Меркаптопурин (Mercaptopurinum) описание

• Структурная формула
• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Меркаптопурин
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Меркаптопурин
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Меркаптопурин
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Меркаптопурин

Меркаптопурин является аналогом пуриновых оснований аденина и гипоксантина.

Механизм действия

Меркаптопурин является аналогом пурина, который подвергается внутриклеточному транспорту и активации с образованием метаболитов, включая тигуаниновые нуклеотиды (ThioGuanine Nucleotide, TGN). Включение тигуаниновых нуклеотидов в ДНК или РНК приводит к остановке клеточного цикла и гибели клеток. Тигуаниновые нуклеотиды и другие метаболиты меркаптопурина также являются ингибиторами синтеза пуринов de novo и взаимопревращений пуриновых нуклеотидов. Меркаптопурин проявлял цитотоксическое действие в отношении пролиферирующих раковых клеток in vitro и обладал противоопухолевой активностью в мышиных моделях опухолей. Неизвестно, какие из биохимических эффектов меркаптопурина и его метаболитов непосредственно или преимущественно ответственны за гибель клеток.

Фармакодинамика

Взаимосвязь между действием и ответной реакцией

Взаимосвязь между действием и ответной реакцией и временная динамика фармакодинамического ответа для меркаптопурина неизвестны.

Фармакокинетика

У здоровых взрослых добровольцев после перорального приема однократной дозы 50 мг меркаптопурина натощак средний показатель AUC_0–inf составлял 129 нг·ч/мл, а C_max — 69 нг/мл.

Всасывание

Влияние приема пищи. Было показано, что одновременное применение с пищей снижает показатели экспозиции меркаптопурина.

Распределение

Показатель V_d обычно превышает общий объем воды в организме. Меркаптопурин проникает в спинномозговую жидкость в незначительных количествах.

Связывание с белками плазмы крови составляет в среднем 19% в диапазоне концентраций от 10 до 50 мкг/мл (показатели концентрации, которые достигаются только при в/в введении меркаптопурина в дозах, превышающих 5–10 мг/кг).

Элиминация

После перорального приема однократной дозы показатель T_1/2 составляет менее 2 ч.

Метаболизм. Меркаптопурин инактивируется двумя основными путями. Первый путь инактивации — метилирование тиола, который катализируется полиморфным ферментом тиопурин S-метилтрансферазой (TPMT), с образованием неактивного метаболита метилмеркаптопурина. Второй путь инактивации — окисление, катализируемое ксантиноксидазой. Продуктом окисления является неактивный метаболит 6-тиомочевая кислота.

Выведение. После перорального применения меченного радиоактивным изотопом меркаптопурина 46% от дозы выводилось с мочой (в виде исходного вещества и метаболитов) в течение первых 24 ч.

Фармакогеномика

Опубликованные результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что у пациентов со сниженной активностью тиопурин-S-метилтрансферазы (TPMT) или нуклеотиддифосфатазы (NUDT15), получающих стандартные дозы меркаптопурина, в клетках накапливаются избыточные концентрации активных тигуаниновых нуклеотидов (6-TGN), и такие пациенты подвергаются более высокому риску развития тяжелой миелосупрессии. В ходе одного исследования с участием 1028 детей с острым лимфобластным лейкозом приблизительная переносимая доза меркаптопурина для пациентов с недостаточностью TPMT и/или NUDT15, получающих поддерживающую терапию меркаптопурином (как % от запланированной дозы), была следующей: гетерозиготы либо по гену TPMT, либо по гену NUDT15 — 50–90%; гетерозиготы по TPMT и NUDT15 — 30–50%; гомозиготы либо по TPMT, либо по NUDT15 — 5–10%.

Приблизительно 0,3% (1:300) пациентов европеоидной или негроидной расы имеют два нефункциональных аллельных варианта гена TPMT, у таких пациентов активность фермента TPMT низкая или отсутствует (гомозиготная недостаточность или медленные метаболизаторы); приблизительно 10% пациентов имеют один нефункциональный аллельный вариант гена TPMT, приводящий к промежуточной активности фермента TPMT (гетерозиготная недостаточность или промежуточные метаболизаторы). В 95% случаев у пациентов определяются аллельные варианты TPMT*2, TPMT*3A и TPMT*3C, приводящие к снижению активности фермента TPMT.

Недостаточность фермента NUDT15 выявляется у <1% пациентов европеоидной или негроидной расы. Среди пациентов восточноазиатского происхождения (т.е. китайцев, японцев, вьетнамцев) у 2% пациентов определяются два нефункциональных аллельных варианта гена NUDT15, а приблизительно у 21% — один нефункциональный аллельный вариант. Наиболее часто встречается мутация p.R139C гена NUDT15 (присутствующая на аллелях *2 и *3), но наблюдались и другие, менее распространенные нефункциональные аллельные варианты гена NUDT15.

При интерпретации результатов фенотипического тестирования, используемого для определения уровня тиопуриновых нуклеотидов или активности фермента TPMT в эритроцитах, следует учитывать всю клиническую информацию, поскольку некоторые одновременно применяемые ЛС могут оказывать влияние на показатели активности фермента TPMT в крови, а кровь, полученная в результате недавно проведенных переливаний, может искажать показатели фактической активности фермента TPMT у пациентов (см. «Меры предосторожности»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Меркаптопурин является канцерогеном для животных.

Меркаптопурин вызывает хромосомные аберрации в клетках животных и человека и индуцирует доминантные летальные мутации в половых клетках самцов мышей.

Меркаптопурин может снижать фертильность. У самок, которые систематически получали низкие дозы меркаптопурина в период беременности, выжившие в потомстве самки считались бесплодными, или, если беременность у них наступала, пометы были малочисленными и мертвых плодов было больше по сравнению с аналогичными параметрами у животных контрольной группы.

Острый лимфобластный лейкоз

Меркаптопурин показан для лечения взрослых пациентов и детей с острым лимфобластным лейкозом в составе поддерживающего режима комбинированной химиотерапии.

Нет.

Беременность

Обзор рисков. Меркаптопурин может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности (см. «Фармакология»). У беременных женщин, получающих терапию меркаптопурином, частота случаев невынашивания беременности и мертворождений повышается (см. Данные, полученные у человека). Необходимо информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные у человека. У женщин, получающих терапию меркаптопурином в I триместре беременности, повышается частота случаев невынашивания беременности; риск возникновения пороков развития у детей, переживших воздействие в I триместре, неизвестен. В серии случаев, из 28 женщин, получавших терапию меркаптопурином после I триместра беременности, 3 женщины умерли до родов, 1 — родила мертвого ребенка, и у 1 — беременность была прервана; случаев плода с врожденными пороками развития не было.

Данные, полученные на животных. Меркаптопурин вызывал эмбриолетальность и оказывал тератогенное действие у нескольких видов животных (крыс, мышей, кроликов и хомячков) при применении в дозах ниже рекомендуемой дозы для человека.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии меркаптопурина или его метаболитов в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. В связи с потенциальным риском развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормление грудью не рекомендуется во время терапии меркаптопурином и в течение 1 нед после приема последней дозы.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Меркаптопурин может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности (см. Беременность).

Диагностика беременности. До начала терапии меркаптопурином женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности (см. Беременность).

Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии меркаптопурином и в течение 6 мес после приема последней дозы.

Контрацепция (мужчины). На основании результатов генотоксичности пациентам-мужчинам, имеющим женщин-партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии меркаптопурином и в течение 3 мес после приема последней дозы (см. Доклиническая токсикология).

Бесплодие (женское и мужское). На основании результатов исследований на животных, применение меркаптопурина может снижать фертильность самцов и самок (см. Доклиническая токсикология). Долгосрочные эффекты влияния меркаптопурина на фертильность обоих полов, включая обратимость этого влияния, не изучались.

Перорально.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза меркаптопурина, применяемого в составе поддерживающего режима комбинированной химиотерапии, составляет от 1,5 до 2,5 мг/кг, принимаемая перорально 1 раз/сут. Рекомендуемая доза для пациентов с массой тела менее 17 кг недостижима, поскольку единственная доступная дозировка меркаптопурина (в виде таблеток) составляет 50 мг.

Меркаптопурин принимают постоянно, независимо от приема пищи.

После начала применения меркаптопурина необходимо контролировать показатели общего клинического анализа крови и корректировать его дозу для поддержания абсолютного количества нейтрофилов в желаемом диапазоне значений и при избыточной миелосупрессии. У пациентов с длительной миелосупрессией или повторными эпизодами миелосупрессии следует проводить оценку состояния костного мозга для определения статуса лейкоза и клеточности костного мозга.

У пациентов с тяжелой миелосупрессией или повторными эпизодами миелосупрессии следует определять активность ферментов TPMT и NUDT15.

Следующие клинически значимые побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- миелосупрессия;

- гепатотоксичность;

- иммуносупрессия;

- связанные с лечением злокачественные новообразования;

- синдром активации макрофагов.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Согласно объединенным данным многоцентровых исследований по применению меркаптопурина для лечения острого лимфобластного лейкоза, наиболее часто возникавшим побочным эффектом, наблюдавшимся у >20% пациентов, была миелосупрессия, включая анемию, нейтропению, лимфопению и тромбоцитопению. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у 5–20% пациентов, включали анорексию, тошноту, рвоту, диарею, чувство общего недомогания и кожную сыпь. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у <5% пациентов, включали крапивницу, гиперурикемию, поражения слизистой оболочки полости рта, повышение активности трансаминаз, гипербилирубинемию, гиперпигментацию, инфекции и панкреатит. Поражения слизистой оболочки полости рта больше напоминают кандидоз, чем изъязвления, вызванные антифолиевой терапией. Отсроченные или поздние побочные эффекты включают фиброз печени, гипербилирубинемию, алопецию, фиброз легких, олигоспермию и вторичные злокачественные новообразования (см. «Меры предосторожности»).

При применении меркаптопурина сообщалось о случаях лекарственной лихорадки.

Дополнительные побочные эффекты, о возникновении которых сообщалось у пациентов, получавших терапию меркаптопурином, включали фоточувствительность, гипогликемию и портальную гипертензию.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения меркаптопурина. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием меркаптопурина.

К таким побочным эффектам относится внутрипеченочный холестаз беременных.

Аллопуринол

Аллопуринол может снижать окислительный метаболизм меркаптопурина при первом прохождении через печень за счет ингибирования ксантиноксидазы, что может привести к повышению риска возникновения побочных эффектов меркаптопурина (например, миелосупрессии, тошноты и рвоты) (см. «Меры предосторожности», «Побочные действия»). При одновременном применении с аллопуринолом дозу меркаптопурина следует снизить.

Варфарин

Одновременное применение меркаптопурина и варфарина может снизить антикоагулянтную эффективность варфарина. У пациентов, получающих терапию варфарином, необходимо контролировать показатели МНО и при необходимости корректировать дозу варфарина.

Миелосупрессивные ЛС

Меркаптопурин может вызывать миелосупрессию. Миелосупрессия может усиливаться при одновременном применении меркаптопурина с другими ЛС, вызывающими миелосупрессию. У некоторых пациентов, также получающих терапию триметопримом-сульфаметоксазолом, наблюдалось усиление миелосупрессии. Следует контролировать показатели общего клинического анализа крови и корректировать дозу меркаптопурина при избыточной миелосупрессии (см. «Меры предосторожности»).

Аминосалицилаты

Аминосалицилаты (например, месаламин, олсалазин или сульфасалазин) могут ингибировать активность TPMT, что при одновременном применении с меркаптопурином может повысить риск развития миелосупрессии. При одновременном применении аминосалицилатов и меркаптопурина следует использовать самые низкие возможные дозы каждого ЛС и более часто проводить оценку миелосупрессии (см. «Меры предосторожности»).

Гепатотоксические ЛС

Меркаптопурин может вызывать гепатотоксичность. Гепатотоксичность может усиливаться при одновременном применении меркаптопурина с другими ЛС, вызывающими гепатотоксичность. У пациентов, получающих терапию меркаптопурином одновременно с применением других гепатотоксических ЛС, следует более часто контролировать биохимические показатели функции печени (см. «Меры предосторожности»).

Признаки и симптомы передозировки меркаптопурина могут быть немедленного (анорексия, тошнота, рвота и диарея) или отсроченного типа (миелосупрессия, нарушение функции печени и гастроэнтерит). Не следует ожидать, что проведение диализа будет способствовать выведению меркаптопурина из организма. Гемодиализ считается малоэффективным методом в связи с быстрым внутриклеточным превращением меркаптопурина в активные метаболиты с длительной персистенцией.

Терапию меркаптопурином следует незамедлительно прекратить при возникновении тяжелых или угрожающих жизни побочных эффектов. В случае, если пациент обратился за медицинской помощью сразу после случайной передозировки, может быть целесообразна индукция рвоты.

Миелосупрессия

Наиболее стабильно возникающим дозозависимым побочным эффектом является миелосупрессия, проявляющаяся анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией или каким-либо их сочетанием. Следует контролировать показатели общего клинического анализа крови и корректировать дозу меркаптопурина при чрезмерной миелосупрессии.

У пациентов с тяжелой миелосупрессией или повторными эпизодами миелосупрессии следует рассмотреть возможность проведения анализа на недостаточность TPMT или NUDT15. Генотипирование TPMT или фенотипирование (определение активности фермента TPMT в эритроцитах) и генотипирование NUDT15 позволяют выявить пациентов со сниженной активностью этих ферментов. Пациентам с гетерозиготной или гомозиготной недостаточностью TPMT или NUDT15 может потребоваться снижение дозы меркаптопурина (см. «Фармакология»).

Миелосупрессия может усиливаться при одновременном применении меркаптопурина с аллопуринолом, аминосалицилатами или другими ЛС, вызывающими миелосупрессию (см. «Взаимодействие»). При одновременном применении с аллопуринолом дозу меркаптопурина следует снизить.

Гепатотоксичность

Меркаптопурин оказывает гепатотоксическое действие. Имеются сообщения о случаях летального исхода, связанного с некрозом печени, ассоциированным с применением меркаптопурина. Поражение печени может возникнуть при применении в любой дозе, но, по-видимому, с более высокой частотой наблюдается при применении в дозе, превышающей рекомендуемую. У некоторых пациентов желтуха разрешалась после прекращения терапии меркаптопурином и появлялась снова при возобновлении терапии.

Обычно выявляемая клиническими методами желтуха появляется в начале курса лечения (через 1–2 мес); однако сообщалось о случаях возникновения желтухи уже через 1 нед и даже через 8 лет после начала терапии меркаптопурином. В некоторых случаях гепатотоксичность сопровождалась анорексией, диареей, желтухой, асцитом и кожным зудом. Наблюдались случаи печеночной энцефалопатии.

Контроль показателей активности трансаминаз, ЩФ и уровня билирубина в сыворотке крови следует проводить 1 раз/нед в начале терапии и 1 раз/мес в дальнейшем. У пациентов, получающих терапию меркаптопурином одновременно с другими гепатотоксическими ЛС (см. «Взаимодействие»), или у пациентов с предсуществующими заболевания печени следует более часто контролировать биохимические показатели функции печени. При возникновении гепатотоксичности применение меркаптопурина следует прекратить.

Внутрипеченочный холестаз беременных

В ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о случаях развития внутрипеченочного холестаза беременных у пациенток с воспалительными заболеваниями кишечника, получавших терапию меркаптопурином во время беременности. Меркаптопурин не показан к применению при воспалительных заболеваниях кишечника (см. «Показания»).

В случае развития у беременной женщины внутрипеченочного холестаза беременных терапию меркаптопурином следует прекратить.

Иммуносупрессия

Меркаптопурин обладает иммунодепрессивным действием и может ослаблять иммунный ответ на инфекционные препараты или вакцины. Вследствие иммуносупрессии, ассоциированной с проведением поддерживающей химиотерапии при лечении острого лимфобластного лейкоза, ответ на любую вакцину может быть снижен, и при применении живых вирусных вакцин существует риск развития инфекции. Следует ознакомиться с рекомендациями по иммунизации для иммунокомпрометированных пациентов.

Связанные с лечением злокачественные новообразования

У пациентов, получавших терапию меркаптопурином для лечения воспалительных заболеваний кишечника, сообщалось о случаях развития Т-клеточной лимфомы печени и селезенки; такое применение не получило одобрения. Меркаптопурин демонстрировал наличие мутагенного потенциала у животных и человека, канцерогенного потенциала — у животных, и его применение может повышать риск развития вторичных злокачественных новообразований.

Пациенты, получающие иммунодепрессивную терапию, включая меркаптопурин, подвергаются повышенному риску развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, в особенности рака кожи (меланомного и немеланомного), сарком (Капоши и не относящихся к типу Капоши) и рака шейки матки in situ. Повышенный риск, по-видимому, связан со степенью тяжести и продолжительностью иммуносупрессии. Сообщалось, что прекращение иммуносупрессии может привести к частичной регрессии лимфопролиферативного заболевания.

Поэтому при применении режимов терапии, содержащих несколько иммунодепрессантов (включая тиопурины), следует соблюдать осторожность, поскольку такое лечение может привести к развитию лимфопролиферативных заболеваний, некоторые из которых, по сообщениям, могут быть фатальными. Одновременное применение нескольких иммунодепрессантов повышает риск лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр.

Синдром активации макрофагов

Синдром активации макрофагов (MAS) (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) является известным, угрожающим жизни состоянием, которое может развиться у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в частности с воспалительными заболеваниями кишечника, и при использовании меркаптопурина (неодобренное применение) существует вероятность повышения восприимчивости к развитию такого состояния. При развитии синдрома активации макрофагов или подозрении на его развитие терапию меркаптопурином следует прекратить. Необходим контроль и незамедлительное лечение инфекций, таких как вирус Эпштейна-Барр и ЦМВ, поскольку они, как известно, являются триггерами синдрома активации макрофагов.

Токсичность для эмбриона/плода

Меркаптопурин может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности. У женщин, получавших терапию меркаптопурином в I триместре беременности, сообщалось о повышенной частоте случаев невынашивания беременности. У женщин, получавших терапию меркаптопурином после I триместра беременности, сообщалось о неблагоприятных последствиях для эмбриона/плода, включая выкидыш и мертворождение. Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии меркаптопурином и в течение 6 мес после приема последней дозы. Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии меркаптопурином и в течение 3 мес после приема последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения меркаптопурина были установлены у детей. Применение меркаптопурина у детей подтверждается опубликованными литературными данными и клиническим опытом применения. У детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших терапию меркаптопурином, сообщалось о случаях развития симптоматической гипогликемии. Данные случаи наблюдались у детей в возрасте младше 6 лет или с низким ИМТ.

Пожилой возраст. Клинические исследования по применению меркаптопурина не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых пациентов. Другие сообщения о клиническом опыте применения не выявили различий в ответной реакции между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами. В целом подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, как правило, начиная с нижней границы диапазона дозирования, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также с учетом сопутствующих заболеваний или терапии другими ЛС.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина <50 мл/мин) применять меркаптопурин следует в самой низкой рекомендуемой начальной дозе или с увеличенным до 36–48 ч интервалом дозирования. Для поддержания абсолютного количества нейтрофилов в желаемом диапазоне значений и при возникновении побочных эффектов дозу меркаптопурина следует корректировать.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью применять меркаптопурин следует в самой низкой рекомендуемой начальной дозе. Для поддержания абсолютного количества нейтрофилов в желаемом диапазоне значений и при возникновении побочных эффектов дозу меркаптопурина следует корректировать.

rxlist.com, 2026.