Палоносетрон (Palonosetronum) описание

• Структурная формула
• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Палоносетрон
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Палоносетрон
• Противопоказания
• Ограничения к применению
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Палоносетрон
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Палоносетрон

Палоносетрона гидрохлорид — белый или не совсем белый порошок, легкорастворимый в воде, пропиленгликоле, малорастворимый в этаноле и 2-пропаноле.

Механизм действия

Палоносетрон является высокоселективным антагонистом 5-НТ₃ серотонинергических рецепторов.

Тошнота и рвота являются частыми побочными эффектами, развивающимися при химиотерапии, проводимой в связи с онкологическими заболеваниями, особенно в случае применения ряда препаратов, в частности цисплатины. 5-НТ₃ рецепторы локализуются как периферически на нервных окончаниях n.vagus, так и центрально в области триггерной хеморецепторной зоны area postrema на дне IV желудочка. Считается, что химиотерапевтические средства индуцируют высвобождение серотонина энтерохромаффинными клетками APUD-системы в тонкой кишке, что в свою очередь приводит к стимуляции 5-НТ₃ рецепторов, находящихся на афферентах n.vagus, активируя рвотный рефлекс и вызывая таким образом тошноту и рвоту.

Постоперационная тошнота и рвота может быть связана с характером проводимого хирургического вмешательства, оказываемого анестезиологического пособия, индивидуальными особенностями пациента. Развитие постоперационной тошноты и рвоты связано с высвобождением серотонина в сигнальном каскаде с участием нейронов центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта. Показано, что в развитии рвотного рефлекса играют роль серотонинергические рецепторы семейства 5НТ-₃.

Фармакодинамика

В клинических испытаниях (для профилактики и лечения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией) эффекты палоносетрона на АД, ЧСС, параметры ЭКГ, включая корригированную величину интервала QTc, были сравнимы с таковыми эффектами ондансетрона и доласетрона. В клинических исследованиях палоносетрона при его применении для профилактики постоперационной тошноты и рвоты, эффект на величину интервала QTc не отличался от плацебо. В доклинических испытаниях, палоносетрон обладал способностью ингибировать ионные каналы, принимающие участие в желудочковой деполяризации и реполяризации, и увеличивать длительность потенциала действия кардиомиоцитов.

Эффект палоносетрона на величину интервала QTс был изучен в двойном слепом рандомизированном, параллельном плацебо-контролируемом и моксифлоксацин-контролируемом (моксифлоксацин служил положительным контролем) клиническом испытании у взрослых мужчин и женщин. Целью данного исследования было изучение влияния палоносетрона при его в/в введении в дозах 0,25, 0,75 и 2,25 мг на электрическую активность миокарда по данным ЭКГ у 221 здоровых добровольцев. Было показано отсутствие значимого эффекта палоносетрона на ЭКГ-интервалы, включая интервал QTc во всех применявшихся дозах, включая 2,25 мг. Не было отмечено клинически значимых эффектов палоносетрона на ЧСС, AV-проведение, процессы реполяризации.

Фармакокинетика

После в/в введения палоносетрона здоровым добровольцам и пациентам, страдающим онкологическими заболеваниями, первая фаза снижения концентрации обусловлена медленной элиминацией палоносетрона. Значения средней С_max и AUC дозозависимы в пределах доз 0,3–90 мкг/кг у здоровых добровольцев и у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями. После однократного в/в введения палоносетрона в дозе 3 мкг/кг (0,21 мг/70 кг) 6 пациентам с онкологическими заболеваниями среднее значение С_mах (±стандартное отклонение) составляло 5,6±5,5 нг/мл, а AUC — 35,8±20,9 нг*час/мл.

После в/в введения палоносетрона в дозе 0,25 мг/сут через день 3 раза (в течение 5 дней) 11 пациентам с онкологическими заболеваниями увеличение концентрации палоносетрона (±стандартное отклонение) в течение 5 дней составляло в среднем 42±34%.

После в/в введения палоносетрона в дозе 0,25 мг/сут каждый день 3 раза (в течение 3 дней) 12 здоровым добровольцам увеличение концентрации палоносетрона (±стандартное отклонение) в течение 3 дней составляло в среднем 110±45%.

После в/в введения палоносетрона пациентам перед проводимым хирургическим вмешательством (абдоминальные операции, вагинальная гистерэктомия) фармакокинетическое поведение палоносетрона было схоже с таковым у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями.

Биораспределение

V_d палоносетрона составляет 8,3±2,5 л/кг. Около 62% палоносетрона находится в связанном состоянии с белками плазмы.

Метаболизм

Элиминация палоносетрона осуществляется различными путями, 50% метаболизируется до двух основных метаболитов: N-оксид-палоносетрона и 6-S-гидрокси-палоносетрона. Эти метаболиты более чем в 100 раз менее активны по сравнению с палоносетроном. В исследованиях метаболизма палоносетрона in vitro было выявлено, что изофермент системы цитохрома Р450 CYP2D6 и, в меньшей степени изоферменты CYP3А4 и CYP1A2 принимают участие в метаболизме палоносетрона.

Однако в клинических исследованиях фармакокинетический профиль палоносетрона у быстрых и медленных метаболизаторов по изоферменту CYP2D6 значимо не отличался.

Элиминация

После однократного в/в введения [¹⁴C]-палоносетрона в дозе 10 мкг/кг, около 80% дозы выводилось с мочой в течение 144 ч. При этом около 40% введенной дозы палоносетрона выводилось за это время с мочой в неизмененном виде. У здоровых добровольцев общий клиренс палоносетрона составлял 160±35 мл/час/кг, почечный клиренс — 66,5±18 мл/час/кг. Среднее значение Т_1/2 — 40 ч.

Канцерогенность, мутагенность и влияние на фертильность

В исследовании in vivo канцерогенной активности палоносетрона в течение 104 нед, мышам линии CD-1 препарат вводился per os в дозах 10, 30 и 60 мг/кг в сутки. Не было выявлено онкогенных эффектов палоносетрона. Системное действие палоносетрона в наивысшей исследуемой дозе оценивалось по значению AUC и было в 150–289 выше аналогичного показателя (AUC=29,8 нг*час/мл) при в/в применении препарата у человека в рекомендованных дозах 0,25 мг/сут. В исследовании in vivo канцерогенной активности палоносетрона в течение 104 нед крысам линии Sprague-Dawley, препарат вводился per os в следующих дозах: мужским особям — в дозах 15, 30 и 60 мг/кг в сутки, женским особям — 15, 45 и 90 мг/кг в сутки. Системное действие палоносетрона в наивысшей исследуемой дозе оценивалось по значению AUC и было в 137–308 выше аналогичного показателя при в/в применении препарата у человека в рекомендованных дозах. Было отмечено увеличение частоты развития доброкачественной феохромоцитомы, а также сочетания доброкачественной и злокачественных форм феохромоцитомы, аденомы островков Лангерганса, сочетания аденомы и карциномы, и аденомы гипофиза у самцов крыс, получавших палоносетрон. У самок крыс палоносетрон вызывал гепатоцеллюлярную аденому и карциному, а также увеличение частоты развития С-клеточной аденомы (апудомы) щитовидной железы, сочетание аденомы и карциномы. Не было выявлено генотоксичности палоносетрона в тесте Эймса, в тесте, направленном на выявление прямых мутаций с использованием клеток яичников китайского хомячка и гипоксантин-гуанинфосфорибозил-трансферазы (CHO/HPRT-тест), ex vivo в UDS-тесте (анализ внепланового синтеза ДНК) на гепатоцитах, в микроядерном тесте (метод учета хромосомных аберраций in vivo на мышах). Однако в тесте, направленном на выявление хромосомных аббераций с использованием клеток яичников китайского хомячка (CHO-тест), была отмечена кластогенная активность палоносетрона. При приеме внутрь в дозе 60 мг/кг в сутки (что в 1894 раза превышает рекомендованную для в/в применения у человека дозу препарата из расчета на площадь поверхности тела) не было отмечено влияния палоносетрона на фертильность и репродуктивные способности мужских и женских особей крыс.

Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией

Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с начальным и повторными курсами в случае химиотерапии онкологических заболеваний средней степени эметогенности.

Профилактика острой тошноты и рвоты, связанных с начальными и повторными курсами в случае химиотерапии онкологических заболеваний высокой степени эметогенности.

Постоперационная тошнота и рвота

Профилактика постоперационной тошноты и рвоты в течение 24 ч после проведения оперативного вмешательства. Не показана эффективность палоносетрона для профилактики тошноты и рвоты, развившихся по истечении 24 ч после проведения оперативного вмешательства.

Не рекомендуется использовать палоносетрон в качестве рутинного профилактического средства у пациентов с малой вероятностью развития постоперационной тошноты и/или рвоты, (что справедливо и для других антиэметических средств). При этом палоносетрон рекомендуется для применения в случае, когда особенно важно избежать развитие постоперационной тошноты и/или рвоты во время постоперационного периода, даже если вероятность развития этих нежелательных явлений мала.

Гиперчувствительность (противопоказан при известной непереносимости палоносетрона или любого другого компонента препарата).

С осторожностью следует назначать препараты палоносетрона пациентам с гиперчувствительностью к другим препаратам группы антагонистов 5-НТ₃-рецепторов — возможно развитие реакций гиперчувствительности.

Категория действия на плод по FDA — B.

Исследования тератогенности палоносетрона были проведены на крысах и кроликах. Палоносетрон вводился крысам и кроликам per os в дозах 60 мг/кг в сутки (что соответственно превышало в 1894 и 3789 раза дозы, рекомендованные для применения у человека при введении препарата в/в с учетом площади поверхности тела). При этом не было отмечено влияния препарата на фертильность и развитие плода. Т.к. достаточных, контролируемых клинических исследований безопасности применения палоносетрона при беременности у человека не проводилось, его назначение возможно лишь в случае крайней необходимости.

Роды и родоразрешение

Палоносетрон не вводился пациентам во время родов и родоразрешения. Поэтому отсутствует информация о его эффектах на организм матери и плода во время родов.

Применение при лактации

Неизвестно, экскретируется ли палоносетрон с грудным молоком у человека. Показано, что многие ЛС экскретируются с грудным молоком. Кроме того существует потенциальный риск развития серьезных побочных эффектов палоносетрона у находящихся на грудном вскармливании младенцев, чьи матери получают препарат. В исследованиях онкогенных эффектов палоносетрона in vivo у крыс показана его канцерогенность.

В связи с этим необходимо определить необходимость приема палоносетрона для матери и принять решение о прекращении грудного вскармливания на время приема палоносетрона или о прерывании терапии на период вскармливания.

Тошнота и рвота на фоне химиотерапии. Взрослым однократно 0,25 мг в/в в течение более чем 30 с. Рекомендуется вводить препарат за 30 мин до начала сеанса химиотерапии.

Постоперационная тошнота и рвота. Взрослым однократно 0,075 мг в/в в течение более чем 10 с непосредственно перед проведением анестезии.

При приеме палоносетрона для профилактики вызванных химиотерапией тошноты и рвоты наиболее частыми побочными реакциями (?5% случаев) являются головная боль и запор.

При приеме палоносетрона для профилактики постоперационной тошноты и рвоты наиболее частыми побочными реакциями (?2% случаев) являются удлинение интервала QT, брадикардия, головная боль и запор.

Т.к. условия проведения клинических испытаний могут быть различными, не представляется возможным прямое сравнение частоты встречаемости неблагоприятных побочных реакций, выявленных в ходе клинических испытаний одного препарата с соответствующими значениями, полученными в ходе клинических испытаний другого препарата. Также, полученные результаты могут не отражать действительную частоту встречаемости тех или иных побочных эффектов препарата, наблюдаемых в клинической практике.

Профилактика тошноты и рвоты, вызываемых химиотерапией

В клинических исследованиях палоносетрон получали 1374 взрослых пациента в целях профилактики тошноты и рвоты на фоне проведения химиотерапии средней и высокой степени эметогенности. Частота развития и тяжесть неблагоприятных побочных реакций в группе пациентов, получавших палоносетрон, были схожи с таковыми в группах пациентов, получавших ондансетрон и доласетрон. Ниже приведены данные о нежелательных побочных реакциях, возникавших с частотой ?2% хотя бы в одной группе пациентов.

Таблица 1

В других исследованиях, у двух пациентов было отмечено развитие тяжелой формы запора при введении палоносетрона однократно в дозе около 0,75 мг, что в три раза превышало МРДЧ. Один из них принимал участие в исследовании палоносетрона в качестве средства для профилактики постоперационой тошноты и рвоты, и получил палоносетрон в дозе 10 мкг/кг per os. Другой был здоровым добровольцев, участвовавшем в исследовании фармакокинетического профиля препарата, и получил 0,75 мг палоносетрона в/в.

В ходе клинических испытаний палоносетрона были выявлены редкие неблагоприятные побочные реакции, одни из которых исследователи оценили как связанные с терапевтическим вмешательством. Причину других установить не удалось. Выявленные неблагоприятные побочные реакции развивались после введения палоносетрона взрослым пациентам, получавшим в качестве сопутствующей терапии химиотерапевтические средства.

Со стороны ССС: 1% — не продолжительная тахикардия, брадикардия, артериальная гипотензия; <1% — артериальная гипертензия, ишемия миокарда, экстрасистолия, синусовая тахикардия, синусовая аритмия, суправентрикулярная экстрасистолия и удлинение интервала QT. Во многих случаях причинно-следственная связь развития указанных побочных реакций с приемом палоносетрона была не достоверна.

Со стороны кожи и ее дериватов: <1% — аллергический дерматит, сыпь.

Со стороны органов чувств: <1% — локомоционная болезнь, шум в ушах, явления раздражения и ослабление зрения.

Со стороны органов ЖКТ: 1% — диарея, абдоминальные боли, сухость во рту, икание, метеоризм.

Общие: 1% — слабость; <1% — слабость, лихорадка, приливы, гриппоподобный синдром.

Со стороны печени: <1% — транзиторное бессимптомное повышение активности АСТ и/или АЛТ, концентрации билирубина в плазме крови. Такие изменения лабораторных показателей наблюдались главным образом у пациентов, получавших высоко эметогенную химиотерапию.

Метаболические нарушения: 1% — гиперкалиемия; <1% — электролитные нарушения, гипергликемия, метаболический ацидоз, глюкозурия, снижение аппетита, анорексия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: <1% — артралгия.

Со стороны ЦНС: 1% — головокружение; <1% — сонливость, бессонница, гиперсомния, парестезия.

Другие: 1% — тревога; <1% — эйфория.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи.

Сосудистые осложнения: <1% — изменение венозной сети, расширение вен.

Профилактика постоперационных тошноты и рвоты

Неблагоприятные побочные реакции, приведенные в таблице ниже, были выявлены с частотой ?2% у взрослых пациентов, получавших палоносетрон в дозе 0,075 мг в/в непосредственно перед проведением анестезии в ходе 2 и 3 фаз рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний палоносетрона. Различия в частоте развития нежелательных явлений в группе субъектов, получавших палоносетрон и в группе субъектов, получавших плацебо были незначимы. Некоторые нежелательные явления связаны с сопутствующим периоперационным и интраоперационным терапевтическим вмешательством, некоторые могут быть с ними связаны.

Таблица 2

В ходе клинических испытаниях палоносетрона были выявлены редкие неблагоприятные побочные реакции, одни из которых исследователи оценили как связанные с терапевтическим вмешательством. Причину других установить не удалось. Выявленные неблагоприятные побочные реакции развивались после введения палоносетрона взрослым пациентам, подвергавшимся сопутствующему периоперационному и интраоперационному терапевтическому вмешательству (включая ЛС, использовавшиеся для оказания анестезиологического пособия).

Со стороны ССС: 1% — удлинение интервала QTc по данным ЭКГ, синусовая брадикардия, тахикардия; <1% — артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, желудочковая экстрасистолия, генерализованный отек — анасарка, уменьшение амплитуды зубца Т по данным ЭКГ, тромбоцитопения. Частота развития указанных нежелательных явлений не отличалась в группе пациентов, получавших палоносетрон, от аналогичных показателей в группе пациентов, получавших плацебо.

Со стороны кожи и ее дериватов: 1% — зуд.

Со стороны органов ЖКТ: 1% — метеоризм, <1% — сухость во рту, абдоминальные боли, гиперсаливация, диспепсия, диарея, кишечная гипокинезия.

Общие: <1% — озноб.

Со стороны печени: 1% — повышение активности АСТ и/или АЛТ в плазме крови; <1% — повышение общей активности ферментов.

Метаболические нарушения: <1% — гипокалиемия, анорексия.

Со стороны ЦНС: <1% — головокружение.

Со стороны органов дыхания: <1% — гиповентиляция, ларингоспазм.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи.

Опыт клинического применения палоносетрона

В ходе клинического применения албендазола был выявлен ряд нежелательных явлений, которые могут быть связаны с приемом препарата. К сожалению, имеющаяся информация не позволяет сделать выводы о частоте развития этих нежелательных явлений и достоверно определить наличие причинно-следственной связи между их развитием и применением палоносетрона. В очень редких случаях (<1/10000) возможно развитие реакций гиперчувствительности, а также местных реакций в месте инъекции (жжение, индурация, ощущения дискомфорта, боль). Такого рода неблагоприятные побочные реакции были выявлены в ходе клинического опыта применения палоносетрона в дозе 0,25 мг для профилактики тошноты и рвоты, вызываемых химиотерапией.

Палоносетрон элиминируется за счет почечной экскреции, а также метаболизируется с помощью ряда изоферментов системы цитохрома P450, главным образом с помощью изофермента CYP2D6, в меньшей степени при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2. В специально запланированных и проведенных исследованиях in vitro показано, что палоносетрон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5 (влияние палоносетрона на активность изофермента CYP2C19 не изучалось), а также не обладает способностью индуцировать активность изоферментов CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5. Таким образом, клинически значимые лекарственные взаимодействия палоносетрона с другими ЛС при биотрансформации маловероятны.

Одновременное введение 0,25 мг палоносетрона в/в и 20 мг дексаметазона в/в здоровым добровольцам не выявило фармакокинетического взаимодействия между палоносетроном и дексаметазоном.

При введении палоносетрона в дозе 0,25 мг в/в болюсно однократно в первый день исследования и приеме апрепитанта в течение 3 дней внутрь в дозах 125мг/80мг/80мг, фармакокинетика палоносетрона изменилась незначительно (AUC не изменилось, C_max — уменьшилось на 15%).

В исследовании с участием здоровых добровольцев на фоне применения метоклопрамида, являющегося ингибитором изофермента CYP2D6, при установлении его стационарной концентрации палоносетрон вводился однократно в дозе 0,75 мг в/в. Не было отмечено значимого фармакокинетического взаимодействия.

В контролируемых клинических исследованиях было показана безопасность введения палоносетрона в/в одновременно с препаратами глюкокортикостероидов, анальгетических, противорвотных средств (антиэметиков), спазмолитических и антихолинергических средств.

На этапе доклинических испытаний палоносетрон не снижал противоопухолевой активности следующих хемотерапевтических средств: препаратов цис-платины, цитарабина, доксорубицина, митомицина С в исследованиях на моделях опухолей у мышей.

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимых эффектов на клиренс палоносетрона сопутствующего приема препаратов индукторов изофермента CYP2D6 (дексаметазон и рифампицин) и ингибиторов изофермента CYP2D6 (включая амиодарон, целекоксиб, хлорпромазин, доксорубицин, флуоксетин, галоперидол, пароксетин, хинидин, ранитидин, ритонавир, сертралин и тербинафин).

Не существует антидота палоносетрона. При передозировке показано симптоматическое лечение.

50 взрослых пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, получали палоносетрон в дозе 90 мкг/кг (что составляло 6 мг) при исследовании, в котором оценивался терапевтический индекс препарата. Дозы превышали в 25 раз рекомендованную дозу 0,25 мг. В указанной группе частота развития нежелательных явлений не отличалась по сравнению с группами, получавшими палоносетрон в других дозах. Не было выявлено дозозависимых побочных эффектов.

Не был изучен диализ как метод детоксикации, однако, учитывая высокий V_d палоносетрона, применение диализа представляется малоэффективным методом детоксикации при передозировке палоносетрона. Однократное в/в введение палоносетрона крысам и мышам в дозе 30 мг/кг (что соответственно в 947 и 474 раз выше доз, применяемых у человека) приводило к гибели животных. Симптомами токсического действия палоносетрона являются судороги, удушье, бледность, цианоз и коллапс.

Применение палоносетрона у детей

Безопасность и эффективность применения палоносетрона у пациентов моложе 18 лет не установлена.

Применение палоносетрона у пожилых пациентов

Не было выявлено каких-либо отличий в сравнительном популяционном анализе фармакокинетики палоносетрона в группе пациентов старше 65 лет и старше, страдающими онкологическими заболеваниями, и в группе пациентов более молодого возраста (18–64 лет). Среди 1374 пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, принимавших участие в клинических исследованиях палоносетрона, 316 пациентов (23%) были 65 лет и старше, 71 пациент (5%) — 75 лет и старше. Не было отмечено каких-либо отличий в безопасности и эффективности между пациентами этих групп и более молодыми больными. Однако необходимо помнить о более высокой чувствительности некоторых пожилых пациентов к лекарственной терапии. Коррекции доз и проведения специальных мероприятий по контролю над проводимой терапией у пожилых пациентов не требуется.

Из 1520 взрослых пациентов, принимавших участие в клиническом исследовании палоносетрона при его применении для профилактики постоперационной тошноты и рвоты, 73 (5%) были 65 лет и старше. Не было отмечено каких-либо отличий в безопасности препарата у пациентов этой возрастной группы по сравнению с более молодыми больными. При этом следует помнить о возможности повышенной чувствительности к лекарственной терапии пациентов старшей возрастной группы. Не отмечено различий в эффективности палоносетрона у пожилых пациентов и пациентов молодого возраста, принимавших препарат для профилактики развития тошноты и рвоты, индуцируемых химиотерапией. Предполагается, что отсутствуют отличия в эффективности палоносетрона при его применении для профилактики постоперационных тошноты и рвоты у пожилых пациентов и пациентов молодого возраста, Однако эффективность палоносетрона у пожилых пациентов изучена недостаточно.

Применение палоносетрона у пациентов с нарушением функции почек

У пациентов с легкой и средней степенями почечной недостаточности фармакокинетический профиль палоносетрона значимо не изменяется. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности действующая концентрация палоносетрона увеличивается на 28% по сравнению со здоровыми пациентами. Не требуется коррекции доз палоносетрона у пациентов с почечной недостаточностью.

Применение палоносетрона у пациентов с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью общий клиренс палоносетрона не отличается от такового у здоровых пациентов. Не требуется коррекции доз палоносетрона у пациентов с печеночной недостаточностью.

Применение палоносетрона у представителей разных рас

Палоносетрон вводился в/в 24 здоровым японцам в дозах 3–90 мкг/кг. Общий клиренс палоносетрона у жителей Японии был выше на 25% по сравнению с представителями европеоидной расы, однако, корректировка дозы вводимого препарата не требовалась. Особенности фармакокинетики палоносетрона у представителей негроидной расы изучены не достаточно.

pharmakonalpha.com