Озанимод (Ozanimodum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Озанимод
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Озанимод
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Озанимод
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Озанимод

Озанимод (в форме озанимода гидрохлорида) является модулятором рецепторов S1P (Sphingosine-1-Phosphate, сфингозин-1-фосфата).

Озанимода гидрохлорид представляет собой твердое вещество от белого до почти белого цвета, которое хорошо растворимо в воде и спирте.

Молекулярная масса озанимода гидрохлорида: 440,92 г/моль.

Механизм действия

Озанимод является модулятором рецепторов S1P, который с высокой аффинностью связывается с рецепторами 1 и 5 S1P (S1P₁, S1P₅). Озанимод блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, уменьшая количество лимфоцитов в периферической крови. Активность озанимода в отношении рецепторов S1P₂, S1P₃ и S1P₄ является минимальной или отсутствует. Механизм, посредством которого озанимод оказывает терапевтическое действие при рассеянном склерозе и язвенном колите неизвестен, но может быть связан со снижением миграции лимфоцитов в ЦНС и кишечник.

Фармакодинамика

Снижение количества лимфоцитов в крови

В ходе клинических исследований, контролируемых по активному веществу сравнения, по применению озанимода для лечения рассеянного склероза и в ходе контролируемых клинических исследований по применению озанимода для лечения язвенного колита через 3 мес среднее значение количества лимфоцитов снижалось приблизительно до 45% от значения исходного уровня (приблизительное среднее количество лимфоцитов в крови 0,8×10⁹/л), и низкое количество лимфоцитов сохранялось на протяжении периода лечения озанимодом (см. «Меры предосторожности»).

После прекращения терапии озанимодом в дозе 0,92 мг медиана периода времени, в течение которого показатель количества лимфоцитов в периферической крови возвращался к диапазону нормальных значений, составляла 30 дней, при этом примерно у 90% пациентов этот показатель находился в диапазоне нормальных значений в течение 3 мес.

Снижение ЧСС

В начале применения озанимод может вызывать транзиторное снижение показателя ЧСС (см. «Меры предосторожности»). Применение озанимода в режиме постепенного повышения дозы, начиная с 0,23 мг, с последующим приемом в дозах 0,46 мг и 0,92 мг уменьшает величину снижения показателя ЧСС (см. «Способ применения и дозы»).

Проба с тирамином

При применении на фоне озанимода, достигшего равновесного состояния при дозах 0,92 мг (рекомендуемая доза) или 1,84 мг, возрастающих доз тирамина в лекарственной форме для перорального приема (субстрат MAO) какого-либо клинически значимого влияния на индуцированную тирамином прессорную реакцию не наблюдалось.

Симпатомиметики

При одновременном применении озанимода в дозе 1,84 мг/сут (в 2 раза превышающей рекомендуемую дозу) в течение 28 дней, с однократной дозой 60 мг псевдоэфедрина (симпатомиметика) каких-либо клинически значимых различий в показателях ЧСС или АД по сравнению с таковыми при применении псевдоэфедрина в качестве монопрепарата не наблюдалось.

Бета-блокаторы или БКК

Эффект одновременного применения поддерживающей дозы озанимода с пропранололом или дилтиаземом, или одновременного применения и с бета-блокатором, и с БКК, не изучался (см. «Взаимодействие»).

Функция легких

У пациентов, получавших терапию озанимодом, наблюдалось дозозависимое снижение показателей ОФВ₁ и форсированной жизненной емкости легких (см. «Меры предосторожности»).

Электрофизиология сердца

У здоровых добровольцев после 14-дневного периода титрования дозы озанимода (со схемой приема 1 раз/сут): 0,23 мг — в течение 4 дней, 0,46 мг — в течение 3 дней, 0,92 мг — в течение 3 дней и 1,84 мг (в 2 раза превышающей максимальную разрешенную рекомендуемую дозу) — в течение 4 дней, применение озанимода не вызывало удлинения интервала QTc в какой-либо клинически значимой степени (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика

Обобщенные данные по показателям параметров экспозиции в равновесном состоянии озанимода и его основного активного метаболита, CC112273, приведены в таблице 1. Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на отсутствие каких-либо существенных различий в показателях фармакокинетических параметров у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом или язвенным колитом.

Таблица 1

Показатели параметров экспозиции озанимода и его основного метаболита¹

¹Среднее значение (коэффициент вариации, %) после применения озанимода в дозе 0,92 мг 1 раз/сут у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, если не указано иное.

²У здоровых добровольцев.

Всасывание

Показатель T_max озанимода составляет приблизительно 6–8 ч.

Влияние приема пищи. Каких-либо клинически значимых различий в показателях C_max и AUC озанимода при его применении либо с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (1000 кКал, 50% жиров), либо с низкокалорийной пищей с низким содержанием жиров (300 кКал, 10% жиров) по сравнению с таковыми при его применении натощак, не наблюдалось.

Распределение

Среднее значение (коэффициент вариации, %) кажущегося V_d озанимода (V_z/F) составляет 5590 л (27%). Связывание озанимода, метаболитов CC112273 и CC1084037 с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 98,2%, 99,8% и 99,3% соответственно.

Элиминация

Среднее значение (коэффициент вариации, %) T_1/2 озанимода из плазмы крови составляет приблизительно 21 ч (15%). У пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом среднее значение (коэффициент вариации, %) эффективного T_1/2 метаболита CC112273 и его прямого взаимопревращающегося метаболита CC1084037 составляло приблизительно 11 дней (104%). Среднее значение (коэффициент вариации, %) кажущегося клиренса озанимода при пероральном применении составляло приблизительно 192 л/ч (37%).

Метаболизм. Озанимод метаболизируется при участии нескольких ферментов с образованием циркулирующих основных активных метаболитов (например, CC112273 и CC1084037) и вторичных активных метаболитов (например, RP101988, RP101075 и RP112509), обладающих сходной активностью и селективностью к рецепторам S1P₁ и S1P₅. Озанимод метаболизируется при участии ферментов альдегиддегидрогеназы (ALdehyde DeHydrogenase, ALDH)/алкогольдегидрогеназы (Alcohol DeHydrogenase, ADH) с образованием карбоксилатного метаболита RP101988 и при участии изофермента CYP3A4 с образованием метаболита RP101075. Затем RP101075 метаболизируется либо при участии фермента N-ацетилтрансферазы-2 (N-AcetylTransferase-2, NAT-2) с образованием вторичного активного метаболита RP101442, либо при участии фермента МАО B с образованием метаболита CC112273, который затем метаболизируется при участии изофермента CYP2C8 с образованием метаболита RP112509 или восстанавливается с образованием метаболита CC1084037. CC1084037 метаболизируется при участии ферментов альдокеторедуктазы (Aldo-Keto Reductase, AKR) 1С1/1С2 и/или 3β- и 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (HydroxySteroid Dehydrogenase, HSD) с образованием метаболита CC112273. Взаимопревращение между метаболитами CC112273 и CC1084037 происходит преимущественно с образованием CC112273. Приблизительно 94% от общей экспозиции циркулирующего в крови человека активного вещества приходится на озанимод (6%), метаболиты CC112273 (73%) и CC1084037 (15%).

Выведение. После перорального приема однократной дозы 0,92 мг меченого радиоактивным изотопом озанимода, приблизительно 26% радиоактивности выводится с мочой и 37% — с калом, в основном в виде неактивных метаболитов.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, показатели экспозиции (AUC) метаболита CC112273 в равновесном состоянии у пациентов с язвенным колитом в возрасте старше 65 лет были примерно на 3–4% выше по сравнению с таковыми у пациентов в возрасте 45–65 лет и на 27% выше по сравнению с таковыми у взрослых пациентов в возрасте моложе 45 лет. Каких-либо значимых различий в показателях фармакокинетических параметров у пациентов пожилого возраста с язвенным колитом не наблюдается (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Пациенты мужского и женского пола. Каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров озанимода и метаболита CC112273 в зависимости от пола или массы тела не наблюдалось.

Расовое или этническое происхождение. В ходе специального промежуточного фармакокинетического исследования, проведенного в Японии, после многократного применения озанимода в дозе 0,96 мг показатели экспозиции озанимода (C_max и AUC_tau) оставались неизменными, а показатели экспозиции метаболита CC112273 (C_max и AUC_tau) были соответственно примерно на 28% и 43% выше у пациентов японского происхождения (N=10) по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы (N=12). Эти различия не считаются клинически значимыми.

Почечная недостаточность. В ходе специального исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью после перорального применения однократной дозы 0,23 мг озанимода показатели экспозиции (AUC_last) озанимода и метаболита CC112273 были соответственно примерно на 27% выше и на 23% ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (N=8) по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (N=8). На основании результатов данного исследования было установлено, что нарушение функции почек не оказывает какого-либо клинически значимого влияния на показатели фармакокинетических параметров озанимода или метаболита CC112273.

Печеночная недостаточность. В ходе исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью, после 8-дневного периода титрования дозы озанимода со схемой приема 1 раз/сут: 0,23 мг — с 1-го по 4-й день, 0,46 мг — с 5-го по 7-й день и 0,92 мг — на 8-й день, у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью, N=8) средние показатели экспозиции (AUC_last) озанимода и его активных метаболитов CC112273 и CC1084037 на 8-й день повышались на 60%, 98% и 107% соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев в контрольной группе (N=8); у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью, N=8) средние показатели экспозиции (AUC_last) озанимода и его активных метаболитов CC112273 и CC1084037 на 8-й день повышались на 17%, 38% и 61% соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев в контрольной группе.

Показатели фармакокинетических параметров озанимода или его активных метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не оценивали (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Курящие пациенты. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, показатели экспозиции (AUC) метаболита CC112273 в равновесном состоянии были примерно на 50% ниже у курящих пациентов по сравнению с таковыми у некурящих пациентов, хотя у курящих пациентов подобное снижение показателей экспозиции не приводило к существенным различиям в снижении абсолютного количества лимфоцитов или заметному влиянию на клиническую эффективность.

Исследования лекарственного взаимодействия

Клинические/in vivo исследования

Сильные ингибиторы изоферментов CYP3A и P-gp. При одновременном применении озанимода с итраконазолом (ингибитором P-gp и сильным ингибитором изоферментов CYP3A) каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров озанимода и его основных активных метаболитов CC112273 и CC1084037 не наблюдалось.

Сильные ингибиторы изофермента CYP2C8. Одновременное применение озанимода с гемфиброзилом (сильным ингибитором изофермента CYP2C8) приводило к повышению показателей экспозиции (AUC) активных метаболитов CC112273 и CC1084037 примерно на 47% и 69% соответственно при отсутствии изменения показателей AUC озанимода (см. «Взаимодействие»).

Ингибиторы BCRP. Одновременное применение озанимода с циклоспорином (ингибитором BCRP) не оказывало какого-либо влияния на показатели экспозиции озанимода или его основных активных метаболитов CC112273 и CC1084037.

Сильные индукторы изофермента CYP2C8. Одновременное применение однократной дозы 0,92 мг озанимода на фоне рифампина в равновесном состоянии (сильного индуктора изоферментов CYP3A и P-gp и умеренного индуктора изофермента CYP2C8), применяемого в дозе 600 мг 1 раз/сут, приводило к снижению показателей экспозиции (AUC) озанимода, метаболитов CC112273 и CC1084037 примерно на 24%, 60% и 55% соответственно. Влияние на метаболиты CC112273 и CC1084037 обусловлено главным образом индукцией изофермента CYP2C8 (см. «Взаимодействие»).

Преднизон и преднизолон. Результаты популяционных фармакокинетических анализов показали, что одновременное применение преднизона или преднизолона с озанимодом у пациентов с язвенным колитом не изменяло показатели кажущегося клиренса основного активного метаболита CC112273. Влияние применения преднизона или преднизолона на показатели фармакокинетических параметров метаболита CC1084037 неизвестно.

Ингибиторы МАО. Каких-либо клинических исследований по оценке потенциала лекарственного взаимодействия озанимода с ингибиторами МАО не проводилось (см. «Взаимодействие»).

Субстраты МАО. Применение озанимода, достигшего равновесного состояния при дозах 0,92 или 1,84 мг, одновременно с тирамином (в лекарственной форме для перорального приема), субстратом МАО, не оказывало какого-либо влияния на показатели концентрации тирамина в плазме крови.

Пероральные контрацептивы. Каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норэтиндрон (норэтистерон), при одновременном применении с озанимодом не наблюдалось.

In vitro исследования

Ферменты системы цитохрома P450. Озанимод, CC112273, CC1084037 и другие метаболиты не ингибируют изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A и не индуцируют изоферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A.

В условиях in vitro метаболиты CC112273 и CC1084037 ингибировали МАО В (значения IC₅₀ составляли 5,72 нМ и 58 нМ соответственно) с более чем 1000-кратной селективностью по отношению к МАО А (см. «Взаимодействие»).

Системы транспортеров. Озанимод, CC112273, CC1084037 и другие метаболиты не ингибируют P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2-K. Метаболиты CC112273 и CC1084037 не ингибируют BCRP при клинически значимых концентрациях.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. При пероральном введении озанимода (в дозах 0, 8, 25 или 80 мг/кг/сут) мышам линии Tg.rasH2 в течение 26 нед у самцов и самок при средних и высоких исследуемых дозах наблюдалось повышение частоты развития гемангиом и гемангиосарком (в совокупности).

При пероральном введении озанимода (в дозах 0, 0,2, 0,7 или 2 мг/кг/сут) крысам в течение 2 лет повышения частоты развития опухолей не наблюдалось. При самой высокой исследуемой дозе (2 мг/кг/сут) показатели экспозиции (AUC) озанимода в плазме крови были приблизительно в 100 раз выше по сравнению с таковыми у человека при применении МРДЧ 0,92 мг/сут. Показатели AUC в плазме крови для основных метаболитов у человека, CC112273 и CC1084037, были сходными и ниже соответственно по сравнению с таковыми у человека при применении МРДЧ.

Мутагенность. Озанимод продемонстрировал отрицательные результаты в серии тестов in vitro (тесте Эймса, тесте tk на клетках лимфомы мышей) и in vivo (микроядерном тесте на крысах). Метаболит CC112273 продемонстрировал отрицательные результаты в тестах in vitro (тесте Эймса, тесте на выявление хромосомных аберраций на клетках млекопитающих). Метаболит CC1084037 продемонстрировал отрицательный результат в тесте Эймса и положительный результат в тесте in vitro на выявление хромосомных аберраций на клетках (TK6) человека, но отрицательный результат в микроядерном тесте/анализе ДНК-комет in vivo на крысах.

Нарушение фертильности. При пероральном введении озанимода (в дозах 0, 0,2, 2 или 30 мг/кг/сут) самцам и самкам крыс до и во время периода спаривания и в дальнейшем — до 7-го дня беременности, какого-либо неблагоприятного влияния на фертильность не наблюдалось. При самой высокой исследуемой дозе (30 мг/кг/сут) показатели экспозиции (AUC) озанимода в плазме крови были приблизительно в 1600 раз выше по сравнению с таковыми у человека при применении МРДЧ (0,92 мг/сут); показатели AUC в плазме крови для метаболитов CC112273 и CC1084037 при дозе 30 мг/кг/сут были в 13 и 3 раза выше соответственно по сравнению с таковыми у человека при применении МРДЧ.

Клинические исследования

Рассеянный склероз

Эффективность применения озанимода была продемонстрирована в ходе имеющих аналогичный (сходный) дизайн 2 рандомизированных двойных слепых, с двойной имитацией, контролируемых по активному веществу сравнения, клинических исследований с параллельными группами с участием пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (исследование MS 1 (NCT02294058) (Multiple Sclerosis, рассеянный склероз) и исследование MS 2 (NCT02047734). В рамках исследования MS 1 пациенты получали терапию до тех пор, пока последний включенный в исследование пациент не завершил курс лечения продолжительностью в 1 год. В рамках исследования MS 2 пациенты получали терапию в течение 24 мес. В оба исследования были включены пациенты, которые имели по крайней мере 1 рецидив в течение предыдущего года или 1 рецидив в течение предыдущих 2 лет с признаками по крайней мере 1 очага, накапливающего гадолиний, в течение предыдущего года, и имели на исходном уровне балл от 0 до 5,0 по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Score, EDSS). Пациенты с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом из участия в исследовании были исключены.

Пациенты были рандомизированы в отношении либо терапии озанимодом в дозе 0,92 мг, принимаемой перорально 1 раз/сут, начиная с периода титрования дозы (см. «Способ применения и дозы»), либо терапии интерфероном бета-1а, активным веществом сравнения, в дозе 30 мкг, ввозимой в/м 1 раз/нед. Неврологическое обследование проводили на исходном уровне, затем — 1 раз/3 мес и при подозрении на развитие рецидива. МРТ-сканирование головного мозга проводили на исходном уровне, затем — через 6 мес (в исследовании MS 1), через 1 год (в исследованиях MS 1 и MS 2) и через 2 года (в исследовании MS 2).

Первичной конечной точкой как в исследовании MS 1, так и в исследовании MS 2 являлся показатель среднегодовой частоты рецидивов (ARR) за период лечения (исследование MS 1) и 24 мес (исследование MS 2). Дополнительные параметры оценки исходов включали: 1) количество новых или увеличивающихся гиперинтенсивных очагов на Т2-взвешенных изображениях на МРТ (Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ) за период 12 и 24 мес, 2) количество очагов, накапливающих гадолиний (Gd+), на Т1-взвешенных изображениях на МРТ (Т1-очагов, накапливающих гадолиний (Gd+), на МРТ) через 12 и 24 мес и 3) период времени до подтвержденного прогрессирования инвалидизации, определяемого как увеличение по крайней мере на 1 балл по сравнению с исходным уровнем показателя по шкале EDSS, подтвержденное через 3 мес и через 6 мес. Подтвержденное прогрессирование инвалидизации оценивали в анализе объединенных данных исследований MS 1 и MS 2.

В исследовании MS 1 в общей сложности 895 пациентов были рандомизированы в группы терапии озанимодом (n=447) или интерфероном бета-1a (n=448); из этих пациентов исследование завершили 94% пациентов, получавших терапию озанимодом, и 92% пациентов, получавших терапию интерфероном бета-1a. Средний возраст пациентов составлял 35,4 года; 99,8% пациентов были европеоидами; 65% пациентов были женского пола. Средний период времени с момента появления симптомов рассеянного склероза составлял 6,9 года, медиана балла по шкале EDSS на исходном уровне составляла 2,5; 31% пациентов получали терапию нестероидными ЛС для лечения рассеянного склероза. На исходном уровне среднее количество рецидивов за предыдущий год составляло 1,3, и 48% пациентов имели один или более очагов, накапливающих гадолиний (в среднем 1,8) на Т1-взвешенных изображениях на МРТ сканировании на исходном уровне.

В исследовании MS 2 в общей сложности 874 пациента были рандомизированы в отношении терапии озанимодом (n=433) или интерфероном бета-1a (n=441); из этих пациентов исследование завершили 90% пациентов, получавших терапию озанимодом, и 85% пациентов, получавших терапию интерфероном бета-1a. Средний возраст пациентов составлял 35,6 года; 98% пациентов были европеоидами; 68% пациентов были женского пола. Средний период времени с момента появления симптомов рассеянного склероза составлял 6,6 года, медиана балла по шкале EDSS на исходном уровне составляла 2,5; 29% пациентов получали терапию нестероидными ЛС для лечения рассеянного склероза. На исходном уровне среднее количество рецидивов за предыдущий год составляло 1,3, и 43% пациентов имели один или более очагов, накапливающих гадолиний (в среднем 1,7) на Т1-взвешенных изображениях.

Показатель среднегодовой частоты рецидивов был статистически значимо ниже у пациентов, получавших терапию озанимодом в дозе 0,92 мг, по сравнению с таковым у пациентов, получавших терапию интерфероном бета-1a, в/м, в дозе 30 мкг. Количество новых или увеличивающихся очагов на Т2-взвешенных изображениях и количество очагов, накапливающих гадолиний, было статистически значимо ниже у пациентов, получавших терапию озанимодом в дозе 0,92 мг, по сравнению с таковым у пациентов, получавших терапию интерфероном бета-1a.

В течение 2 лет какой-либо статистически значимой разницы в показателях подтвержденного прогрессирования инвалидизации через 3 и 6 мес между пациентами, получавшими терапию озанимодом или интерфероном бета-1a, выявлено не было.

Данные по результатам исследований MS 1 и MS 2 приведены в таблице 2.

Таблица 2

Клинические конечные точки и параметры оценки исходов по результатам МРТ, полученные в ходе исследований MS 1 и MS 2 у пациентов с рассеянным склерозом

¹На протяжении всего периода лечения (средняя продолжительность составляла 13,6 мес).

²За период лечения для исследования MS 1 и за период в 24 мес для исследования MS 2.

³Прогрессирование инвалидизации определялось как увеличение показателя по шкале EDSS на 1 балл, подтвержденное через 3 или 6 мес.

⁴Запланированный проспективный анализ объединенных данных исследований MS 1 и MS 2.

⁵Статистически незначимо.

⁶За период в 12 мес для исследования MS 1 и за период в 24 мес для исследования MS 2.

⁷Через 12 мес для исследования MS 1 и через 24 мес для исследования MS 2.

Аналогичное влияние на показатели среднегодовой частоты рецидивов при применении озанимода по сравнению с интерфероном бета-1a наблюдалось в подгруппах пациентов, принимавших участие в исследованиях, определяемых по полу, возрасту, предшествующей терапии рассеянного склероза нестероидными ЛС и активности заболевания на исходном уровне.

Язвенный колит

Эффективность и безопасность применения озанимода оценивали в ходе 2 многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований (исследование UC 1 (Ulcerative Colitis, язвенный колит) (индукционная терапия) и исследование UC 2 (поддерживающая терапия) (NCT02435992) с участием взрослых пациентов с язвенным колитом от средней до тяжелой степени.

Исследование UC 1

В исследовании UC 1 в общей сложности 645 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы либо терапией озанимодом в дозе 0,92 мг, принимаемой перорально 1 раз/сут, либо применения плацебо в течение 10 нед, начиная с периода титрования дозы (см. «Способ применения и дозы»). В исследование были включены взрослые пациенты с язвенным колитом от средней до тяжелой степени, у которых наблюдался недостаточный ответ или непереносимость любого из следующих ЛС: аминосалицилатов для перорального применения, кортикостероидов, иммуномодуляторов (например, 6-меркаптопурина и азатиоприна) или биопрепаратов (например, блокаторов ФНО и/или ведолизумаба). До момента включения в исследование пациенты должны были получать терапию стабильными дозами аминосалицилатов для перорального применения и/или кортикостероидов (преднизон или эквивалент в суточной дозе до 20 мг или будесонид в виде таблеток с замедленным высвобождением). 71% пациентов получали терапию месаламином, 13% — сульфасалазином и 33% — кортикостероидами для перорального применения. В общей сложности у 30% пациентов отсутствовала эффективность или имелась непереносимость терапии блокаторами ФНО. Из этих пациентов 63% получали терапию по крайней мере 2 биопрепаратами, включая блокаторы ФНО.

Активность заболевания оценивали по шкале клиники Мейо (допустимый диапазон: от 0 до 12 баллов), которая состоит из 4 подшкал (допустимый диапазон: от 0 до 3 баллов для каждой из подшкал): частота стула, ректальное кровотечение, результаты эндоскопического исследования, оцениваемые централизованно, и общая оценка врача. Балл 2 по эндоскопической подшкале характеризовался наличием выраженной эритемы, отсутствием сосудистого рисунка, наличием рыхлости и эрозии; балл 3 по эндоскопической подшкале характеризовался спонтанными кровотечениями и наличием изъязвлений. У включенных в исследование пациентов балл по шкале Мейо составляла от 6 до 12; на исходном уровне медиана балла по шкале Мейо составляла 9, при этом у 86% пациентов заболевание было средней степени тяжести (оценка по шкале Мейо составляла 6–10 баллов), а у 14% — тяжелой степени (оценка по шкале Мейо составляла 11–12 баллов).

Проведение сопутствующей терапии иммуномодулирующими ЛС или биопрепаратами не допускалось.

Первичной конечной точкой являлся показатель частоты достижения клинической ремиссии на 10-й нед, определяемой по баллу по 3 подшкалам Мейо без учета подшкалы общей оценки врача: балл 0 по подшкале ректального кровотечения, балл 0 или 1 по подшкале частоты стула (и снижение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем по подшкале частоты стула), и балл 0 или 1 по эндоскопической подшкале (балл 0 по эндоскопической подшкале указывал на нормальное состояние или неактивную форму заболевания, а балл 1 по эндоскопической подшкале указывал на наличие эритемы, снижение сосудистого рисунка или отсутствие рыхлости).

Вторичными конечными точками являлись показатель частоты достижения клинического ответа, улучшение состояния слизистой оболочки по результатам эндоскопии и улучшение состояния слизистой оболочки по результатам эндоскопического и гистологического исследования. Достижение клинического ответа определялось как снижение по сравнению с исходным уровнем балла по 3 подшкалам Мейо на ≥2 балла и на ≥35%, а также снижение по сравнению с исходным уровнем балла по подшкале ректального кровотечения на ≥1 балл или достижение 0 или 1 балла по данной подшкале; улучшение состояния слизистой оболочки по результатам эндоскопии определялось как балл 0 или 1 по эндоскопической подшкале Мейо; улучшение состояния слизистой оболочки по результатам эндоскопического и гистологического исследования определялось как улучшение состояния тканей толстой кишки по общему результату как эндоскопии, так и гистологического исследования (отсутствие нейтрофилов в эпителиальных криптах или собственной пластинке слизистой оболочки и отсутствие увеличения количества эозинофилов, отсутствие разрушения крипт, отсутствие эрозий, язв или грануляционной ткани, т.е. оценка <2,0 по шкале Гебса.

На 10-й нед значимо больший процент пациентов, получавших терапию озанимодом, достиг клинической ремиссии, клинического ответа, улучшения состояния слизистой оболочки по результатам эндоскопии и по результатам эндоскопического и гистологического исследования по сравнению с таковым среди пациентов в группе плацебо (см. таблицу 3).

Таблица 3

Процент пациентов, достигших на 10-й нед конечных точек эффективности в течение периода индукционной терапии в рамках исследования UC 1

¹Терапию озанимодом начинали с 7-дневного периода титрования дозы (см. «Способ применения и дозы»).

²Разница между группами лечения (скорректирована с учетом таких факторов стратификации, как предшествующая экспозиция блокаторов ФНО и применение кортикостероидов на исходном уровне).

³Достижение клинической ремиссии определялось как: балл 0 по подшкале ректального кровотечения, балл 0 или 1 по подшкале частоты стула (и снижение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем по подшкале частоты стула), и балл 0 или 1 по эндоскопической подшкале при отсутствии рыхлости.

⁴Достижение клинического ответа определялось как снижение по сравнению с исходным уровнем балла по 3 подшкалам Мейо на ≥2 балла и на ≥35%, а также снижение по сравнению с исходным уровнем балла по подшкале ректального кровотечения на ≥1 балл или достижение 0 или 1 балла по данной подшкале.

⁵Улучшение состояния слизистой оболочки по результатам эндоскопии определялось как балл 0 или 1 по эндоскопической подшкале Мейо при отсутствии рыхлости.

⁶Улучшение состояния слизистой оболочки по результатам эндоскопического и гистологического исследования определялось как по наличию балла 0 или 1 по эндоскопической подшкале Мейо при отсутствии рыхлости, так и по улучшению состояния тканей толстой кишки по результатам гистологического исследования (определяемому как отсутствие нейтрофилов в эпителиальных криптах или собственной пластинке слизистой оболочки и отсутствие увеличения количества эозинофилов, отсутствие разрушения крипт, отсутствие эрозий, язв или грануляционной ткани, т.е. оценка <2,0 по шкале Гебса).

⁷Значение p<0,0001.

⁸Значение p<0,001.

Взаимосвязь между улучшением состояния слизистой оболочки по результатам эндоскопического и гистологического исследования, как оно определено для исследования UC 1, на 10-й нед и прогрессированием заболевания, а также долгосрочными результатами в рамках исследования UC 1 не оценивалась.

Подшкалы ректального кровотечения и частоты стула. У пациентов, получавших терапию озанимодом, снижение балла по подшкалам ректального кровотечения и частоты стула наблюдалось уже на 2-й нед (т.е. через 1 нед после завершения необходимого 7-дневного периода титрации дозы).

Исследование UC 2

В исследовании UC 2 в общей сложности 457 пациентов, получавших терапию озанимодом либо в рамках исследования UC 1, либо в группе лечения в открытом режиме, и достигших клинического ответа на 10-й нед, были повторно рандомизированы в соотношении 1:1 в группы либо озанимода в дозе 0,92 мг (n=230), либо плацебо (n=227) в течение 42 нед (исследование UC 2), что в общей сложности составило 52 нед лечения.

Пациентам разрешалось получать терапию стабильными дозами аминосалицилатов для перорального применения. Требуемым условием перед включением в это исследование для пациентов, получавших терапию кортикостероидами в индукционный период, являлось постепенное снижение дозы кортикостероидов. Проведение сопутствующей терапии иммуномодуляторами для перорального применения или биопрепаратами не допускалось. На момент включения в исследование 35% пациентов находились в состоянии клинической ремиссии; 29% пациентов получали терапию кортикостероидами; у 31% пациентов наблюдался недостаточный ответ, потеря ответа или непереносимость блокаторов ФНО.

Первичной конечной точкой являлся процент пациентов, достигших клинической ремиссии на 52-й нед. Вторичными конечными точками на 52-й нед являлись процент пациентов, достигших клинического ответа, улучшения состояния слизистой оболочки по результатам эндоскопии, улучшения состояния слизистой оболочки по результатам эндоскопического и гистологического исследования, клинической ремиссии при отсутствии применения кортикостероидов, и процент пациентов, сохранивших состояние клинической ремиссии на 52-й нед, в подгруппе пациентов, достигших клинической ремиссии на 10-й нед в ходе исследования UC 1.

Результаты по показателям конечных точек эффективности в период поддерживающей терапии приведены в таблице 4.

Таблица 4

Процент пациентов, достигших на 52-й нед конечных точек эффективности в течение периода поддерживающей терапии в рамках исследования UC 2

¹Терапию озанимодом начинали с 7-дневного периода титрования дозы (см. «Способ применения и дозы»).

²Разница между группами лечения (скорректирована с учетом таких факторов стратификации, как достижение клинической ремиссии и сопутствующее применение кортикостероидов на 10-й нед).

³Достижение клинической ремиссии определялось как: балл 0 по подшкале ректального кровотечения, балл 0 или 1 по подшкале частоты стула (и снижение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем по подшкале частоты стула), и балл 0 или 1 по эндоскопической подшкале при отсутствии рыхлости.

⁴Достижение клинического ответа определялось как снижение по сравнению с исходным уровнем балла по 3 подшкалам Мейо на ≥2 балла и на ≥35%, а также снижение по сравнению с исходным уровнем балла по подшкале ректального кровотечения на ≥1 балл или достижение 0 или 1 балла по данной подшкале.

⁵Улучшение состояния слизистой оболочки по результатам эндоскопии определялось как балл 0 или 1 по эндоскопической подшкале Мейо при отсутствии рыхлости.

⁶Сохранение состояния клинической ремиссии определялось как состояние клинической ремиссии на 52-й нед в подгруппе пациентов, достигших ремиссии на 10-й нед.

⁷Достижение клинической ремиссии при отсутствии применения кортикостероидов определялось как достижение клинической ремиссии на 52-й нед при отсутствии применения кортикостероидов в течение ≥12 нед.

⁸Улучшение состояния слизистой оболочки по результатам эндоскопического и гистологического исследования определялось как по наличию балла 0 или 1 по эндоскопической подшкале Мейо при отсутствии рыхлости, так и по улучшению состояния тканей толстой кишки по результатам гистологического исследования (определяемому как отсутствие нейтрофилов в эпителиальных криптах или собственной пластинке слизистой оболочки и отсутствие увеличения количества эозинофилов, отсутствие разрушения крипт, отсутствие эрозий, язв или грануляционной ткани, т.е., оценка <2,0 по шкале Гебса).

⁹Значение p<0,0001.

¹⁰Значение p<0,001.

¹¹Значение p=0,0025.

Взаимосвязь между улучшением состояния слизистой оболочки по результатам эндоскопического и гистологического исследования, как оно определено для исследования UC 2, на 52-й нед и прогрессированием заболевания, а также долгосрочными результатами в рамках исследования UC 2 не оценивалась.

Озанимод показан для лечения взрослых пациентов:

- с рецидивирующими формами рассеянного склероза, включая клинически изолированный синдром, рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз и активную форму вторично-прогрессирующего рассеянного склероза;

- язвенным колитом средней и тяжелой степени.

Применение озанимода противопоказано у пациентов:

- с инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, инсультом, транзиторной ишемической атакой, декомпенсированной сердечной недостаточностью, требующей госпитализации, или сердечной недостаточностью III или IV класса (по классификации NYHA) в анамнезе в течение последних 6 мес (см. «Меры предосторожности»);

- с AV-блокадой 2-й степени Мобитца типа II или 3-й степени, синдромом слабости синусного узла или синоатриальной блокадой, при отсутствии у пациента функционирующего кардиостимулятора (см. «Меры предосторожности»);

- с нелеченым тяжелым синдромом апноэ во сне (см. «Меры предосторожности»);

- получающих терапию ингибиторами МАО (см. «Взаимодействие»).

Беременность

Обзор рисков. Какие-либо адекватные данные о риске для развития плода, ассоциированном с применением озанимода у женщин в период беременности, отсутствуют. В ходе исследований на животных при применении озанимода в период беременности наблюдалось негативное влияние на внутриутробное развитие, включая эмбриолетальность, увеличение частоты возникновения пороков развития плода и нейроповеденческие нарушения, при отсутствии токсического действия на организм самок. У кроликов при клинически значимых показателях экспозиции озанимода и его метаболитов у самок наблюдалось недоразвитие кровеносных сосудов у плода (см. Данные, полученные на животных). Было показано, что рецептор, на который воздействует озанимод (S1P), играет важную роль в эмбриогенезе, включая развитие сосудов и нервной системы.

В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен.

Данные, полученные на животных. При пероральном введении озанимода (в дозах 0, 0,2, 1 или 5 мг/кг/сут) самкам крыс в период органогенеза при самой высокой исследуемой дозе наблюдалось значительное повышение показателей эмбриофетальной смертности, увеличение частоты возникновения пороков развития плода и отклонений развития скелета (аномальное/замедленное окостенение), а также снижение массы тела плода. Токсического действия на организм самок не наблюдалось. При дозе, применение которой не оказывало видимого нежелательного эффекта (1 мг/кг/сут) на эмбриофетальное развитие, показатели экспозиции (AUC) озанимода в плазме крови были приблизительно в 60 раз выше по сравнению с таковыми у человека при применении МРДЧ 0,92 мг/сут. Показатели AUC в плазме крови для основных метаболитов у человека, CC112273 и CC1084037, были сходными и ниже соответственно по сравнению с таковыми у человека при применении МРДЧ.

При пероральном введении озанимода (в дозах 0, 0,2, 0,6 или 2 мг/кг/сут) самкам кроликов в период органогенеза наблюдалось значительное повышение показателей эмбриофетальной смертности при самой высокой исследуемой дозе и увеличение частоты возникновения пороков развития плода (недоразвитие кровеносных сосудов) и отклонений развития скелета при средней и высокой исследуемых дозах. Токсического действия на организм самок не наблюдалось. У кроликов при дозе, применение которой не оказывало видимого нежелательного эффекта (0,2 мг/кг/сут) на эмбриофетальное развитие, показатели экспозиции (AUC) озанимода в плазме крови были приблизительно в 2 раза выше по сравнению с таковыми у человека при применении МРДЧ; показатели AUC в плазме крови для основных метаболитов у человека, CC112273 и CC1084037, были ниже по сравнению с таковыми у человека при применении МРДЧ.

При пероральном введении озанимода (в дозах 0, 0,2, 0,7 или 2 мг/кг/сут) самкам крыс на протяжении всего периода беременности и лактации наблюдались стойкое снижению массы тела и отдаленные последствия для репродуктивной (удлинение эстрального цикла) и нейроповеденческой (повышение двигательной активности) функций у потомства при самой высокой исследуемой дозе, которая не ассоциировалась с токсическим действием на организм самок. При дозе, применение которой не оказывало нежелательного эффекта (0,7 мг/кг/сут) на пре- и постнатальное развитие, показатели экспозиции (AUC) озанимода в плазме крови были в 30 раз выше по сравнению с таковыми у человека при применении МРДЧ; показатели AUC в плазме крови для основных метаболитов у человека, CC112273 и CC1084037, были ниже по сравнению с таковыми у человека при применении МРДЧ.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии озанимода в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. После перорального введения озанимода, озанимод и/или его метаболиты обнаруживались в молоке лактирующих крыс в концентрациях, превышающих таковые в плазме крови самок.

Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии озанимодом и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями воздействия озанимода или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Контрацепция. Перед началом терапии озанимодом женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует проинформировать о возможном серьезном риске для плода и необходимости использования контрацепции во время терапии озанимодом (см. Беременность). После прекращения терапии потенциальный риск для плода может сохраняться, поскольку для выведения ЛС из организма необходимо время, поэтому женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом также следует использовать надежные методы контрацепции в течение 3 мес после прекращения терапии озанимодом.

Перорально.

Рекомендуемый режим дозирования при лечении рассеянного склероза и язвенного колита

Терапию озанимодом следует начинать с 7-дневного периода титрования дозы, режим которого приведен в таблице 5. После начального периода титрования рекомендуемая доза озанимода, начиная с 8-го дня, составляет 0,92 мг, принимаемых перорально 1 раз/сут.

Озанимод (в виде капсул) можно принимать независимо от приема пищи (см. «Фармакология»), капсулы следует проглатывать целиком.

Таблица 5

Режим титрования дозы

¹Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс A или B по классификации Чайлд-Пью) дозу 0,92 мг следует принимать 1 раз/2 дня.

Рекомендуемый режим дозирования для пациентов с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс A или B по классификации Чайлд-Пью) терапию озанимодом следует начинать с 7-дневного периода титрования дозы (см. таблицу 5). После начального периода титрования рекомендуемая доза озанимода у таких пациентов, начиная с 8-го дня, составляет 0,92 мг, принимаемых перорально 1 раз/2 дня (см. «Фармакология»).

Возобновление применения озанимода после временного прекращения терапии

Если прием дозы озанимода пропущен в течение первых 2 нед лечения, возобновлять применение озанимода следует с периода титрования дозы.

Если прием дозы озанимода пропущен после первых 2 нед лечения, терапию следует продолжать в прежнем режиме.

Следующие серьезные побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- инфекции;

- прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия;

- брадиаритмия и замедление AV-проводимости;

- поражение печени;

- риск для плода;

- повышение АД;

- респираторные осложнения;

- макулярный отек;

- злокачественные новообразования кожи;

- синдром задней обратимой энцефалопатии;

- неожидаемые аддитивные иммунодепрессивные эффекты от предшествующей терапии иммунодепрессивными или иммуномодулирующими ЛС;

- значительное усиление инвалидизации при рассеянном склерозе после прекращения терапии озанимодом;

- влияние на иммунную систему после прекращения терапии озанимодом.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Часто возникающие побочные эффекты

Рассеянный склероз. Безопасность применения озанимода оценивали в ходе 2 рандомизированных двойных слепых, контролируемых по активному веществу сравнения, клинических исследований (исследование MS 1 и исследование MS 2 (по применению озанимода для лечения рассеянного склероза), в рамках которых 882 пациента получали терапию озанимодом в дозе 0,92 мг (см. Клинические исследования).

В таблице 6 перечислены побочные эффекты, которые наблюдались по крайней мере у 2% пациентов, получавших терапию озанимодом, и с более высокой частотой по сравнению с таковой у пациентов, получавших терапию активным веществом сравнения. Наиболее частыми побочными эффектами, которые наблюдались по крайней мере у 4% пациентов, получавших терапию озанимодом, и с более высокой частотой по сравнению с таковой у пациентов, получавших терапию интерфероном бета-1а, были инфекции верхних дыхательных путей, повышение активности печеночных трансаминаз, ортостатическая гипотензия, инфекции мочевыводящих путей, боль в спине и АГ.

Таблица 6

Побочные эффекты, возникавшие с частотой по крайней мере 2% при применении озанимода и по крайней мере на 1% с более высокой частотой чем при применении интерферона бета-1а у пациентов с рассеянным склерозом (объединенные данные исследований MS 1 и MS 2)¹

¹Данные не являются достаточной основой для сравнения показателей между озанимодом и активным веществом сравнения.

²Включает следующие термины: назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, инфекция дыхательных путей, бронхит, ринит, вирусная инфекция дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей, ринорея, трахеит и ларингит.

³Включает следующие термины: повышение активности АЛТ, повышение активности ГГТ, повышение активности АСТ, повышение активности ферментов печени, отклонение от нормы биохимических показателей функции печени и повышение активности трансаминаз.

⁴Включает следующие термины: АГ, эссенциальная гипертензия и ортостатическая гипертензия.

⁵Применение озанимода начиналось с 7-дневного периода титрования дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Язвенный колит

Безопасность применения озанимода оценивали в ходе 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований (исследование UC 1 (индукционная терапия), n=429; исследование UC 2 (поддерживающая терапия), n=230) с участием взрослых пациентов с язвенным колитом от средней до тяжелой степени (см. Клинические исследования). Дополнительные данные, полученные в ходе периода индукционной терапии в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (исследование UC 3, NCT01647516), включали данные 67 пациентов, получавших терапию озанимодом в дозе 0,92 мг 1 раз/сут.

Часто возникавшие побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе исследований UC 1 и UC 3, а также в ходе исследования UC 2 перечислены в таблицах 7 и 8 соответственно. Наиболее частыми побочными эффектами, которые наблюдались по крайней мере у 4% пациентов, получавших терапию озанимодом, и с более высокой частотой по сравнению с таковой у пациентов в группе плацебо, были повышение биохимических показателей функции печени, инфекция верхних дыхательных путей и головная боль.

Таблица 7

Побочные эффекты, возникавшие с частотой по крайней мере 2% при применении озанимода и по крайней мере на 1% с более высокой частотой чем при применении плацебо у пациентов с язвенным колитом (объединенные данные исследований UC 1 и UC 3)

¹Включает следующие термины: стрептококковый фарингит, фаринготонзиллит, бактериальный фарингит, назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, синусит, тонзиллит, вирусная инфекция верхних дыхательных путей, ларингит, острый синусит, катаральное воспаление, хронический синусит, воспаление верхних дыхательных путей, хронический тонзиллит, вирусный фарингит, вирусный синусит, бактериальный синусит, бактериальная инфекция верхних дыхательных путей, вирусный лабиринт, воспаление гортани и воспаление глотки.

²Включает следующие термины: повышение активности ГГТ, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия, повышение биохимических показателей функции печени, повышение активности ЩФ в крови и повышение активности трансаминаз.

³Применение озанимода начиналось с 7-дневного периода титрования дозы (см. «Способ применения и дозы»).

⁴Процент пациентов рассчитывался как сумма процентов по каждому отдельному исследованию, умноженная на соответствующее весовое значение, рассчитанное по методу Кохрана-Мантеля-Хензеля.

Таблица 8

Побочные эффекты, возникавшие с частотой по крайней мере 4% при применении озанимода и по крайней мере на 1% с более высокой частотой чем при применении плацебо у пациентов с язвенным колитом (исследование UC 2)

¹Включает следующие термины: повышение активности ГГТ, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия, повышение уровня билирубина в крови, повышение биохимических показателей функции печени и повышение активности ЩФ в крови.

Другие побочные эффекты

Снижение показателя ЧСС. У пациентов с рассеянным склерозом и язвенным колитом в начале применения озанимода может наблюдаться транзиторное снижение показателя ЧСС (см. «Меры предосторожности»).

Респираторные осложнения. У пациентов с рассеянным склерозом и язвенным колитом, получавших терапию озанимодом, наблюдалось дозозависимое снижение абсолютных значений ОФВ₁ и форсированной жизненной емкости легких (см. «Меры предосторожности»).

Злокачественные новообразования. В ходе контролируемых исследований по применению озанимода для лечения пациентов с рассеянным склерозом и язвенным колитом сообщалось о развитии злокачественных новообразований, таких как меланома, базальноклеточный рак, рак молочной железы, семинома, рак шейки матки и аденокарцинома, включая аденокарциному прямой кишки. Сообщалось о повышенном риске развития злокачественных новообразований кожи при применении модуляторов рецепторов S1P (см. «Меры предосторожности»).

Реакции гиперчувствительности. В ходе клинических исследований, контролируемых по активному веществу сравнения, по применению озанимода для лечения рассеянного склероза сообщалось о случаях развития реакций гиперчувствительности, включая кожную сыпь и крапивницу.

Периферические отеки. В ходе исследования UC 2 периферические отеки наблюдался у 3% пациентов, получавших терапию озанимодом, и у 0,4% пациентов в группе плацебо.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения озанимода. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием озанимода.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: поражение печени (см. «Меры предосторожности»).

В таблицах 9 и 10 приведены данные по ЛС и вакцинам, при одновременном применении которых с озанимодом наблюдались клинически значимые взаимодействия, а также рекомендации по профилактике или лечению последствий подобных взаимодействий.

Таблица 9

Клинически значимые взаимодействия, оказывающие влияние на ЛС и вакцины, применяемые одновременно с озанимодом

Таблица 10

Клинически значимые взаимодействия, оказывающие влияние на озанимод, применяемый одновременно с другими ЛС

Нет данных.

Инфекции

Риск развития инфекций

Применение озанимода вызывает среднее снижение количества лимфоцитов в периферической крови примерно до 45% от исходного значения из-за обратимой секвестрации лимфоцитов в лимфоидных тканях (см. «Фармакология»). Поэтому при применении озанимода может повышаться восприимчивость к инфекциям, в том числе к тяжелым. У пациентов, получавших терапию озанимодом, наблюдались угрожающие жизни и редко развивающиеся инфекции, приводящие к летальному исходу.

Перед началом терапии озанимодом необходимо проанализировать результаты недавно проведенного (т.е. в течение 6 мес или после прекращения предшествующей терапии рассеянного склероза или язвенного колита) общего клинического анализа крови, включающего подсчет количества лимфоцитов.

У пациентов с активной формой инфекции начало терапии озанимодом следует отложить до разрешения инфекции.

В ходе исследований MS 1 и MS 2 (по применению озанимода для лечения рассеянного склероза) показатели общей частоты развития инфекций и частоты развития тяжелых инфекций у пациентов, получавших терапию озанимодом, были сходны с таковыми у пациентов, получавших терапию интерфероном бета-1а (35% по сравнению с 34% и 1% по сравнению с 0,8% соответственно). В ходе исследований UC 1 и UC 3 (по применению озанимода для лечения язвенного колита) показатели общей частоты развития инфекций и частоты развития тяжелых инфекций у пациентов, получавших терапию озанимодом, были сходны с таковыми у пациентов в группе плацебо (9,9% по сравнению с 10,7% и 0,8% по сравнению с 0,4% соответственно). В ходе исследования UC 2 показатели общей частоты развития инфекций у пациентов, получавших терапию озанимодом, были выше по сравнению с таковыми у пациентов в группе плацебо (23% по сравнению с 12%), а показатели частоты развития тяжелых инфекций были сходны (0,9% по сравнению с 1,8%).

Применение озанимода повышает риск развития вирусных инфекций верхних дыхательных путей, инфекций мочевыводящих путей и герпесвирусных инфекций (см. «Побочные действия»).

В ходе исследований MS 1 и MS 2 процент пациентов, получавших терапию озанимодом, у которых наблюдалось снижение количества лимфоцитов до <0,2×10⁹/л, составлял 3,3%. Процент пациентов, получавших терапию озанимодом, с количеством лимфоцитов <0,2×10⁹/л составлял 2% в ходе исследований UC 1 и UC 3, и 2,3% — в ходе исследования UC 2. При продолжении терапии озанимодом такие показатели количества лимфоцитов, как правило, возвращались к значениям >0,2×10⁹/л. После прекращения терапии озанимодом в дозе 0,92 мг медиана периода времени, в течение которого показатель количества лимфоцитов в периферической крови возвращался к диапазону нормальных значений, составляла 30 дней, при этом примерно у 80–90% пациентов этот показатель находился в диапазоне нормальных значений в течение 3 мес (см. «Фармакология»).

В случае развития у пациента тяжелой инфекции следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии озанимодом.

Поскольку после прекращения терапии для элиминации озанимода из организма может потребоваться до 3 мес, в течение всего этого периода необходимо продолжать наблюдение пациентов на предмет развития инфекции.

Инфекция вируса герпеса. В ходе клинических исследований по применению озанимода наблюдались случаи локализованной инфекции вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса и вируса простого герпеса).

В ходе исследований MS 1 и MS 2 о случаях развития опоясывающего герпеса как побочного эффекта сообщалось у 0,6% пациентов, получавших терапию озанимодом в дозе 0,92 мг, и у 0,2% пациентов, получавших терапию интерфероном бета-1а.

В ходе исследований UC 1 и UC 3 о случаях развития опоясывающего герпеса сообщалось у 0,4% пациентов, получавших терапию озанимодом, и ни у одного пациента в группе плацебо. В ходе исследования UC 2 о случаях развития опоясывающего герпеса сообщалось у 2,2% пациентов, получавших терапию озанимодом, и у 0,4% пациентов в группе плацебо. Ни один из этих случаев не был оценен как серьезный или диссеминированный.

При применении модуляторов рецепторов S1P сообщалось о случаях развития энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса, и менингита, вызванного вирусом ветряной оспы (Varicella zoster virus). У пациентов, у которых отсутствует подтвержденный врачом анамнез ветряной оспы или отсутствует документальное подтверждение о получении полного курса вакцинации против вируса ветряной оспы, перед началом терапии озанимодом следует провести анализ на выявление антител к вирусу ветряной оспы (см. Вакцинация).

Криптококковая инфекция. При применении модуляторов рецепторов S1P сообщалось о случаях развития криптококкового менингита с летальным исходом и диссеминированной криптококковой инфекции. Врачам следует быть внимательными в отношении клинических симптомов или признаков криптококкового менингита. Пациенты с симптомами или признаками, соответствующими криптококковой инфекции, должны пройти незамедлительное диагностическое обследование и получить лечение. Терапию озанимодом следует временно прекратить до исключения криптококковой инфекции. В случае подтверждения диагноза криптококкового менингита следует начать соответствующее лечение.

Предшествующее и сопутствующее применение противоопухолевых, некортикостероидных иммунодепрессивных или иммуномодулирующих ЛС

В ходе клинических исследований по применению озанимода для лечения рассеянного склероза и язвенного колита пациенты, получавшие терапию озанимодом, не должны были одновременно получать терапию противоопухолевыми, некортикостероидными иммунодепрессивными или иммуномодулирующими ЛС, применяемыми при лечении рассеянного склероза и язвенного колита. Ожидается, что одновременное применение озанимода с каким-либо из ЛС такого типа повысит риск иммуносупрессии. В ходе исследований по применению озанимода для лечения язвенного колита было разрешено одновременное применение кортикостероидов, которое, по-видимому, не оказывало влияния на безопасность или эффективность озанимода (см. Клинические исследования). При одновременном применении с противоопухолевыми, иммуномодулирующими или иммунодепрессивными ЛС (включая кортикостероиды) следует соблюдать осторожность в связи с риском аддитивного воздействия на иммунную систему во время проведения такой терапии. При переходе с применения иммунодепрессивных ЛС на терапию озанимодом следует учитывать продолжительность их воздействия и механизм действия, чтобы избежать нежелательного аддитивного иммунодепрессивного эффекта.

Вакцинация

У пациентов, у которых отсутствует подтвержденный врачом анамнез ветряной оспы или документальное подтверждение о получении полного курса вакцинации против вируса ветряной оспы, перед началом терапии озанимодом следует провести анализ на выявление антитела к вирусу ветряной оспы. У пациентов с отрицательным результатом анализа на антитела перед началом терапии озанимодом рекомендуется проведение полного курса вакцинации против ветряной оспы, после завершения которого начало применения озанимода следует отложить на 4 нед, чтобы обеспечить достижение полного эффекта от вакцинации.

Какие-либо доступные клинические данные об эффективности и безопасности проведения вакцинации у пациентов, получающих терапию озанимодом, отсутствуют. Вакцинация может быть менее эффективной, если ее проводить во время терапии озанимодом.

В случае если требуется проведение иммунизации живой аттенуированной вакциной, ее следует проводить по крайней мере за 1 мес до начала терапии озанимодом. Применения живых аттенуированных вакцин во время и в течение 3 мес после прекращения терапии озанимодом следует избегать.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия представляет собой оппортунистическую вирусную инфекцию головного мозга, вызываемую вирусом JC (John Cunningham Virus, JCV), которая, как правило, наблюдается у иммунокомпрометированных пациентов и обычно приводит к летальному исходу или тяжелой форме инвалидизации. Типичные симптомы, ассоциированные с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией, разнообразны, прогрессируют в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость одной стороны тела или снижение двигательной способности конечностей, нарушения зрения, а также изменения мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности.

О случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии сообщалось у пациентов, получавших терапию модуляторами рецепторов S1P, включая озанимод, и другими ЛС для лечения рассеянного склероза и язвенного колита, которые ассоциировались с некоторыми факторами риска (например, пациенты с ослабленным иммунитетом, политерапия иммунодепрессантами, длительность применения). На основании данных, полученных у пациентов с рассеянным склерозом, более продолжительное лечение повышает риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию модуляторами рецепторов S1P, и большинство случаев развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии наблюдалось у пациентов, получавших терапию модуляторами рецепторов S1P в течение по крайней мере 18 мес. Врачам следует быть внимательными в отношении клинических симптомов или результатов МРТ, которые могут указывать на прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию. Изменения на МР-томограммах могут появляться до появления клинических признаков или симптомов. При подозрении на развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии терапию озанимодом следует временно прекратить до исключения диагноза прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии путем соответствующей диагностической оценки.

В случае если диагноз прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии подтверждается, терапию озанимодом следует окончательно прекратить.

О случаях развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета сообщалось у пациентов с рассеянным склерозом, получавших терапию модуляторами рецепторов S1P, у которых развилась прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и которые впоследствии прекратили лечение. Воспалительный синдром восстановления иммунитета проявляется как ухудшение клинического состояния пациента, которое может быть быстрым и привести к тяжелым неврологическим осложнениям или летальному исходу, и часто сопровождается характерными изменениями на МРТ. Как правило, начало развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета у пациентов с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией наблюдалось в течение нескольких месяцев после прекращения терапии модуляторами рецепторов S1P. Необходимо проведение мониторинга развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета и соответствующего лечения ассоциированного с ним воспаления.

Брадиаритмия и замедление AV-проводимости

Поскольку начало применения озанимода может привести к транзиторному снижению показателей ЧСС и замедлению AV-проводимости, для достижения поддерживающей дозы озанимода следует использовать схему постепенного увеличения дозы (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакология»).

Применение озанимода не изучалось у пациентов:

- с инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, инсультом, транзиторной ишемической атакой или декомпенсированной сердечной недостаточностью, требующей госпитализации, в анамнезе в течение последних 6 мес;

- сердечной недостаточностью III/IV класса по классификации NYHA;

- нарушениями сердечной проводимости или ритма, включая синдром слабости синусного узла, значимое удлинение интервала QT (QTcF>450 мс у пациентов мужского и >470 мс у пациентов женского пола), факторы риска удлинения интервала QT или другие нарушения проводимости или заболевания сердца, которые, по мнению лечащего врача, могут подвергать риску здоровье пациента;

- другими предсуществующими заболеваниями сердца стабильного течения при отсутствии заключения врача-кардиолога;

- нелеченым тяжелым синдромом апноэ во сне;

- ЧСС в покое менее 55 уд./мин на исходном уровне.

Снижение показателя ЧСС

Начало применения озанимода может привести к транзиторному снижению показателей ЧСС. После приема начальной дозы 0,23 мг озанимода наибольшее среднее снижение показателя ЧСС по сравнению с исходным уровнем наблюдалось на 5-м ч 1-го дня (снижение на 1,2 уд./мин в исследованиях MS 1 и MS 2 (по применению озанимода для лечения рассеянного склероза) и на 0,7 уд./мин в исследованиях UC 1 и UC 3 (по применению озанимода для лечения язвенного колита), и возвращалось к показателям, близким к значениям исходного уровня, на 6-м ч. При дальнейшем постепенном повышении дозы максимальное влияние озанимода на показатель ЧСС наблюдалось на 8-й день. Практическая ценность проведения мониторинга воздействия первой дозы на сердце при начале терапии озанимодом у пациентов с характеристиками, сходными с таковыми у пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях по применению озанимода, неясна. Случаев снижения ЧСС до <40 уд./мин не наблюдалась. Начало терапии озанимодом без периода титрования дозы может привести к большему снижению показателя ЧСС (см. «Способ применения и дозы»).

В ходе исследований MS 1 и MS 2 о случаях развития брадикардии в день начала лечения сообщалось у 0,6% пациентов, получавших терапию озанимодом, по сравнению с отсутствием таких случаев среди пациентов, получавших терапию интерфероном бета-1a. После 1-го дня частота развития брадикардии составляла 0,8% у пациентов, получавших терапию озанимодом, по сравнению с 0,7% у пациентов, получавших терапию интерфероном бета-1a. В ходе исследований UC 1 и UC 3 о случаях развития брадикардии в день начала лечения сообщалось у 1 (0,2%) пациента, получавшего терапию озанимодом, по сравнению с отсутствием таких случаев среди пациентов в группе плацебо. После 1-го дня о случаях развития брадикардии сообщалось у 1 (0,2%) пациента, получавшего терапию озанимодом. В ходе исследования UC 2 о случаях развития брадикардии не сообщалось.

Замедление AV-проводимости

Начало применения озанимода может привести к транзиторному замедлению AV-проводимости. У здоровых добровольцев при показателях экспозиции озанимода, превышающих таковые при применении в рекомендуемой дозе без периода титрования дозы, наблюдались AV-блокады 1-й и 2-й степени I типа; однако в ходе исследований MS 1 и MS 2, а также исследований UC 1 и UC 3 с периодом титрования дозы о случаях AV-блокады 2-й степени Мобитца типа II или 3-й степени у пациентов, получавших терапию озанимодом, не сообщалось.

Необходимо получить консультацию врача-кардиолога при рассмотрении вопроса о проведении терапии озанимодом у пациентов в следующих случаях:

- при значимом удлинении интервала QT (QTcF >450 мс у пациентов мужского и >470 мс у пациентов женского пола);

- аритмиях, требующих проведения терапии антиаритмическими ЛС класса IA или III;

- ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, наличии в анамнезе остановки сердца или инфаркта миокарда, нарушениях мозгового кровообращения и неконтролируемой АГ;

- наличии в анамнезе AV-блокады 2-й степени Мобитца типа II или выше, синдрома слабости синусного узла или синоатриальной блокады сердца (см. «Противопоказания»).

Поражение печени

В ходе пострегистрационного периода у пациентов, получавших терапию озанимодом, наблюдались случаи клинически значимого поражения печени, включая острую печеночную недостаточность, требующую трансплантации. Признаки поражения печени, включая повышение активности печеночных ферментов и уровня общего билирубина в сыворотке крови, наблюдались уже через 10 дней после приема первой дозы озанимода.

В ходе исследований MS 1 и MS 2 (по применению озанимода для лечения рассеянного склероза) повышение активности АЛТ до уровня 5ВГН или более наблюдалось у 1,6% пациентов, получавших терапию озанимодом в дозе 0,92 мг, и у 1,3% пациентов, получавших терапию интерфероном бета-1а. Повышение активности до уровня 3ВГН или более наблюдалось у 5,5% пациентов, получавших терапию озанимодом, и у 3,1% пациентов, получавших терапию интерфероном бета-1а. Медиана периода времени до повышения активности до уровня 3ВГН составляла 6 мес. Большинство (79%) пациентов продолжали получать терапию озанимодом, и снижение показателей до уровня <3ВГН наблюдалось в течение приблизительно 2–4 нед. Терапия озанимодом была прекращена при подтвержденном повышении активности ферментов до уровня >5ВГН. В целом, среди пациентов с рассеянным склерозом частота прекращения терапии по причине повышения активности печеночных ферментов составляла 1,1% у пациентов, получавших терапию озанимодом в дозе 0,92 мг, и 0,8% у пациентов, получавших терапию интерфероном бета-1а.

В ходе исследования UC 1 (по применению озанимода для лечения язвенного колита) повышение активности АЛТ до уровня 5ВГН или более наблюдалось у 0,9% пациентов, получавших терапию озанимодом в дозе 0,92 мг, и у 0,5% пациентов в группе плацебо, а в ходе исследования UC 2 повышение активности наблюдалось у 0,9% пациентов и ни у одного пациента соответственно. В ходе исследования UC 1 среди пациентов с язвенным колитом повышение активности АЛТ до уровня 3ВГН или более наблюдалось у 2,6% пациентов, получавших терапию озанимодом в дозе 0,92 мг, и у 0,5% пациентов в группе плацебо, а в ходе исследования UC 2 повышение активности наблюдалось у 2,3% пациентов и ни у одного пациента соответственно. В ходе контролируемых и неконтролируемых исследований с участием пациентов с язвенным колитом большинство (96%) пациентов с уровнем активности АЛТ >3ВГН продолжали получать терапию озанимодом, и снижение показателей до уровня <3ВГН наблюдалось в течение приблизительно 2–4 нед. В целом в ходе контролируемых исследований с участием пациентов с язвенным колитом частота прекращения терапии по причине повышения активности печеночных ферментов составляла 0,4% у пациентов, получавших терапию озанимодом в дозе 0,92 мг, и 0% у пациентов в группе плацебо.

Пациенты с уровнем активности АСТ или АЛТ >1,5ВГН были исключены из участия в исследованиях MS 1 и MS 2, а с уровне активности >2ВГН — из участия в исследованиях UC 1 и UC 3. Какие-либо данные, позволяющие установить, что пациенты с предсуществующими заболеваниями печени при применении озанимода подвергаются повышенному риску увеличения биохимических показателей функции печени, отсутствуют. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс A или B по классификации Чайлд-Пью) необходима коррекция дозы озанимода (см. «Способ применения и дозы»), а у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) применение озанимода не рекомендуется (см. Особые группы пациентов).

Перед началом терапии озанимодом, если такие данные за последние 6 мес недоступны, следует определить показатели активности трансаминаз и уровня билирубина. Контроль показателей активности трансаминаз и уровня общего билирубина следует проводить периодически во время терапии озанимодом и в течение 2 мес после ее прекращения.

Необходимо наблюдать пациентов на предмет выявления признаков и симптомов любого поражения печени. У пациентов, у которых развиваются симптомы, указывающие на нарушение функции печени, такие как необъяснимая тошнота, рвота, абдоминальная боль, повышенная утомляемость, анорексия или желтуха и/или потемнение мочи, следует незамедлительно провести анализ на определение уровня активности ферментов печени и временно прекратить терапию озанимодом. В случае если установить возможную альтернативную причину появления признаков и симптомов не удается, возобновлять терапию озанимодом не следует, поскольку такие пациенты подвержены риску развития тяжелого лекарственноиндуцированного поражения печени.

Риск для плода

Адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Согласно результатам исследований на животных, применение озанимода может оказывать негативное влияние на плод (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). Поскольку для элиминации озанимода из организма требуется приблизительно 3 мес, женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции для предотвращения наступления беременности во время терапии озанимодом и в течение 3 мес после ее прекращения (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Повышение АД

В ходе исследований MS 1 и MS 2 (по применению озанимода для лечения рассеянного склероза) у пациентов, получавших терапию озанимодом, среднее повышение показателей сАД составляло приблизительно 1–2 мм рт. ст. по сравнению с таковыми у пациентов, получавших терапию интерфероном бета-1а, при отсутствии влияния на показатели дАД. Повышение показателей сАД было впервые выявлено примерно через 3 мес терапии и сохранялось на протяжении всего курса лечения. О развитии АГ как о побочном эффекте сообщалось у 3,9% пациентов, получавших терапию озанимодом в дозе 0,92 мг, и у 2,1% пациентов, получавших терапию интерфероном бета-1а. У 2 пациентов, получавших терапию озанимодом в рамках исследования MS 1, и у 1 пациента, получавшего терапию интерфероном бета-1а в рамках исследования MS 2, развился гипертонический криз, на который, очевидно, не оказывало влияние применение сопутствующих ЛС.

Среднее повышение показателей сАД и дАД у пациентов с язвенным колитом, получавших терапию озанимодом было сходно с таковым у пациентов с рассеянным склерозом. В ходе исследований UC 1 и UC 3 (по применению озанимода для лечения язвенного колита) среднее повышение показателей сАД по сравнению с исходным уровнем составляло 3,7 мм рт.ст. у пациентов, получавших терапию озанимодом, и 2,3 мм рт.ст. у пациентов в группе плацебо. В ходе исследования UC 2 среднее повышение показателей сАД по сравнению с исходным уровнем составляло 5,1 мм рт.ст. у пациентов, получавших терапию озанимодом, и 1,5 мм рт.ст. у пациентов в группе плацебо. Какого-либо влияния на показатели дАД не наблюдалось. О развитии АГ как о побочном эффекте в ходе исследований UC 1 и UC 3 сообщалось у 1,2% пациентов, получавших терапию озанимодом в дозе 0,92 мг, и ни у одного пациента в группе плацебо, а в ходе исследования UC 2 — у 2,2% и 2,2% пациентов соответственно. О случаях развития гипертонического криза сообщалось у 2 пациентов, получавших терапию озанимодом, и у 1 пациента в группе плацебо.

Во время терапии озанимодом следует контролировать показатели АД и проводить соответствующее лечение.

Респираторные осложнения

У пациентов с рассеянным склерозом, получавших терапию озанимодом, наблюдалось дозозависимое снижение абсолютного значения ОФВ₁ уже через 3 мес после начала лечения. По результатам анализа объединенных данных исследований MS 1 и MS 2 с участием пациентов с рассеянным склерозом, через 12 мес снижение абсолютного значения ОФВ₁ от исходного уровня у пациентов, получавших терапию озанимодом, по сравнению с таковым у пациентов, получавших терапию интерфероном бета-1а, составляло 60 мл (95% ДИ: −100; −20). Средняя разница в процентах от прогнозируемого ОФВ₁ через 12 мес между пациентами, получавшими терапию озанимодом, и пациентами, получавшими терапию интерфероном бета-1а, составляла 1,9% (95% ДИ: −2,9; −0,8). В анализе объединенных данных, сравнивающем пациентов, получавших терапию озанимодом, с пациентами, получавшими терапию интерфероном бета-1а, на 3-м мес также наблюдалось дозозависимое снижение показателя форсированной жизненной емкости легких (абсолютное значение и % от прогнозируемого значения) (60 мл, 95% ДИ: −110; −10) и 1,4%, 95% ДИ: −2,6; −0,2), хотя в других временных точках значимого снижения не наблюдалось. Информации для определения обратимости снижения показателей ОФВ₁ или форсированной жизненной емкости легких после прекращения терапии недостаточно. В ходе исследования MS 1 1 пациент прекратил терапию озанимодом по причине возникновения одышки.

В ходе исследования UC 1 (по применению озанимода для лечения язвенного колита) через 10 нед средняя разница в снижении абсолютного значения ОФВ₁ от исходного уровня у пациентов, получавших терапию озанимодом, по сравнению с таковым у пациентов в группе плацебо, составляла 22 мл (95% ДИ: −84; 39). Средняя разница в процентах от прогнозируемого нормального значения (Percent Predicted Normal, PPN) ОФВ₁ через 10 нед между пациентами, получавшими терапию озанимодом, и пациентами, получавшими плацебо, составляла 0,8% (95% ДИ: −2,6; 1,0). Разница в снижении показателей форсированной жизненной емкости легких (абсолютное значение и % от прогнозируемого нормального значения), наблюдаемая на 10-й нед в ходе исследования UC 1, при сравнении пациентов, получавших терапию озанимодом, с пациентами, получавшими плацебо, составляла 44 мл (95% ДИ: −114; 26) и 0,5% (95% ДИ: −2,3; 1,2) соответственно. Информации для определения обратимости наблюдаемого снижения показателей ОФВ₁ или форсированной жизненной емкости легких после прекращения терапии озанимодом, а также для определения возможного прогрессирования этих изменений при дальнейшем применении озанимода, недостаточно.

При наличии клинических показаний во время терапии озанимодом следует проводить спирометрическую оценку функции дыхания.

Макулярный отек

Применение модуляторов рецепторов S1P, включая озанимод, ассоциировано с повышенным риском развития макулярного отека. До начала терапии озанимодом необходимо провести обследование глазного дна, включая макулу. Осмотр глазного дна, включая макулу, следует проводить периодически во время терапии и при любых изменениях зрения.

В ходе исследований MS 1 и MS 2 (по применению озанимода для лечения рассеянного склероза) макулярный отек наблюдался у 0,3% пациентов, получавших терапию озанимодом, и у 0,3% пациентов, получавших терапию интерфероном бета-1а. Среди пациентов с язвенным колитом, получавших терапию озанимодом, макулярный отек наблюдался в общей сложности у 1 (0,2%) пациента в ходе исследований UC 1 и UC 3 (по применению озанимода для лечения язвенного колита) и у 1 (0,4%) пациента в ходе исследования UC 2, и ни у одного пациента в группах плацебо.

Продолжение терапии озанимодом у пациентов с макулярным отеком не оценивалось. Макулярный отек, сохраняющийся в течение длительного периода времени (например, 6 мес), может привести к необратимой потере зрения. В случае развития макулярного отека следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии озанимодом; такое решение должно включать оценку ожидаемых преимуществ и возможных рисков для каждого конкретного пациента. Риск рецидива после возобновления терапии озанимодом не оценивался.

Макулярный отек у пациентов с увеитом или сахарным диабетом в анамнезе

Пациенты с увеитом или сахарным диабетом в анамнезе подвергаются повышенному риску развития макулярного отека во время терапии озанимодом.

Злокачественные новообразования кожи

Пациенты, получающие терапию модуляторами рецепторов S1P, подвергаются повышенному риску развития злокачественных новообразований кожи (включая базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак и меланому). У пациентов, получавших терапию озанимодом, сообщалось о случаях развития базальноклеточного рака, плоскоклеточного рака и меланомы; в ходе контролируемых исследований сообщалось о случаях развития меланомы и базальноклеточного рака (см. «Побочные действия»). У пациентов, получавших терапию модуляторами рецепторов S1P в рамках их пострегистрационного периода применения, также сообщалось о случаях развития саркомы Капоши и карциномы Меркеля.

У всех пациентов, особенно у пациентов с факторами риска развития рака кожи, осмотр кожного покрова рекомендуется проводить до или вскоре после начала терапии и периодически в дальнейшем. Врачам и пациентам рекомендуется с должным вниманием относиться к подозрительными очагам поражения кожи. При обнаружении подозрительного очага поражения кожи необходимо незамедлительно провести обследование. Как правило, пациентам с повышенным риском развития рака кожи рекомендуется ограничивать воздействие солнечного света и УФ-излучения путем ношения защитной одежды и использования солнцезащитного крема широкого спектра действия с высоким фактором защиты. Сопутствующее проведение фототерапии с использованием УФ-излучения спектра B или фотохимиотерапии (PUVA-терапия; Psoralen + UltraViolet A, псорален + УФ-излучение спектра A) у пациентов, получающих терапию озанимодом, не рекомендуется.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

О случаях развития синдрома задней обратимой энцефалопатии у пациентов, получавших терапию модуляторами рецепторов S1P, сообщалось редко. В ходе контролируемых клинических исследований по применению озанимода для лечения рассеянного склероза сообщалось об 1 случае развития синдрома задней обратимой энцефалопатии. В случае если у пациента, получающего терапию озанимодом, развиваются какие-либо неожиданные неврологические или психиатрические симптомы/признаки (например, когнитивные расстройства, изменения поведения, корковые расстройства зрения или любые другие неврологические корковые симптомы/признаки), какие-либо симптомы/признаки, указывающие на повышение ВЧД или ускоренное ухудшение неврологического состояния, врач должен незамедлительно назначить полное физикальное и неврологическое обследование и рассмотреть возможность проведения МРТ. Симптомы синдрома задней обратимой энцефалопатии обычно обратимы, но могут развиться в ишемический инсульт или внутримозговое кровоизлияние. Несвоевременная диагностика и лечение могут привести к необратимым неврологическим последствиям. При подозрении на синдром задней обратимой энцефалопатии терапию озанимодом следует прекратить.

Неожидаемые аддитивные иммунодепрессивные эффекты от предшествующей терапии иммунодепрессивными или иммуномодулирующими ЛС

При переходе с терапии ЛС с пролонгированным иммунным эффектом необходимо учитывать показатели T_1/2 и механизм действия этих ЛС, чтобы избежать нежелательного аддитивного иммунодепрессивного эффекта и в то же время свести к минимуму риск реактивации заболевания при начале терапии озанимодом.

Начинать терапию озанимодом после применения алемтузумаба не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Значительное усиление инвалидизации при рассеянном склерозе после прекращения терапии озанимодом

При лечении рассеянного склероза после прекращения терапии модуляторами рецепторов S1P о случаях тяжелого обострения заболевания, включая рецидив заболевания, сообщалось редко. Следует учитывать возможность тяжелого обострения заболевания после прекращения терапии озанимодом. После прекращения терапии озанимодом пациентов следует наблюдать на предмет значительного усиления инвалидизации, и при необходимости следует назначать соответствующее лечение.

Пациентов с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией после прекращения терапии озанимодом следует наблюдать на предмет развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета (см. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия).

Влияние на иммунную систему после прекращения терапии озанимодом

После прекращения терапии озанимодом медиана периода времени, в течение которого показатель количества лимфоцитов в периферической крови возвращался к диапазону нормальных значений, составляла 30 дней, при этом примерно у 80–90% пациентов этот показатель находился в диапазоне нормальных значений в течение 3 мес (см. «Фармакология»). Применение иммунодепрессантов в этот период может привести к аддитивному эффекту на иммунную систему, поэтому следует соблюдать осторожность при начале применения других ЛС через 4 нед после приема последней дозы озанимода (см. «Взаимодействие»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения озанимода у детей не установлены.

Пожилой возраст. Клинические исследования озанимода не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых пациентов. Какой-либо клинически значимой разницы в показателях фармакокинетических параметров озанимода и метаболита CC112273 в зависимости от возраста не наблюдалось (см. «Фармакология»). Пациентов пожилого возраста необходимо наблюдать на предмет возникновения побочных эффектов со стороны сердца и печени, поскольку у таких пациентов более часто наблюдается снижение функции сердца и печени.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести показатели экспозиции озанимода и его активных метаболитов выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев в контрольных группах (см. «Фармакология»), что может увеличить риск возникновения побочных эффектов. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести необходима коррекция дозы озанимода (см. «Способ применения и дозы»).

Показатели фармакокинетических параметров озанимода и его активных метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не оценивали, поэтому применение озанимода у таких пациентов не рекомендуется.

rxlist.com, 2026.