Трастузумаб дерукстекан (Trastuzumabi deruxtecanum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Трастузумаб дерукстекан
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Трастузумаб дерукстекан
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Трастузумаб дерукстекан
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Трастузумаб дерукстекан

Фам-трастузумаб дерукстекан-nxki представляет собой конъюгат антитела с ЛС (Antibody-Drug Conjugate, AD) — конъюгат антитела тропного к HER₂ (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2; рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа) и ингибитора топоизомеразы, состоящий из трех компонентов: 1) гуманизированного моноклонального IgG₁ антитела тропного к HER₂, ковалентно связанного с 2) ингибитором топоизомеразы, посредством 3) расщепляемого линкера в виде тетрапептида. Дерукстекан (DXd) состоит из расщепляемого протеазой малеимидного тетрапептидного линкера и ингибитора топоизомеразы — производного экзатекана.

Антитела продуцируются клетками яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК, а ингибитор топоизомеразы и линкер получают путем химического синтеза. К каждой молекуле антитела присоединено примерно 8 молекул дерукстекана.

Механизм действия

Трастузумаб дерукстекан представляет собой конъюгат тропного к HER₂ антитела с ЛС. Антитело представляет собой гуманизированное IgG₁ антитело тропное к HER₂. Низкомолекулярное соединение — дерукстекан (DXd) — представляет собой ингибитор топоизомеразы I, присоединенный к антителу посредством расщепляемого линкера. После связывания с HER₂ на опухолевых клетках трастузумаб дерукстекан подвергается интернализации и внутриклеточному расщеплению линкера лизосомальными ферментами. После высвобождения DXd, обладающий способностью проникать через клеточную мембрану, вызывает повреждение ДНК и приводит к апоптозу опухолевых клеток.

Фармакодинамика

Взаимосвязь воздействие — ответная реакция

Взаимосвязь между экспозицией и эффективностью до конца не изучена. Более высокие показатели системной экспозиции трастузумаба дерукстекана ассоциировались с более высокой частотой возникновения интерстициальной болезни легких любой степени тяжести.

Электрофизиология сердца

В ходе открытого несравнительного (с одной группой) исследования с участием 51 пациента с метастатическими HER₂-положительными опухолями при многократном введении трастузумаба дерукстекана в дозе 6,4 мг/кг 1 раз/3 нед не наблюдалось значимого повышения средних показателей интервала QTc (т.е. >20 мс).

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль трастузумаба дерукстекана оценивали у пациентов с онкологическими заболеваниями. После однократного введения показатели экспозиции (C_max и AUC) трастузумаба дерукстекана и высвобожденного ингибитора топоизомеразы (DXd) увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 3,2 до 8 мг/кг (составляющих приблизительно 0,6–1,5 от рекомендуемой дозы при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легких и HER₂-положительных (уровень экспрессии 3+ по результатам иммуногистохимического анализа) сóлидных опухолях и 0,5–1,25 от рекомендуемой дозы при раке желудка).

При применении трастузумаба дерукстекана в рекомендуемой дозе у пациентов с метастатическим раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких и HER₂-положительными (уровень экспрессии 3+ по результатам иммуногистохимического анализа) сóлидными опухолями, среднее геометрическое значение (коэффициент вариации, %) C_max трастузумаба дерукстекана и DXd составляло 132 мкг/мл (20%) и 4,7 нг/мл (48%) соответственно, а AUC трастузумаба дерукстекана и DXd составляло 772 мкг·сут/мл (27%) и 29 нг·сут/мл (48%) соответственно. В равновесном состоянии (3-й цикл) кумуляция трастузумаба дерукстекана составляла приблизительно 35%.

При применении трастузумаба дерукстекана в рекомендуемой дозе у пациентов с HER₂-положительным раком желудка, среднее геометрическое значение (коэффициент вариации, %) C_max,ss трастузумаба дерукстекана и DXd составляло 126 мкг/мл (18%) и 5,2 нг/мл (42%) соответственно, а AUC_ss трастузумаба дерукстекана и DXd составляло 743 мкг·сут/мл (26%) и 33 нг·сут/мл (43%) соответственно. В равновесном состоянии (3-й цикл) кумуляция трастузумаба дерукстекана составляла приблизительно 39%.

Распределение

Расчетный V_d в центральном компартменте (V_c) трастузумаба дерукстекана составлял 2,68 л.

Связывание с белками плазмы DXd составляет примерно 97%, а отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови in vitro составляет приблизительно 0,6.

Элиминация

Медиана показателей T_1/2 трастузумаба дерукстекана составляет 5,4–5,7 дня. Расчетный системный клиренс трастузумаба дерукстекана составлял 0,41 л/сут.

Медиана показателей T_1/2 DXd составляет 5,4–6,1 дня. Расчетный системный клиренс DXd составлял 18,3 л/ч.

Метаболизм. Предполагается, что гуманизированное моноклональное тропное к HER₂ IgG₁ антитело будет распадаться на небольшие пептиды и аминокислоты посредством катаболических путей так же, как и эндогенный IgG.

In vitro DXd метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4.

Особые группы пациентов

Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетическом профиле трастузумаба дерукстекана или DXd в зависимости от возраста (диапазон 20–96 лет), расовой принадлежности (азиатского или неазиатского происхождения), включая европеоидов, негроидов или афроамериканцев, пола, массы тела (диапазон 27,3–125,4 кг), типа опухоли, печеночной недостаточности легкой степени тяжести, почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести не наблюдалось.

Фармакокинетический профиль трастузумаба дерукстекана или DXd у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести или почечной недостаточностью тяжелой степени не изучался.

Исследования лекарственного взаимодействия

Клинические исследования

Влияние ингибиторов изоферментов CYP3A на DXd. Одновременное применение итраконазола, сильного ингибитора изоферментов CYP3A, с многократными дозами трастузумаба дерукстекана приводило к повышению показателей AUC_0-17 в равновесном состоянии трастузумаба дерукстекана и DXd на 11% и 18% соответственно. Влияние этих изменений не является клинически значимым.

Влияние ингибиторов транспортеров OATP на DXd. Одновременное применение ритонавира, двойного ингибитора транспортеров OATP1B/изоферментов CYP3A, с многократными дозами трастузумаба дерукстекана приводило к повышению показателей AUC_0–17 в равновесном состоянии трастузумаба дерукстекана и DXd на 19% и 22% соответственно. Влияние этих изменений не является клинически значимым.

Исследования in vitro

Влияние DXd на ферменты системы цитохрома P450. DXd не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A.

Влияние DXd на транспортеры. При клинически значимых концентрациях (показатель C_max в равновесном состоянии составляет ~0,2 мкмоль/л) DXd обладает низким потенциалом ингибирования транспортеров OAT1 (показатель IC₅₀ составляет 12,7 мкмоль/л), OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 (показатель IC₅₀ составляет 14,4 мкмоль/л), OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP или BSEP.

Влияние других ЛС на DXd. DXd является субстратом транспортеров OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, P-gp, MRP1 и BCRP.

Иммуногенность

Наблюдаемая частота образования антител к ЛС в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности применяемого метода анализа. Различия в методах анализа не позволяют получить значимые результаты при сравнении частоты образования антител к трастузумабу дерукстекану в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител к трастузумабу дерукстекану в других исследованиях или к другим ЛС, содержащим трастузумаб дерукстекан.

В ходе 13 клинических исследований, проведенных среди пациентов, получавших трастузумаб дерукстекан в качестве монотерапии, у которых были проведены тесты на выявление антител к ЛС в течение периода лечения продолжительностью 6–9 мес, антитела к трастузумабу дерукстекану были выявлены у 2,2% (49/2231) пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 5,4 мг/кг 1 раз/3 нед, и у 2,6% (21/793) пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 6,4 мг/кг 1 раз/3 нед. Не было выявлено какого-либо клинически значимого влияния образования антител к ЛС на фармакокинетический профиль или профиль безопасности применения трастузумаба дерукстекана. По причине низкой частоты образования антител к ЛС влияние их образования на эффективность применения трастузумаба дерукстекана неизвестно.

Нейтрализующие антитела к трастузумабу дерукстекану были выявлены у 6% (4/70) пациентов с положительным результатом анализа на наличие антител к ЛС. По причине ограниченного количества пациентов с выявленными нейтрализующими антителами к трастузумабу дерукстекану, влияние нейтрализующих антител неизвестно.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследований по оценке канцерогенного потенциала трастузумаба дерукстекана не проводилось.

Ингибитор топоизомеразы, DXd, входящий в состав трастузумаба дерукстекана, продемонстрировал наличие кластогенного потенциала как в микроядерном тесте in vivo на клетках костного мозга у крыс, так и в in vitro тесте на выявление хромосомных аберраций в клетках легкого китайского хомячка, а также наличие мутагенного потенциала в тесте in vitro на выявление обратных бактериальных мутаций.

Исследований фертильности с применением трастузумаба дерукстекана не проводилось. В ходе 6-недельного исследования токсичности многократное в/в введение трастузумаба дерукстекана крысам приводило к задержке сперматид при дозах 20 и 60 мг/кг (приблизительно в 4 и 9 раз соответственно превышающих рекомендуемую дозу для человека 5,4 мг/кг, на основании показателей AUC). Уменьшение массы семенников и придатков яичек, атрофия/дегенерация семенных канальцев и снижение количества сперматозоидов в придатках яичек наблюдались при дозе 197 мг/кг (в 19 раз превышающей рекомендуемую дозу для человека 5,4 мг/кг, на основании показателей AUC). В ходе 3-месячного исследования токсичности при многократном применении у обезьян в/в введение трастузумаба дерукстекана приводило к снижению количества округлых сперматид в семенниках на V–VI стадиях в семенных канальцах при дозе ≥30 мг/кг (в 7 раз превышающей рекомендуемую дозу для человека 5,4 мг/кг, на основании показателей AUC). Доказательства обратимости наблюдались у обезьян к концу 3-месячного периода восстановления.

Клинические исследования

HER₂-положительный метастатический рак молочной железы

Исследование DESTINY-Breast03. Эффективность применения трастузумаба дерукстекана оценивали в ходе исследования DESTINY-Breast03 (NCT03529110) — многоцентрового открытого рандомизированного исследования, в которое были включены 524 пациента с HER₂-положительным неоперабельным и/или метастатическим раком молочной железы, ранее получавшие терапию трастузумабом и таксанами по поводу метастатической формы заболевания или у которых возник рецидив заболевания во время или в течение 6 мес после завершения адъювантной терапии. Наличие экспрессии HER₂ устанавливали на основании данных по ранее полученным образцам тканей, исследованных в центральной лаборатории до включения в исследование, а положительный статус HER₂ определялся как уровень экспрессии HER₂ в опухоли 3+ по результатам иммуногистохимического анализа или положительный результат по данным гибридизации in situ. Пациенты исключались из исследования в случае наличия в анамнезе интерстициальной болезни легких/пневмонита, требующих проведения терапии стероидами, наличия интерстициальной болезни легких/пневмонита на момент проведения обследования или клинически значимого заболевания сердца.

Также из исследования исключались пациенты с нелечеными и симптоматическими метастазами в головной мозг, показателем общего состояния по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная онкологическая группа) >1 или ранее получавшие лечение метастатической формы заболевания конъюгатом анти-HER₂-антител с ЛС. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в отношении терапии трастузумабом дерукстеканом в дозе 5,4 мг/кг (N=261) или адо-трастузумабом эмтанзином в дозе 3,6 мг/кг (N=263), вводимой путем в/в инфузии 1 раз/3 нед, до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Рандомизация была стратифицирована по статусу гормональных рецепторов, наличию предшествующей терапии пертузумабом, а также наличию или отсутствию метастазов во внутренних органах. Визуализацию опухоли проводили 1 раз/6 нед, а проведение КТ/МРТ головного мозга было обязательным на исходном уровне для всех пациентов. Основными показателями эффективности являлись выживаемость без прогрессирования заболевания (Progression-free survival, PFS), определяемая на основании данных независимой централизованной оценки в слепом режиме (Blinded Independent Central Review, BICR) в соответствии с критериями оценки ответа сóлидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v 1.1) версии 1.1, и общая выживаемость (Overall Survival, OS). Частота подтвержденного объективного ответа (Objective Response Rate, ORR) являлась дополнительным показателем.

Медиана возраста пациентов составляла 54 года (диапазон от 20 до 83 лет), 80% пациентов были в возрасте <65 лет, 99,6% — женского пола, 60% пациентов — азиатского происхождения, 27% — европеоиды и 3,6% — негроиды; 11% пациентов были испанского/латиноамериканского происхождения. На исходном уровне показатель общего состояния пациентов по шкале ECOG составлял 0 (63% пациентов) или 1 (37% пациентов). 73% пациентов имели метастазы во внутренних органах, 16% пациентов имели метастазы в головном мозге на исходном уровне; 52% пациентов имели положительный статус гормональных рецепторов (HR+); 48%пациентов получили 1 курс предшествующей системной терапии по поводу метастатической формы заболевания. Процент пациентов, ранее не получавших лечения по поводу метастатической формы заболевания, составлял 10%.

Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования DESTINY-Breast03

NR = не достигнуто; NE = не поддается оценке.

¹Значение p, определенное с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия, сравнивали с заданным уровнем значимости α=0,0002 для данного промежуточного анализа (при 73% от ожидаемого количества событий для окончательного анализа).

²Значение p, определенное с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия, сравнивали с заданным уровнем значимости α=0,013 для данного промежуточного анализа (при 68% от ожидаемого количества событий для окончательного анализа).

*Анализ проводился на основании данных пациентов с проявлениями заболевания, поддающимися количественной оценке, по данным независимой централизованной оценки в слепом режиме (BICR) на исходном уровне.

Исследование DESTINY-Breast02. Эффективность применения трастузумаба дерукстекана оценивали в ходе исследования DESTINY-Breast02 (NCT03523585) — многоцентрового открытого рандомизированного исследования, в которое были включены 608 пациентов с HER₂-положительным неоперабельным и/или метастатическим раком молочной железы, ранее получавшие терапию адо-трастузумабом эмтанзином. Наличие экспрессии HER₂ устанавливали на основании данных по ранее полученным образцам тканей, исследованных в центральной лаборатории до включения в исследование, а положительный статус HER₂ определялся как уровень экспрессии HER₂ в опухоли 3+ по результатам иммуногистохимического анализа или положительный результат по данным гибридизации in situ. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для терапии трастузумабом дерукстеканом в дозе 5,4 мг/кг (N=406), вводимой путем в/в инфузии 1 раз/3 нед, или терапии по выбору врача (N=202, трастузумабом + капецитабином или лапатинибом + капецитабином) до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Рандомизация была стратифицирована по статусу гормональных рецепторов, наличию предшествующей терапии пертузумабом, а также наличию или отсутствию метастазов во внутренних органах. Основными показателями эффективности являлись выживаемость без прогрессирования заболевания, определяемая на основании данных независимой централизованной оценки в слепом режиме (BICR) в соответствии с критериями RECIST v 1.1, и общая выживаемость.

Медиана возраста пациентов составляла 54 года (диапазон от 22 до 88 лет), 80% пациентов были в возрасте <65 лет; 99%пациентов — женского пола; 63% пациентов — европеоиды, 29% — азиатского происхождения, 3% — негроиды или афроамериканского происхождения; 11% пациентов были испанского/латиноамериканского происхождения. На исходном уровне показатель общего состояния пациентов по шкале ECOG составлял 0 (57% пациентов) или 1 (42% пациентов). 78% пациентов имели метастазы во внутренних органах, 18% пациентов имели метастазы в головном мозге на исходном уровне; 59% пациентов имели положительный статус гормональных рецепторов (HR+); 5% пациентов получили 1 курс предшествующей системной терапии по поводу метастатической формы заболевания.

Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования DESTINY-Breast02

NE = не поддается оценке.

¹Значение p, определенное с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия, сравнивали с заданным уровнем значимости α=0,0004 для данного промежуточного анализа (при 53% от ожидаемого количества событий для окончательного анализа).

Исследование DESTINY-Breast01. Эффективность применения трастузумаба дерукстекана оценивали в ходе исследования DESTINY-Breast01 (NCT03248492) — многоцентрового несравнительного (с одной группой) исследования, в которое были включены 184 пациента с HER₂-положительным неоперабельным и/или метастатическим раком молочной железы, получившие 2 курса или более предшествующей анти-HER₂-терапии. Пациенты исключались из исследования в случае наличия в анамнезе интерстициальной болезни легких или наличия интерстициальной болезни легких на момент проведения обследования. Также из исследования исключались пациенты с клинически значимыми заболеваниями сердца, активными метастазами головного мозга и показателем общего состояния по шкале ECOG >1. Наличие экспрессии HER₂ устанавливали на основании данных по ранее полученным образцам тканей, исследованных в центральной лаборатории до включения в исследование, а положительный статус HER₂ определялся как уровень экспрессии HER₂ в опухоли 3+ по результатам иммуногистохимического анализа или положительный результат по данным гибридизации in situ.

Пациенты получали терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 5,4 мг/кг, вводимой путем в/в инфузии 1 раз/3 нед, до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Визуализацию опухоли проводили 1 раз/6 нед, а проведение КТ/МРТ головного мозга было обязательным для пациентов с метастазами в головном мозге на исходном уровне. Основными показателями эффективности являлись частота подтвержденного объективного ответа, определяемая на основании данных независимой централизованной оценки (Independent Central Review, ICR) в соответствии с критериями RECIST v 1.1, и продолжительность ответа.

Медиана возраста пациентов составляла 55 лет (диапазон от 28 до 96 лет), 76% пациентов были в возрасте <65 лет. Все 184 пациента были женского пола; большинство пациентов были европеоидами (55%) или азиатского происхождения (38%). На исходном уровне показатель общего состояния пациентов по шкале ECOG составлял 0 (55% пациентов) или 1 (44% пациентов). 92% пациентов имели метастазы во внутренних органах, 29% — метастазы в костях и 13% — метастазы в головном мозге. 53% пациентов имели положительный статус гормональных рецепторов (HR+). Сумма диаметров опухолевых очагов составляла <5 см у 42% и ≥5 см у 50% пациентов (данные централизованной оценки отсутствовали у 8% пациентов).

Медиана количества курсов предшествующей противоопухолевой терапии по поводу местнораспространенной/метастатической формы заболевания составляла 5 (диапазон 2–17 курсов). Все пациенты ранее получали терапию трастузумабом, адо-трастузумабом эмтанзином, а 66% — пертузумабом.

Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты по эффективности на основании данных независимой централизованной оценки (ICR), полученные в ходе исследования DESTINY-Breast01

¹95% ДИ для частоты объективного ответа рассчитывали по методу Клоппера-Пирсона.

²Медиана продолжительности ответа определена на основании оценки по методу Каплана-Мейера; 95% ДИ рассчитывали по методу Брукмайера-Кроули (Brookmeyer-Crowley).

*Продолжительность ответа определена на основании показателя медианы продолжительности периода последующего наблюдения, составлявшего 11,1 мес.

Метастатический рак молочной железы с низким (HER₂-low) и ультранизким (HER₂-ultralow) уровнем экспрессии HER₂

Исследование DESTINY-Breast06. Эффективность применения трастузумаба дерукстекана оценивали в ходе исследования DESTINY-Breast06 (NCT04494425) — рандомизированного (в соотношении 1:1) многоцентрового открытого исследования, в котором были рандомизированы 866 взрослых пациентов с распространенным или метастатическим, положительным по статусу гормональных рецепторов (HR+), раком молочной железы с низким уровнем экспрессии HER₂ (HER₂-low) (1+ по результатам иммуногистохимического анализа или 2+ по результатам иммуногистохимического анализа/отрицательный результат по данным гибридизации in situ) или ультранизким уровнем экспрессии HER₂ (HER₂-ultralow) (0 по результатам иммуногистохимического анализа с окрашиванием мембраны), определенного с использованием первичных кроличьих моноклональных антител Ventana PATHWAY anti-HER-2/neu (4B5) и оцененного в центральной лаборатории. Ультранизкий уровень экспрессии HER₂ (HER₂-ultralow) определялся как окрашивание мембраны, которое наблюдается у >0 и ≤10% опухолевых клеток. К участию в исследовании допускались пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после (а) по крайней мере 2 курсов эндокринной терапии по поводу метастатической формы заболевания или (б) 1 курса эндокринной терапии по поводу метастатической формы заболевания и прогрессировании заболевания, которое наблюдалось в течение 24 мес после начала адъювантной эндокринной терапии или в течение 6 мес после начала первого курса эндокринной терапии в комбинации с ингибитором CDK 4/6 (Cycle-Dependent Kinase, циклинзависимая киназа) по поводу метастатической формы заболевания. Пациенты, получавшие предшествующую химиотерапию в неоадъювантном или адъювантном режиме, допускались к участию в исследовании, если период без признаков заболевания превышал 12 мес. Из исследования были исключены пациенты, получавшие предшествующую химиотерапию по поводу распространенного или метастатического заболевания, пациенты с анамнезом интерстициальной болезни легких/пневмонита, требующих проведения терапии стероидами, или наличием интерстициальной болезни легких/пневмонита на момент проведения обследования, с неконтролируемым или клинически значимым заболеванием сердца, с нелечеными и симптоматическими метастазами в головном мозге или с показателем общего состояния по шкале ECOG >1.

Пациенты были рандомизированы в отношении терапии трастузумабом дерукстеканом в дозе 5,4 мг/кг (N=436), вводимой путем в/в инфузии 1 раз/3 нед, или монохимиотерапии по выбору врача (N=430, 60% — капецитабином, 24% — наб-паклитакселом или 16% — паклитакселом). Рандомизация была стратифицирована по предшествующему применению ингибитора CDK4/6 (да или нет), предшествующему применению таксанов для лечения неметастатической формы заболевания (да или нет) и статусу HER₂ в образцах тканей опухоли по результатам иммуногистохимического анализа (2+ по результатам иммуногистохимического анализа/отрицательный результат по данным гибридизации in situ по сравнению с 1+ по результатам иммуногистохимического анализа по сравнению с 0 по результатам иммуногистохимического анализа с окрашиванием мембраны). Терапия трастузумабом дерукстеканом проводилась до прогрессирования заболевания, наступления смерти, отзыва информированного согласия или неприемлемой токсичности.

Основным показателем эффективности являлась выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов с раком молочной железы с низким уровнем экспрессии HER₂ (HER₂-low), определяемая на основании данных независимой централизованной оценки в слепом режиме (BICR) в соответствии с критериями RECIST v 1.1. Дополнительными показателями эффективности являлись выживаемость без прогрессирования заболевания в общей популяции пациентов, определяемая на основании данных независимой централизованной оценки в слепом режиме (BICR) в соответствии с критериями RECIST v 1.1, общая выживаемость у пациентов с низким уровнем экспрессии HER₂ (HER₂-low) и общая выживаемость в общей популяции пациентов.

Медиана возраста пациентов составляла 57 лет (диапазон от 28 до 87 лет), 31% пациентов были в возрасте ≥65 лет; 99,9% пациентов — женского пола; 53% пациентов — европеоиды, 35% — азиатского происхождения, 0,8% — негроиды или афроамериканского происхождения, 0,1% — американские индейцы или коренные жители Аляски, 7% — испанского/латиноамериканского происхождения. На исходном уровне показатель общего состояния пациентов по шкале ECOG составлял 0 (59% пациентов) или 1 (39% пациентов); 18% пациентов имели уровень экспрессии HER₂ 0 по результатам иммуногистохимического анализа с окрашиванием мембраны, 55% — 1+ по результатам иммуногистохимического анализа, 27% — 2+ по результатам иммуногистохимического анализа/отрицательный результат по данным гибридизации in situ; 67% пациентов имели метастазы в печени, 32% — метастазы в легких, 8% — метастазы в головном мозге и 3% — метастазы только в костях. Медиана количества курсов предшествующей эндокринной терапии по поводу метастатической формы заболевания составляла 2 (диапазон от 1 до 5 курсов): 17% пациентов получили 1 курс, 68% — 2 курса. 89% пациентов получали предшествующую эндокринную терапию в комбинации с ингибитором CDK4/6i по поводу метастатической формы заболевания, 41% пациентов ранее получали терапию таксанами по поводу неметастатической формы заболевания.

Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 4. На момент проведения окончательного анализа выживаемости без прогрессирования заболевания данные по общей выживаемости были неполными, и в общей сложности 335 (39%) пациентов умерли в обеих группах исследования в общей популяции.

Таблица 4

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования DESTINY-Breast06

¹На основании стратифицированного анализа с такими факторами стратификации как предшествующее применение ингибитора CDK4/6 (да по сравнению с нет) и статусом HER₂ в образцах тканей опухоли по результатам иммуногистохимического анализа (1+ по результатам иммуногистохимического анализа по сравнению с 2+ по результатам иммуногистохимического анализа/отрицательный результат по данным гибридизации in situ).

²На основании нестратифицированного анализа.

³Анализ проводился на основании данных пациентов с проявлениями заболевания, поддающимися количественной оценке, по данным независимой централизованной оценки в слепом режиме (BICR) на исходном уровне.

При исследовании подгруппы пациентов с ультранизким уровнем экспрессии HER₂ (HER₂-ultralow) (n=153) медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составляла 15,1 мес (95% ДИ: 10,0; 17,3) у пациентов, рандомизированных в отношении терапии трастузумабом дерукстеканом, и 8,3 мес (95% ДИ: 5,8; 15,2) у пациентов, рандомизированных в отношении химиотерапии; отношение рисков составляло 0,76 (95% ДИ: 0,49; 1,17). Частота подтвержденного объективного ответа (по данным независимой централизованной оценки в слепом режиме (BICR) составляла 65,7% (95% ДИ: 53,1; 76,8) и 30,8% (95% ДИ: 19,9; 43,4) соответственно у пациентов, рандомизированных в отношении терапии трастузумабом дерукстеканом и химиотерапии, и с проявлениями заболевания, поддающимися количественной оценке на исходном уровне. Медиана продолжительности ответа составляла 14,3 мес (95% ДИ: 11,8; не поддается оценке) и 14,1 мес (95% ДИ: 5,9; не поддается оценке) соответственно у пациентов, рандомизированных в отношении терапии трастузумабом дерукстеканом и химиотерапии.

Исследование DESTINY-Breast04. Эффективность применения трастузумаба дерукстекана оценивали в ходе исследования DESTINY-Breast04 (NCT03734029) — рандомизированного многоцентрового открытого исследования, в которое были включены 557 взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим раком молочной железы с низким уровнем экспрессии HER₂ (HER₂-low). Исследование включало 2 когорты: 494 пациента с положительным статусом гормональных рецепторов (HR+) и 63 пациента с отрицательным статусом гормональных рецепторов (HR–). Низкий уровень экспрессии HER₂ (HER₂-low) определялся как 1+ по результатам иммуногистохимического анализа или 2+ по результатам иммуногистохимического анализа/отрицательный результат по данным гибридизации in situ, определенного с использованием первичных кроличьих моноклональных антител Ventana PATHWAY anti-HER-2/neu (4B5) в центральной лаборатории. Пациенты должны были получать химиотерапию по поводу метастатической формы заболевания или у них должен был развиться рецидив заболевания во время или в течение 6 мес после завершения адъювантной химиотерапии. Пациенты с положительным статусом гормональных рецепторов (HR+) получили по крайней мере 1 курс эндокринной терапии или не соответствовали критериям для проведения эндокринной терапии. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для терапии трастузумабом дерукстеканом в дозе 5,4 мг/кг (N=373), вводимой путем в/в инфузии 1 раз/3 нед, или химиотерапии по выбору врача (N=184; эрибулином, капецитабином, гемцитабином, наб-паклитакселом или паклитакселом). Рандомизация была стратифицирована по статусу HER₂ в образцах тканей опухоли по результатам иммуногистохимического анализа (1+ по результатам иммуногистохимического анализа или 2+ по результатам иммуногистохимического анализа/отрицательный результат по данным гибридизации in situ), количеству курсов предшествующей химиотерапии по поводу метастатической формы заболевания (1 или 2) и статусу гормональных рецепторов/предшествующей терапии ингибитором CDK4/6i (положительный статус гормональных рецепторов (HR+) с предшествующей терапией ингибитором CDK4/6, положительный статус гормональных рецепторов (HR+) без предшествующей терапии ингибитором CDK4/6, или отрицательный статус гормональных рецепторов (HR–). Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, наступления смерти, отзыва информированного согласия или неприемлемой токсичности. Из исследования были исключены пациенты с анамнезом интерстициальной болезни легких/пневмонита, требующих проведения терапии стероидами, или наличием интерстициальной болезни легких/пневмонита на момент проведения обследования и с клинически значимым заболеванием сердца. Также были исключены пациенты с нелечеными и симптоматическими метастазами в головном мозге или с показателем общего состояния по шкале ECOG >1.

Основным показателем эффективности являлась выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов с положительным по статусу гормональных рецепторов (HR+) раком молочной железы, определяемая на основании данных независимой централизованной оценки в слепом режиме (BICR) в соответствии с критериями RECIST v 1.1. Дополнительными показателями эффективности являлись выживаемость без прогрессирования заболевания в общей популяции пациентов (все рандомизированные пациенты с положительным и отрицательным статусом гормональных рецепторов (HR+ и HR–), определяемая на основании данных независимой централизованной оценки в слепом режиме (BICR) в соответствии с критериями RECIST v 1.1, общая выживаемость у пациентов с положительным статусом гормональных рецепторов (HR+) и общая выживаемость в общей популяции пациентов.

Медиана возраста пациентов составляла 57 лет (диапазон от 28 лет до 81 года), 24% пациентов были в возрасте ≥65 лет; 99,6% — женского пола; 48% пациентов — европеоиды, 40% — азиатского происхождения, 2% — негроиды или афроамериканского происхождения; 3,8% пациентов — испанского/латиноамериканского происхождения. На исходном уровне показатель общего состояния пациентов по шкале ECOG составлял 0 (55% пациентов) или 1 (45% пациентов); 58% пациентов имели уровень экспрессии HER₂ 1+ по результатам иммуногистохимического анализа, 42% — 2+ по результатам иммуногистохимического анализа/отрицательный результат по данным гибридизации in situ; 70% пациентов имели метастазы в печени, 33% — метастазы в легких и 6% — метастазы в головном мозге. Медиана количества курсов предшествующей системной терапии по поводу метастатической формы заболевания составляла 3 (диапазон: от 1 до 9 курсов), при этом 58% пациентов получили 1 и 41% — 2 курса предшествующей химиотерапии; у 3,9% пациентов наблюдалось раннее прогрессирование заболевания (прогрессирование в период проведения химиотерапии в нео-/адъювантном режиме). У пациентов с положительным статусом гормональных рецепторов (HR+) медиана количества курсов предшествующей эндокринной терапии составляла 2 (диапазон: от 0 до 9 курсов), а 70% пациентов получали терапию ингибитором CDK4/6i.

Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования DESTINY-Breast04

Неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легких при наличии мутации HER₂

Эффективность применения трастузумаба дерукстекана оценивали в ходе исследования DESTINY-Lung01 (NCT03505710) и с применением двух уровней дозы в ходе исследования DESTINY-Lung02 (NCT04644237). Проспективный отбор пациентов для лечения трастузумабом дерукстеканом проводили на основании данных о наличии активирующих мутаций HER₂ (ERBB2) по результатам локального тестирования с использованием тканей опухоли. Образцы тканей опухоли и плазмы крови, полученные у пациентов, принимавших участие в исследовании DESTINY-Lung01, были ретроспективно оценены с помощью теста Oncomine™ Dx Target образцов тканей опухоли (Life Technologies Corporation) и теста Guardant360^® CDx образцов плазмы крови (Guardant Health Inc.). У пациентов, принимавших участие в исследованиях DESTINY-Lung01 и DESTINY-Lung02, демографические характеристики и характеристики заболевания на исходном уровне были сходны, за исключением расовой принадлежности (34% по сравнению с 79% пациентов азиатского происхождения соответственно). Частота ответа была сопоставима при всех уровнях дозы. При применении трастузумаба дерукстекана в более высокой дозе наблюдалось увеличение частоты развития интерстициальной болезни легких/пневмонита. Описание применения рекомендуемой дозы 5,4 мг/кг, вводимой путем в/в инфузии 1 раз/3 нед, в ходе исследования DESTINY-Lung02 приведено ниже (см. «Побочные действия»).

Эффективность применения трастузумаба дерукстекана оценивали в ходе исследования DESTINY-Lung02 — многоцентрового мультикогортного рандомизированного слепого исследования по подбору оптимальной дозы. Требовалось, чтобы соответствующие критериям участия в исследовании пациенты имели неоперабельный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легких с мутацией HER₂, прогрессирующий после одного курса предшествующей системной терапии. Пациенты с анамнезом стероидозависимой интерстициальной болезнью легких/пневмонитом, клинически значимыми заболеваниями сердца, клинически проявляющимися метастазами в головном мозге и показателем общего состояния по шкале ECOG >1 из участия в исследовании исключались. Пациенты получали терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 5,4 мг/кг, вводимой путем в/в инфузии 1 раз/3 нед, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Визуализацию опухоли проводили 1 раз/6 нед, а проведение КТ/МРТ головного мозга было обязательным для пациентов со стабильными очагами метастазов в головном мозге на исходном уровне.

Результаты промежуточного анализа эффективности в предварительно определенной когорте пациентов приведены ниже. Основными показателями эффективности являлись частота подтвержденного объективного ответа, определяемая на основании данных независимой централизованной оценки в слепом режиме (BICR) в соответствии с критериями RECIST v 1.1, и продолжительность ответа.

Медиана возраста пациентов составляла 58 лет (диапазон от 30 до 78 лет); 69% — женского пола; 79% пациентов — азиатского происхождения, 12% — европеоиды и 10% — имели другое расово-этническое происхождение; показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 у 29% и 1 у 71% пациентов; 33% пациентов имели стабильные метастазы в головном мозге; 94% пациентов имели мутацию ERBB2 в киназном домене и 6% — мутацию во внеклеточном домене. Медиана количества курсов предшествующей терапии составляла 2 (диапазон: от 1 до 12 курсов); 100% пациентов получали предшествующую терапию платиной, 71% — иммунотерапию, а 44% — комбинацию обоих режимов терапии. 50% пациентов никогда не курили и 50% — курили в прошлом; 96% пациентов имели гистологически подтвержденную аденокарциному.

Результаты по эффективности приведены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования DESTINY-Lung02*

NE = не поддается оценке.

*Дата прекращения сбора данных: 22 июня 2022 г.

¹95% ДИ для частоты объективного ответа рассчитывали по методу Клоппера-Пирсона.

²Медиана продолжительности ответа получена на основании оценки по методу Каплана-Мейера; 95% ДИ рассчитывали по методу Брукмайера-Кроули (Brookmeyer-Crowley).

HER₂-положительный местнораспространенный или метастатический рак желудка

Эффективность применения трастузумаба дерукстекана оценивали в ходе исследования DESTINY-Gastric01 (NCT03329690) — многоцентрового открытого рандомизированного исследования, проведенного в Японии и Южной Корее, в которое были включены 188 взрослых пациентов с HER₂-положительной (3+ по результатам иммуногистохимического анализа или 2+ по результатам иммуногистохимического анализа/положительный результат по данным гибридизации in situ) местнораспространенной или метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после по крайней мере 2 курсов предшествующей терапии, включая терапию трастузумабом и режимы химиотерапии, содержащие фторпиримидин и платину. Уровень экспрессии HER₂ определялся центральной лабораторией по образцам тканей, полученных либо до, либо после предшествующей терапии трастузумабом. Пациенты с анамнезом леченой или текущей интерстициальной болезни легких, анамнезом клинически значимых заболеваний сердца, активными метастазами в головном мозге или показателем общего состояния по шкале ECOG >1 из участия в исследовании исключались.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для терапии трастузумабом дерукстеканом (N=126) в дозе 6,4 мг/кг, вводимой путем в/в инфузии 1 раз/3 нед, или химиотерапии по выбору врача: монотерапии иринотеканом (N=55) в дозе 150 мг/м², вводимой в/в 1 раз/2 нед, или монотерапии паклитакселом (N=7) в дозе 80 мг/м², вводимой в/в 1 раз/нед. Рандомизация была стратифицирована по статусу HER₂ (3+ по результатам иммуногистохимического анализа или 2+ по результатам иммуногистохимического анализа/положительный результат по данным гибридизации in situ), показателю общего состояния по шкале ECOG (0 или 1) и региону (Япония или Южная Корея). Визуализацию опухоли проводили во время обследования и 1 раз/6 нед после введения первой дозы ЛС. Лечение проводилось до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Основными показателями эффективности являлись частота объективного ответа, определяемая на основании данных ICR в соответствии с критериями RECIST v 1.1, и общая выживаемость в выборке пациентов «по назначенному лечению». Дополнительными показателями эффективности являлись выживаемость без прогрессирования заболевания и продолжительность ответа.

Медиана возраста пациентов составляла 66 лет (диапазон от 28 до 82 лет); 76% пациентов были мужского пола; 100% пациентов были азиатского происхождения. Все пациенты получали терапию ЛС, содержащими трастузумаб. Показатель общего состояния пациентов по шкале ECOG составлял 0 (49% пациентов) или 1 (51% пациентов); 87% пациентов имели аденокарциному желудка и 13% — аденокарциному пищеводно-желудочного перехода; 76% пациентов имели уровень экспрессии HER₂ 3+ по результатам иммуногистохимического анализа и 23% — 2+ по результатам иммуногистохимического анализа/положительный результат по данным гибридизации in situ; 65% пациентов имели неоперабельную распространенную форму заболевания; 35% пациентов имели послеоперационный рецидив заболевания; 54% пациентов имели метастазы в печени, 29% — метастазы в легкие; 45% пациентов получили 3 курса и более предшествующей терапии по поводу местно-распространенной или метастатической формы заболевания. В общей сложности 30% пациентов были идентифицированы как HER₂-положительные на основании результатов тестирования образцов тканей опухоли, полученных после предшествующей терапии ЛС, содержащими трастузумаб.

Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 7.

Таблица 7

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования DESTINY-Gastric01

NR = не достигнуто.

*Общую выживаемость оценивали после получения статистически значимого результата по показателю частоты объективного ответа.

¹Медиана получена на основании оценки по методу Каплана-Мейера; 95% ДИ для медианы рассчитывали по методу Брукмайера-Кроули (Brookmeyer-Crowley).

²На основании стратифицированной модели регрессии пропорциональных рисков Кокса (стратифицировано по региону).

³На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия (стратифицировано по региону).

⁴Определялось на основании данных ICR.

⁵Точный биномиальный 95% ДИ.

⁶На основании стратифицированного критерия Кохрана-Мантеля-Хензеля (Cochran-Mantel-Haenszel) (стратифицировано по региону).

HER₂-положительные (3+ по результатам иммуногистохимического анализа) неоперабельные или метастатические сóлидные опухоли

Эффективность применения трастузумаба дерукстекана оценивали у 192 взрослых пациентов, ранее получавших лечение по поводу неоперабельных или метастатических HER₂-положительных (3+ по результатам иммуногистохимического анализа) сóлидных опухолей, которые были включены в одно из трех многоцентровых исследований: DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 и DESTINY-CRC02. Из всех трех исследований исключались пациенты с анамнезом интерстициальной болезни легких/пневмонита, требующих проведения терапии стероидами, с наличием интерстициальной болезни легких/пневмонита на момент проведения обследования, а также с клинически значимыми заболеваниями сердца. Также исключались пациенты с активными метастазами в головном мозге или показателем общего состояния по шкале ECOG >1. Пациенты получали терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 5,4 мг/кг, вводимой путем в/в инфузии 1 раз/3 нед. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, наступления смерти, отзыва информированного согласия или неприемлемой токсичности. Основным показателем эффективности во всех трех исследованиях являлась частота подтвержденного объективного ответа, а дополнительным показателем эффективности — продолжительность ответа. Все результаты определялись на основании данных ICR в соответствии с критериями RECIST v 1.1.

Исследование DESTINY-PanTumor02. Исследование DESTINY-PanTumor02 (NCT04482309) представляло собой многоцентровое мультикогортное открытое исследование, в котором принимали участие 111 взрослых пациентов с местнораспространенными неоперабельными или метастатическими HER₂-положительными (3+ по результатам иммуногистохимического анализа на основании результатов локальной или централизованной оценки) сóлидными опухолями, прогрессировавшими после по крайней мере 1 курса предшествующей системной терапии по поводу распространенной/метастатической формы заболевания, или для которых отсутствовали удовлетворительные альтернативные варианты лечения.

Медиана возраста пациентов составляла 64 года (диапазон от 23 до 85 лет); 59% — женского пола; 58% были европеоидами, 34% — азиатского происхождения, 4% — негроиды или афроамериканского происхождения; 3% пациентов были испанского/латиноамериканского происхождения. На исходном уровне показатель общего состояния пациентов по шкале ECOG составлял 0 (49% пациентов) или 1 (51% пациентов). Медиана количества курсов предшествующей терапии составляла 2.

Исследование DESTINY-Lung01. Исследование DESTINY-Lung01 (NCT03505710) представляло собой многоцентровое открытое исследование с 2 когортами, в котором принимали участие 17 пациентов, ранее получавших лечение, с неоперабельным или метастатическим, подтвержденным централизованной оценкой HER₂-положительным (3+ по результатам иммуногистохимического анализа), немелкоклеточным раком легких. Соответствующие критериям включения в исследование пациенты должны были иметь рецидив заболевания или быть рефрактерными к стандартному лечению, или не иметь подходящих вариантов стандартного лечения.

Медиана возраста пациентов составляла 59 лет (диапазон от 31 года до 74 лет); 59% пациентов были мужского пола; 65% пациентов — европеоиды, 18% — азиатского происхождения, 12% — негроиды или афроамериканского происхождения. На исходном уровне показатель общего состояния пациентов по шкале ECOG составлял 0 (12% пациентов) или 1 (88% пациентов). Медиана количества курсов предшествующей терапии составляла 3.

Исследование DESTINY-CRC02. Исследование DESTINY-CRC02 (NCT04744831) представляло собой многоцентровое рандомизированное сравнительное (с двумя группами) исследование, в котором принимали участие 64 пациента, ранее получавшие лечение, с неоперабельным или метастатическим, подтвержденным централизованной оценкой HER₂-положительным (3+ по результатам иммуногистохимического анализа) колоректальным раком. При отсутствии противопоказаний, пациенты должны были получать терапию фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом. При наличии клинических показаний пациенты должны были получать анти-EGFR, анти-VEGF и анти-PDL1-терапию.

Медиана возраста пациентов составляла 58 лет (диапазон: от 25 до 78 лет); 53% пациентов были мужского пола; 55% пациентов были представителями азиатского происхождения и 41% — европеоидами; 1,6% пациентов были представителями испанского/латиноамериканского происхождения. На исходном уровне показатель общего состояния пациентов по шкале ECOG составлял 0 (58% пациентов) или 1 (42% пациентов). Медиана количества курсов предшествующей терапии составляла 4.

Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблицах 8 и 9.

Таблица 8

Результаты по эффективности, полученные у пациентов с HER₂-положительными (3+ по результатам иммуногистохимического анализа) опухолями в ходе исследований DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 и DESTINY-CRC02

¹Определялось на основании данных независимой централизованной оценки (ICR).

²ДИ рассчитывали по методу Клоппера-Пирсона.

³Рассчитано по методу Каплана-Мейера.

+Обозначает продолжающийся (непрерывный) ответ.

Таблица 9

Результаты по эффективности в зависимости от типа опухоли, полученные у пациентов с HER₂-положительными (3+ по результатам иммуногистохимического анализа) опухолями в ходе исследований DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 и DESTINY-CRC02

¹Определялось на основании данных ICR.

²ДИ рассчитывали по методу Клоппера-Пирсона.

⁺Продолжающийся (непрерывный) ответ.

HER₂-положительный метастатический рак молочной железы

Трастузумаб дерукстекан показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER₂-положительным (3+ по результатам иммуногистохимического анализа или положительный результат по данным гибридизации in situ) раком молочной железы, которые ранее получали лечение, основанное на анти-HER₂ терапии:

– или по поводу метастатической формы заболевания,

– или в неоадъювантном или адъювантном режиме, и у которых наблюдался рецидив заболевания во время или в течение 6 мес после завершения терапии.

Метастатический рак молочной железы с низким (HER₂-low) и ультранизким (HER₂-ultralow) уровнем экспрессии HER₂

Трастузумаб дерукстекан показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим:

– положительным по статусу гормональных рецепторов (HR+) раком молочной железы с низким (HER₂-low) (1+ по результатам иммуногистохимического анализа или 2+ по результатам иммуногистохимического анализа/отрицательный результат по данным гибридизации in situ) или ультранизким (HER₂-ultralow) (0 по результатам иммуногистохимического анализа с окрашиванием мембраны) уровнем экспрессии HER₂, определенным с помощью одобренного FDA теста, который прогрессировал после одного или более курсов эндокринной терапии по поводу метастатической формы заболевания;

– раком молочной железы с низким уровнем экспрессии HER₂ (HER₂-low) (1+ по результатам иммуногистохимического анализа или 2+ по результатам иммуногистохимического анализа/отрицательный результат по данным гибридизации in situ), определенным с помощью одобренного FDA теста, которые получили предшествующую химиотерапию по поводу метастатической формы заболевания или у которых наблюдался рецидив заболевания во время или в течение 6 мес после завершения адъювантной химиотерапии.

Неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легких при наличии мутации HER₂

Трастузумаб дерукстекан показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, у которых опухоли имеют активирующие мутации HER₂ (ERBB2), выявленные с помощью одобренного FDA теста, и которые ранее получали системную терапию.

Данное показание к применению одобрено в рамках ускоренной регистрации на основании частоты объективного ответа и продолжительности ответа (см. Клинические исследования). Дальнейшее одобрение данного показания к применению может зависеть от верификации и установления клинической пользы в подтверждающих исследованиях.

HER₂-положительный местнораспространенный или метастатический рак желудка

Трастузумаб дерукстекан показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической HER₂-положительной (3+ по результатам иммуногистохимического анализа или 2+ по результатам иммуногистохимического анализа/положительный результат по данным гибридизации in situ) аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода, которые ранее получали лечение, основанное на режимах терапии, содержащих трастузумаб.

HER₂-положительные (3+ по результатам иммуногистохимического анализа) неоперабельные или метастатические сóлидные опухоли

Трастузумаб дерукстекан показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельными или метастатическими HER₂-положительными (3+ по результатам иммуногистохимического анализа) сóлидными опухолями, которые ранее получали системную терапию и для которых отсутствуют удовлетворительные альтернативные варианты лечения.

Данное показание к применению одобрено в рамках ускоренной регистрации на основании частоты объективного ответа и продолжительности ответа (см. Клинические исследования). Дальнейшее одобрение данного показания к применению может зависеть от верификации и установления клинической пользы в подтверждающих исследованиях.

Нет.

Беременность

Обзор рисков. Исходя из механизма действия, трастузумаб дерукстекан может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Доступные данные о применении трастузумаба дерукстекана у беременных женщин отсутствуют. По данным пострегистрационных отчетов при применении тропных к HER₂ антител, во время беременности наблюдались случаи возникновения олигогидрамниона, проявлявшегося фатальной гипоплазией легких, деформациями скелета и смертью новорожденного (см. Данные, полученные у человека). Исходя из механизма действия, ингибитор топоизомеразы, DXd, входящий в состав трастузумаба дерукстекана, также может оказывать негативное воздействие на эмбрион/плод при применении в период беременности, поскольку обладает генотоксическим потенциалом и направлен на активно делящиеся клетки (см. «Фармакология», Доклиническая токсикология). Следует проинформировать пациенток о потенциальном риске для плода.

Рассмотрение клинической значимости в случае применения трастузумаба дерукстекана во время беременности или в случае, если беременность наступила в течение 7 мес после введения последней дозы трастузумаба дерукстекана, приведено ниже (см. Рассмотрение клинической значимости).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Рассмотрение клинической значимости

Побочные эффекты у плода/новорожденного. Следует тщательно наблюдать женщин, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом во время беременности или в течение 7 мес до зачатия, на предмет возникновения олигогидрамниона. При выявлении олигогидрамниона следует провести скрининги плода, соответствующее гестационному возрасту и общепринятым стандартам оказания медицинской помощи.

Данные

Данные, полученные у человека. Доступные данные о применении трастузумаба дерукстекана у беременных женщин отсутствуют. По данным пострегистрационных отчетов при применении тропных к HER₂ антител во время беременности наблюдались случаи возникновения олигогидрамниона, проявлявшегося фатальной гипоплазией легких, деформациями скелета и смертью новорожденного. В этих отчетах описаны случаи возникновения олигогидрамниона у беременных женщин, получавших монотерапию тропными к HER₂ антителами или в комбинации с химиотерапией. В некоторых случаях сообщалось, что индекс амниотической жидкости увеличивался после прекращения терапии тропными к HER₂ антителами.

Данные, полученные на животных. Исследований репродуктивной токсичности и токсического влияния на внутриутробное развитие трастузумаба дерукстекана у животных не проводилось.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии трастузумаба дерукстекана в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует рекомендовать женщинам отказаться от грудного вскармливания во время терапии трастузумабом дерукстеканом и в течение 7 мес после введения последней дозы.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Диагностика беременности. До начала терапии трастузумабом дерукстеканом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.

Контрацепция (женщины). Трастузумаб дерукстекан может оказывать негативное влияние на плод при применении в период беременности (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии трастузумабом дерукстеканом и в течение 7 мес после введения последней дозы.

Контрацепция (мужчины). В связи с потенциальной генотоксичностью, мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии трастузумабом дерукстеканом и в течение 4 мес после введения последней дозы (см. Доклиническая токсикология).

Бесплодие. Согласно результатам исследований токсичности у животных, применение трастузумаба дерукстекана может нарушать репродуктивную функцию и фертильность у самцов (см. Доклиническая токсикология).

Следующие клинически значимые побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

– интерстициальная болезнь легких/пневмонит;

– нейтропения;

– дисфункция левого желудочка.

ДАННЫЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

HER₂-положительный, с низким (HER₂-low) и ультранизким (HER₂-ultralow) уровнем экспрессии HER₂ метастатический рак молочной железы, неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легких при наличии мутации HER₂ и сóлидные опухоли (3+ по результатам иммуногистохимического анализа) (доза 5,4 мг/кг)

Данные по объединенной выборке по оценке безопасности применения, приведенные ниже и в разделе «Меры предосторожности», отражают действие трастузумаба дерукстекана, применяемого в дозе 5,4 мг/кг путем в/в инфузии 1 раз/3 недели, у 2233 пациентов, принимавших участие в исследованиях DS8201-A-J101 (NCT02564900), DESTINY-Breast01, DESTINY-Breast02, DESTINY-Breast03, DESTINY-Breast04, DESTINY-Breast06, DESTINY-Lung01, DESTINY-Lung02, DESTINY-CRC02 и DESTINY-PanTumor02. Среди этих пациентов 67% получали терапию в течение более 6 мес, а 38% — в течение более 12 мес. В этой объединенной выборке по оценке безопасности применения наиболее часто возникавшими побочными эффектами (≥20% пациентов) (включая отклонения от нормы лабораторных показателей) были снижение количества лейкоцитов (73%), тошнота (72%), снижение уровня Hb (67%), снижение количества нейтрофилов (65%), снижение количества лимфоцитов (60%), повышенная утомляемость (55%), снижение количества тромбоцитов (48%), повышение активности АСТ (46%), повышение активности АЛТ (44%), повышение активности ЩФ в крови (39%), рвота (38%), алопеция (37%), запор (32%), снижение уровня калия в крови (32%), снижение аппетита (31%), диарея (30%), костно-мышечные боли (24%).

HER₂-положительный местнораспространенный или метастатический рак желудка (доза 6,4 мг/кг)

Данные, приведенные ниже и в разделе «Меры предосторожности», отражают действие трастузумаба дерукстекана, применяемого в дозе 6,4 мг/кг путем в/в инфузии 1 раз/3 нед, у 125 пациентов, принимавших участие в исследовании DESTINY-Gastric01.

HER₂-положительный метастатический рак молочной железы

Исследование DESTINY-Breast03

Безопасность применения трастузумаба дерукстекана оценивали у 257 пациентов с неоперабельным или метастатическим HER₂-положительным раком молочной железы, которые получили по крайней мере одну дозу трастузумаба дерукстекана 5,4 мг/кг в рамках исследования DESTINY-Breast03 (см. Клинические исследования). Трастузумаб дерукстекан вводили путем в/в инфузии 1 раз/3 нед. Медиана продолжительности лечения составляла 14 мес (диапазон: от 0,7 до 30 мес) для пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом, и 7 мес (диапазон: от 0,7 до 25 мес) для пациентов, получавших терапию адо-трастузумабом эмтанзином.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 19% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Серьезные побочные эффекты, возникавшие у >1% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом, включали рвоту, интерстициальную болезнь легких, пневмонию, пирексию и инфекции мочевыводящих путей. Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 0,8% пациентов и включали инфекцию COVID-19 и внезапную смерть (по 1 пациенту на каждый побочный эффект).

Окончательная отмена терапии трастузумабом дерукстеканом потребовалась у 14% пациентов, у 8% из которых — по причине развития интерстициальной болезни легких/пневмонита.

Временное прекращение терапии трастузумабом дерукстеканом по причине возникновения побочных эффектов потребовалось у 44% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Наиболее частыми побочными эффектами (>2% пациентов), с возникновением которых ассоциировалось временное прекращение терапии, были нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, пневмония, тошнота, повышенная утомляемость и интерстициальная болезнь легких/пневмонит.

Снижение дозы потребовалось у 21% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Наиболее частыми побочными эффектами (>2% пациентов), с возникновением которых ассоциировалось снижение дозы, были тошнота, нейтропения и повышенная утомляемость.

Наиболее часто возникавшими (≥20% пациентов) побочными эффектами, включая отклонения от нормы лабораторных показателей, были тошнота, снижение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов, повышение активности АСТ, снижение уровня Hb, снижение количества лимфоцитов, повышение активности АЛТ, снижение количества тромбоцитов, повышенная утомляемость, рвота, повышение активности ЩФ в крови, алопеция, снижение уровня калия в крови, запор, костно-мышечные боли, диарея, снижение аппетита, головная боль, респираторные инфекции, абдоминальная боль, повышение уровня билирубина в крови и стоматит.

В таблицах 10 и 11 приведены обобщенные данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследования DESTINY-Breast03.

Таблица 10

Часто возникавшие побочные эффекты (у ≥10% пациентов — любой степени тяжести или у ≥2% — 3–4-й степени тяжести), наблюдавшиеся у пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в рамках исследования DESTINY-Breast03

Степень тяжести оценивалась в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии, версии 5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, v 5.0; NCI CTCAE, v 5.0).

¹Термин включает абдоминальную боль, дискомфорт в животе, боль в нижних отделах живота и боль в верхних отделах живота.

²Термин включает стоматит, афтозные язвы полости рта, изъязвление слизистой оболочки полости рта, эрозию слизистой оболочки полости рта и высыпания на слизистой оболочке полости рта.

³Термин включает повышенную утомляемость, астению, чувство общего недомогания и выраженную вялость.

⁴Об этом побочном эффекте 3-й степени сообщалось исследователем. Согласно критериям NCI CTCAE v.5.0, самой высокой степенью тяжести для алопеции является 2-я степень.

⁵Термин включает боль в спине, миалгию, боль в конечностях, костно-мышечную боль, мышечные спазмы, боль в костях, боль в шее, костно-мышечную боль в области грудной клетки и дискомфорт в конечностях.

⁶Термин включает инфекцию дыхательных путей, инфекцию нижних и верхних дыхательных путей, пневмонию, грипп, гриппоподобное заболевание, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей, бронхит и респираторно-синцитиальную вирусную инфекцию.

⁷Интерстициальная болезнь легких включает явления, которые были признаны как лекарственноиндуцированная интерстициальная болезнь легких при применении трастузумаба дерукстекана: пневмонит, интерстициальную болезнь легких, организующуюся пневмонию, пневмонию и образование в легком; при применении адо-трастузумаба эмтанзина: пневмонит, интерстициальную болезнь легких, организующуюся пневмонию и легочную эмболию.

⁸Термин включает головную боль и мигрень.

⁹Термин включает периферическую невропатию, периферическую сенсорную невропатию и парестезию.

Другие клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся менее чем у 10% пациентов в группе, получавшей терапию трастузумабом дерукстеканом

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка (8%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожный зуд (8%) и гиперпигментация кожи (6%) (включая гиперпигментацию кожи, изменение или потерю цвета кожи и нарушение пигментации).

Со стороны нервной системы: дисгевзия (6%).

Со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание (4,3%).

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения (3,5%).

Со стороны сердца: бессимптомное снижение ФВЛЖ (2,7%) (см. «Меры предосторожности»).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: инфузионные реакции (2,3%) (включая реакции гиперчувствительности и инфузионные реакции).

Со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения (0,8%).

Таблица 11

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов в ходе исследования DESTINY-Breast03

Процент высчитывали исходя из количества пациентов, у которых наблюдалось ухудшение лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем, а в качестве знаменателя использовали количество пациентов с измерениями лабораторных показателей как на исходном уровне, так и после завершения терапии.

Частота возникновения основана на лабораторных показателях с отклонениями от нормы, в соответствии с градацией NCI CTCAE v.5.0.

Исследование DESTINY-Breast02

Безопасность применения трастузумаба дерукстекана оценивали у 404 пациентов с неоперабельным или метастатическим HER₂-положительным раком молочной железы, которые получили по крайней мере одну дозу трастузумаба дерукстекана 5,4 мг/кг в рамках исследования DESTINY-Breast02 (см. Клинические исследования). Трастузумаб дерукстекан вводили путем в/в инфузии 1 раз/3 нед. Медиана продолжительности лечения составляла 11 мес (диапазон: от 0,7 до 45 мес) для пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 26% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Серьезные побочные эффекты, возникавшие у >1% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом, включали инфекцию COVID-19, интерстициальную болезнь легких, пневмонию, рвоту, повышенную утомляемость и тошноту. Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 2,5% пациентов, и включали пневмонит (2 пациента); острый миелоидный лейкоз, отек головного мозга, инфекцию COVID-19, кровоизлияние/кровотечение, гепатит B, злокачественный плевральный выпот, пневмонию и вазогенный отек головного мозга (по 1 пациенту на каждый побочный эффект).

Окончательная отмена терапии трастузумабом дерукстеканом потребовалась у 20% пациентов, у 9% из которых — по причине развития интерстициальной болезни легких.

Временное прекращение терапии трастузумабом дерукстеканом по причине возникновения побочных эффектов потребовалось у 45% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Наиболее частыми побочными эффектами (>2% пациентов), с возникновением которых ассоциировалось временное прекращение терапии, были нейтропения, инфекция COVID-19, анемия, повышенная утомляемость, лейкопения, инфекция верхних дыхательных путей и тромбоцитопения.

Снижение дозы потребовалось у 25% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Наиболее частыми побочными эффектами (>2% пациентов), с возникновением которых ассоциировалось снижение дозы, были повышенная утомляемость, тошнота, нейтропения и рвота.

Наиболее часто возникавшими (≥20% пациентов) побочными эффектами, включая отклонения от нормы лабораторных показателей, были тошнота, снижение количества лейкоцитов, снижение уровня Hb, снижение количества нейтрофилов, повышенная утомляемость, снижение количества лимфоцитов, снижение количества тромбоцитов, повышение активности АЛТ, рвота, повышение активности АСТ, алопеция, повышение активности ЩФ в крови, запор, снижение аппетита, снижение уровня калия в крови, диарея, костно-мышечные боли, повышение уровня билирубина в крови, абдоминальная боль и головная боль.

В таблицах 12 и 13 приведены обобщенные данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследования DESTINY-Breast02.

Таблица 12

Часто возникавшие побочные эффекты (у ≥10% пациентов — любой степени тяжести или у ≥2% — 3–4-й степени тяжести), наблюдавшиеся у пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в рамках исследования DESTINY-Breast02

Степень тяжести оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v 5.0.

¹Термин включает дискомфорт в животе, абдоминальную боль, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота и желудочно-кишечную боль.

²Термин включает афтозные язвы полости рта, изъязвление слизистой оболочки полости рта, стоматит.

³Термин включает астению, повышенную утомляемость, выраженную вялость и чувство общего недомогания.

⁴Термин включает боль в спине, боль в костях, дискомфорт в конечностях, костно-мышечную боль в области грудной клетки, костно-мышечную боль, мышечные спазмы, миалгию, боль в шее и боль в конечностях.

⁵Термин включает головную боль и мигрень.

⁶Интерстициальная болезнь легких включает явления, которые были признаны как лекарственноиндуцированная интерстициальная болезнь легких при применении трастузумаба дерукстекана: пневмонит, интерстициальную болезнь легких, идиопатическую интерстициальную пневмонию, заболевания легких, легочную токсичность и пневмонию.

Другие клинически значимыме побочные эффекты, наблюдавшиеся менее чем у 10% пациентов в группе, получавшей терапию трастузумабом дерукстеканом

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:одышка (8%), носовое кровотечение (8%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь (8%) (включая кожную сыпь, пустулезную сыпь, макулопапулезную и зудящую сыпь), кожный зуд (5%), гиперпигментация кожи (5%) (включая гиперпигментацию кожи и нарушение пигментации).

Со стороны нервной системы: головокружение (8%) и дисгевзия (8%).

Со стороны сердца: бессимптомное снижение ФВЛЖ (4,2%) (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны органа зрения: сухость глаз (6%) и затуманивание зрения (3%) (включая затуманивание зрения и ухудшение зрения).

Со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание (2,7%).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: инфузионные реакции (1,2%).

Со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения (0,3%).

Таблица 13

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов в ходе исследования DESTINY-Breast02

Процент высчитывали исходя из количества пациентов, у которых наблюдалось ухудшение лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем, а в качестве знаменателя использовали количество пациентов с измерениями лабораторных показателей как на исходном уровне, так и после завершения терапии.

Частота возникновения основана на лабораторных показателях с отклонениями от нормы в соответствии с градацией NCI CTCAE v.5.0.

Исследования DESTINY-Breast01 и DS8201-A-J101

Безопасность применения трастузумаба дерукстекана оценивали в анализе объединенных данных 234 пациентов с неоперабельным или метастатическим HER₂-положительным раком молочной железы, которые получили по крайней мере одну дозу трастузумаба дерукстекана 5,4 мг/кг в рамках исследования DESTINY-Breast01 и исследования DS8201-A-J101 (NCT02564900) (см. Клинические исследования). Трастузумаб дерукстекан вводили путем в/в инфузии 1 раз/3 нед. Медиана продолжительности лечения составляла 7 мес (диапазон от 0,7 до 31 мес).

В объединенной выборке из 234 пациентов медиана возраста составлял 56 лет (диапазон от 28 до 96 лет), 74% пациентов были в возрасте <65 лет; 99,6% — женского пола; большинство пациентов (51%) были европеоидами или азиатского происхождения (42%). На исходном уровне показатель общего состояния пациентов по шкале ECOG составлял 0 (58% пациентов) или 1 (42% пациентов). 94% пациентов имели метастазы во внутренних органах, 31% — метастазы в костях и 13% — метастазы в головном мозге.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 20% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Серьезные побочные эффекты, возникавшие у >1% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом, включали интерстициальную болезнь легких, пневмонию, рвоту, тошноту, целлюлит, снижение уровня калия в крови и кишечную непроходимость. Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 4,3% пациентов и включали интерстициальную болезнь легких (2,6%); острую печеночную недостаточность/острое поражение почек, ухудшение общего физического состояния, пневмонию и геморрагический шок (по 1 (0,4%) пациенту на каждый побочный эффект).

Окончательная отмена терапии трастузумабом дерукстеканом потребовалась у 9% пациентов, у 6% из которых — по причине развития интерстициальной болезни легких.

Временное прекращение терапии трастузумабом дерукстеканом по причине возникновения побочных эффектов потребовалось у 33%пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Наиболее частыми побочными эффектами (>2% пациентов), с возникновением которых ассоциировалось временное прекращение терапии, были нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, инфекция верхних дыхательных путей, повышенная утомляемость, тошнота и интерстициальная болезнь легких.

Снижение дозы потребовалось у 18% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Наиболее частыми побочными эффектами (>2% пациентов), с возникновением которых ассоциировалось снижение дозы, были повышенная утомляемость, тошнота и нейтропения.

Наиболее часто возникавшими (≥20% пациентов) побочными эффектами, включая отклонения от нормы лабораторных показателей, были тошнота, снижение количества лейкоцитов, снижение уровня Hb, снижение количества нейтрофилов, повышенная утомляемость, рвота, алопеция, повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, снижение количества тромбоцитов, запор, снижение аппетита, диарея, снижение уровня калия в крови и кашель.

В таблицах 14 и 15 приведены обобщенные данные по часто возникавшим побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся у пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в рамках исследований DESTINY-Breast01 и DS8201-A-J101.

Таблица 14

Часто возникавшие побочные эффекты (у ≥10% пациентов — любой степени тяжести или у ≥2% — 3-й или 4-й степени тяжести), наблюдавшиеся у пациентов в ходе исследований DESTINY-Breast01 и DS8201-A-J101

Степень тяжести оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v 4.03.

¹Термин включает дискомфорт в животе, желудочно-кишечную боль, абдоминальную боль, боль в нижних отделах живота и боль в верхних отделах живота.

²Термин включает стоматит, афтозные язвы полости рта, изъязвление слизистой оболочки полости рта, эрозию слизистой оболочки полости рта и образование пузырей на слизистой оболочке полости рта. Один случай афтозной язвы полости рта 1-й степени не был включен в сводку по групповому термину «стоматит» (из исследования DESTINY-Breast01).

³Термин включает повышенную утомляемость и астению.

⁴Об этом побочном эффекте 3-й степени сообщалось исследователем. Согласно критериям NCI CTCAE v.4.03, самой высокой степенью тяжести для алопеции является 2-я степень.

⁵Термин включает кожную сыпь, пустулезную сыпь и макулопапулезную сыпь.

⁶Интерстициальная болезнь легких включает явления, которые были признаны как лекарственноиндуцированная интерстициальная болезнь легких: пневмонит, интерстициальную болезнь легких, дыхательную недостаточность, организующуюся пневмонию, острую дыхательную недостаточность, инфильтрацию легких, лимфангит и альвеолит.

⁷Все события привели к летальному исходу (n=6).

⁸Термин включает головную боль, синусовую головную боль и мигрень.

⁹Термин включает грипп, гриппоподобное заболевание и инфекцию верхних дыхательных путей.

¹⁰Об этом побочном эффекте 4-й степени сообщалось исследователем. Согласно критериям NCI CTCAE v.4.03, самой высокой степенью тяжести для сухости глаз является 3-я степень.

Другие клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеися менее чем у 10% пациентов

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: инфузионные реакции (2,6%);

Со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения (1,7%).

Таблица 15

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов с неоперабельным или метастатическим HER₂-положительным раком молочной железы, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в рамках исследований DESTINY-Breast01 и DS8201-A-J101

Процент высчитывали исходя из количества пациентов, у которых наблюдалось ухудшение лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем, а в качестве знаменателя использовали количество пациентов с измерениями лабораторных показателей как на исходном уровне, так и после завершения терапии.

Частота возникновения основана на лабораторных показателях с отклонениями от нормы в соответствии с градацией NCI CTCAE v.4.03.

Метастатический рак молочной железы с низким (HER₂-low) и ультранизким (HER₂-ultralow) уровнем экспрессии HER₂

Исследование DESTINY-Breast06

Безопасность применения трастузумаба дерукстекана оценивали у 434 пациентов с неоперабельным или метастатическим раком молочной железы с низким (HER₂-low) (1+ по результатам иммуногистохимического анализа или 2+ по результатам иммуногистохимического анализа/отрицательный результат по данным гибридизации in situ) или ультранизким (HER₂-ultralow) (0 по результатам иммуногистохимического анализа с окрашиванием мембраны) уровнем экспрессии HER₂, которые получали терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 5,4 мг/кг в рамках исследования DESTINY-Breast06 (см. Клинические исследования). Трастузумаб дерукстекан вводили путем в/в инфузии 1 раз/3 нед. Медиана продолжительности лечения составляла 11 мес (диапазон: от 0,4 до 39,6 мес) для пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 20% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Серьезные побочные эффекты, возникавшие у >1% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом, включали интерстициальную болезнь легких/пневмонит, инфекцию COVID-19, фебрильную нейтропению и гипокалиемию. Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 2,8% пациентов и включали интерстициальную болезнь легких (0,7%), сепсис (0,5%); а также пневмонию, вызванную COVID-19, бактериальный менингоэнцефалит, нейтропенический сепсис, перитонит, нарушение мозгового кровообращения, ухудшение общего физического состояния (по 0,2% для каждого побочного эффекта).

Окончательная отмена терапии трастузумабом дерукстеканом потребовалась у 14% пациентов. Наиболее частым побочным эффектом (>2% пациентов), с возникновением которого ассоциировалось окончательное прекращение терапии, была интерстициальная болезнь легких/пневмонит.

Временное прекращение терапии трастузумабом дерукстеканом по причине возникновения побочных эффектов потребовалось у 48% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Наиболее частыми побочными эффектами (>2% пациентов), с возникновением которых ассоциировалось временное прекращение терапии, были инфекция COVID-19, снижение количества нейтрофилов, анемия, пирексия, пневмония, снижение количества лейкоцитов и интерстициальная болезнь легких.

Снижение дозы потребовалось у 25% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Наиболее частыми побочными эффектами (>2% пациентов), с возникновением которых ассоциировалось снижение дозы, были тошнота, повышенная утомляемость, снижение количества тромбоцитов и нейтрофилов.

Наиболее часто возникавшими (≥20% пациентов) побочными эффектами, включая отклонения от нормы лабораторных показателей, были снижение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов, тошнота, снижение уровня Hb, снижение количества лимфоцитов, повышенная утомляемость, снижение количества тромбоцитов, алопеция, повышение активности АЛТ, повышение активности ЩФ в крови, повышение активности АСТ, снижение уровня калия в крови, диарея, рвота, запор, снижение аппетита, инфекция COVID-19 и костно-мышечные боли.

В таблицах 16 и 17 приведены обобщенные данные по часто возникавшим побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследования DESTINY-Breast06.

Таблица 16

Часто возникавшие побочные эффекты (у ≥10% пациентов — любой степени тяжести или у ≥2% — 3-й или 4-й степени тяжести), наблюдавшиеся у пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в рамках исследования DESTINY-Breast06

Степень тяжести оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v 5.0.

¹Термин включает дискомфорт в животе, абдоминальную боль, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота и желудочно-кишечную боль.

²Термин включает стоматит, афтозные язвы полости рта, изъязвление слизистой оболочки полости рта, эрозию слизистой оболочки полости рта, образование пузырей на слизистой оболочке полости рта и высыпания на слизистой оболочке полости рта.

³Термин включает повышенную утомляемость, астению, чувство общего недомогания и выраженную вялость.

⁴Термин включает дерматит, аллергический дерматит, контактный дерматит, экзему, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, кожную сыпь, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь.

⁵Термин включает: инфекцию COVID-19 и пневмонию, вызванную COVID-19.

⁶Термин включает грипп, гриппоподобное заболевание, инфекцию верхних дыхательных путей, назофарингит, фарингит, синусит, ринит, ларингит.

⁷Термин включает боль в спине, миалгию, боль в конечностях, костно-мышечную боль, мышечные спазмы, боль в костях, боль в шее, костно-мышечную боль в области грудной клетки и дискомфорт в конечностях.

⁸Термин включает мигрень, головную боль и синусовую головную боль.

⁹Термин включает бронхоэктазию, интерстициальную болезнь легких, инфекцию нижних дыхательных путей, пневмонию, бактериальную пневмонию, пневмонит и легочную токсичность.

Другие клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшимися менее чем у 10% пациентов в группе, получавшей терапию трастузумабом дерукстеканом

Со стороны нервной системы: головокружение (9%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: периферические отеки (8%).

Лабораторные и инструментальные данные: снижение массы тела (7%).

Со стороны органа зрения: сухость глаз (7%) и затуманивание зрения (5%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка (6%).

Со стороны ЖКТ: вздутие живота (4,8%), метеоризм (2,3%) и гастрит (0,7%).

Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония (4,6%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожный зуд (3,9%) и гиперпигментация кожи (0,9%).

Со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание (1,6%).

Со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения (1,2%).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: инфузионные реакции (1,2%).

Таблица 17

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов в ходе исследования DESTINY-Breast06

Процент высчитывали исходя из количества пациентов, у которых наблюдалось ухудшение лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем, а в качестве знаменателя использовали количество пациентов с измерениями лабораторных показателей как на исходном уровне, так и после завершения терапии.

Частота возникновения основана на лабораторных показателях с отклонениями от нормы в соответствии с градацией NCI CTCAE v.5.0.

Исследование DESTINY-Breast04

Безопасность применения трастузумаба дерукстекана оценивали у 371 пациента с неоперабельным или метастатическим раком молочной железы с низким (HER₂-low) (1+ по результатам иммуногистохимического анализа или 2+ по результатам иммуногистохимического анализа/отрицательный результат по данным гибридизации in situ) уровнем экспрессии HER₂, которые получали терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 5,4 мг/кг в рамках исследования DESTINY-Breast04 (см. Клинические исследования). Трастузумаб дерукстекан вводили путем в/в инфузии 1 раз/3 нед. Медиана продолжительности лечения составляла 8 мес (диапазон: от 0,2 до 33 мес) для пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 28% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Серьезные побочные эффекты, возникавшие у >1% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом, включали интерстициальную болезнь легких/пневмонит, пневмонию, одышку, костно-мышечные боли, сепсис, анемию, фебрильную нейтропению, гиперкальциемию, тошноту, пирексию, и рвоту. Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 4,0% пациентов и включали ишемический колит, ДВС-синдром, одышку, фебрильную нейтропению, ухудшение общего физического состояния, плевральный выпот и дыхательную недостаточность (по 1 пациенту на каждый побочный эффект).

Окончательная отмена терапии трастузумабом дерукстеканом потребовалась у 16% пациентов, у 8% из которых — по причине развития интерстициальной болезни легких/пневмонита.

Временное прекращение терапии трастузумабом дерукстеканом по причине возникновения побочных эффектов потребовалось у 39% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Наиболее частыми побочными эффектами (>2% пациентов), с возникновением которых ассоциировалось временное прекращение терапии, были нейтропения, повышенная утомляемость, анемия, лейкопения, инфекция COVID-19, интерстициальная болезнь легких/пневмонит, повышение активности трансаминаз и гипербилирубинемия.

Снижение дозы потребовалось у 23% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Наиболее частыми побочными эффектами (>2% пациентов), с возникновением которых ассоциировалось снижение дозы, были повышенная утомляемость, тошнота, тромбоцитопения и нейтропения.

Наиболее часто возникавшими (≥20% пациентов) побочными эффектами, включая отклонения от нормы лабораторных показателей, были тошнота, снижение количества лейкоцитов, снижение уровня Hb, снижение количества нейтрофилов, снижение количества лимфоцитов, повышенная утомляемость, снижение количества тромбоцитов, алопеция, рвота, повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, запор, повышение активности ЩФ в крови, снижение аппетита, костно-мышечные боли, диарея, снижение уровня калия в крови.

В таблицах 18 и 19 приведены обобщенные данные по часто возникавшим побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследования DESTINY-Breast04.

Таблица 18

Часто возникавшие побочные эффекты (у ≥10% пациентов — любой степени тяжести или у ≥2% — 3-й или 4-й степени тяжести), наблюдавшиеся у пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в рамках исследования DESTINY-Breast04

Степень тяжести оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v 5.0.

¹Термин включает абдоминальную боль, дискомфорт в животе, боль в нижних отделах живота и боль в верхних отделах живота.

²Термин включает стоматит, афтозные язвы полости рта, изъязвление слизистой оболочки полости рта и воспаление глотки.

³Термин включает повышенную утомляемость, астению и чувство общего недомогания.

⁴Термин включает кожную сыпь, пустулезную сыпь, зудящую сыпь, макулопапулезную сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, папулезную сыпь, макулярную сыпь, экзему, многоформную эритему, дерматит, уртикарный дерматит, медикаментозную сыпь и буллезный дерматит.

⁵Термин включает боль в спине, миалгию, боль в конечностях, костно-мышечную боль, боль в костях, костно-мышечную боль в области грудной клетки, артралгию, некардиальную боль в грудной клетке, костно-мышечную скованность, артрит, боль в позвоночнике и боль в шее.

⁶Термин включает варикозное расширение вен пищевода, кровотечение/кровоизлияние, геморроидальное кровотечение, носовое кровотечение, гематурию, кровоизлияние под конъюнктиву, вагинальное кровотечение, кровоточивость десен, кровотечение из половых органов, кровоизлияние в глаз, кровохарканье, геморрагический цистит, кровотечение из гортани, ректальное кровотечение, кровотечение из верхних отделов ЖКТ и кровотечение из пищевода.

⁷Термин включает головную боль и мигрень.

⁸Термин включает периферическую невропатию, периферическую сенсорную невропатию периферическую моторную невропатию, полиневропатию, парестезию, гипестезию, дизестезию и невралгию.

⁹Термин включает головокружение, постуральное головокружение и вертиго.

¹⁰Термин включает инфекцию верхних дыхательных путей, грипп, гриппоподобное заболевание, назофарингит, фарингит, синусит и ринит.

¹¹Интерстициальная болезнь легких включает явления, которые были признаны как лекарственноиндуцированная интерстициальная болезнь легких при применении трастузумаба дерукстекана: интерстициальную болезнь легких, пневмонит, организующуюся пневмонию, пневмонию и лучевой пневмонит.

Другиме клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся менее чем у 10% пациентов в группе, получавшей терапию трастузумабом дерукстеканом

Со стороны нервной системы: дисгевзия (10%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:кашель (10%).

Со стороны ЖКТ: вздутие живота (5%), гастрит (2,7%), метеоризм (2,4%).

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения (4,9%) (включая затуманивание зрения и ухудшение зрения).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожный зуд (3,2%) и гиперпигментация кожи (2,7%) (включая гиперпигментацию кожи, изменение или потеря цвета кожи и нарушение пигментации).

Со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание (1,9%)\

Со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения (1,1%)\

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: инфузионные реакции (0,5%) (включая реакцию в месте введения и озноб).

Таблица 19

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов в ходе исследования DESTINY-Breast04

Процент высчитывали исходя из количества пациентов, у которых наблюдалось ухудшение лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем, а в качестве знаменателя использовали количество пациентов с измерениями лабораторных показателей как на исходном уровне, так и после завершения терапии.

Частота возникновения основана на лабораторных показателях с отклонениями от нормы в соответствии с градацией NCI CTCAE v.5.0.

Неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легких при наличии мутации HER₂

В ходе исследования DESTINY-Lung02 оценивали два уровня дозы (5,4 мг/кг, n=101 и 6,4 мг/кг, n=50); однако, по причине повышенной токсичности, наблюдавшейся при применении более высокой дозы у пациентов с немелкоклеточным раком легких, включая интерстициальную болезнь легких/пневмонит, ниже приведены результаты только для рекомендуемой дозы 5,4 мг/кг, вводимой в/в 1 раз/3 нед.

Безопасность применения трастузумаба дерукстекана оценивали у 101 пациента в ходе исследования DESTINY-Lung02 (см. Клинические исследования). Пациенты получали терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 5,4 мг/кг, вводимой в/в 1 раз/3 нед, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. 19% пациентов подвергались воздействию ЛС (получали терапию ЛС) в течение более 6 мес. Медиана возраста пациентов составляла 59 лет (диапазон от 30 до 83 лет); 64% пациентов — женского пола; 23% пациентов были европеоидами, 64% — азиатского происхождения и 14% — имели другое расово-этническое происхождение.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 30% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Серьезные побочные эффекты, возникавшие у >1% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом, включали интерстициальную болезнь легких/пневмонит, тромбоцитопению, одышку, тошноту, плевральный выпот и повышение уровня тропонина I. Летальный исход наступил у 1 (1%) пациента с подозрением на интерстициальную болезнь легких/пневмонит.

Окончательная отмена терапии трастузумабом дерукстеканом по причине возникновения побочных эффектов потребовалась у 8% пациентов. Побочными эффектами, возникновение которых приводило к окончательному прекращению терапии, были интерстициальная болезнь легких/пневмонит, диарея, снижение уровня калия в крови, гипомагниемия, миокардит и рвота.

Временное прекращение терапии трастузумабом дерукстеканом по причине возникновения побочных эффектов потребовалось у 23% пациентов. Побочными эффектами, возникновение которых приводило к временному прекращению терапии (>2% пациентов), были нейтропения и интерстициальная болезнь легких/пневмонит.

Снижение дозы по причине возникновения побочных эффектов потребовалось у 11% пациентов.

Наиболее часто возникавшими (≥20% пациентов) побочными эффектами, включая отклонения от нормы лабораторных показателей, были тошнота, снижение количества лейкоцитов, уровня Hb, количества нейтрофилов, лимфоцитов, тромбоцитов, уровня альбумина, активности АСТ, АЛТ, повышенная утомляемость, запор, снижение аппетита, рвота, повышение активности ЩФ и алопеция.

В таблицах 20 и 21 приведены обобщенные данные по часто возникавшим побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследования DESTINY-Lung02.

Таблица 20

Часто возникавшие побочные эффекты (у ≥10% пациентов — любой степени тяжести или у ≥2% — 3-й или 4-й степени тяжести), наблюдавшиеся у пациентов с неоперабельным или метастатическим немелкоклеточным раком легких при наличии мутации HER₂ в ходе исследования DESTINY-Lung02

Степень тяжести оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v 5.0.

¹Термин включает рвоту и позывы к рвоте.

²Термин включает воспаление слизистой оболочки полости рта и стоматит.

³Термин включает астению, повышенную утомляемость и чувство общего недомогания.

⁴Термин включает боль в спине, костно-мышечную скованность, костно-мышечную боль в области грудной клетки, артралгию, костно-мышечную боль, миалгию и боль в конечностях.

Другие клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся менее чем у 10% пациентов

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальная болезнь легких (6%) (включая интерстициальную болезнь легких, которая была признана как лекарственноиндуцированная интерстициальная болезнь легких, включая пневмонит, интерстициальную болезнь легких, легочную токсичность и дыхательную недостаточность), одышка (5%) и носовое кровотечение (3%).

Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль (9%) (включая дискомфорт в животе, абдоминальную боль и боль в верхних отделах живота).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь (3%) (включая кожную сыпь и макулопапулезную сыпь).

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекция верхних дыхательных путей (4%) (включая инфекцию верхних дыхательных путей, фарингит и ларингит).

Со стороны нервной системы: головная боль (4%) (включая головную боль и мигрень).

Таблица 21

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов с неоперабельным или метастатическим немелкоклеточным раком легких при наличии мутации HER₂ в ходе исследования DESTINY-Lung02

¹Процент высчитывали исходя из количества пациентов, у которых наблюдалось ухудшение лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем, а в качестве знаменателя использовали количество пациентов с измерениями лабораторных показателей как на исходном уровне, так и после завершения терапии.

²Частота возникновения основана на лабораторных показателях с отклонениями от нормы, в соответствии с градацией NCI CTCAE v.5.0.

³Значение расчетной частоты лабораторного показателя варьировало от 98 до 99 в зависимости количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после завершения терапии.

HER₂-положительный местнораспространенный или метастатический рак желудка

Безопасность применения трастузумаба дерукстекана оценивали у 187 пациентов с местнораспространенной или метастатической HER₂-положительной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода в ходе исследования DESTINY-Gastric01 (см. Клинические исследования). Пациенты путем в/в введения получили по крайней мере 1 дозу либо трастузумаба дерукстекана (N=125) 6,4 мг/кг 1 раз/3 нед, либо иринотекана (N=55) 150 мг/м² 1 раз/2 нед или паклитаксела (N=7) 80 мг/м² 1 раз/нед в течение 3нед. Медиана продолжительности лечения составляла 4,6 мес (диапазон от 0,7 до 22,3 мес) в группе терапии трастузумабом дерукстеканом и 2,8 мес (диапазон от 0,5 до 13,1 мес) в группе терапии иринотеканом/паклитакселом.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 44% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 6,4 мг/кг. Серьезными побочными эффектами, возникавшими у >2% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом, были снижение аппетита, интерстициальная болезнь легких, анемия, обезвоживание, пневмония, холестатическая желтуха, пирексия и кровотечение из тканей опухоли. Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 2,4% пациентов и включали ДВС-синдром, перфорацию толстой кишки и пневмонию (по 1 (0,8%) пациенту на каждый побочный эффект).

Окончательная отмена терапии трастузумабом дерукстеканом потребовалась у 15% пациентов, у 6% из которых — по причине развития интерстициальной болезни легких.

Временное прекращение терапии трастузумабом дерукстеканом по причине возникновения побочных эффектов потребовалось у 62% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Наиболее частыми побочными эффектами (>2% пациентов), с возникновением которых ассоциировалось временное прекращение терапии, были нейтропения, анемия, снижение аппетита, лейкопения, повышенная утомляемость, тромбоцитопения, интерстициальная болезнь легких, пневмония, лимфопения, инфекция верхних дыхательных путей, диарея и снижение уровня калия в крови.

Снижение дозы потребовалось у 32% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Наиболее частыми побочными эффектами (>2% пациентов), с возникновением которых ассоциировалось снижение дозы, были нейтропения, снижение аппетита, повышенная утомляемость, тошнота и фебрильная нейтропения.

Наиболее часто возникавшими (≥20% пациентов) побочными эффектами, включая отклонения от нормы лабораторных показателей, были снижение уровня Hb, снижение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов, снижение количества лимфоцитов, снижение количества тромбоцитов, тошнота, снижение аппетита, повышение активности АСТ, повышенная утомляемость, повышение активности ЩФ в крови, повышение активности АЛТ, диарея, снижение уровня калия крови, рвота, запор, повышение уровня билирубина в крови, пирексия и алопеция.

В таблицах 22 и 23 приведены обобщенные данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся у пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 6,4 мг/кг в рамках исследования DESTINY-Gastric01.

Таблица 22

Побочные эффекты (у ≥10% пациентов — любой степени тяжести или у ≥2% — 3-й или 4-й степени тяжести), наблюдавшиеся у пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в рамках исследования DESTINY-Gastric01

Степень тяжести оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v 4.03.

¹Термин включает дискомфорт в животе, желудочно-кишечную боль, абдоминальную боль, боль в нижних отделах живота и боль в верхних отделах живота.

²Термин включает стоматит, афтозные язвы полости рта, изъязвление слизистой оболочки полости рта, эрозию слизистой оболочки полости рта и образование пузырей на слизистой оболочке полости рта.

³Термин включает повышенную утомляемость, астению и чувство общего недомогания.

⁴Интерстициальная болезнь легких включает явления, которые были признаны как лекарственноиндуцированная интерстициальная болезнь легких: пневмонит, интерстициальную болезнь легких, дыхательную недостаточность, организующуюся пневмонию, острую дыхательную недостаточность, инфильтрацию легких, лимфангит и альвеолит.

Другие клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся менее чем у 10% пациентов:

Со стороны сердца: бессимптомное снижение ФВЛЖ (8%) (см. «Меры предосторожности»).

Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония (6%).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: инфузионные реакции (1,6%).

Таблица 23

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в рамках исследования DESTINY-Gastric01

Процент высчитывали исходя из количества пациентов, у которых наблюдалось ухудшение лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем, а в качестве знаменателя использовали количество пациентов с измерениями лабораторных показателей как на исходном уровне, так и после завершения терапии.

Частота возникновения основана на лабораторных показателях с отклонениями от нормы, в соответствии с градацией NCI CTCAE v.4.03.

HER₂-положительные (3+ по результатам иммуногистохимического анализа) неоперабельные или метастатические сóлидные опухоли

Безопасность применения трастузумаба дерукстекана оценивали у 347 взрослых пациентов с неоперабельными или метастатическими HER₂-положительными (3+ по результатам иммуногистохимического анализа) сóлидными опухолями, которые получали терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 5,4 мг/кг в рамках исследований DESTINY-Breast01, DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 и DESTINY-CRC02 (см. Клинические исследования). Трастузумаб дерукстекан вводили путем в/в инфузии 1 раз/3 нед. Медиана продолжительности лечения составляла 8,3 мес (диапазон от 0,7 до 30,2 мес).

Медиана возраста пациентов составлял 60 лет (диапазон от 23 до 96 лет); 74% пациентов — женского пола; 51% пациентов были европеоидами, 42% — азиатского происхождения, 2,9% — негроидами или афроамериканского происхождения, 3,5% — испанского или латиноамериканского происхождения; показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 у 40% и 1 у 41% пациентов.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 34% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Серьезными побочными эффектами, возникавшими у >1% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом, были сепсис, пневмония, рвота, инфекция мочевыводящих путей, абдоминальная боль, тошнота, пневмонит, плевральный выпот, кровоизлияние/кровотечение, инфекция COVID-19, повышенная утомляемость, острое повреждение почек, анемия, целлюлит и одышка. Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 6,3% пациентов и включали интерстициальную болезнь легких/пневмонит (2,3%), остановку сердца (0,6%), инфекцию COVID-19 (0,6%) и сепсис (0,6%). Следующие побочные эффекты наблюдались у 1 (0,3%) пациента для каждого побочного эффекта: острое повреждение почек, нарушение мозгового кровообращения, ухудшение общего физического состояния, пневмония и геморрагический шок.

Окончательная отмена терапии трастузумабом дерукстеканом потребовалась у 15% пациентов, у 10% из которых — по причине развития интерстициальной болезни легких/пневмонита.

Временное прекращение терапии трастузумабом дерукстеканом по причине возникновения побочных эффектов потребовалось у 48% пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами (>2% пациентов), с возникновением которых ассоциировалось временное прекращение терапии, были снижение числа нейтрофилов, анемия, инфекция COVID-19, повышенная утомляемость, снижение числа лейкоцитов и интерстициальная болезнь легких/пневмонит.

Снижение дозы потребовалось у 27% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом. Наиболее частыми побочными эффектами (>2% пациентов), с возникновением которых ассоциировалось снижение дозы, были повышенная утомляемость, тошнота, снижение количества нейтрофилов, интерстициальная болезнь легких/пневмонит и диарея.

Наиболее часто возникавшими (≥20% пациентов) побочными эффектами, включая отклонения от нормы лабораторных показателей, были снижение количества лейкоцитов, тошнота, снижение уровня Hb, снижение количества нейтрофилов, повышенная утомляемость, снижение количества лимфоцитов, снижение количества тромбоцитов, повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение активности ЩФ в крови, рвота, снижение аппетита, алопеция, диарея, снижение уровня калия в крови, запор, снижение уровня натрия, стоматит и инфекция верхних дыхательных путей.

В таблицах 24 и 25 приведены обобщенные данные по часто возникавшим побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследований DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01, DESTINY-Breast01 и DESTINY-CRC02.

Таблица 24

Часто возникавшие побочные эффекты (у ≥10% пациентов — любой степени тяжести или у ≥2% — 3-й или 4-й степени тяжести), наблюдавшиеся у пациентов с HER₂-положительными (3+ по результатам иммуногистохимического анализа) опухолями, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в рамках исследований DESTINY-Breast01, DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 и DESTINY-CRC02

¹Термин включает стоматит, воспаление слизистой оболочки полости рта, афтозные язвы полости рта, изъязвление слизистой оболочки рта полости рта, эрозию слизистой оболочки полости рта, образование пузырей на слизистой оболочке полости рта, высыпания на слизистой оболочке полости рта, изъязвление языка (язвы на языке), хейлит.

²Термин включает дискомфорт в животе, абдоминальную боль, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота, желудочно-кишечную боль.

³Термин включает повышенную утомляемость, астению, чувство общего недомогания, выраженную вялость.

⁴Термин включает: периферические отеки, отеки, местные отеки, отеки лица, отеки кожи, периорбитальные отеки, отеки век.

⁵Термин включает кожную сыпь, пустулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, макулярную сыпь, зудящую сыпь, акнеподобный дерматит, дерматит, экзему, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

⁶Термин включает грипп, гриппоподобное заболевание, инфекцию верхних дыхательных путей, назофарингит, фарингит, синусит, ринит, ларингит.

⁷Термин включает боль в спине, миалгию, боль в конечностях, костно-мышечную боль, мышечные спазмы, боль в костях, боль в шее, костно-мышечную боль в области грудной клетки, дискомфорт в конечностях.

⁸Термин включает кашель, продуктивный кашель, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

⁹Интерстициальная болезнь легких включает явления, которые были признаны как лекарственноиндуцированная интерстициальная болезнь легких: пневмонит, интерстициальную болезнь легких, организующуюся пневмонию, дыхательную недостаточность, острую дыхательную недостаточность, альвеолит, затемнение (непрозрачность или эффект матового стекла) легких (на КТ), лимфангит, пневмонию, бактериальную пневмонию, фиброз легких и лучевой пневмонит. Событиями лекарственноиндуцированной интерстициальной болезни легких 5-й степени были признаны пневмонит, дыхательная недостаточность, острая дыхательная недостаточность, лимфангит, фиброз легких.

¹⁰Термин включает одышку, одышку при физической нагрузке.

¹¹Термин включает мигрень, головную боль, синусовую головную боль.

Другие клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшимися менее чем у 10% пациентов

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение (9%);

Со стороны нервной системы: головокружение (9%) (включая головокружение, постуральное головокружение и вертиго) и дисгевзия (6%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожный зуд (5%) и гиперпигментация кожи (4,3%) (включая гиперпигментацию кожи, изменение или потеря цвета кожи и нарушение пигментации).

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения (4%) (включая затуманивание зрения, ухудшение зрения).

Со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание (3,2%).

Со стороны ЖКТ: вздутие живота (2,6%), метеоризм (1,7%) и гастрит (0,9%).

Со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения (1,7%).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: инфузионные реакции (1,4%) (включая реакции в месте введения, анафилактические реакции, гиперчувствительность, инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности, связанные с инфузией).

Таблица 25

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов с HER₂-положительными (3+ по результатам иммуногистохимического анализа) опухолями, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в рамках исследований DESTINY-Breast01, DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 и DESTINY-CRC02

¹Процент высчитывали исходя из количества пациентов, у которых наблюдалось ухудшение лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем, а в качестве знаменателя использовали количество пациентов с измерениями лабораторных показателей как на исходном уровне, так и после завершения терапии.

Информация отсутствует.

Информация отсутствует.

В/в.

Рекомендуемый режим дозирования

Не следует заменять фам-трастузумаб дерукстекан-nxki на трастузумаб или адо-трастузумаб эмтанзин.

В случае если у пациента развиваются симптомы инфузионной реакции, следует снизить скорость или прервать инфузию.

При возникновении тяжелых инфузионных реакций следует окончательно прекратить терапию трастузумабом дерукстеканом.

Премедикация. Трастузумаб дерукстекан обладает высокой эметогенностью (см. «Побочные действия»), которая включает отсроченную тошноту и/или рвоту.

Для предотвращения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, следует проводить премедикацию противорвотными ЛС в соответствии с местными институциональными рекомендациями.

При лечении HER₂-положительного, с низким (HER₂-low) и ультранизким (HER₂-ultralow) уровнем экспрессии HER₂ метастатического рака молочной железы, неоперабельного или метастатического немелкоклеточного рака легких при наличии мутации HER₂ и HER₂-положительных (3+ по результатам иммуногистохимического анализа) неоперабельных или метастатических солидных опухолей: рекомендуемая доза препарата трастузумаба дерукстекана составляет 5,4 мг/кг, вводимая путем в/в инфузии 1 раз/3 нед (21-дневный цикл), до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

При лечении HER₂-положительного местнораспространенного или метастатического рака желудка: рекомендуемая доза трастузумаба дерукстекана составляет 6,4 мг/кг, вводимая путем в/в инфузии 1 раз/3 нед (21-дневный цикл), до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит

У пациентов, получающих терапию трастузумабом дерукстеканом, может развиться тяжелая, угрожающая жизни или приводящая к летальному исходу интерстициальная болезнь легких, включая пневмонит (см. «Побочные действия»). У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалась более высокая частота развития интерстициальной болезни легких/пневмонита 1-й и 2-й степени тяжести.

Следует проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать о возникновении кашля, одышки, повышении температуры тела и/или каких-либо впервые проявившихся или ухудшающихся имеющихся респираторных симптомов. Следует наблюдать пациентов для своевременного выявления признаков и симптомов интерстициальной болезни легких; быстро проводить оценку проявившихся признаков. У пациентов с подозрением на интерстициальную болезнь легких следует провести обследование с помощью рентгенографии. Следует рассмотреть возможность получения консультации у врача-пульмонолога. При бессимптомном течении интерстициальной болезни легких (1-я степень) следует рассмотреть возможность проведения терапии кортикостероидами (например, преднизолоном в дозе ≥0,5 мг/кг/сут или эквивалентом). Терапию трастузумабом дерукстеканом следует отменить до выздоровления пациента. В случае симптоматической интерстициальной болезни легких (2-я степень или выше) следует незамедлительно начать терапию системными кортикостероидами (например, преднизолоном в дозе ≥1 мг/кг/сут или эквивалентом) и продолжать лечение в течение не менее 14 дней с последующим постепенным снижением дозы в течение не менее 4 нед. Терапию трастузумабом дерукстеканом следует окончательно отменить у пациентов, у которых диагностирована симптоматическая интерстициальная болезнь легких (2-я степень или выше).

HER₂-положительный, с низким (HER₂-low) и ультранизким (HER₂-ultralow) уровнем экспрессии HER₂ метастатический рак молочной железы, неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легких при наличии мутации HER₂ и сóлидные опухоли (включая опухоли с показателем 3+ по результатам иммуногистохимического анализа) (доза 5,4 мг/кг). У пациентов с метастатическим раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких при наличии мутации HER₂ и другими сóлидными опухолями, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 5,4 мг/кг, интерстициальная болезнь легких развилась у 12% пациентов. Медиана периода времени до первого проявления заболевания составляла 5,5 мес (диапазон: от 0,9 до 31,5 мес). Наступление смерти по причине развития интерстициальной болезни легких и/или пневмонита произошло у 0,9% пациентов, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом.

HER₂-положительный местнораспространенный или метастатический рак желудка (доза 6,4 мг/кг). У пациентов с местнораспространенной или метастатической HER₂-положительной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 6,4 мг/кг, интерстициальная болезнь легких развилась у 10% пациентов. Медиана периода времени до первого проявления заболевания составляла 2,8 мес (диапазон: от 1,2 до 21 мес).

Нейтропения

У пациентов, получающих терапию трастузумабом дерукстеканом, может возникнуть тяжелая нейтропения, включая фебрильную нейтропению.

Контроль показателей общего клинического анализа крови следует проводить до начала терапии трастузумабом дерукстеканом, перед введением каждой дозы и при наличии клинических показаний. В зависимости от степени тяжести нейтропении может потребоваться снижение дозы или временное прекращение терапии трастузумабом дерукстеканом.

HER₂-положительный, с низким (HER₂-low) и ультранизким (HER₂-ultralow) уровнем экспрессии HER₂ метастатический рак молочной железы, неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легких при наличии мутации HER₂ и сóлидные опухоли (включая опухоли с показателем 3+ по результатам иммуногистохимического анализа) (доза 5,4 мг/кг). У пациентов с метастатическим раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких при наличии мутации HER₂ и другими сóлидными опухолями, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 5,4 мг/кг, снижение количества нейтрофилов наблюдалось у 65% пациентов. У 19% пациентов наблюдалось снижение количества нейтрофилов 3-й или 4-й степени. Медиана периода времени до первого эпизода снижения количества нейтрофилов составляла 22 дня (диапазон от 2 до 939 дней). Фебрильная нейтропения наблюдалась у 1,2% пациентов.

HER₂-положительный местнораспространенный или метастатический рак желудка (доза 6,4 мг/кг). У пациентов с местнораспространенной или метастатической HER₂-положительной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 6,4 мг/кг, снижение количества нейтрофилов наблюдалось у 72% пациентов. У 51% пациентов наблюдалось снижение количества нейтрофилов 3-й или 4-й степени. Медиана периода времени до первого эпизода снижения количества нейтрофилов составляла 16 дней (диапазон: от 4 до 187 дней). Фебрильная нейтропения наблюдалась у 4,8% пациентов.

Дисфункция левого желудочка

Пациенты, получающие терапию трастузумабом дерукстеканом, могут быть подвержены повышенному риску развития дисфункции левого желудочка. Снижение ФВЛЖ наблюдалось при проведении анти-HER₂ терапии, включая трастузумаб дерукстекан.

Оценку показателей ФВЛЖ следует проводить до начала терапии трастузумабом дерукстеканом и регулярно во время терапии при наличии клинических показаний. Контролировать снижение показателей ФВДЖ следует путем временного прекращения терапии. Терапию трастузумабом дерукстеканом следует окончательно прекратить, если подтверждено, что показатели ФВЛЖ составляют менее 40% или абсолютное снижение по сравнению с исходным уровнем составляет более 20%. У пациентов с симптоматической застойной сердечной недостаточностью терапию трастузумабом дерукстеканом следует окончательно прекратить.

Применение трастузумаба дерукстекана не изучалось у пациентов с клинически значимыми заболеваниями сердца в анамнезе или с показателями ФВЛЖ менее 50% до начала терапии.

HER₂-положительный, с низким (HER₂-low) и ультранизким (HER₂-ultralow) уровнем экспрессии HER₂ метастатический рак молочной железы, неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легких при наличии мутации HER₂ и сóлидные опухоли (включая опухоли с показателем 3+ по результатам иммуногистохимического анализа) (доза 5,4 мг/кг). У пациентов с метастатическим раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких при наличии мутации HER₂ и другими сóлидными опухолями, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 5,4 мг/кг, снижение показателей ФВЛЖ наблюдалось у 4,6% пациентов, у 0,6% из которых — 3-й или 4-й степени.

HER₂-положительный местнораспространенный или метастатический рак желудка (доза 6,4 мг/кг). У пациентов с местнораспространенной или метастатической HER₂-положительной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 6,4 мг/кг, каких-либо клинических побочных эффектов в виде сердечной недостаточности не наблюдалось; однако при проведении эхокардиографии у 8% пациентов было выявлено бессимптомное снижение ФВЛЖ 2-й степени.

Токсичность для эмбриона/плода

Исходя из механизма действия, трастузумаб дерукстекан может оказывать негативное влияние на плод при применении в период беременности. Согласно отчетам пострегистрационного периода, применение тропных к HER₂ антител во время беременности приводило к случаям возникновения олигогидрамниона, проявлявшегося фатальной гипоплазией легких, деформациями скелета и смертью новорожденного. Исходя из механизма действия, ингибитор топоизомеразы, DXd, входящий в состав трастузумаба дерукстекана, также может оказывать негативное воздействие на эмбрион/плод при применении в период беременности, поскольку обладает генотоксическим потенциалом и направлен на активно делящиеся клетки (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Фармакология», Доклиническая токсикология). Следует проинформировать пациенток о потенциальном риске для плода.

До начала терапии трастузумабом дерукстеканом у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии трастузумабом дерукстеканом и в течение 7 мес после введения последней дозы. Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии трастузумабом дерукстеканом и в течение 4 мес после введения последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применения трастузумаба дерукстекана у детей не установлены.

Данные, полученные на животных. Исследований с применением трастузумаба дерукстекана на ювенильных животных не проводилось. В ходе 6-недельного исследования токсичности при применения многократных доз на крысах в/в введение трастузумаба дерукстекана приводило к токсическому воздействию на резцы, включая некроз отдельных клеток в основании зуба (например, амелобластов, одонтобластов) и разрушение эмали при дозе ≥60 мг/кг (приблизительно в 9 раз превышающей рекомендуемую дозу для человека 5,4 мг/кг, на основании показателей AUC), нарушениям формирования или гипоплазии дентина, кровоизлиянию в ткани под эмалевым слоем и очаговой потери цементного вещества зуба при дозе 197 мг/кг (приблизительно в 19 раз превышающей рекомендуемую дозу для человека 5,4 мг/кг, на основании показателей AUC). Разрушение эмали, нарушения формирования дентина, кровоизлияния в ткани под эмалевым слоем, очаговой потери цементного вещества зуба и переломы корня зуба наблюдались при дозе 197 мг/кг после 9-недельного периода восстановления.

Пожилой возраст

Из 1741 пациента с HER₂-положительным, с низким или ультранизким уровнем экспрессии HER₂ (HER₂-low или HER₂-ultralow) раком молочной железы, получавшего терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 5,4 мг/кг, 24% пациентов были в возрасте 65 лет или старше и 4,9% — в возрасте 75 лет или старше. В целом каких-либо общих различий в эффективности применения в рамках клинических исследований среди пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с более молодыми пациентами выявлено не было. У пациентов в возрасте ≥65 лет наблюдалась более высокая частота возникновения побочных эффектов 3–4-й степени тяжести (61%) по сравнению с таковой у более молодых пациентов (52%).

Из 101 пациента с неоперабельным или метастатическим немелкоклеточным раком легких при наличии мутации HER₂, получавшего терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 5,4 мг/кг, 40% пациентов были в возрасте 65 лет или старше и 8% — в возрасте 75 лет или старше. Каких-либо общих различий в эффективности и безопасности применения среди пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с более молодыми пациентами выявлено не было.

Из 125 пациентов с HER₂-положительной местнораспространенной или метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 6,4 мг/кг в рамках исследования DESTINY-Gastric01, 56% пациентов были в возрасте 65 лет или старше и 14% — в возрасте 75 лет или старше. Каких-либо общих различий в эффективности и безопасности применения среди пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с более молодыми пациентами выявлено не было.

Из 192 пациентов с HER₂-положительными (3+ по результатам иммуногистохимического анализа) неоперабельными или метастатическими солидными опухолями, получавших терапию трастузумабом дерукстеканом в дозе 5,4 мг/кг в рамках исследований DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 или DESTINY-CRC02, 39% пациентов были в возрасте 65 лет или старше и 9% — в возрасте 75 лет или старше. Каких-либо общих различий в эффективности и безопасности применения среди пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с более молодыми пациентами выявлено не было.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина ≥60 и <90 мл/мин) или средней (Cl креатинина ≥30 и <60 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы трастузумаба дерукстекана не требуется (см. «Фармакология»). У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалась более высокая частота развития интерстициальной болезни легких/пневмонита 1-й и 2-й степени тяжести (см. Интерстициальная болезнь легких/пневмонит). Следует чаще контролировать функцию почек у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Рекомендуемая доза трастузумаба дерукстекана для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) степени не установлена (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (уровень общего билирубина ≤ВГН при показателях активности АСТ >ВГН или уровень общего билирубина >1–1,5×ВГН при любых показателях активности АСТ) или средней (уровень общего билирубина >1,5–3×ВГН при любых показателях активности АСТ) степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести в связи с потенциально повышенной экспозицией необходимо тщательно отслеживать усиление токсичности, связанной с ингибитором топоизомеразы DXd. Рекомендуемая доза трастузумаба дерукстекана для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой (уровень общего билирубина >3×ВГН при любых показателях активности АСТ) степени тяжести не установлена (см. «Фармакология»).

rxlist.com, 2025.