Тирзепатид (Tirzepatidum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Тирзепатид
• Нозологическая классификация
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Тирзепатид
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Тирзепатид
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Тирзепатид

Тирзепатид является агонистом рецепторов ГИП и ГПП-1. Тирзепатид представляет собой модифицированный пептид из 39 аминокислот, основанный на последовательности ГИП. Тирзепатид содержит 2 некодируемые аминокислоты (аминоизомасляная кислота; Aminoisobutyric acid, Aib) в положениях 2 и 13, С-концевой амид и остаток лизина (Lysine, Lys) в положении 20, который присоединен к 1,20-эйкозандиоевой кислоте посредством линкера.

Молекулярная масса: 4813,53 Да.

Механизм действия

Тирзепатид является агонистом рецепторов ГИП и ГПП-1. Тирзепатид представляет собой аминокислотную последовательность с жирной двухосновной кислотой C₂₀, которая обеспечивает связывание с альбумином и увеличивает T_1/2. Тирзепатид избирательно связывается с рецепторами ГИП и ГПП-1, которые являются мишенями для нативных ГИП и ГПП-1, и активирует их.

Тирзепатид усиливает первую и вторую фазы секреции инсулина и снижает уровень глюкагона в плазме крови, глюкозозависимым образом в обоих случаях.

Фармакодинамика

Тирзепатид снижает концентрацию глюкозы натощак и после приема пищи, снижает потребление пищи и уменьшает массу тела у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Первая и вторая фазы секреции инсулина

Тирзепатид усиливает первую и вторую фазы секреции инсулина.

Чувствительность к инсулину

Тирзепатид повышает чувствительность к инсулину, что продемонстрировали результаты исследования с использованием метода эугликемического гиперинсулинемического клэмпа после 28 нед терапии.

Секреция глюкагона

Тирзепатид снижает концентрацию глюкагона натощак и после приема пищи. Тирзепатид в дозе 15 мг снижал показатели концентрации глюкагона натощак на 28% и показатели AUC глюкагона после приема смешанной пищи на 43% по сравнению с отсутствием изменений при применении плацебо после 28 нед терапии.

Опорожнение желудка

Тирзепатид задерживает опорожнение желудка. Наиболее продолжительная задержка наблюдается после введения первой дозы, и со временем данный эффект уменьшается. Тирзепатид замедляет всасывание глюкозы после приема пищи, тем самым снижая концентрацию постпрандиальной глюкозы.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль тирзепатида сходен у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2. Равновесное состояние показателей концентрации тирзепатида в плазме крови достигается после 4 нед введения 1 раз/нед. Показатели экспозиции тирзепатида увеличиваются пропорционально дозе.

Всасывание

После п/к введения показатели T_max тирзепатида в плазме крови составляют от 8 до 72 ч. Средние показатели абсолютной биодоступности тирзепатида после п/к введения составляют 80%. Сходные показатели экспозиции достигались при п/к введении тирзепатида в область живота, бедра или плеча.

Распределение

После п/к введения средний показатель кажущегося V_ss тирзепатида у пациентов с сахарным диабетом типа 2 составляет примерно 10,3 л. Тирзепатид в высокой степени связывается с альбумином плазмы крови (99%).

Элиминация

Средний показатель клиренса тирзепатида в популяции составляет 0,061 л/ч, а T_1/2 — примерно 5 дней, что позволяет применять тирзепатид 1 раз/нед.

Метаболизм. Тирзепатид метаболизируется путем протеолитического расщепления пептидного остова, бета-окисления жирной двухосновной кислоты C₂₀ и гидролиза амида.

Выведение. Основными путями выведения метаболитов тирзепатида является выведение с мочой и калом. В неизмененном виде тирзепатид в моче и кале не обнаруживается.

Особые группы пациентов

Такие существенные факторы, как возраст, пол, расово-этническая принадлежность или масса тела, не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетический профиль тирзепатида.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказывает влияния на фармакокинетический профиль тирзепатида. Показатели фармакокинетических параметров тирзепатида после введения однократной дозы 5 мг оценивали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести (легкой, средней, тяжелой, терминальной стадией почечной недостаточности) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Аналогичные результаты были получены также для пациентов с сахарным диабетом типа 2 и почечной недостаточностью на основании данных клинических исследований (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность не оказывает влияния на фармакокинетический профиль тирзепатида. Показатели фармакокинетических параметров тирзепатида после введения однократной дозы 5 мг оценивали у пациентов с печеночной недостаточностью различной степени тяжести (легкой, средней, тяжелой) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Исследования лекарственного взаимодействия

Способность тирзепатида влиять на фармакокинетический профиль других ЛС. Результаты исследований in vitro продемонстрировали низкую способность тирзепатида ингибировать или индуцировать ферменты CYP, а также ингибировать транспортеры ЛС.

Тирзепатид задерживает опорожнение желудка и, таким образом, может оказывать влияние на всасывание одновременно применяемых ЛС для перорального приема (см. «Взаимодействие»).

Влияние тирзепатида на опорожнение желудка было максимальным после введения однократной дозы 5 мг и уменьшалось при последующем п/к введении доз.

После введения первой дозы тирзепатида 5 мг показатели C_max ацетаминофена снижались на 50%, а T_max в плазме крови достигалась через 1 ч. При одновременном применении на 4-й нед значимого влияния на показатели C_max и T_max ацетаминофена не наблюдалось. Показатели общей экспозиции ацетаминофена (AUC_0–24) не изменялись.

После перорального приема комбинированного контрацептива (0,035 мг этинилэстрадиола и 0,25 мг норгестимата) на фоне введения однократной дозы тирзепатида 5 мг средние показатели C_max этинилэстрадиола, норгестимата и норэлгестромина снижались на 59%, 66% и 55%, а средние показатели AUC — на 20%, 21% и 23% соответственно. Наблюдалось увеличение показателя T_max от 2,5 до 4,5 ч.

Иммуногенность

Наблюдаемая частота образования антител к ЛС в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности применяемого метода анализа. Различия в методах анализа не позволяют получить значимые результаты при сравнении частоты образования антител к тирзепатиду в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител к тирзепатиду в других исследованиях.

В течение периода лечения продолжительностью от 40 до 104 нед с отбором проб для выявления антител к ЛС, проводившимся в течении от 44 до 108 нед в ходе семи клинических исследований с участием взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 (см. Клинические исследования), у 51% (2570/5025) пациентов, получавших терапию тирзепатидом, были выявлены антитела к тирзепатиду. В ходе этих исследований образование антител к тирзепатиду у 34% и 14% пациентов, получавших терапию тирзепатидом, показало перекрестную реактивность в отношении нативного ГИП или нативного ГПП-1 соответственно.

Из 2570 пациентов, получавших терапию тирзепатидом, у которых в ходе этих семи исследований в течение периода лечения образовались антитела к тирзепатиду, нейтрализующие антитела к активности тирзепатида в отношении рецепторов ГИП или ГПП-1 были выявлены у 2% и 2% пациентов соответственно, а нейтрализующие антитела к нативным ГИП или ГПП-1 были выявлены у 0,9% и 0,4% пациентов соответственно.

Какого-либо клинически значимого влияния образования антител к тирзепатиду на его фармакокинетический профиль и эффективность применения выявлено не было. У большего количества пациентов, получавших терапию тирзепатидом, у которых было выявлено образование антител к тирзепатиду, наблюдались реакции гиперчувствительности или реакции в месте введения по сравнению с количеством пациентов, у которых антитела отсутствовали (см. «Побочные действия»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследование по оценке канцерогенного потенциала продолжительностью 2 года было проведено на самцах и самках крыс, которым тирзепатид вводили путем п/к инъекций 2 раза/нед в дозах 0,15, 0,50 и 1,5 мг/кг (составлявших 0,1, 0,4 и 1,0 от МРДЧ 15 мг 1 раз/нед, на основании показателей AUC). Статистически значимое увеличение количества C-клеточных аденом щитовидной железы наблюдалось у самцов (при дозах ≥0,5 мг/кг) и самок (при дозах ≥0,15 мг/кг), а статистически значимое увеличение общего количества C-клеточных аденом и карцином щитовидной железы наблюдалось у самцов и самок при всех исследуемых дозах. В ходе 6-месячного исследования по оценке канцерогенного потенциала на трансгенных мышах линии rasH2, применение тирзепатида, который вводили путем п/к инъекций 2 раза/нед в дозах 1, 3 и 10 мг/кг, не вызывало образования опухолей.

Тирзепатид не продемонстрировал наличия генотоксического потенциала в микроядерном тесте на клетках костного мозга крыс.

В исследованиях фертильности и раннего эмбрионального развития самцам и самкам крыс тирзепатид вводили путем п/к инъекций 2 раза/нед в дозах 0,5, 1,5 или 3 мг/кг (составлявших 0,3, 1,0 и 2,0 и 0,3, 0,9 и 2,0 соответственно от МРДЧ 15 мг 1 раз/нед, на основании показателей AUC). Какого-либо влияния тирзепатида на морфологию сперматозоидов, спаривание, фертильность и зачатие выявлено не было. У самок крыс при всех уровнях дозы наблюдалось увеличение количества самок с пролонгированным диэструсом и уменьшение среднего количества желтых тел, что приводило к уменьшению среднего количества мест имплантации и жизнеспособных эмбрионов. Данные эффекты считались вторичными по отношению к фармакологическому влиянию тирзепатида на потребление пищи и массу тела.

Клинические исследования

Обзор клинических исследований

Эффективность применения тирзепатида в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 была установлена в ходе пяти исследований. В этих исследованиях изучали применение тирзепатида в качестве монотерапии (исследование SURPASS-1); в качестве дополнения к метформину, сульфонилмочевине и/или ингибиторам натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (Sodium-GLucose co-Transporter 2, SGLT2) (исследования SURPASS-2, -3 и -4); и в комбинации с базальным инсулином с метформином или без него (исследование SURPASS-5). В ходе этих исследований терапию тирзепатидом (в дозе 5, 10 и 15 мг, вводимой п/к 1 раз/нед) сравнивали с плацебо, терапией семаглутидом (в дозе 1 мг), инсулином деглудек и/или инсулином гларгин.

У взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 применение тирзепатида приводило к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с таковым при применении плацебо. Эффективность тирзепатида не зависела от возраста, пола, расово-этнической принадлежности, региона, а также от исходного показателя ИМТ, уровня HbA_1c, продолжительности заболевания сахарным диабетом или функции почек.

Применение тирзепатида в качестве монотерапии у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2

Исследование SURPASS-1 (NCT03954834) представляло собой двойное слепое исследование продолжительностью 40 нед, в котором 478 взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 с недостаточным контролем гликемии на фоне соблюдения диеты и физических нагрузок были рандомизированы в отношении терапии тирзепатидом в дозе 5 мг, тирзепатидом в дозе 10 мг, тирзепатидом в дозе 15 мг или плацебо с введением по схеме 1 раз/нед.

Средний возраст пациентов составлял 54 года; 52% пациентов были мужского пола. Средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом типа 2 составляла 4,7 года, а средний ИМТ — 32 кг/м². В целом 36% пациентов были европеоидами, 35% — азиатского происхождения, 25% — представителями американский индейцев/коренных жителей Аляски и 5% — негроидами или афроамериканского происхождения; 43% пациентов были идентифицированы как представители испанской или латиноамериканской этнической группы.

Применение тирзепатида в качестве монотерапии в дозах 5, 10 и 15 мг 1 раз/нед в течение 40 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с таковым при применении плацебо (см. таблицу 1).

Таблица 1

Результаты исследования по применению тирзепатида в качестве монотерапии у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 с недостаточным контролем гликемии на фоне соблюдения диеты и физических нагрузок, полученные на 40-й нед

¹Модифицированная выборка пациентов по назначенному лечению включала всех рандомизированных пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу исследуемого ЛС. Пациенты, прекратившие лечение в рамках исследования по причине несоответствия критериям включения, были исключены. В ходе исследования к применению ЛС неотложной терапии (дополнительных гипогликемических ЛС) прибегли 25%, 2%, 3% и 2% пациентов, рандомизированных в отношении применения плацебо, терапии тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. На 40-й нед данные о показателях уровня HbA_1c отсутствовали у 12%, 6%, 7% и 14% пациентов, рандомизированных в отношении применения плацебо, терапии тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. Отсутствующие на 40-й нед данные были замещены с помощью метода множественного восстановления недостающих данных на основании данных по плацебо.

²Среднее значение по методу наименьших квадратов, полученное с помощью модели ANCOVA, скорректированное с учетом исходного значения и других факторов стратификации.

³Значение p<0,001 (двухстороннее) в отношении превосходства по сравнению с плацебо, с поправкой на множественность.

⁴Анализ проводился с использованием логистической регрессии с поправкой на исходное значение и другие факторы стратификации.

Применение тирзепатида в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной и/или ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (SGLT2) у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2

В качестве дополнения к метформину. Исследование SURPASS-2 (NCT03987919) представляло собой открытое исследование (двойное слепое в отношении назначения дозы тирзепатида) продолжительностью 40 нед, в котором 1879 взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 с недостаточным контролем гликемии на фоне монотерапии стандартными дозами метформина были рандомизированы в отношении терапии тирзепатидом в дозе 5 мг, тирзепатидом в дозе 10 мг или тирзепатидом в дозе 15 мг, со схемой введения 1 раз/нед, или терапии семаглутидом в дозе 1 мг, вводимой п/к 1 раз/нед, в качестве дополнительной терапии.

Средний возраст пациентов составлял 57 лет; 47% пациентов были мужского пола. Средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом типа 2 составляла 8,года, а средний ИМТ — 34 кг/м². В целом 83% пациентов были европеоидами, 4% — негроидами или афроамериканского происхождения и 1% — азиатского происхождения; 70% пациентов были идентифицированы как представители испанской или латиноамериканской этнической группы.

Применение тирзепатида в дозах 10 и 15 мг 1 раз/нед в течение 40 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с таковым при применении семаглутида в дозе 1 мг 1 раз/нед (см. таблицу 2).

Таблица 2

Результаты исследования по применению в качестве дополнения к метформину тирзепатида по сравнению с семаглутидом в дозе 1 мг у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, полученные на 40-й нед

¹Модифицированная выборка пациентов по назначенному лечению включала всех рандомизированных пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу исследуемого ЛС. Пациенты, прекратившие лечение в рамках исследования по причине несоответствия критериям включения, были исключены. В ходе исследования к применению ЛС неотложной терапии (дополнительных гипогликемических ЛС) прибегли 3%, 2%, 1% и 1% пациентов, рандомизированных в отношении терапии семаглутидом в дозе 1 мг, тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. На 40-й нед данные в конечной точке по показателю уровня HbA_1c отсутствовали у 5%, 4%, 5% и 5% пациентов, рандомизированных в отношении терапии семаглутидом в дозе 1 мг, тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. Отсутствующие на 40-й нед данные были замещены с помощью метода множественного восстановления недостающих данных на основании извлеченных из базы данных пациентов, исключенных из исследования.

²Среднее значение по методу наименьших квадратов, полученное с помощью модели ANCOVA, скорректированное с учетом исходного значения и других факторов стратификации.

³Значение p<0,05 (двухстороннее) в отношении превосходства по сравнению с семаглутидом, с поправкой на множественность.

⁴Значение p<0,001 (двухстороннее) в отношении превосходства по сравнению с семаглутидом, с поправкой на множественность.

⁵Анализ проводился с использованием логистической регрессии с поправкой на исходное значение и другие факторы стратификации.

⁶Значение p<0,01 (двухстороннее) в отношении превосходства по сравнению с семаглутидом, с поправкой на множественность.

В качестве дополнения к метформину с ингибитором натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (SGLT2) или без него. Исследование SURPASS-3 (NCT03882970) представляло собой открытое исследование продолжительностью 52 нед, в котором 1444 взрослых пациента с сахарным диабетом типа 2 с недостаточным контролем гликемии на фоне терапии стандартными дозами метформина в комбинации с ингибитором натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (SGLT2) или без него были рандомизированы в отношении терапии тирзепатидом в дозе 5 мг, тирзепатидом в дозе 10 мг или тирзепатидом в дозе 15 мг, со схемой введения 1 раз/нед, или терапии инсулином деглудек в дозе 100 ЕД/мл, вводимой 1 раз/сут, в качестве дополнительной терапии. В ходе этого исследования 32% пациентов получали терапию ингибитором натрий-глюкозного транспортера типа 2 (SGLT2). Начальная доза инсулина деглудек составляла 10 ЕД 1 раз/сут и корректировалась еженедельно на протяжении всего периода лечения, проводимого в рамках исследования, с применением алгоритма «лечение до достижения целевого показателя», основанного на самостоятельно измеряемых пациентами показателях уровня глюкозы в крови натощак. На 52-й нед 26% пациентов, рандомизированных в отношении терапии инсулином деглудек, достигли целевого показателя уровня глюкозы в сыворотке крови натощак, составлявшего <90 мг/дл, а средняя суточная доза инсулина деглудек составляла 49 ЕД (0,5 ЕД/кг).

Средний возраст пациентов составлял 57 лет; 56% пациентов были мужского пола. Средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом типа 2 составляла 8,года, а средний ИМТ на исходном уровне — 34 кг/м². В целом 91% пациентов были европеоидами, 3% — негроидами или афроамериканского происхождения и 5% — азиатского происхождения; 29% пациентов были идентифицированы как представители испанской или латиноамериканской этнической группы.

Применение тирзепатида в дозах 10 и 15 мг 1 раз/нед в течение 52 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с таковым при применении инсулина деглудек 1 раз/сут (см. таблицу 3).

Таблица 3

Результаты исследования по применению в качестве дополнения к терапии метформином в комбинации с ингибитором натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (SGLT2) или без него тирзепатида по сравнению с инсулином деглудек у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, полученные на 52-й нед

¹Модифицированная выборка пациентов по назначенному лечению включала всех рандомизированных пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу исследуемого ЛС. Пациенты, прекратившие лечение в рамках исследования по причине несоответствия критериям включения, были исключены. В ходе исследования к применению ЛС неотложной терапии (дополнительных гипогликемических ЛС) прибегли 1%, 1%, 1% и 2% пациентов, рандомизированных в отношении терапии инсулином деглудек, тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. На 52-й нед данные в конечной точке по показателю уровня HbA_1c отсутствовали у 9%, 6%, 10% и 5% пациентов, рандомизированных в отношении терапии инсулином деглудек, тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. Отсутствующие на 52-й нед данные были замещены с помощью метода множественного восстановления недостающих данных на основании извлеченных из базы данных пациентов, исключенных из исследования.

²Среднее значение по методу наименьших квадратов, полученное с помощью модели ANCOVA, скорректированное с учетом исходного значения и других факторов стратификации.

³Значение p<0,001 (двухстороннее) в отношении превосходства по сравнению с инсулином деглудек, с поправкой на множественность.

⁴Анализ проводился с использованием логистической регрессии с поправкой на исходное значение и другие факторы стратификации.

В качестве дополнения к терапии 1–3 гипогликемическими ЛС для перорального приема (метформин, сульфонилмочевина или ингибитор натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (SGLT2). Исследование SURPASS-4 (NCT03730662) представляло собой открытое исследование продолжительностью 104 нед (первичная конечная точка — 52 нед), в котором 2002 взрослых пациента с сахарным диабетом типа 2 с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений были рандомизированы (в соотношении 1:1:1:3) в отношении терапии тирзепатидом в дозе 5 мг, тирзепатидом в дозе 10 мг, тирзепатидом в дозе 15 мг, со схемой введения 1 раз/нед, или терапии инсулином гларгин в дозе 100 ЕД/мл, вводимой 1 раз/сут, на фоне терапии метформином (95% пациентов) и/или сульфонилмочевиной (54% пациентов), и/или ингибитором натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (SGLT2) (25% пациентов).

Средний возраст пациентов составлял 64 года; 63% пациентов были мужского пола. Средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом типа 2 составляла 11, года, а средний ИМТ на исходном уровне — 33 кг/м². В целом 82% пациентов были европеоидами, 4% — негроидами или афроамериканского происхождения и 4% — азиатского происхождения; 48% пациентов были идентифицированы как представители испанской или латиноамериканской этнической группы. Во всех группах лечения 87% пациентов имели в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания. На исходном уровне показатель расчетной СКФ составлял ≥90 мл/мин/1,73 м² — у 43%, от 60 до 90 мл/мин/1,73 м² — у 40%, от 45 до 60 мл/мин/1,73 м² — у 10% и от 30 до 45 мл/мин/1,73 м² — у 6% пациентов.

Начальная доза инсулина гларгин составляла 10 ЕД 1 раз/сут и корректировалась еженедельно на протяжении всего периода лечения, проводимого в рамках исследования, с применением алгоритма «лечение до достижения целевого показателя», основанного на самостоятельно измеряемых пациентами показателях уровня глюкозы в крови натощак. На 52-й нед 30% пациентов, рандомизированных в отношении терапии инсулином гларгин, достигли целевого показателя уровня глюкозы в сыворотке крови натощак, составлявшего <100 мг/дл, а средняя суточная доза инсулина гларгин составляла 44 ЕД (0,5 ЕД/кг).

Применение тирзепатида в дозах 10 и 15 мг 1 раз/нед в течение 52 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с таковым при применении инсулина гларгин 1 раз/сут (таблица 4).

Таблица 4

Результаты исследования по применению в качестве дополнения к терапии метформином и/или сульфонилмочевиной, и/или ингибитором натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (SGLT2) тирзепатида по сравнению с инсулином гларгин у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, полученные на 52-й нед

¹Модифицированная выборка пациентов по назначенному лечению включала всех рандомизированных пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу исследуемого ЛС. Пациенты, прекратившие лечение в рамках исследования по причине несоответствия критериям включения, были исключены. В ходе исследования к применению ЛС неотложной терапии (дополнительных гипогликемических ЛС) прибегли 1%, 0%, 0% и 1% пациентов, рандомизированных в отношении терапии инсулином гларгин, тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. На 52-й нед данные в конечной точке по показателю уровня HbA_1c отсутствовали у 9%, 9%, 6% и 4% пациентов, рандомизированных в отношении терапии инсулином гларгин, тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. Отсутствующие на 52-й нед данные были замещены с помощью метода множественного восстановления недостающих данных на основании извлеченных из базы данных пациентов, исключенных из исследования.

²Среднее значение по методу наименьших квадратов, полученное с помощью модели ANCOVA, скорректированное с учетом исходного значения и других факторов стратификации.

³Значение p<0,001 (двухстороннее) в отношении превосходства по сравнению с инсулином гларгин, с поправкой на множественность.

⁴Анализ проводился с использованием логистической регрессии с поправкой на исходное значение и другие факторы стратификации.

Применение тирзепатида в комбинации с базальным инсулином с метформином или без него у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2

Исследование SURPASS-5 (NCT04039503) представляло собой двойное слепое исследование продолжительностью 40 нед, в котором 475 пациентов с сахарным диабетом типа 2 с недостаточным контролем гликемии на фоне терапии инсулином гларгин в дозе 100 ЕД/мл с метформином или без него были рандомизированы в отношении терапии тирзепатидом в дозе 5 мг, тирзепатидом в дозе 10 мг, тирзепатидом в дозе 15 мг, со схемой введения 1 раз/нед, или плацебо. Доза фонового инсулина гларгин была скорректирована с применением алгоритма «лечение до достижения целевого показателя», основанного на самостоятельно измеряемых пациентами показателях уровня глюкозы в крови натощак, и направленного на достижение уровня <100 мг/дл.

Средний возраст пациентов составлял 61 год; 56% пациентов были мужского пола. Средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом типа 2 составляла 13,3 года, а средний ИМТ на исходном уровне — 33 кг/м². В целом 80% пациентов были европеоидами, 1% — негроидами или афроамериканского происхождения и 18% — азиатского происхождения; 5% пациентов были идентифицированы как представители испанской или латиноамериканской этнической группы.

Средняя доза инсулина гларгин на исходном уровне составляла 34, 32, 35 и 33 ЕД/сут для пациентов, получавших терапию тирзепатидом в дозах 5, 10, 15 мг и плацебо соответственно. При рандомизации начальная доза инсулина гларгин у пациентов с уровнем HbA_1c≤8,0% была снижена на 20%. На 40-й нед средняя доза инсулина гларгин составляла 38, 36, 29 и 59 ЕД/сут для пациентов, получавших терапию тирзепатидом в дозах 5, 10, 15 мг и плацебо соответственно.

Применение тирзепатида в дозах 5, 10 и 15 мг 1 раз/нед в течение 40 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с таковым при применении плацебо (см. таблицу 5).

Таблица 5

Результаты исследования по применению тирзепатида в качестве дополнения к терапии базальным инсулином с метформином или без него у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, полученные на 40-й нед

¹Модифицированная выборка пациентов по назначенному лечению включала всех рандомизированных пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу исследуемого ЛС. Пациенты, прекратившие лечение в рамках исследования по причине несоответствия критериям включения, были исключены. В ходе исследования к применению ЛС неотложной терапии (дополнительных гипогликемических ЛС) прибегли 4%, 1%, 0% и 1% пациентов, рандомизированных в отношении применения плацебо, терапии тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. На 40-й нед данные в конечной точке по показателю уровня HbA_1c отсутствовали у 2%, 6%, 3% и 7% пациентов, рандомизированных в отношении применения плацебо, терапии тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. Отсутствующие на 40-й нед данные были замещены с помощью метода множественного восстановления недостающих данных на основании данных по плацебо.

²Среднее значение по методу наименьших квадратов, полученное с помощью модели ANCOVA, скорректированное с учетом исходного значения и других факторов стратификации.

³Значение p<0,001 (двухстороннее) в отношении превосходства по сравнению с плацебо, с поправкой на множественность.

⁴Анализ проводился с использованием логистической регрессии с поправкой на исходное значение и другие факторы стратификации.

Тирзепатид показан в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Ограничения по применению

Применение тирзепатида у пациентов с панкреатитом в анамнезе не изучалось (см. «Меры предосторожности»).

Тирзепатид не показан для применения у пациентов с сахарным диабетом типа 1.

Тирзепатид противопоказан:

– пациентам с наличием в личном или семейном анамнезе медуллярного рака щитовидной железы или пациентам с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2 (см. «Меры предосторожности»);

– пациентам с диагностированной тяжелой гиперчувствительностью к тирзепатиду. Сообщалось о возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек, при применении тирзепатида (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Обзор рисков. Имеющихся данных по применению тирзепатида у беременных женщин недостаточно для оценки связанного с егоприменением риска врожденных пороков развития или невынашивания беременности или других неблагоприятных исходов для матери или плода. Существует риск для матери и плода, связанный с недостаточным контролем сахарного диабета во время беременности (см. Рассмотрение клинической значимости). На основании результатов исследований репродуктивной функции на животных, воздействие тирзепатида на плод во время беременности может быть сопряжено с риском. Тирзепатид следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

У беременных крыс, которым тирзепатид вводили в период органогенеза, при клинической экспозиции у самок крыс, на основании показателей AUC, наблюдалось снижение роста плода и аномалии развития плода. У кроликов, которым тирзепатид вводили в период органогенеза, снижение роста плода наблюдалось при клинически значимой экспозиции, на основании показателей AUC. Такое неблагоприятное влияние на эмбрион/плод у животных совпадало с фармакологическим влиянием на массу тела и потребление пищи у самок (см. Данные, полученные на животных).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития составляет 6–10% у женщин с прегестационным сахарным диабетом с уровнем HbA_1c >7% и, по некоторым данным, достигает 20–25% у женщин с уровнем HbA_1c >10%. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Рассмотрение клинической значимости: связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Недостаточный контроль сахарного диабета во время беременности повышает риск развития диабетического кетоацидоза, преэклампсии, спонтанных абортов, преждевременных родов и осложнений при родоразрешении для матери. Недостаточный контроль сахарного диабета повышает риск серьезных врожденных пороков развития, мертворождения и заболеваемости, связанной с макросомией плода.

Данные, полученные на животных. У беременных крыс, которым тирзепатид вводили путем п/к инъекций 2 раза/нед в дозах 0,02, 0,1 и 0,5 мг/кг (составлявших 0,03, 0,07 и 0,5 от МРДЧ 15 мг/кг 1 раз/нед, на основании показателей AUC) в течение органогенеза, повышенная частота возникновения внешних пороков развития, пороков развития внутренних органов и скелета, повышенная частота вариаций развития внутренних органов и скелета, снижение массы тела плода совпадали с фармакологически опосредованным снижением массы тела и потребления пищи у самок при дозе 0,5 мг/кг. У беременных кроликов, которым тирзепатид вводили путем п/к инъекций 1 раз/нед в дозах 0,01, 0,03 или 0,1 мг/кг (составлявших 0,01, 0,06 и 0,2 от МРДЧ) в период органогенеза, фармакологически опосредованное воздействие на пищеварительную систему, которое приводило к смертности самок или выкидышам у нескольких самок, наблюдалось при всех уровнях доз. Снижение массы тела плода, ассоциированное с уменьшением потребления пищи и снижением массы тела у самок, наблюдалось при дозе 0,1 мг/кг. В ходе исследования пре- и постнатального развития на крысах, которым тирзепатид вводили путем п/к инъекций 2 раза/нед в дозах 0,02, 0,10 или 0,25 мг/кг с момента имплантации до начала периода лактации, у потомства поколения F1, рожденного самками крыс поколения F0, которым тирзепатид вводили в дозе 0,25 мг/кг, наблюдалось статистически значимое снижение среднего показателя массы тела с 7-го по 126-й день постнатального периода для самцов и по 56-й день постнатального периода для самок по сравнению с таковыми в контрольной группе.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии тирзепатида в молоке лактирующих животных или грудном женском молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока, отсутствует. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии тирзепатидом и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями действия тирзепатида или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом

Контрацепция. Применение тирзепатида может снижать эффективность гормональных контрацептивов для перорального приема в связи задержкой опорожнения желудка. Такая задержка является максимальной после введения первой дозы и уменьшается с течением времени. Пациентам, применяющим гормональные контрацептивы для перорального приема, рекомендуется перейти на методы контрацепции, не связанные с пероральным приемом ЛС, или добавить использование барьерного метода контрацепции в течение 4 нед после начала терапии тирзепатидом и в течение 4 нед после каждого повышения дозы тирзепатида (см. «Взаимодействие» и «Фармакология»).

Следующие серьезные побочные эффекты описаны ниже или в разделе «Меры предосторожности»:

– риск развития C-клеточных опухолей щитовидной железы;

– панкреатит;

– гипогликемия при одновременном применении стимуляторов секреции инсулина или инсулина;

– реакции гиперчувствительности;

– острая почечная недостаточность;

– тяжелые побочные эффекты со стороны ЖКТ;

– осложнения диабетической ретинопатии;

– острая патология желчного пузыря;

– легочная аспирация при проведении общей анестезии или глубокой седации.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Объединенные данные 2 плацебо-контролируемых клинических исследований

Данные, приведенные в таблице 6, получены в ходе 2 плацебо-контролируемых исследований (1 исследование (SURPASS-1) по применению тирзепатида в качестве монотерапии и 1 исследование (SURPASS-5) по применению тирзепатида в комбинации с базальным инсулином с метформином или без него), проведенных с участием взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 (см. Клинические исследования). Эти данные отражают действие тирзепатида у 718 пациентов, средняя продолжительность экспозиции тирзепатида составляла 36,6 нед. Средний возраст пациентов составлял 58 лет, 4% — были в возрасте 75 лет и старше; 54% пациентов были мужского пола. В данной выборке 57% пациентов были европеоидами, 27% — азиатского происхождения, 13% — представителями американских индейцев или коренных жителей Аляски и 3% — негроидами или афроамериканского происхождения; 25% пациентов были идентифицированы как представители испанской или латиноамериканской этнической группы. На исходном уровне средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом типа 2 у пациентов составляла в среднем 9,1 года, средний показатель уровня HbA_1c составлял 8,1%. По результатам обследования глазного дна на исходном уровне, у 13% пациентов была выявлена ретинопатия. На исходном уровне показатели расчетной СКФ составляли ≥90 мл/мин/1,73 м² — у 53%, от 60 до 90 мл/мин/1,73 м² — у 39%, от 45 до 60 мл/мин/1,73 м² — у 7% и от 30 до 45 мл/мин/1,73 м² — у 1% пациентов.

Объединенные данные 7 контролируемых клинических исследований

Профиль побочных эффектов также оценивали в более крупной выборке взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, принимавших участие в 7 контролируемых клинических исследованиях, включавших 2 плацебо-контролируемых исследования (исследования SURPASS-1 и -5), 3 исследования по применению тирзепатида в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной и/или ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (SGLT2) (исследования SURPASS-2, -3, -4) (см. Клинические исследования) и 2 дополнительных исследования, проведенных в Японии. В эту выборку вошло в общей сложности 5119 взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, которые получали терапию тирзепатидом со средней продолжительностью 48,1 нед. Средний возраст пациентов составлял 58 лет, 4% — были в возрасте 75 лет или старше; 58% пациентов были мужского пола. В данной выборке 65% пациентов были европеоидами, 24% — азиатского происхождения, 7% — представителями американских индейцев или коренных жителей Аляски и 3% — негроидами или афроамериканского происхождения; 38% пациентов были идентифицированы как представители испанской или латиноамериканской этнической группы. На исходном уровне средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом типа 2 у пациентов составляла в среднем 9,1 года, средний показатель уровня HbA_1c составлял 8,3%. По результатам обследования глазного дна на исходном уровне, у 15% пациентов была выявлена ретинопатия. На исходном уровне показатели расчетной СКФ составляли ≥90 мл/мин/1,73 м² — у 52%, от 60 до 90 мл/мин/1,73 м² — у 40%, от 45 до 60 мл/мин/1,73 м² — у 6% и от 30 до 45 мл/мин/1,73 м² — у 1% пациентов.

Часто возникавшие побочные эффекты

В таблице 6 приведены данные по часто возникавшим побочным эффектам, за исключением гипогликемии, ассоциированным с применением тирзепатида в объединенной выборке пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях. Данные побочные эффекты возникали с более высокой частотой при применении тирзепатида по сравнению с таковой при применении плацебо и наблюдались не менее чем у 5% пациентов, получавших терапию тирзепатидом.

Таблица 6

Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥5% взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших терапию тирзепатидом, вошедших в объединенную выборку плацебо-контролируемых исследований

Примечание: процент отражает количество пациентов, которые сообщили о возникновении по крайней мере одного побочного эффекта.

У пациентов, вошедших в объединенную выборку 7 клинических исследований, типы и частота возникновения часто наблюдавшихся побочных эффектов, за исключением гипогликемии, были аналогичны таковым, приведенным в таблице 6.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ

У пациентов, вошедших в объединенную выборку плацебо-контролируемых исследований, побочные эффекты со стороны ЖКТ возникали с более высокой частотой у пациентов, получавших терапию тирзепатидом, по сравнению с таковой при применении плацебо (20,4% — при применении плацебо, 37,1% — при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 39,6% — при применении тирзепатида в дозе 10 мг, 43,6% — при применении тирзепатида в дозе 15 мг). Прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов потребовалось у большего количества пациентов, получавших терапию тирзепатидом в дозе 5 мг (3,0%), тирзепатидом в дозе 10 мг (5,4%) и тирзепатидом в дозе 15 мг (6,6%), по сравнению с таковым при применении плацебо (0,4%). Большинство случаев возникновения тошноты, рвоты и/или диареи наблюдалось при повышении дозы, с течением времени их количество уменьшалось.

Следующие побочные эффекты со стороны ЖКТ возникали с более высокой частотой у пациентов, получавших терапию тирзепатидом, по сравнению с таковой при применении плацебо (частота возникновения указана соответственно для: плацебо; тирзепатида в дозе 5 мг; 10 мг; 15 мг): отрыжка (0,4%; 3,0%; 2,5%; 3,3%), метеоризм (0%; 1,3%; 2,5%; 2,9%), ГЭРБ (0,4%; 1,7%; 2,5%; 1,7%), вздутие живота (0,4%; 0,4%; 2,9%; 0,8%).

Другие побочные эффекты

Гипогликемия. В таблице 7 приведены обобщенные данные по частоте возникновения эпизодов гипогликемии в ходе плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 7

Гипогликемические побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе плацебо-контролируемых исследований у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2

¹Отражает длительность периода лечения в рамках исследования. Данные включают события, произошедшие в течение 4-недельного периода последующего наблюдения для оценки безопасности после завершения терапии. События, произошедшие после введения нового снижающего уровень глюкозы ЛС, были исключены.

²Эпизоды, требующие помощи другого лица для активного введения углеводов, глюкагона или проведения других реанимационных мероприятий.

Гипогликемия возникала с более высокой частотой при применении тирзепатида в комбинации с сульфонилмочевиной (см. Клинические исследования). В ходе клинических исследований, с продолжительностью периода лечения до 104 нед, при одновременном применении тирзепатида с сульфонилмочевиной гипогликемия (уровень глюкозы <54 мг/дл) наблюдалась у 13,8%, 9,9% и 12,8%, а тяжелая гипогликемия — у 0,5%, 0% и 0,6% пациентов, получавших терапию тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно.

Повышение показателя ЧСС. В объединенной выборке пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, применение тирзепатида приводило к повышению показателя ЧСС в среднем на 2–4 уд./мин по сравнению с увеличением на 1 уд.мин у пациентов, получавших плацебо. Эпизоды синусовой тахикардии, ассоциированные с сопутствующим повышением показателя ЧСС на ≥15 уд/мин по сравнению с таковым на исходном уровне, также наблюдались у 4,3%, 4,6%, 5,9% и 10% пациентов, получавших плацебо, терапию тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. У пациентов, включенных в исследование, проведенное в Японии, подобные эпизоды наблюдались у 7% (3/43), 7,1% (3/42), 9,3% (4/43) и 23% (10/43) пациентов, получавших плацебо, терапию тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. Клиническая значимость повышения показателя ЧСС неясна.

Реакции гиперчувствительности. В объединенной выборке пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, при применении тирзепатида наблюдались реакции гиперчувствительности, в некоторых случаях тяжелые (например, крапивница и экзема); о реакциях гиперчувствительности сообщалось у 3,2% пациентов, получавших терапию тирзепатидом, по сравнению с 1,7% пациентов, получавших плацебо.

В объединенной выборке пациентов, принимавших участие в 7 клинических исследованиях, реакции гиперчувствительности наблюдались у 106/2570 (4,1%) пациентов, получавших терапию тирзепатидом, у которых были выявлены антитела к тирзепатиду, и у 73/2455 (3,0%) пациентов, получавших терапию тирзепатидом, у которых антитела к тирзепатиду отсутствовали (см. «Фармакология»).

Реакции в месте введения. В объединенной выборке пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, реакции в месте введения наблюдались у 3,2% пациентов, получавших терапию тирзепатидом, по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо.

В объединенной выборке пациентов, принимавших участие в 7 клинических исследованиях, реакции в месте введения наблюдались у 119/2570 (4,6%) пациентов, получавших терапию тирзепатидом, у которых были выявлены антитела к тирзепатиду, и у 18/2455 (0,7%) пациентов, получавших терапию тирзепатидом, у которых антитела к тирзепатиду отсутствовали (см. «Фармакология»).

Острая патология желчного пузыря. В объединенной выборке пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, острое возникновение заболеваний желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, желчная колика и холецистэктомия) наблюдалось у 0,6% пациентов, получавших терапию тирзепатидом, и у 0% пациентов, получавших плацебо.

Дизестезия. В объединенной выборке пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, дизестезия наблюдалась у 0,4%, 0,4% и 0,4% пациентов, получавших терапию тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. О случаях возникновения дизестезии среди пациентов, получавшие плацебо, не сообщалось.

Дисгевзия. В объединенной выборке пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, дисгевзия наблюдалась у 0,1% пациентов, получавших терапию тирзепатидом, и у 0% пациентов, получавших плацебо.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Повышение активности амилазы и липазы. В объединенной выборке пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, применение тирзепатида приводило к среднему повышению по сравнению с исходным уровнем концентрации амилазы поджелудочной железы в сыворотке крови на 33–38% и концентрации липазы в сыворотке крови на 31–42%. У пациентов, получавших плацебо, среднее повышение показателей амилазы поджелудочной железы по сравнению с исходным уровнем составляло 4%, а изменения показателей липазы не наблюдалось. Клиническая значимость повышения активности липазы или амилазы при применении тирзепатида неизвестна при отсутствии других признаков и симптомов панкреатита.

Данные пострегистрационного периода

О следующих побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения тирзепатида. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием тирзепатида.

Реакции гиперчувствительности: анафилаксия, ангионевротический отек.

Со стороны ЖКТ: илеус.

Со стороны легких (органов дыхания): у пациентов, получавших терапию агонистами рецепторов ГПП-1, при проведении плановых операций или процедур, требующих общей анестезии или глубокой седации, наблюдалась аспирация легких.

Одновременное применение со стимуляторами секреции инсулина (например, сульфонилмочевиной) или с инсулином

При начале терапии тирзепатидом следует рассмотреть возможность снижения дозы одновременно применяемых стимуляторов секреции инсулина (например, сульфонилмочевины) или инсулина для снижения риска возникновения гипогликемии (см. «Меры предосторожности»).

ЛС для перорального приема

Применение тирзепатида задерживает опорожнение желудка и, таким образом, может оказывать влияние на всасывание одновременно применяемых ЛС для перорального приема. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ЛС для перорального приема с тирзепатидом.

Следует наблюдать пациентов, получающих терапию ЛС для перорального приема, эффективность которых зависит от пороговых показателей концентрации, а также ЛС с узким терапевтическим индексом (например, варфарин) при одновременном применении с тирзепатидом.

Пациентам, применяющим гормональные контрацептивы для перорального приема, рекомендуется перейти на методы контрацепции, не связанные с пероральным приемом ЛС, или добавить использование барьерного метода контрацепции в течение 4 нед после начала терапии тирзепатидом и в течение 4 нед после каждого повышения дозы тирзепатида. Применение тирзепатида не должно оказывать влияния на эффективность непероральных гормональных контрацептивов (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Фармакология»).

В случае передозировки следует обратиться к специалисту для получения актуальных рекомендаций. В соответствии с клиническими признаками и симптомами пациента следует проводить соответствующую поддерживающую терапию. Может потребоваться период наблюдения и лечения этих симптомов, учитывая, что T_1/2 тирзепатида составляет примерно 5 дней.

П/к.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза тирзепатида составляет 2,5 мг, вводимых п/к 1 раз/нед. Через 4 нед дозу следует увеличьте до 5 мг, вводимых п/к 1 раз/нед.

Если необходим дополнительный контроль гликемии, дозу следует увеличивать с шагом 2,5 мг после по крайней мере 4 нед терапии на текущей дозе.

Максимальная доза тирзепатида составляет 15 мг, вводимых п/к 1 раз/нед.

Риск развития C-клеточных опухолей щитовидной железы

В ходе 2-летнего исследования применение тирзепатида у крыс обоего пола вызывало зависящее от дозы и продолжительности воздействия повышение частоты возникновения C-клеточных опухолей щитовидной железы (аденом и карцином) при клинически значимых показателях экспозиции в плазме крови (см. Доклиническая токсикология). Неизвестно, вызывает ли применение тирзепатида возникновение C-клеточной опухоли щитовидной железы, включая медуллярный рак щитовидной железы, у людей, поскольку значимость C-клеточных опухолей щитовидной железы, индуцированных тирзепатидом у грызунов, для человека не определена.

Применение тирзепатида противопоказано у пациентов с наличием в личном или семейном анамнезе медуллярного рака щитовидной железы или пациентов с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2. Следует проинформировать пациентов о существовании потенциального риска развития медуллярного рака щитовидной железы при применении тирзепатида и о симптомах опухолей щитовидной железы (например, новообразование в области шеи, дисфагия, одышка, сохраняющаяся охриплость голоса).

Для раннего выявления медуллярного рака щитовидной железы у пациентов, получающих терапию тирзепатидом, проведение регулярного контроля уровня кальцитонина в сыворотке крови или УЗИ щитовидной железы имеет неопределенную значимость. Такой мониторинг может увеличить риск ненужных процедур из-за низкой специфичности теста на определение уровня кальцитонина в сыворотке крови и высокой фоновой частоты заболеваний щитовидной железы. Значительно повышенные показатели уровня кальцитонина в сыворотке крови могут указывать на медуллярный рак щитовидной железы; у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы уровень кальцитонина обычно составляет >50 нг/л. Если при измерении уровня кальцитонина в сыворотке крови обнаружено его повышение, необходимо провести дополнительное обследование пациента. У пациентов с узлами щитовидной железы, обнаруженными при физикальном обследовании или визуализации шеи, также следует провести дополнительное обследование.

Панкреатит

Острый панкреатит, включая случаи фатального и нефатального геморрагического или некротизирующего панкреатита, наблюдался у пациентов, получавших терапию агонистами рецепторов ГПП-1.

В ходе клинических исследований у 13 пациентов, получавших терапию тирзепатидом, произошло 14 случаев острого панкреатита, объективно подтвержденного (0,23 пациента на 100 лет экспозиции), по сравнению с 3 случаями у 3 пациентов, получавших препарат сравнения (0,11 пациента на 100 лет экспозиции). Применение тирзепатида у пациентов с анамнезом панкреатита не изучалось. Неизвестно, подвержены ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при применении тирзепатида.

После начала терапии тирзепатидом следует тщательно наблюдать пациентов на предмет признаков и симптомов панкреатита (включая постоянную сильную абдоминальную боль, иногда отдающую в спину, которая может сопровождаться или не сопровождаться рвотой). При подозрении на панкреатит терапию тирзепатидом следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Гипогликемия при одновременном применении стимуляторов секреции инсулина или инсулина

У пациентов, получающих терапию тирзепатидом в комбинации со стимуляторами секреции инсулина (например, сульфонилмочевиной) или инсулином, может быть повышен риск развития гипогликемии, включая тяжелую гипогликемию (см. «Побочные действия», «Взаимодействие»).

Снизить риск возникновения гипогликемии можно путем снижения дозы сульфонилмочевины (или другого одновременно применяемого стимулятора секреции инсулина) или инсулина. Пациентов, получающих терапию этими сопутствующими ЛС, следует проинформировать о риске развития гипогликемии, признаках и симптомах гипогликемии.

Реакции гиперчувствительности

У пациентов, получавших терапию тирзепатидом, сообщалось о случаях возникновения тяжелых реакций гиперчувствительности (например, анафилаксия, ангионевротический отек). В случае возникновения реакций гиперчувствительности терапию тирзепатидом следует прекратить; незамедлительно начать лечение в соответствии со стандартами клинической практики и наблюдать пациентов до разрешения признаков и симптомов. Не следует применять тирзепатид у пациентов с предшествующими тяжелыми реакциями гиперчувствительности на тирзепатид (см. «Противопоказания», «Побочные действия»).

При применении агонистов рецепторов ГПП-1 сообщалось о случаях развития анафилаксии и ангионевротического отека. Следует соблюдать осторожность у пациентов с анамнезом ангионевротического отека или анафилаксии при применении агонистов рецепторов ГПП-1, поскольку неизвестно, предрасположены ли такие пациенты к развитию подобных реакций при применении тирзепатида.

Острая почечная недостаточность

Применение тирзепатида ассоциировалось с возникновением побочных эффектов со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею (см. «Побочные действия»). Подобные явления могут привести к обезвоживанию, которое при тяжелой форме может вызвать острое поражение почек.

У пациентов, получавших терапию агонистами рецепторов ГПП-1, в ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о случаях острого поражения почек и ухудшения течения хронической почечной недостаточности, которые в некоторых случаях могут потребовать проведения гемодиализа. Некоторые из этих явлений наблюдались у пациентов без заболевания почек. Большинство из сообщаемых случаев наблюдалось у пациентов с тошнотой, рвотой, диареей или обезвоживанием. У пациентов с нарушениями функции почек, сообщающих о тяжелых побочных эффектах со стороны ЖКТ, контроль функции почек необходимо проводить при начале терапии или при повышении дозы тирзепатида.

Тяжелые побочные эффекты со стороны ЖКТ

Применение тирзепатида ассоциировалось с возникновением побочных эффектов со стороны ЖКТ, в некоторых случаях тяжелыми (см. «Побочные действия»). В объединенной выборке пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, тяжелые побочные эффекты со стороны ЖКТ возникали с более высокой частотой у пациентов, получавших терапию тирзепатидом (в дозе 5 мг — 1,3%, 10 мг — 0,4%, 15 мг — 1,2%), по сравнению с таковой при применении плацебо (0,9%).

Применение тирзепатида не изучалось у пациентов с тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями, включая тяжелый гастропарез, и поэтому его применение не рекомендуется у таких пациентов.

Осложнения диабетической ретинопатии у пациентов с диабетической ретинопатией в анамнезе

Быстрое улучшение контроля уровня глюкозы ассоциировалось с временным ухудшением течения диабетической ретинопатии. Применение тирзепатида не изучалось у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией, требующей проведения краткосрочной интенсивной терапии, пролиферативной диабетической ретинопатией или диабетическим макулярным отеком. Пациентов с диабетической ретинопатией в анамнезе следует наблюдать на предмет прогрессирования диабетической ретинопатии.

Острая патология желчного пузыря

В ходе исследований по применению агонистов рецепторов ГПП-1 и в пострегистрационный период применения сообщалось о случаях острого возникновения заболеваний желчного пузыря, таких как желчнокаменная болезнь или холецистит.

В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований применения тирзепатида острое возникновение заболеваний желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, желчная колика и холецистэктомия) наблюдалось у 0,6% пациентов, получавших терапию тирзепатидом, и у 0% пациентов, получавших плацебо. При подозрении на желчнокаменную болезнь показано проведение диагностических исследований желчного пузыря и соответствующее клиническое наблюдение.

Легочная аспирация при проведении общей анестезии или глубокой седации

При применении тирзепатида наблюдается задержка опорожнение желудка (см. «Фармакология»). Имеются редкие сообщения, полученные в ходе пострегистрационного периода применения, о случаях аспирации легких у пациентов, получавших терапию агонистами рецепторов ГПП-1, при проведении плановых операций или процедур, требующих общей анестезии или глубокой седации, у которых, несмотря на соблюдение рекомендаций по предоперационному голоданию, присутствовало остаточное содержимое желудка.

Имеющихся данных недостаточно для разработки рекомендаций по снижению риска аспирации легких во время проведения общей анестезии или глубокой седации у пациентов, получающих терапию тирзепатидом, включая вопрос о том, может ли изменение рекомендаций по предоперационному голоданию или временное прекращение терапии тирзепатидом снизить частоту случаев задержки содержимого желудка. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать медицинским работникам перед проведением любых плановых операций или процедур о том, что они получают терапию тирзепатидом.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения тирзепатида у детей не установлены.

Пожилой возраст. На основании объединенных данных 7 клинических исследований на исходном уровне 1539 (30,1%) пациентов, получавших терапию тирзепатидом, были в возрасте 65 лет или старше, а 212 (4,1%) пациентов, получавших терапию тирзепатидом, были в возрасте 75 лет или старше.

Каких-либо общих различий в безопасности и эффективности применения тирзепатида между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не выявлено, однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста.

Почечная недостаточность. Не рекомендуется коррекция дозы тирзепатида у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности, изменений фармакокинетического профиля тирзепатида не наблюдалось (см. «Фармакология»). У пациентов с нарушениями функции почек, сообщающих о тяжелых побочных эффектах со стороны ЖКТ, контроль функции почек следует проводить в начале лечения или при повышении дозы тирзепатида (см. Острая почечная недостаточность).

Печеночная недостаточность. Не рекомендуется коррекция дозы тирзепатида у пациентов с печеночной недостаточностью. В ходе клинического фармакологического исследования у пациентов с печеночной недостаточностью различной степени тяжести каких-либо изменений фармакокинетического профиля тирзепатида выявлено не было (см. «Фармакология»).

rxlist.com, 2025.