Севеламер (Sevelamerum) описание

• Структурная формула
• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Фармакологическая группа вещества Севеламер
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Севеламер
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Севеламер
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Севеламер

Севеламер — полимерный амин, связывающий фосфат и предназначенный для перорального применения. Севеламер представляет собой поли(аллиламина гидрохлорид), соединенный с эпихлоргидрином, в котором 40% аминов протонированы. Севеламер гидрофилен, но при этом нерастворим в воде.

Первичные аминогруппы в структуре получены непосредственно из поли(аллиламина гидрохлорида). Сшивающие группы состоят из 2 вторичных аминогрупп, полученных из поли(аллиламина гидрохлорида), и одной молекулы эпихлоргидрина.

Механизм действия

Гидрохлорида севеламера — это неабсорбируемый связывающий с поперечными сшивками полимер. Он содержит несколько аминов, отделенных от основной цепи полимера одним атомом углерода. Эти амины в протонированной форме присутствуют в кишечнике и взаимодействуют с молекулами фосфата посредством ионных и водородных связей. За счет связывания фосфата в пищеварительном тракте и уменьшения его всасывания, севеламер снижает концентрацию фосфата в сыворотке.

Фармакодинамика

Выявлено, что у подопытных животных, помимо влияния на уровень фосфата в сыворотке крови, севеламер связывает желчные кислоты (как по результатам лабораторных исследований, так и исследований в естественных условиях). Связывание желчных кислот ионообменными смолами — хорошо зарекомендовавший себя метод снижения уровня Хс в крови. Поскольку севеламер связывает желчные кислоты, что может препятствовать нормальному всасыванию жиров, таким образом снижая всасывание жирорастворимых витаминов (A, D и K).  В ходе клинических испытаний севеламера средний уровень общего Хс и Хс-ЛПНП снизился на 15–31%. Эффект наблюдается спустя 2 нед. Уровни триглицеридов, Хс-ЛПВП и альбумина не менялись.

Фармакокинетика

Результаты исследования баланса массы с приемом ¹⁴C-севеламера гидрохлорида 16 здоровыми добровольцами мужского и женского пола показали, что системно севеламер не всасывается. Исследований абсорбции у пациентов с заболеваниями почек не проводилось.

Взаимодействие других ЛС с севеламером

In vivo. Исследовалось взаимодействие карбоната севеламера (9,6 г 1 раз/сут во время еды) с варфарином и дигоксином при приеме людьми. Исследовалось взаимодействие севеламера (содержит тот же активный фрагмент, что и карбонат севеламера) при получении людьми (однократная доза 2,4–2,8 г или 3 раза/сут с едой или 2 раза/сут без еды) одновременно с ципрофлоксацином, дигоксином, эналаприлом, железом, метопрололом, микофенолатом мофетила и варфарином.

Одновременное получение 2,8 г севеламера натощак снижал биодоступность ципрофлоксацина у здоровых добровольцев примерно на 50%.

Одновременное применение севеламер и микофенолата мофетила у взрослых и детей снижало средние значения C_max и AUC_0–12h  микофеноловой кислоты на 36 и 26% соответственно.

Фармакокинетику однократной дозы эналаприла, дигоксина, железа, метопролола и варфарина при одновременном приеме ни карбонат, ни гидрохлорид севеламера не меняют.

В ходе пострегистрационного наблюдения фиксировались случаи повышения уровня ТТГ у пациентов, получавших одновременно севеламер и левотироксин. Приводящее к увеличению дозы снижение концентрации циклоспорина и такролимуса также отмечалось у перенесших трансплантацию при совместном применении с севеламером без каких-либо клинических последствий (например, отторжения трансплантата). Возможности взаимодействия с указанными препаратами исключать нельзя.

Клинические исследования

Способность севеламера снижать уровень фосфора в сыворотке у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), проходивших диализ, была продемонстрирована в ходе шести клинических исследований: одном двойном слепом плацебо-контролируемом двухнедельном исследовании (севеламер, N=24); двух открытых неконтролируемых 8-недельных исследованиях (севеламер, N=220) и трех открытых исследованиях с активным контролем с продолжительностью лечения от 8 до 52 нед (севеламер, N=256). В настоящем описании приводятся результаты трех исследований с активным контролем. Одно представляло собой перекрестное исследование с двумя 8-недельными периодами; сравнивались результаты у группы получения севеламера и группы активного контроля. Второе — 52-недельное параллельное исследование; сравнивались результаты у группы получения севеламера и группы активного контроля. Третье — 12-недельное параллельное исследование; сравнивались результаты у группы получения севеламера и группы активного контроля; пациенты проходили перитонеальный диализ.

Перекрестное исследование с активным контролем у пациентов, проходивших гемодиализ

84 пациента с ХПН, проходившие гемодиализ и страдавшие гиперфосфатемией (уровень фосфора в сыворотке >6,0 мг/дл) после 2- недельного периода выведения из организма фосфатсвязывающих препаратов, получали севеламер, а состояние каждого их них контролировалось активным веществом в течение восьми недель в произвольном порядке. Между периодами лечения был предусмотрен 2-недельный период выведения из организма фосфатсвязывающего средства. Пациенты начали прием в режиме 3 раза/сут во время еды. В течение каждого 8-недельного периода лечения в 3 отдельных временных точках дозу севеламера можно было увеличивать до 1 капсулы или таблетки на прием пищи (3 раза/сут) с целью контроля уровня фосфора в сыворотке крови; дозу в группе контроля с активным веществом  с целью регулирования уровня фосфата также можно было изменять. Оба метода лечения привели к значительному снижению среднего уровня фосфора в сыворотке крови — примерно на 2 мг/дл (таблица 1).

Таблица 1

Средний уровень фосфора в сыворотке (мг/дл) на исходном и конечном уровнях

¹p <0,0001, сравнение в рамках группы применения севеламера.

Распределения аналогичны как для севеламера, так и для группы активного контроля. Медиана клинической реакции — снижение примерно на 2 мг/дл в обеих группах. Примерно у 50% пациентов наблюдается снижение от 1 до 3 мг/дл.

Средняя суточная доза севеламера в конце лечения — 4,9 г (диапазон от 0,0 до 12,6 г).

Параллельное исследование с активным контролем у пациентов, проходящих гемодиализ

200 пациентов с ХБП, проходившие гемодиализ и страдавшие гиперфосфатемией (уровень фосфора в сыворотке >5,5 мг/дл) после 2-недельного периода выведения из организма фосфатсвязывающих препаратов, были рандомизированы либо в группу применения таблеток севеламера 800 мг (N=99), либо в группу активного контроля (N=101). Оба метода лечения привели к одинаковому снижению уровня фосфора в сыворотке. На 52-й нед, с учетом переноса данных последнего наблюдения на будущий период, и в группе севеламера, и в группе активного контроля средний уровень фосфора в сыворотке значительно снизился (таблица 2).

Таблица 2

Средний уровень фосфора в сыворотке (мг/дл) и ионного произведения на исходном уровне, а также изменение от исходного уровня до уровня по окончании лечения

Полный 52-недельный курс лечения прошли 61% пациентов, получавших севеламер, и 73% пациентов в контрольной группе.

Средняя суточная доза севеламера в конце лечения составила 6,5 г (диапазон от 0,8 до 13 г).

Параллельное исследование с активным контролем у пациентов, проходивших перитонеальный диализ

143 пациента, проходившие перитонеальный диализ, у которых наблюдалась гиперфосфатемия (уровень фосфора в сыворотке >5,5 мг/дл) после 2-недельного периода выведения из организма фосфатсвязывающих препаратов, были произвольно отобраны либо в группу применения севеламера (N=97), либо в группу активного контроля (N=46); исследование проходило в открытом режиме в течение 12 нед. Средняя суточная доза севеламера в конце лечения составила 5,9 г (диапазон от 0,8 до 14,3 г). Были отмечены статистически значимые изменения уровня фосфора в сыворотке крови (p <0,001) в группе применения севеламера (−1,6 мг/дл от исходного уровня 7,5 мг/дл); аналогичные результаты были и в группе активного контроля.

Севеламер показан для регулирования уровня фосфора в сыворотке крови у пациентов с ХПН, находящихся на диализе. Безопасность и терапевтическая эффективность приема севеламера пациентами c ХПН, не проходящими диализ, не исследовались.

Севеламер противопоказан пациентам с кишечной непроходимостью.

Севеламер противопоказан пациентам с клинически значимой повышенной чувствительностью.

Беременность

Краткое описание рисков. После перорального применения севеламер системно не всасывается; ожидается, что его применение матерью на плод не повлияет.

Клинические аспекты. Севеламер может снижать уровень жирорастворимых витаминов и фолиевой кислоты в сыворотке крови у беременных женщин (см. «Фармакология»). Следует рассмотреть возможность приема дополнительных витаминов.

Данные, полученные на животных. У беременных крыс, которым севеламер вводили с пищей в дозах 0,5, 1,5 или 4,5 г/кг/сут в период органогенеза, наблюдалось снижение или неравномерное окостенение костей плода, вероятно, из-за снижения абсорбции жирорастворимого витамина D, при дозах, в 7–21 раз превышающих максимальную эквивалентную дозу для человека (13 г на 60 кг массы тела). У беременных кроликов, которым севеламер вводили перорально в дозах по 100, 500 или 1000 мг/кг/сут через зонд в период органогенеза, наблюдалось увеличение ранней резорбции в группе с высокой дозой (эквивалентная доза для человека — примерно в 5 раз выше максимальной дозы клинического испытания, рассчитанную на массу тела 60 кг).

Кормление грудью

Краткое описание рисков. После перорального применения севеламера в организм матери системно не всасывается, т.о. грудное вскармливание к действию севеламера на ребенка не приводит.

Клинические аспекты. Севеламер может снижать уровень жирорастворимых витаминов и фолиевой кислоты в сыворотке крови у кормящих женщин (см. «Фармакология»). Следует рассмотреть возможность приема дополнительных витаминов.

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного ЛС нежелательных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого ЛС; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.

В параллельном проектном исследовании севеламера с продолжительностью лечения 52 нед зафиксированные при применении севеламера побочные реакции (n=99) оказались сравнимыми с реакциями в группе активного контроля (n=101). У всех из >5% пациентов, получавших севеламер, возникали следующие побочные реакции: рвота (22%), тошнота (20%), диарея (19%), диспепсия (16%), боль в животе (9%), метеоризм (8%) и запор (8%). В общей сложности 27 получавших севеламер и 10 получавших препарат сравнения пациентов выбыли из исследования из-за побочных реакций.

По результатам исследований продолжительностью от 8 до 52 нед, оказалось, что наиболее частой причиной отмены севеламера были побочные реакции со стороны ЖКТ (3–16%).

У 143 пациентов, проходивших перитонеальный диализ и наблюдавшихся в течение 12 нед, большинство побочных реакций оказались аналогичными реакциям, наблюдавшимся у пациентов, проходивших гемодиализ. Наиболее частая серьезная неблагоприятная реакция в ходе лечения — перитонит (8 реакций у 8 пациентов (8%) в группе севеламера и 2 реакции у 2 пациентов (4%) в группе активного контроля). 13 пациентов (14%) в группе севеламера и 9 (20%) в группе активного контроля прекратили лечение, в основном из-за побочных реакций со стороны ЖКТ. Пациенты, проходящие перитонеальный диализ, должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы обеспечить эффективное применение методов асептики, а также своевременное распознавание и лечение любых признаков и симптомов перитонита.

Результаты пострегистрационного применения

В ходе пострегистрационного применения севеламера были выявлены следующие неблагоприятные побочные реакции: гиперчувствительность, зуд, сыпь, боль в животе, кровоточащие язвы ЖКТ, колит, изъязвление, некроз, запор, а также, в редких случаях, непроходимость кишечника, кишечная непроходимость и перфорация кишечника. Пациентам, у которых запор либо развился, либо усугубился, во избежание серьезных осложнений следует назначать соответствующее лечение.

Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их к действию ЛС не всегда возможно.

Эмпирических данных о том, как не допустить взаимодействия севеламера с большинством сопутствующих пероральных ЛС, нет. Для пероральных ЛС, снижение биодоступности которых может клинически повлиять на их безопасность или эффективность (например, циклоспорин, такролимус, левотироксин), следует рассмотреть возможность разделения времени приема двух ЛС (см. «Фармакология»). Продолжительность разделения зависит от характеристик абсорбции одновременно принимаемых препаратов, таких как время достижения пиковых системных уровней, а также от того, какое у ЛС высвобождение: немедленное или пролонгированное. По возможности рекомендуется следить за клиническими реакциями или уровнями в крови сопутствующих препаратов, имеющих узкий терапевтический диапазон.

Таблица 5

Взаимодействие севеламера с другими ЛС

При приеме севеламера здоровыми добровольцами в дозах до 14 г/сут в течение 8 дней не было каких-либо побочных эффектов. Пациентам, проходящим гемодиализ, севеламер назначался в средних дозах до 13 г/сут. Сообщений о передозировке севеламера у пациентов не поступало. Поскольку севеламер не всасывается, риск системной токсичности низок.

Перорально.

Пациенты, не принимающие фосфатсвязывающие препараты

Рекомендуемая начальная доза севеламера — от 800 до 1600 мг перорально; режим приема — по 1 или по 2 таблетки севеламера по 800 мг во время еды в зависимости от уровня фосфора в сыворотке крови. В таблице 3 представлены рекомендуемые начальные дозы севеламера для пациентов, не принимающих фосфатсвязывающие препараты.

Таблица 3

Начальная доза для пациентов, проходящих диализ и не принимающих фосфатсвязывающие препараты

Пациенты, переходящие с приема ацетата кальция на прием севеламера

В ходе исследования с участием 84 пациентов с ХБП, проходивших гемодиализ, наблюдалось аналогичное снижение уровня фосфора в сыворотке при применении эквивалентных доз (примерно мг на мг) севеламера и ацетата кальция. В таблице 4 представлены рекомендуемые пациентам начальные дозы севеламера в зависимости от их текущей дозы ацетата кальция.

Таблица 4

Начальная доза для пациентов, проходящих диализ и переходящих с приема ацетата кальция на прием севеламера

Желудочно-кишечные нарушения

В клинические исследования севеламера пациенты с дисфагией, нарушениями глотания, тяжелыми нарушениями моторики ЖКТ, включая тяжелые запоры, или перенесшие серьезные операции на ЖКТ не привлекались.

При использовании таблеток севеламера сообщалось о дисфагии и задержке таблеток в пищеводе; в некоторых случаях требовались госпитализация и медицинское вмешательство. Для пациентов с нарушениями глотания в анамнезе следует рассмотреть возможность назначения севеламера в форме суспензии.

При применении севеламера также фиксировались случаи кишечной непроходимости, кровоточащих язв ЖКТ, колита, язв, некроза и перфорации (см. «Побочные действия»). После прекращения применения севеламера могут  прекратиться воспалительные заболевания. Если у пациентов развиваются серьезные желудочно-кишечные симптомы, следует рассмотреть отмену севеламера.

Контроль биохимического анализа сыворотки

За изменением уровня бикарбонатов и хлоридов у пациентов необходимо следить.

Следует контролировать снижение уровня витаминов D, E, K (факторов свертывания крови) и фолиевой кислоты

В ходе доклинических исследований на крысах и собаках севеламер снижал уровень витаминов D, E и K (параметры коагуляции) и уровень фолиевой кислоты в дозах, в 6–10 раз превышающих рекомендуемую дозу для человека. В ходе краткосрочных клинических испытаний никаких признаков снижения уровня витаминов в сыворотке крови выявлено не было. При этом в ходе годичного клинического исследования уровень 25-гидроксивитамина D (нормальный диапазон — от 10 до 55 нг/мл) в результате применения севеламера снизился с (39±22) до (34±22) нг/мл (p<0,01). Большинство (примерно 75%) пациентов, принимавших участие в клинических испытаниях севеламера, получали витаминные добавки (обычный режим для проходящих диализ).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Стандартные биотесты канцерогенности проводились на мышах и крысах в течение жизни последних. Крысы получали севеламер с пищей в дозе 0,3, 1 или 3 г/кг/сут. У самцов крыс в группе с высокой дозой (эквивалентная доза для человека — в 2 раза выше максимальной клинической экспериментальной дозы 13 г) наблюдалась повышенная частота возникновения переходно-клеточной папилломы мочевого пузыря. Мыши получали севеламер с пищей в дозах до 9 г/кг/сут (эквивалентная доза для человека — в 3 раза выше максимальной дозы клинического исследования). У мышей увеличения частоты возникновения опухолей не наблюдалось.

В ходе цитогенетического тестирования, проведенного в лабораторных условиях на млекопитающих с метаболической активацией, севеламер вызывал статистически значимое увеличение числа структурных хромосомных аберраций. Мутагенных свойств по результатам бактериального мутационного теста Эймса севеламер не проявлял.

Фертильность самцов и самок крыс в ходе исследования с введением ЛС вместе с едой севеламер не ухудшал (самки получали ЛС за 14 дней до спаривания в течение всей беременности, а самцы — в течение 28 дней до спаривания). Самая высокая доза в указанном исследовании — 4,5 г/кг/сут (эквивалентная доза для человека — в 3 раза выше максимальной дозы клинического исследования 13 г).

Особые группы пациентов

Применение у детей. Безопасность и терапевтическая эффективность применения севеламера детьми не установлены.

Применение у пожилых пациентов. Клинические исследования перорального применения севеламера у достаточного количества пациентов в возрасте от 65 лет и старше, чтобы определить, отличается их реакция на препарат от реакции более молодых пациентов или нет, не проводились. Другие опубликованные клинические данные никаких различий в клинической реакции пожилых и молодых пациентов не выявили. В целом подбирать дозу для пациентов пожилого возраста надо осторожно, обычно начиная с нижней границы диапазона доз.

rxlist.com, 2025.