей увеличивает T_max с примерно 1 ч (натощак) до примерно 4 ч (после еды), снижает изменчивость параметров фармакокнетики и увеличивает AUC верицигуата на 44%, а C_max — на 41% по сравнению с приемом натощак. Аналогичные результаты были получены при приеме верицигуата с пищей с низким содержанием жиров и калорий по сравнению с приемом с пищей с высоким содержанием жиров и калорий.

Распределение

V_d верицигуата у здоровых людей составило приблизительно 44 л. Связывание верицигуата с белками (преимущественно с сывороточным альбумином) составило около 98%.

Выведение из организма

T_1/2 верицигуата составило 30 ч у пациентов с сердечной недостаточностью. Клиренс у здоровых людей был 1,6 л/ч.

Метаболизм

Верицигуат в основном подвергается глюкуронированию при участии UGT1A9 и в меньшей степени при участии UGT1A1 с образованием неактивного метаболита N-глюкуронида. Метаболизм, опосредованный CYP, является второстепенным путем клиренса (<5%).

Выделение

После введения 1 пероральной дозы верицигуата с меткой ¹⁴C примерно 53% дозы обнаружилось в моче (в основном как неактивного метаболита), а 45% — кале (в основном в виде неизменного ЛС).

Исследования в особых группах пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с сердечной недостаточностью, с почечной недостаточностью в легкой, умеренной и тяжелой форме, не требующих диализа, средняя экспозиция (AUC) верицигуата увеличивалась на 5, 13 и 20% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Такие различия в экспозиции клинически значимыми не считаются. Фармакокинетика верицигуата у пациентов с рСКФ <15 мл/мин/1,73 м² в начале лечения или у находящихся на диализе не изучалась (см. Особые группы пациентов).

В ходе специального исследования клинической фармакологии у здоровых участников с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью наблюдалось на 8, 73 и 143% соответственно более высокая  экспозиция верицигуата (AUC свободной фракции, нормализованная по массе тела) после однократной дозы по сравнению со здоровыми контрольными лицами.

Кажущееся расхождение в части влияния почечной недостаточности на экспозицию верицигуата между данными клинико-фармакологических исследований и анализом у пациентов с сердечной недостаточностью может быть связано с разным диазайном и масштабами исследований.

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью в легкой и умеренной форме (A–B по шкале Чайлд-Пью) клинически значимого роста экспозици не наблюдалось (AUC свободной фракции, нормализованная по массе тела). Значения экспозиции верицигуата по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени оказались на 21 и 47% выше соответственно. Фармакокинетика верицигуата у пациентов с печеночной недостаточностью в тяжелой форме (например степени С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась (см. Особые группы пациентов).

Клинически значимых различий в фармакокинетике верицигуата в зависимости от возраста, пола, расовой или этнической принадлежности (представители негроидной, европеоидной, монголоидной рас, латиноамериканцы), массы тела или исходного уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида не наблюдалось.

Токсикология и/или фармакология у животных

У растущих крыс наблюдались обратимое влияние на формирование костной ткани, сопровождающееся гипертрофией пластинки роста и гиперостоза, а также ремоделированием метафизарной и диафизарной костей. Подобные последствия не наблюдались после хронического введения верицигуата в дозах, превышающих в 22 раза (взрослые самцы крыс), в 25 раз (взрослые самки крыс) и в 2,4 раза (взрослые собаки) экспозицию у человека (общая AUC) при МРДЧ (см. Особые группы пациентов).

Клинические исследования

Исследование VICTORIA представляло собой рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое событийно-управляемое многоцентровое исследование в параллельных группах, в котором воздействие верицигуата и плацебо сравнивали у 5050 взрослых пациентов с симптоматической ХСН (II–IV класс по классификации NYHA) и ФВЛЖ менее 45% после ухудшения сердечной недостаточности. Ухудшением сердечной недостаточности считалась госпитализация по причине сердечной недостаточности в течение 6 мес до случайного отбора или амбулаторное в/в введение диуретиков при сердечной недостаточности в течение 3 мес до случайного отбора.

Пациенты случайно отбирались в группы приема верицигуата в дозе 10 мг или соответствующего плацебо. Начальная доза верицигуата составляла 2,5 мг 1 раз/сут, затем ее увеличивали примерно с 2-нед интервалами до 5 мг 1 раз/сут и целевой дозы 10 мг 1 раз/сут в зависимости от переносимости. Аналогично корректировались и дозы плацебо. Примерно спустя 1 год 90% пациентов в обеих группах лечения получали целевую дозу 10 мг.

Основным критерием оценки считалась совокупность времени до первого случая смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации из-за сердечной недостаточности. Медиана наблюдения для первичной конечной точки — 11 мес.

Распределение по расовой принадлежности: 64% представители европеоидной расы, 22% представители монголоидной расы, 5% представители негроидной расы. Средний возраст пациентов составил 67 лет, 76% — мужчины. При случайном отборе 59% пациентов имели II класс по NYHA, 40% — III класс по NYHA и 1% — IV класс по NYHA. Средняя величина ФВЛЖ  составила 29%. Примерно у половины всех пациентов ФВЛЖ была <30%, а у 14% — от 40 до 45%. Наиболее часто регистрируемыми заболеваниями в анамнезе, помимо сердечной недостаточности, были гипертония (79%), ИБС (58%), гиперлипидемия (57%), сахарный диабет (47%), мерцательная аритмия (45%) и инфаркт миокарда (42%). При случайном отборе средняя СКФ составила 62 мл/мин/1,73 м²; у большинства пациентов (88%) СКФ составила >30 мл/мин/1,73 м². 67% пациентов были включены в исследование в течение 3 мес после госпитализации по поводу сердечной недостаточности; 17% — в течение 3–6 мес после госпитализации по поводу сердечной недостаточности , а 16% — в течение 3 мес после амбулаторного лечения в/в диуретиками из-за обострения сердечной недостаточности. Медианный уровень N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида составил 2800 пг/мл при рандомизации.

На исходном уровне 93% пациентов принимали бета-блокаторы, 73% пациентов принимали ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, 70% пациентов принимали антагонисты минералокортикоидных рецепторов, 15% пациентов принимали комбинацию ингибиторов ангиотензиновых рецепторов и неприлизина, 28% пациентов носили имплантируемый кардиодефибриллятор, а 15% — бивентрикулярный кардиостимулятор. 91% пациентов лечился от сердечной недостаточности двумя или более препаратами (бета-адреноблокаторами, любыми ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы или антагонистами минералокортикоидных рецепторов), а 60% пациентов — всеми тремя. На исходном уровне 6% пациентов принимали ивабрадин, а 3% — ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2.

В ходе исследования VICTORIA в части снижении риска смерти по причине сердечно-сосудистых патологий или госпитализации из-за сердечной недостаточности верицигуат оказался более эффективным, чем плацебо, по результатам анализа времени до наступления события (отношение пределов функций риска: 0,90, доверительный интервал 95% (ДИ), 0,82–0,98; p=0,019). В ходе исследования при приеме верицигуата по сравнению с плацебо наблюдалось абсолютное снижение риска на 4,2% в годовом исчислении. Эффект лечения отразился на снижении как сердечно-сосудистой смертности, так и госпитализации из-за сердечной недостаточности (таблица 1).

Таблица 1

Эффект лечения с учетом основного комбинированного, а также второстепенных критериев оценки смерти по причине сердечно-сосудистой патологии и госпитализации из-за сердечной недостаточности

¹Общее количество пациентов с событием на 100 пациенто-лет при наличии риска.

²ОР (верицигуат по сравнению с плацебо) и ДИ в соответствии с моделью пропорциональности рисков Кокса.

³По логранговому критерию.

⁴Абсолютное снижение рисков, рассчитанное как разница (плацебо-верицигуат) в частоте событий на 100 пациенто-лет.

⁵Для пациентов с несколькими событиями учитывалось только первое событие для расчета обобщенного конечного значения.

Анализ подгрупп

Результаты анализа по основному комбинированному критерию оценки во всех подгруппах оказались схожими. Однако среди пациентов с наивысшим исходным квартилем уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида ОР для сердечно-сосудистой смерти (ОР: 1,16; 95% ДИ: 0,95, 1,43) и первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР: 1,19; 95% ДИ: 0,9, 1,44) оказались неблагоприятными, в отличие от ОР для пациентов с тремя квартилями с более низкими уровнями N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида.

Вторичные  критерии оценки, отличные от компонентов первичной конечной точки, проверялись в соответствии с иерархической процедурой тестирования для контроля частоты ошибок первого рода с поправкой на эффект множественных сравнений. Верицигуат превосходил плацебо в части снижения риска общих (первичных и повторных) случаев госпитализации из-за середечной недостаточности, а также первого случая смерти от всех причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (таблица 2).

Таблица 2

Эффект лечения в отношении общей летальности или госпитализации из-за сердечной недостаточности

¹Частота событий (общее количество событий, включая повторные события у одного и того же пациента, на 100 пациенто-лет при наличии риска).

²ОР (верицигуат по сравнению с плацебо) по модели Андерсена-Гилла.

³Для пациентов с несколькими событиями в указанном ряду, а также и в соответствующих последующих рядах учитывается только первое событие, по которому формировался обобщенное конченное значение. Таким образом, любые случаи смерти после госпитализации из-за сердечной недостаточности не учитываются.

⁴Показатель заболеваемости (общее число пациентов с ≥1 событием на 100 пациенто-лет при наличии риска).

⁵ОР (верицигуат по сравнению с плацебо) по модели пропорциональности рисков Кокса.

Верицигуат показан как средство снижения риска смерти по причине сердечно-сосудистой патологии и госпитализации из-за сердечной недостаточности после госпитализации по поводу сердечной недостаточности либо необходимости амбулаторного в/в введения диуретиков у взрослых с ХСН и фракцией выброса менее 45% (см. Клинические исследования).

Верицигуат противопоказан пациентам, одновременно принимающим другие стимуляторы рГЦ (см. «Взаимодействие»).

При беременности прием верицигуата противопоказан (см. «Меры предосторожности» и Особые группы пациентов).

Беременность

Краткое описание рисков

Данные исследований репродукции у животных указывают, что верицигуат может вызывать повреждение плода при введении беременной женщине, отчего его прием при беременности противопоказан (см. «Противопоказания»). Данных о применении верицигуата у беременных женщин нет. В ходе исследований по размножению животных пероральное введение верицигуата беременным кроликам во время органогенеза в дозах, превышающих в 4 раза экспозицию у человека (общая AUC) при МРДЧ 10 мг, провоцировало пороки развития сердца и крупных сосудов, а также увеличение числа абортов и резорбций (см. Данные по животным). В ходе исследований пре/постнатальной токсичности верицигуата, выявлено, что его пероральное введение крысам во время беременности и лактации, оказывает токсическое действие на материнский организм, что приводит к снижению набора массы тела детенышей (≥10 раз по сравнению с МРДЧ) и росту смертности у детенышей (в 24 раза по сравнению с МРДЧ) в период до отлучения от молочной железы (см. Данные, полученные на животных).

Данных о  наличии косвенного риска серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы нет. Все беременности сопряжены с фоновым риском врожденных пороков, потери плода или других неблагоприятных исходов. У населения США в целом расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при подтвержденной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Данные

Данные, полученные на животных. В ходе исследования эмбрионально-фетального развития у кроликов верицигуат вводили перорально беременным кроликам в период органогенеза с 6-го по 20-й день гестации в дозах 0,75, 2,5 или 7,5 мг/кг/сут. Повышенная частота возникновения дефекта межжелудочковой перегородки сердца и общего артериального ствола наблюдалась при дозе ≥2,5 мг/кг/сут, что в ≥4 раза превышает экспозицию у человека при МРДЧ. Токсическое действие на материнский организм (снижение потребления пищи и потеря массы тела), которое могло привести к поздним спонтанным абортам и резорбции, отмечалось при дозе ≥2,5 мг/кг/сут (в 4 раза выше воздействия на человека при МРДЧ). При воздействии на кроликов, приблизительно эквивалентном воздействию на человека при МРДЧ токсического действия на материнский организм, абортов/резорбций, а также пороков развития сердца и крупных сосудов выявлено не было.

В ходе исследования токсичного воздействия на пренатальное развитие у крыс верицигуат вводили перорально беременным крысам в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности в дозах 5, 15 или 50 мг/кг/сут. Никакого токсичного воздействия на развитие при дозировке вплоть до максимальной (в 36 раз превышающей экспозицию у человека (общая AUC) при МРДЧ) не наблюдалось. Токсическое действие на материнский организм (снижение потребления пищи и потеря массы тела) отмечалось при дозе ≥15 мг/кг/сут (в ≥10 раз выше воздействия на человека при МРДЧ). При дозе 5 мг/кг/сут (в 4 раза выше экспозиции у  человека при МРДЧ) токсического действия на материнский организм не наблюдалось.

В ходе исследования пре- и постнатального развития у крыс верицигуат вводили перорально в дозах 7,5, 15 или 30 мг/кг/сут с 6-го дня беременности по 21-й день лактации. Токсическое действие на материнский организм (снижение потребления пищи и набора массы тела) наблюдалась при всех уровнях доз, превышающих в ≥6 раз экспозицию у  человека (общая AUC) при МРДЧ, и приводила к снижению набора массы тела у детенышей при ≥15 мг/кг/день (≥10 раз воздействие на человека при МРДЧ) и смертности детенышей при дозе 30 мг/кг/сут (в 24 раза выше МРДЧ).

¹⁴C-верицигуат вводили перорально беременным крысам в дозе 3 мг/кг. Верицигуат проникал через плаценту, при этом его концентрация в плазме плода составляла приблизительно 67% от концентрации в плазме матери на 19-й день беременности.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Данных о присутствии верицигуата или его метаболитов в грудном молоке, влиянии верицигуата на грудного ребенка или на выработку молока нет. Верицигуат присутствует в молоке лактирующих крыс; вполне вероятно, что он или его метаболиты присутствуют и в женском молоке (см. Данные). Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций на верицигуат у грудных детей кормящим женщинам следует воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения верицигуатом.

Данные

¹⁴C-верицигуат вводили в/в лактирующим крысам в дозе 1 мг/кг. Верицигуат попадал в молоко в концентрациях, составляющих приблизительно 12% от концентраций в плазме матери на 8=й день лактации.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата нежелательных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.

Верицигуат оценивался в ходе исследования VICTORIA, в котором его принимали 2519 пациентов (до 10 мг 1 раз/сут). Средняя продолжительность лечения верицигуатом составила 1 год; максимальная — 2,6 года (см. Клинические исследования). В таблице 3 перечисляются побочные реакции на препарат, которые чаще возникали при приеме верицигуата, чем при приеме плацебо, а также у 5% и более пациентов, получавших верицигуат в ходе исследования VICTORIA.

Таблица 3

Побочные реакции на ДВ в ходе исследования VICTORIA

Другие стимуляторы растворимой гуанилатциклазы

Верицигуат противопоказан пациентам, одновременно принимающим другие стимуляторы рГЦ (см. «Противопоказания»).

Ингибиторы ФДЭ-5

Одновременный прием верицигуата вместе с ингибиторами ФДЭ-5 не рекомендуется из-за вероятности развития гипотонии (см. «Фармакология»).

Взаимодействие других ЛС с верицигуатом

При одновременном применении однократной дозы верицигуата 15 мг с 500 мг аспирина клинически значимых различий во времени кровотечения или агрегации тромбоцитов не наблюдалось.

При одновременном применении многократных доз верицигуата 10 мг 1 раз/сут с однократной дозой варфарина 25 мг клинически значимых различий в ПВ или активности факторов II, VII и X не наблюдалось.

При одновременном применении нескольких доз верицигуата 2,5 мг с сакубитрилом/валсартаном у здоровых добровольцев клинически значимых различий в показателях АД в положении сидя не наблюдалось.

Никаких клинически значимых различий в показателях АД в положении сидя не наблюдалось при одновременном применении нескольких доз верицигуата 10 мг с нитратами короткого и длительного действия (спрей нитроглицерина и изосорбида мононитрат с модифицированным высвобождением, 60 мг) у пациентов с ИБС. У пациентов с сердечной недостаточностью одновременное применение нитратов короткого действия переносилось хорошо; опыт же применения нитратов длительного действия ограничен.

Одновременное применение верицигуата 10 мг с однократными дозами силденафила (25, 50 или 100 мг) приводило к  дальнейшему снижению АД в положении сидя на величину  <5,4 мм рт. ст. по сравнению с приемом только верицигуата. Опыт приема верицигуата одновременно с ингибиторами ФДЭ-5 пациентами с сердечной недостаточностью ограничен.

Влияние других ЛС на фармакокинетику верицигуата

Верицигуат хуже растворяется при нейтральном pH, чем при кислом. Предварительное и сопутствующее лечение препаратами, повышающими pH желудка, такими как ингибиторы протонового насоса или антациды, снижает экспозицию верицигуата (AUC) примерно на 30% после приема натощак. Сопутствующее же лечение препаратами, повышающими pH желудка, на воздействие верицигуата у пациентов с сердечной недостаточностью, когда оно принимался в соответствии с указаниями во время еды, не повлияло.

Не наблюдалось и клинически значимых различий в фармакокинетике верицигуата при одновременном применении мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9), кетоконазола (ингибитора множества  CYP и транспортеров), рифампина (индуктора), дигоксина (субстрата P-gp), варфарина, аспирина, силденафила или комбинации сакубитрила/валсартана у здоровых добровольцев. Никаких клинически значимых различий в фармакокинетике верицигуата при одновременном применении с атазанавиром (ингибитором UGT1A1) не прогнозировалось.

Влияние верицигуата на фармакокинетику других ЛС

Никаких клинически значимых различий в фармакокинетике мидазолама (субстрат CYP3A), дигоксина (субстрат P-gp), варфарина, силденафила или комбинации сакубитрила (включая метаболит LBQ657)/валсартана при совместном применении  с верицигуатом у здоровых добровольцев не наблюдалось.

Исследования в лабораторных условиях

Ферменты цитохрома P450 (CYP): верицигуат не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, CYP3A4; также не является индуктором CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Ферменты уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы: верицигуат не является ингибитором UGT1А1, UGT1А4, UGT1А6, UGT1А9, UGT2В4 или UGT2В7.

Транспортные системы: верицигуат является субстратом P-gp и BCRP, но не является субстратом полипептидов, транспортирующих органические катионы (OCT1) или органические анионы (OATP1B1 и OATP1B3). Верицигуат не является ингибитором P-gp, BCRP, эксретирующей  помпы желчных кислот, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 или MATE2-K.

Данные о передозировке верицигуата у пациентов ограничены. В ходе исследования VICTORIA брались дозировки до 10 мг. В ходе исследования с участием пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка ≥45%) изучалось многократное применение верицигуата в дозе 15 мг; в целом верицигуат переносился хорошо. В случае передозировки может возникнуть гипотония. Лечение необходимо проводить симптоматическое. Из-за высокой степени связывания верицигуата с белками маловероятно, что ДВ можно выводить из организма гемодиализом.

Перорально.

Рекомендуемая дозировка. Рекомендуемая начальная доза верицигуата составляет 2,5 мг перорально 1 раз/сут во время еды.

В зависимости от переносимости, дозу верицигуата можно удваивать примерно каждые 2 нед до достижения целевой поддерживающей дозы 10 мг 1 раз/сут.

Эмбриофетальная токсичность

В силу специфики механизма действия верицигуат может вызывать повреждение плода при введении беременной женщине. Беременных женщин и женщин с репродуктивным потенциалом следует предупреждать о потенциальном риске для плода. Перед началом лечения следует выполнить тест на беременность. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 3 мес после приема последней дозы верицигуата использовать эффективные методы контрацепции (см. «Способ применения и дозы», Особые группы пациентов).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез. Канцерогенность оценивалась в ходе двухлетних исследований, проведенных на беспородных белых мышах и крысах породы Вистар. Канцерогенного действия на мышей, которым вводили дозу до 150 мг/кг/сут (самцы) или до 250 мг/кг/сут (самки), верицигуат не оказывал. Экспозиция указанных доз сравнимо с таковым, в 41 раз (у самцов) или в 78 раз (у самок) превышающим экспозицию у человека (AUC) при минимальной рекомендуемой дозе 10 мг/сут.

В ходе исследования канцерогенности на крысах ни опухолей, ни гиперпластических процессов на фоне введения верицигуата в дозах до 20 мг/кг/сут при экспозиции, в 16 (самцы) и 21 раз (самки) превышающем экспозицию МРДЧ у человека, выявлено не было.

Мутагенез. По результатам анализа микробной мутагенности (тест Эймса) в лабораторных условиях, анализа лимфомы мышей в лабораторных условиях, а также микроядерного анализа крыс и мышей в естественных условиях, верицигуат генотоксичности не проявил.

Нарушение фертильности. При введении вурицигуата крысам в дозах, в 32 раза превышающих дозы для человека (общая AUC) при МРДЧ, никаких последствий для фертильности, способности к спариванию или раннему эмбриональному развитию не наблюдалось.

Особые группы пациентов

Пациенты с репродуктивным потенциалом

Диагностика беременности. Перед началом лечения верицигуатом следует выяснить, беременна ли женщина репродуктивного возраста или нет (см. «Способ применения и дозы», «Меры предосторожности» и Беременность).

Контрацепция

Женщины. Верицигуат может нанести вред плоду при назначении беременной пациентке (см. Особые группы пациентов). Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение одного месяца после приема последней дозы верицигуата использовать эффективные методы контрацепции (см. «Меры предосторожности»).

Применение у детей

Безопасность и эффективность верицигуата при приеме детьми не доказана.

Применение у пожилых пациентов

Пациентам пожилого возраста коррекция дозировки верицигуата не требуется. В исследовании VICTORIA 1596 (63%) получавшие верицигуат пациенты были в возрасте 65 лет и старше, а 783 (31%) пациента — в возрасте 75 лет и старше. Хотя никаких общих различий в безопасности или эффективности верицигуата между пациентами в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами не наблюдалось, более высокую чувствительность к верицигуату у некоторых пожилых людей исключать нельзя (см. «Фармакология» и Клинические исследования).

Нарушение функции почек

Коррекция дозировки верицигуата пациентам с СКФ ≥15 мл/мин/1,73 м², не находящимся на диализе, не рекомендуется. Верицигуат у пациентов с СКФ <15 мл/мин/1,73 м² в начале лечения или на диализе не изучался (см. «Фармакология» и Клинические исследования).

Нарушение функции печени

Коррекция дозировки верицигуата пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (например, степени A или B по шкале Чайлд-Пью) не рекомендуется. Верицигуата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (например степени С по шкале Чайлд-Пью) не изучался (см. «Фармакология»).

rxlist.com, 2025.