Лираглутид (Liraglutidum) описание

Лираглутид — аналог человеческого ГПП-1, действует как агонист рецептора ГПП-1. Пептидный предшественник лираглутида, полученный с помощью процесса, включающего экспрессию рекомбинантной ДНК у Saccharomyces cerevisiae, разработан как гомологичный на 97% нативному человеческому ГПП-1 путем замены аргинина на лизин в позиции 34. Лираглутид получают путем присоединения жирной (пальмитиновой) кислоты C-16 к спейсеру — глутаминовой кислоте и затем к лизиновому остатку в позиции 26 пептидного предшественника. Молекулярная масса — 3751,2 Да.

Механизм действия

Лираглутид — ацилированный агонист человеческого рецептора ГПП-1, аминокислотная последовательность которого на 97% гомологична эндогенному человеческому ГПП-1 (7–37). ГПП-1 (7–37) составляет <20% от общего циркулирующего эндогенного ГПП-1. Как и ГПП-1 (7–37), лираглутид активирует рецептор ГПП-1, находящийся на поверхности клеточной мембраны и сопряженный с аденилатциклазой посредством стимулирующего G-белка, Gs, в бета-клетках поджелудочной железы. Лираглутид увеличивает уровень внутриклеточного цАМФ, что при повышенных концентрациях глюкозы приводит к высвобождению инсулина. Секреция инсулина по мере снижения концентрации глюкозы в крови и приближения ее к диапазону эугликемии снижается. В зависимости от уровня глюкозы, лираглутид также снижает секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня глюкозы в крови также включает задержку опорожнения желудка.

T_1/2 ГПП-1 (7–37) составляет 1,5–2 мин из-за деградации под действием широко распространенных эндогенных ферментов — ДПП-4 и нейтральных эндопептидаз (NEP). В отличие от нативного ГПП-1, ДВ устойчиво к метаболическому расщеплению обеими пептидазами и имеет T_1/2 из плазмы 13 ч после п/к введения. Фармакокинетический профиль лираглутида, делающий его пригодным для приема 1 раз/сут, является результатом самоассоциации, которая задерживает всасывание, связывание с белками плазмы и устойчивость к метаболической деградации под действием ДПП-4 и NEP.

Фармакодинамика

Фармакодинамический профиль лираглутида соответствует его же фармакокинетическому профилю после однократного п/к введения, поскольку уровень глюкозы натощак, перед едой и после приема пищи в течение дня лираглутид снижает (см. Фармакокинетика).

Уровень глюкозы натощак и после приема пищи измерялся до и в течение 5 ч после стандартизированного приема пищи после лечения до достижения равновесного состояния с помощью 0,6, 1,2 и 1,8 мг лираглутида или плацебо. По сравнению с плацебо, постпрандиальная концентрация глюкозы в плазме (AUC_{0–300 мин}) оказывалась на 35% ниже после приема 1,2 мг лираглутида и на 38% ниже после приема 1,8 мг лираглутида.

Глюкозозависимая секреция инсулина

Влияние однократной дозы 7,5 мкг/кг (~0,7 мг) лираглутида на скорость секреции инсулина (ССИ) изучалось у 10 пациентов с сахарным диабетом типа 2 на фоне постепенной инфузии глюкозы.

Секреция глюкагона

Лираглутид снижает уровень глюкозы в крови за счет стимуляции секреции инсулина и снижения секреции глюкагона. Однократная доза лираглутида 7,5 мкг/кг (~0,7 мг) реакцию глюкагона на низкие концентрации глюкозы не ухудшала.

Опорожнение желудка

Лираглутид вызывает задержку опорожнения желудка, тем самым снижая скорость появления постпрандиальной глюкозы в кровотоке.

Кардиоэлектрофизиология (QTc)

Влияние лираглутида на реполяризацию сердца изучали с помощью определения QTc. В равновесных концентрациях лираглутид при суточных дозах до 1,8 мг удлинения интервала QTc не вызывал.

Фармакокинетика

Всасывание

После п/к введения C_max лираглутида достигается через 8–12 ч. Величина пиковой концентрации (C_max) и общая экспозиция (AUC) для п/к однократной дозы лираглутида 0,6 мг составили 35 нг/мл и 960 нг·ч/мл соответственно. После п/к введения однократной дозы C_max и AUC лираглутида пропорционально увеличивались в диапазоне терапевтических доз от 0,6 до 1,8 мг. При дозе 1,8 мг средняя C_ss лираглутида в течение 24 ч составила приблизительно 128 нг/мл. AUC_{0–300 мин} была эквивалентна между верхней конечностью и абоминальной областью, а также между верхней конечностью и областью бедра. AUC_0–∞в области бедра была на 22% ниже, чем в области живота. При этом экспозиции лираглутида после п/к инъекции в этих областях рассматриваются как сопоставимые. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет около 55%.

Распределение

V_d лираглутида после п/к введения 0,6 мг составляет приблизительно 13 л. V_d после в/в введения лираглутида составляет 0,07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы (>98%).

Элиминация

Кажущийся клиренс после п/к введения однократной дозы лираглутида составляет приблизительно 1,2 л/ч с T_1/2 приблизительно 13 ч.

Метаболизм. В течение первых 24 ч после введения однократной дозы [³H]-лираглутида здоровым добровольцам основным компонентом в плазме было интактное ДВ. Лираглутид эндогенно метаболизируется аналогично крупным белкам независимо от того, какой именно орган служит основным путем элиминации.

Экскреция. После введения дозы [³H]-лираглутида неизмененный лираглутид в моче или кале обнаружен не был. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности выводилась в виде сродственных лираглутиду метаболитов почками или через ЖКТ (6 и 5% соответственно). Основная часть радиоактивности мочи и кала выводилась в течение первых 6–8 дней.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. По данным фармакокинетического исследования с участием здоровых пожилых пациентов (от 65 до 83 лет), а также популяционного анализа фармакокинетики у пациентов в возрасте от 18 до 80 лет влияния на фармакокинетику лираглутида возраст пациентов не оказывал (см. Особые группы пациентов).

Дети. Популяционный анализ фармакокинетики лираглутида проводился на материале данных 72 детей (в возрасте от 10 до 17 лет) с сахарным диабетом типа 2. Фармакокинетический профиль лираглутида у детей сопоставим с таковым у взрослых.

Пациенты мужского и женского пола. По результатам популяционного анализа фармакокинетики у женщин клиренс лираглутида с поправкой на массу тела на 25% ниже, чем у мужчин.

Пациенты разных рас или этнической принадлежности. По данным популяционного анализа фармакокинетики у европеоидной, негроидной, монголоидной расы и латиноамериканцев ни расовая, ни этническая принадлежность влияния на фармакокинетику лираглутида не оказывали.

Масса тела. По данным популяционного анализа фармакокинетики, масса тела существенно влияет на фармакокинетику лиарглутида. По мере роста изначальной массы тела воздействие лираглутида снижается. При этом суточные дозы лираглутида 1,2 и 1,8 мг обеспечивали адекватное системное воздействие в диапазоне массы тела от 40 до 160 кг, что было оценено в ходе клинических испытаний. У пациентов с массой тела >160 кг воздействие лираглутида не изучалось.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика лираглутида при однократном приеме оценивалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности. В исследование были включены пациенты с легкой (расчетный Cl креатинина 50–80 мл/мин) и тяжелой (расчетный Cl креатинина <30 мл/мин) формами почечной недостаточности, а также пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требовался диализ. По сравнению со здоровыми добровольцами AUC у лираглутида при легкой, умеренной и тяжелой форме почечной недостаточности, а также при терминальной стадии почечной недостаточности оказалась в среднем на 35, 19, 29 и 30% ниже соответственно (см. Особые группы пациентов).

Нарушение функции печени. Фармакокинетика лираглутида при однократном приеме оценивалась у пациентов с различной степенью нарушения функции печени. В исследование были включены пациенты с нарушением функции печени в легкой (оценка по шкале Чайлд-Пью 5–6) или тяжелой (оценка по шкале Чайлд-Пью >9) форме. По сравнению со здоровыми пациентами, AUC у лираглутида при нарушении функции печени в легкой, умеренной и тяжелой форме оказалась в среднем на 11, 14 и 42% ниже соответственно.

Клинические исследования

Исследования с контролем за уровнем глюкозы в крови у взрослых с сахарным диабетом типа 2

В ходе исследований с контролем уровня глюкозы в крови у взрослых лираглутид изучался как в качестве монотерапии, так и в сочетании с одним или двумя пероральными противодиабетическими препаратами или базальным инсулином. Лираглутид также стал предметом исследования при оценке сердечно-сосудистых исходов (исследование LEADER).

В каждом из плацебо-контролируемых исследований лечение лираглутидом приводило к клинически и статистически значимым улучшениям показателей HbA_1c, а также уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) по сравнению с плацебо.

Все получавшие лираглутид начинали с дозы 0,6 мг/сут. Дозу увеличивали еженедельными интервалами на 0,6 мг, достигая 1,2 или 1,8 мг для произвольно отобранных пациентов. Прием лираглутида в дозе 0,6 мг для контроля за уровнем глюкозы в крови неэффективен и предназначен только в качестве начальной дозы для снижения желудочно-кишечной непереносимости (см. «Способ применения и дозы»).

Монотерапия

В ходе описываемого 52-нед исследования 746 взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 были произвольно распределены по группам приема лираглутида по 1,2 и 1,8 мг или глимепирида по 8 мг. Пациенты в группе глимепирида первоначально принимали 2 мг/сут в течение 2 нед, затем дозу увеличивали до 4 мг/сут в течение еще 2 нед и, наконец, — до 8 мг/сут. Лечение лираглутидом дозами 1,8 и 1,2 мг привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с глимепиридом (таблица 1). Процентная доля пациентов, прекративших лечение из-за неэффективности терапии, составила 3,6% в группе лечения лираглутидом с дозой 1,8 мг, 6,0% в группе лечения лираглутидом с дозой 1,2 мг, а также 10,1% в группе глимепирида.

Средний возраст участников составил 53 года, средняя продолжительность протекания диабета — 5 лет. Участники — 49,7% мужчин, 77,5% представителей европеоидной расы, 12,6% представителей негроидной расы и 35,0% латиноамериканцев. Средний ИМТ — 33,1 кг/м².

Таблица 1

Результаты 52-нед исследования монотерапии у взрослых с сахарным диабетом типа 2^a

^aПопуляция больных, включенных в лечение; взяты результаты последнего наблюдения в ходе исследования.

^bВеличина, полученная методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение.

^cp-величина <0,05.

^dp-величина <0,0001.

Комбинированная терапия

Препарат  — дополнение к метформину. В ходе описываемого 26-нед исследования 1091 взрослый пациент с сахарным диабетом типа 2 были произвольно распределены по группам приема лираглутида в дозах 0,6, 1,2 и 1,8 мг, плацебо или глимепирида в дозе 4 мг (половина максимальной одобренной в США дозы), при этом все препараты выступали в качестве дополнения к метформину. Произвольное распределение состоялось после 6-нед вводного периода, включая 3-нед начальный период форсированного титрования метформина, а затем — поддерживающий период продолжительностью еще 3 нед. В период титрования дозы метформина были увеличены до 2000 мг/сут. Прием лираглутида в дозах 1,2 и 1,8 мг в дополнении к метформину привел к значительному снижению уровня HbA_1c по сравнению с приемом плацебо в дополнение к метформину; аналогично, прием лиарглутида привел к снижению уровня HbA_1c по сравнению с приемом глимепирида в дозе 4 мг в дополнение к метформину (таблица 2). Процентная доля пациентов, прекративших лечение из-за неэффективности терапии, составила 5,4% в группе лираглутид 1,8 мг + метформин, 3,3% в группе лираглутид 1,2 мг + метформин, 23,8% в группе плацебо + метформин и 3,7% в группе глимепирид + метформин.

Средний возраст участников составил 57 лет, средняя продолжительность протекания диабета — 7 лет. Участники — 58,2% мужчин, 87,1% представителей европеоидной расы, 2,4% представителей негроидной расы. Средний ИМТ — 31,0 кг/м².

Таблица 2

Результаты 26-нед исследования терапии лираглутидом в качестве дополнения к метформину у взрослых с сахарным диабетом типа 2^a

^aПопуляция больных, включенных в лечение; взяты результаты последнего наблюдения в ходе исследования.

^bВеличина, полученная методом наименьших квадратов  с поправкой на исходное значение.

^cДозировка глимепирида соответствует половине максимальной одобренной в США дозы.

^dp-величина <0,05.

^ep-величина <0,0001.

Лираглутид в сравнении с ситаглиптином, оба в качестве препарата — дополнения к метформину. В ходе описываемого 26-нед открытого исследования 665 взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, уже принимавшие метформин по ≥1500 мг/сут, были произвольно распределены по группам приема лираглутида в дозах 1,2 и 1,8 мг 1 раз/сут либо ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз/сут; все дозировки соответствовали утвержденной инструкции. Пациентам предстояло продолжить текущее лечение метформином в стабильной, предэкспериментальной дозировке и с той же частотой приема.

Средний возраст участников составил 56 лет, средняя продолжительность протекания диабета — 6 лет. Участники — 52,9% мужчины, 86,6% представители европеоидной, 7,2% негроидной расы и 16,2% латиноамериканцы. Средний ИМТ — 32,8 кг/м².

Основной критерий оценки — изменение HbA_1c от исходного уровня к 26-й нед. Лечение лираглутидом в дозах 1,2 и 1,8 мг привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению со ситаглиптином в дозе 100 мг (таблица 3). Процентная доля пациентов, прекративших лечение из-за неэффективности терапии, составила 3,1% в группе лираглутид с дозой 1,2 мг, 0,5% в группе лечения лираглутидом с дозой 1,8 мг, а также 4,1% в группе ситаглиптина в дозе 100 мг. С учетом того, что исходная масса тела в среднем была 94 кг, среднее снижение составило 2,7 кг при приеме лираглутида в дозе 1,2 мг, 3,3 кг при приеме лираглутида в дозе 1,8 мг и 0,8 кг при приеме ситаглиптина в дозе 100 мг.

Таблица 3

Результаты 26-нед открытого исследования приема лираглутида в сравнении с ситаглиптином (оба — в сочетании с метформином) у взрослых с сахарным диабетом типа 2^a

^aПопуляция больных, включенных в лечение; взяты результаты последнего наблюдения в ходе исследования.

^bВеличина, полученная методом наименьших квадратов  с поправкой на исходное значение.

^cp-величина <0,0001.

Комбинированная терапия метформином и инсулином. В описываемом 26-нед открытом исследовании приняли участие 988 взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 с недостаточным контролем уровня глюкозы в крови (HbA_1c 7–10%), которые принимали только метформин (≥1500 мг/сут), — либо с недостаточным контролем уровня глюкозы в крови (HbA_1c 7–8,5%), которые принимали метформин (≥1500 мг/сут) и сульфонилмочевину. Пациенты, принимавшие метформин и сульфонилмочевину, прекратили прием сульфонилмочевины; после этого все пациенты вошли в 12-нед подготовительный период с дополнительным приемом лираглутида в дозе 1,8 мг 1 раз/сут. В конце подготовительного периода у 498 пациентов (50%) HbA_1c достиг уровня <7% при приеме лираглутида в дозе 1,8 мг и метформина; они продолжили лечение в составе наблюдательной группы без произвольного распределения. Еще 167 пациентов (17%) в течение подготовительного периода из исследования выбыли, причем примерно половина из них — из-за побочных эффектов на ЖКТ (см. «Побочные действия»). Оставшиеся 323 пациента с уровнем HbA_1c <7% (33% из тех, кто участвовал в подготовительном периоде) были произвольно распределены либо в группу приема инсулина детемира в течение 26 нед 1 раз/сут вечером в качестве дополнительной терапии (N=162), либо в группу продолжения лечения лираглутидом в дозе 1,8 мг и метформином (N=161) без изменений. Начальная доза инсулина детемир составляла 10 ЕД/сут, а средняя доза в конце 26-нед периода произвольного распределения составила 39 единиц/сут. В течение 26-нед периода лечения в группах с произвольным распределением процентная доля пациентов, прекративших участие в исследовании из-за неэффективности терапии, составила 11,2% в группе, куда произвольно отобрали пациентов для продолжения лечения лираглутидом в дозе 1,8 мг и метформином, и 1,2% в группе, куда произвольно отобрали пациентов для дополнительной терапии инсулином детемир.

Средний возраст участников составил 57 лет, средняя продолжительность протекания диабета — 8 лет. Участники — 55,7% мужчины, 91,3% представители европеоидной расы, 5,6% представители негроидной расы и 12,5% латиноамериканцы. Средний ИМТ — 34,0 кг/м².

Лечение инсулином детемир в качестве дополнения к лираглутид 1,8 мг + метформин привело к статистически значимому снижению HbA_1c и ГПН по сравнению с продолжающимся неизменным лечением только лираглутидом 1,8 мг + метформин (таблица 4). По сравнению со средней исходной массой тела 96 кг после произвольного распределения, у пациентов, получавших дополнительную терапию инсулином детемир, наблюдалось среднее снижение на 0,3 кг по сравнению со средним снижением на 1,1 кг у пациентов, продолжавших неизменную терапию лираглутидом 1,8 мг + метформин.

Таблица 4

Результаты 26-нед открытого исследования инсулина детемир в качестве дополнения к лираглутиду + метформину по сравнению с продолжением лечения только лираглутидом + метформином у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, у которых показатель HbA_1c не достиг <7% после 12 нед лечения метформином и лираглутидом^a

^aПопуляция больных, включенных в лечение; взяты результаты последнего наблюдения в ходе исследования.

^bВеличина, полученная методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение.

^cp-величина <0,0001.

Препарат — дополнение к сульфонилмочевине. В ходе описываемого 26-нед исследования 1041 взрослый пациент с сахарным диабетом типа 2 были произвольно распределены по группам приема лираглутида в дозе 0,6, 1,2 мг и 1,8 мг, плацебо или росиглитазона в дозе 4 мг (половина максимальной одобренной в США дозы); все препараты принимались в качестве дополнения к глимепириду. Произвольное распределение состоялось после 4-нед вводного периода, включая 2-нед начальный период форсированного титрования глимепирида, а затем — поддерживающий период продолжительностью еще 2 нед. В период титрования дозы глимепирида были увеличены до 4 мг/сут. Дозы глимепирида могли быть снижены (по усмотрению исследователя) с 4 до 3 мг/сут или 2 мг/сут (минимум) после произвольного распределения, если уровень глюкозы в крови понижался до неприемлемого уровня либо были выявлены иные неблагоприятные проявления.

Средний возраст участников составил 56 лет, средняя продолжительность протекания диабета — 8 лет. Участники — 49,4% мужчин, 64,4% представителей европеоидной расы, 2,8% представителей негроидной расы. Средний ИМТ — 29,9 кг/м².

Лечение лираглутидом в дозах 1,2 и 1,8 мг в качестве дополнения к глимепириду привело к статистически значимому снижению среднего уровня HbA_1c по сравнению с приемом плацебо в дополнение к глимепириду (таблица 5). Процентная доля пациентов, прекративших лечение из-за неэффективности терапии, составила 3,0% в группе лираглутид 1,8 мг + глимепирид, 3,5% в группе лираглутид 1,2 мг + глимепирид, 17,5% в группе плацебо + глимепирид и 6,9% в группе росиглитазон + глимепирид.

Таблица 5

Результаты 26-нед исследования применения лираглутида в качестве дополнения к сульфонилмочевине у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2^a

^aПопуляция больных, включенных в лечение; представлены результаты последнего наблюдения в ходе исследования.

^bВеличина, полученная методом наименьших квадратов  с поправкой на  исходное значение.

^cДозировка росиглитазона соответствует половине максимальной одобренной в США дозы.

^dp-величина <0,0001.

Лираглутид как дополнение к лечению метформином и сульфонилмочевиной. В ходе описываемого 26-нед исследования 581 взрослый пациент с сахарным диабетом типа 2 были произвольно распределены по группам приема лираглутида в дозе 1,8 мг, плацебо или инсулина гларгин; все препараты применялись в качестве дополнения к метформину и глимепириду. Произвольное распределение состоялось после 6-нед вводного периода, включая 3-нед начальный период форсированного титрования метформина, а затем — поддерживающий период продолжительностью еще 3 нед. В период титрования дозы метформина и глимепирида были увеличены до 2,000 мг/сут и 4 мг/сут соответственно. После произвольного распределения пациенты, которым была назначена доза лираглутида 1,8 мг, прошли 2-нед период титрования дозы лираглутида. В ходе исследования дозы лираглутида и метформина оставались фиксированными, а дозы глимепирида и инсулина гларгин могли корректироваться. Пациенты титровали дозу инсулина гларгин 2 раза/нед в течение первых 8 нед лечения по результатам самостоятельного измерения уровня глюкозы в плазме натощак в день титрования. После 8-й нед частота титрования дозы инсулина гларгин оставалась на усмотрение исследователя, а доза инсулина гларгин должна быть проверена на 12-й и 18-й нед. Только 20% пациентов, получавших лечение инсулином гларгин, достигли заранее определенного целевого уровня глюкозы в плазме натощак ≤100 мг/дл. Таким образом, оптимального титрования дозы инсулина гларгин у большинства пациентов достичь не удалось.

Средний возраст участников составил 58 лет, средняя продолжительность наличия диабета — 9 лет. Участники — 56,5% мужчин, 75,0% представителей европеоидной расы, 3,6% представителей негроидной расы. Средний ИМТ — 30,5 кг/м².

Лечение лираглутидом в качестве дополнения к глимепириду и метформину привело к статистически значимому снижению среднего уровня HbA_1c по сравнению с приемом плацебо в дополнение к глимепириду и метформину (таблица 6). Процентная доля пациентов, прекративших лечение из-за неэффективности терапии, составила 0,9% в группе лираглутид 1,8 мг + метформин + глимепирид, 0,4% в группе инсулин гларгин + метформин + глимепирид и 11,3% в группе плацебо + метформин + глимепирид.

Таблица 6

Результаты 26-нед исследования применения лираглутида в качестве дополнения к метформину и сульфонилмочевине у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2^a

^aПопуляция больных, включенных в лечение; взяты результаты последнего наблюдения в ходе исследования.

^bВеличина, полученная методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение.

^cДля инсулина гларгин оптимальный режим титрования у 80% пациентов достигнут не был.

^dp-величина <0,05.

^ep-величина <0,0001.

Лираглутид в сравнении с эксенатидом, при их применении дополнительно к лечению метформином и/или сульфонилмочевиной. В ходе описываемого 26-нед открытого исследования 464 взрослых пациента с сахарным диабетом типа 2, ранее уже принимавшие только метформин, только сульфонилмочевину либо и то, и другое в комбинации, были произвольно распределены по группам применения лираглутида в дозе 1,8 мг 1 раз/сут или эксенатида 10 мкг 2 раза/сут. Максимально переносимые дозы фоновой терапии на протяжении всего исследования должны были оставаться неизменными. Пациенты, произвольно распределенные в группу приема эксенатида, начинали с дозы 5 мкг 2 раза/сут в течение 4 нед, а затем доза увеличивалась до 10 мкг 2 раза/сут.

Средний возраст участников составил 57 лет, средняя продолжительность протекания диабета — 8 лет. Участники — 51,9% мужчин, 91,8% представителей европеоидной расы, 5,4% представителей негроидной расы и 12,3% латиноамериканцев. Средний ИМТ — 32,9 кг/м².

Лечение лираглутидом в дозе 1,8 мг привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c и уровень глюкозы натощак по сравнению с лечением эксенатидом (таблица 7). Процентная доля пациентов, прекративших лечение из-за неэффективности терапии, составила 0,4% в группе лираглутида и 0% в группе эксенатида. В обеих группах лечения наблюдалось среднее снижение массы тела примерно на 3 кг по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 7

Результаты 26-нед открытого исследования применения лираглутида в сравнении с эксенатидом (оба — в сочетании с метформином и/или сульфонилмочевиной) у взрослых с сахарным диабетом 2 типа^a

^aПопуляция больных, включенных в лечение; предоставлены результаты последнего наблюдения с переносом на следующий период.

^bВеличина, полученная методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение.

^cp-величина <0,0001.

Лираглутид как дополнение к лечению метформиноми тиазолидиндионом. В ходе описываемого 26-нед исследования 533 взрослых пациента с сахарным диабетом типа 2 были произвольно распределены по группам приема лираглутида в дозах 1,2 и 1,8 мг или плацебо; все препараты принимались в качестве дополнения к росиглитазону (8 мг) и метформину (2000 мг). Пациенты прошли 9-нед подготовительный период (3-нед форсированное повышение дозы с последующим 6-нед периодом поддержания дозы) с росиглитазоном (доза начинается с 4 мг, увеличивается до 8 мг/сут в течение 2 нед) и метформином (доза начинается с 500 мг, увеличивается на 500 мг еженедельно до конечной дозы 2000 мг/сут). В число участников исследования с произвольным распределением по группам применения препаратов были зачислены только те пациенты, которые хорошо перенесли конечную дозу росиглитазона (8 мг/сут) и метформина (2000 мг/сут), а до этого завершили 6-нед курс приема поддерживающей дозы.

Средний возраст участников составил 55 лет, средняя продолжительность протекания диабета — 9 лет. Участники — 61,6% мужчин, 84,2% представителей европеоидной расы, 10,2% представителей негроидной расы и 16,4% латиноамериканцев. Средний ИМТ — 33,9 кг/м².

Лечение лираглутидом в качестве дополнения к метформину и росиглитазону привело к статистически значимому снижению среднего уровня HbA_1c по сравнению с приемом плацебо в дополнение к метформину и росиглитазону (таблица 8). Процентная доля пациентов, прекративших лечение из-за неэффективности терапии, составила 1,7% в группе лираглутид 1,8 мг + метформин + росиглитазон, 1,7% в группе лираглутид 1,2 мг + метформин + росиглитазон и 16,4% в группе плацебо + метформин + росиглитазон.

Таблица 8

Результаты 26-нед исследования применения лираглутида в качестве дополнения к лечению метформином и тиазолидиндионом у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2^a

^aПопуляция больных, включенных в лечение; представлены результаты последнего наблюдения в ходе исследования.

^bВеличина, полученная методом наименьших квадратов  с поправкой на исходное значение.

^cp-величина <0,0001.

Лираглутид по сравнению с плацебо с метформином (без метформина) и/или с сульфонилмочевиной, и/или с пиоглитазоном, и/или с базальным или смешанным инсулином у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и умеренной почечной недостаточностью. В ходе описываемого 26-нед двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах у 279 взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 с умеренной почечной недостаточностью, согласно формуле MDRD (рСКФ 30−59 мл/мин/1,73 м²), были произвольно распределены по группам применения лираглутида или плацебо 1 раз/сут. Лираглутид добавляли пациенту в устойчивый предэкспериментальный курс противодиабетической терапии (инсулинотерапия и/или метформин, пиоглитазон или сульфонилмочевина). Дозу лираглутида увеличивали в соответствии с утвержденной инструкцией до выхода на 1,8 мг/сут. Доза инсулина снижалась на 20% при произвольном распределении пациентов с исходным уровнем HbA_1c≤ 8%, а затем фиксировалась до завершения повышения дозы лираглутида. Снижение дозы инсулина и сульфонилмочевины допускалось в случае понижения уровня глюкозы в крови; повышение титрования инсулина допускалось, но не выше предэкспериментальной дозы.

Средний возраст участников составил 67 лет, средняя продолжительность протекания диабета — 15 лет. Участники — 50,5% мужчины, 92,3% представители европеоидной расы, 6,6% представители негроидной расы и 7,2% латиноамериканцы. Средний ИМТ — 33,9 кг/м². Примерно у половины пациентов рСКФ составила от 30 до <45 мл/мин/1,73 м².

Лечение лираглутидом привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с исходным уровнем на 26-й нед по сравнению с приемом плацебо (таблица 9). Доза лираглутида 1,8 мг была у 123 пациентов.

Таблица 9

Результаты 26-нед исследования применения лираглутида по сравнению с плацебо у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 и умеренной почечной недостаточностью^a

^aПопуляция больных, включенных в лечение.

^bОценивалось с помощью смешанной модели повторных измерений, учитывавшей такие факторы, как характер лечения, страна, группы стратификации; исходный уровень — ковариата; все параметры учитываются в рамках одного визита. Метод множественной подстановки моделировал «вымывание» эффекта лечения для пациентов, по которым не было данных и которые прекратили лечение.

^cДосрочное прекращение лечения (до наступления 26-й нед) наблюдалось у 25 и 22% пациентов, применявших лираглутид и плацебо соответственно.

^dНа основании известного числа пациентов, у которых уровень HbA_1c достиг <7%. При применении методамножественной подстановки, описанного в пункте b выше, процентных долей пациентов, у которых HbA_1c  <7%, составляют 47,6 и 24,9% для лираглутида и плацебо соответственно.

^eОценивалось с помощью смешанной модели повторных измерений, учитывавшей такие факторы, как характер лечения, страна, группы стратификации; исходный уровень — ковариата; все параметры учитываются в рамках одного визита.

^fp-величина <0,0001.

^gp-величина <0,05.

Исследование с контролем уровня глюкозы в крови у детей в возрасте 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2

Лираглутид оценивался в ходе 26-нед двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования с произвольным распределением по параллельным группам применения препаратов (NCT01541215); участвовали 134 ребенка в возрасте 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2. Пациенты произвольно распределялись по группам применения лираглутида 1 раз/сут или плацебо 1 раз/сут в сочетании с метформином, с базальной инсулинотерапией либо без нее. До произвольного распределения все пациенты принимали метформин в дозе от 1000 до 2000 мг. Доза базального инсулина при произвольном распределении была снижена на 20%; доза лираглутида каждую неделю титровалась на 0,6 мг в течение 2–3 нед с учетом переносимости и среднего целевого уровня глюкозы в плазме натощак ≤110 мг/дл.

Средний возраст — 14,6 года: 29,9% — в возрасте 10–14 лет, 70,1% — старше 14 лет, 38,1% — мужчины, 64,9% — представители европеоидной расы, 13,4% — представители монголоидной расы, 11,9% — представители негроидной расы, 29,1% — латиноамериканцы. Средний ИМТ — 33,9 кг/м²; средний индекс стандартного отклонения ИМТ составил — 2,9; 18,7% пациентов изначально лечились базальным инсулином. Средняя продолжительность протекания диабета — 1,9 года; средний показатель HbA_1c — 7,8%.

На 26-й нед лечение лираглутидом продемонстрировало более высокую эффективность в снижении уровня HbA_1c по сравнению с исходным уровнем по сравнению с лечением плацебо. Расчетная разница в снижении HbA_1c от исходного уровня между лечением лираглутидом и плацебо составила −1,06% с 95% ДИ: −1,65%; −0,46% (таблица 10).

Таблица 10

Результаты на 26-й нед исследования; сравнение лечения лираглутидом в сочетании с метформином, базальным инсулином или без него — с лечением плацебо в сочетании с метформином, базальным инсулином или без него у детей в возрасте 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2

^aИзменение показателей HbA_1c и ГПН от исходного уровня до визита на момент окончания применения препарата анализировалось с использованием модели комбинации закономерностей с множественной подстановкой. Недостающие наблюдения (10,6% в группе лираглутида, 14,5% в группе плацебо) подставлялись из группы плацебо по методу множественных (×10000) подстановок. Затем данные за 26-ю нед были проанализированы с помощью модели ANCOVA (фиксированные эффекты — характер лечения, пол и возрастная группа; исходное значение — ковариата).

^bКатегории выводятся путем непрерывных измерений HbA_1c с использованием модели комбинации закономерностей с множественной подстановкой отсутствующих наблюдений.

^cp-величина <0,001.

Исследование сердечно-сосудистых исходов у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Исследование LEADER (NCT01179048) представляло собой многонациональное многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое исследование. В ходе описываемого исследования 9340 взрослых пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом типа 2, а также с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) были произвольно распределены по группам применения лираглутида в дозе 1,8 мг или плацебо в течение медианного периода 3,5 года. В исследовании сравнивался риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в результате применения либо лираглутида, либо плацебо, которые назначались в дополнение к типовому курсу фоновой терапии сахарного диабета типа 2, а также принимались одновременно. Основной критерий оценки (серьезные сердечно-сосудистые события, MACE) — время до первого наступления трехкомпонентного составного результата, включающего смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт.

Подходящие под критерии исследования пациенты были в возрасте 50 лет и старше и имели диагностированное устойчивое сердечно-сосудистое, цереброваскулярное, периферическое артериальное заболевание, хроническое заболевание почек или сердечную недостаточность II и III класса по классификации NYHA (80% принявшей участие популяции), либо — в возрасте 60 лет и старше, имели иные указанные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (20% принявшей участие популяции).

На исходном уровне пациентов подбирали так, чтобы их характеристики по демографии и характеру заболеваний были уравновешены. Средний возраст — 64 года, 64,3% — мужчины, 77,5% — представители европеоидной расы, 10,0% — представители монголоидной расы, 8,3% — представители негроидной расы. В ходе исследования 12,1% населения отождествляли себя с латиноамериканцами. Средняя продолжительность наличия диабета типа 2 — 12,8 года; средний показатель HbA_1c — 8,7%, средний ИМТ — 32.5 кг/м². У 31% произвольно распределенных по группам лиц был зарегистрирован инфаркт миокарда в анамнезе, у 39% — предыдущая процедура реваскуляризации, у 11% — ишемический инсульт в анамнезе, у 9% — точно установленная симптоматическая ишемическая болезнь сердца, у 26% — точно установленная бессимптомная ишемия сердца и у 14% — диагноз сердечной недостаточности II–III класса по классификации NYHA. Средняя рСКФ изначально составила 79 мл/мин/1,73 м²; у 41,8% пациентов наблюдалась почечная недостаточность в легкой форме (рСКФ от 60 до 90 мл/мин/1,73 м²), у 20,7% — в умеренной форме (рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м²), а у 2,4% пациентов — в тяжелой форме (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²).

Изначально диабет у пациентов лечили только диетой и физическими упражнениями (3,9%), только пероральными противодиабетическими препаратами (51,5%), пероральными противодиабетическими препаратами и инсулином (36,7%) либо только инсулином (7,9%). Наиболее распространенными фоновыми противодиабетическими препаратами, используемыми изначально, а затем и в ходе исследования, были метформин, сульфонилмочевина и инсулин. Использование ингибиторов ДПП-4, а также других агонистов рецепторов ГПП-1 было исключено протоколом; ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы (SGLT-2) либо не были одобрены, либо не были широко доступны. На исходном уровне сердечно-сосудистые заболевания и факторы риска контролировались с помощью недиуретических антигипертензивных средств (92,4%), диуретиков (41,8%), статинотерапии (72,1%) и ингибиторов агрегации тромбоцитов (66,8%). В ходе наблюдения исследователи могли модифицировать противодиабетические и сердечно-сосудистые препараты так, чтобы обеспечивать соответствие местным стандартам поддержания уровня глюкозы в крови, липидов и АД, а также вести пациентов, восстанавливающихся после острого коронарного синдрома или инсульта, в соответствии с местными терапевтическими рекомендациями.

Для целей первичного анализа использовалась модель пропорциональных рисков Кокса для проверки на не меньшую эффективность по сравнению с предварительно заданным пределом риска 1,3 для отношения рисков MACE и для проверки на превосходство по MACE, если демонстрировалась неменьшая эффективность. В разных тестах ошибка 1-го типа контролировалась.

Лираглутид значительно снизил частоту возникновения МАСЕ. Расчетное отношение рисков (95% ДИ) для времени до первого MACE составило 0,87 (0,78, 0,97) (таблица 11).

Данные о состоянии здоровья были доступны для 99,7% участников исследования. Всего в ходе исследования LEADER было зафиксировано 828 смертей. Большинство смертей в исследовании относились к категории сердечно-сосудистых, а несердечно-сосудистые смерти оказались равномерно распределены между группами (3,5% пациентов, получавших лираглутид, и 3,6% пациентов, получавших плацебо). Расчетное отношение рисков времени до наступления смерти по любой причине для лираглутида по сравнению с плацебо составило 0,85 (0,74, 0,97).

Таблица 11

Эффект лечения для получения основного критерия оценки, MACE, а также его компонентов в ходе исследования LEADER (пациенты с сахарным диабетом типа 2 и атеросклеротическими ССЗ)^a

^aПопуляция полного анализа (все пациенты выбраны произвольно).

^bМодель пропорциональных рисков Кокса с учетом терапии в качестве фактора.

^cp-значение для превосходства (двустороннее) 0,011.

^dЧисло и процентная доля первых проявлений.

Иммуногенность

Наблюдаемая частота выявления антител к лекарственным препаратам во многом зависит от чувствительности и специфичности анализа. Различия в методах анализа исключают возможность значимых сравнений частоты возникновения антител к препаратам в исследованиях, описанных ниже, с частотой возникновения антител к препаратам в других исследованиях, включая исследования с применением лираглутида или других его препаратов.

Подгруппа пациентов, получавших лираглутид (1104 из 2501, 44%) в ходе пяти двойных слепых клинических испытаний с участием взрослых продолжительностью 26 нед или дольше, была проверена на наличие антител к лираглутиду в конце лечения (см. Клинические исследования); у 102 из 1104 (9%) получавших лираглутид выработались антитела к ДВ. Из 102 получавших лираглутид, у 56 (5%) пациентов выработались антитела, которые перекрестно взаимодействовали с нативным ГПП-1. Такие перекрестно реагирующие антитела не тестировались на нейтрализующий эффект против нативного ГПП-1; таким образом, потенциал клинически значимой нейтрализации нативного ГПП-1 оценен не был. Антитела, которые оказали на лираглутид нейтрализующее действие в лабораторных условиях, обнаружились у 12 (1%) пациентов, получавших лираглутид. Клинически значимого влияния антител к лираглутиду на его эффективность выявлено не было.

В ходе пяти двойных слепых исследований с контролем за уровнем глюкозы в крови у взрослых пациентов, получавших лираглутид, считающиеся нежелательными и потенциально связанные с иммуногенностью явления (например, крапивница, ангионевротический отек) наблюдались у 0,8% получавших лираглутид, а также у 0,4% получавших препарат сравнения. В такой комбинации среди 50% явлений у получавших лираглутид составила крапивница. У пациентов, у которых к лираглутиду выработались антитела, вероятность изменений иммуногенного типа оказалась не выше, чем у пациентов, у которых антитела к лираглутиду не вырабатывались.

В ходе исследования LEADER (см. Клинические исследования) антитела к лираглутиду обнаруживались у 11 из 1247 (0,9%) взрослых получавших лираглутид пациентов, у которых измеряли уровни антител. Из 11 взрослых, получавших лираглутид, у которых антитела к ДВ выработались, ни у одного не наблюдалось выработки нейтрализующих антител к ДВ, а у 5 пациентов (0,4%) выработались перекрестно реагирующие антитела к нативному ГПП-1.

В ходе клинического исследования с участием детей в возрасте 10 лет и старше (см. Клинические исследования) антитела к лираглутиду обнаруживались у 1 (2%) пациента, получавшего лираглутид, на 26-й нед и у 5 (9%) пациентов, получавших лираглутид, на 53-й нед. Ни у одного из 5 пациентов антител, перекрестно реагирующих с нативным ГПП-1, или нейтрализующих антител обнаружено не было.

Лираглутид показан:

- в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля за уровнем глюкозы в крови у взрослых и детей в возрасте 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2;

- для снижения риска серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) у взрослых с сахарным диабетом типа 2 и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием.

Лираглутид противопоказано пациентам:

- с личным или семейным анамнезом медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) или пациентам с множественными эндокринными неоплазиями (МЭН 2) (см. «Меры предосторожности»);

- серьезной реакцией гиперчувствительности на лираглутид. При применении лираглутида сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек (см. «Меры предосторожности»).

С осторожностью

Пациентам с сахарным диабетом типа 1 назначать лираглутид не следует.

Беременность

Краткое описание рисков

По данным исследований репродуктивной функции у животных, установлено, что воздействие лираглутида во время беременности может представлять опасность для плода. Лираглутид следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Исследования репродуктивной функции у животных выявили рост неблагоприятных последствий для развития из-за воздействия препаратом во время беременности. Воздействие лираглутида связывалось с ранней гибелью плода и дисбалансом некоторых аномалий плода у беременных крыс, которым лираглутид вводили во время органогенеза в дозах, примерно соответствующих дозе клинического воздействия в пределах МРДЧ 1,8 мг/сут. У беременных кроликов, которым лираглутид вводили во время органогенеза, наблюдались снижение веса плода, а также рост частоты серьезных аномалий плода при воздействиях ниже воздействия на человека при МРДЧ.

У женщин с неконтролируемым прегестационным диабетом (HbA_1c >7) расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития составляет от 6 до 10%. По данным обследований, частота серьезных врожденных дефектов у женщин с HbA_1c >10 достигает 20–25%. У населения США в целом расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при подтвержденной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Клинические аспекты

Риск для матери и/или плода на фоне заболевания. Некомпенсированный диабет во время беременности увеличивает риск развития у матери диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов и осложнений при родах. Некомпенсированный диабет увеличивает риск серьезных врожденных дефектов плода, мертворождения и заболеваемости на фоне макросомии.

Данные, полученные на животных

Системное воздействие на самок крыс, которым лираглутид вводили п/к в дозах 0,1, 0,25 и 1,0 мг/кг/сут, начиная с 2 нед до спаривания и до 17-го дня беременности, оценивалось как в 0,8, 3 и 11 раз превышающее воздействие на человека при МРДЧ с учетом AUC в плазме. Число ранних смертей плода в группе, получавшей 1 мг/кг/сут, несколько увеличилось. При всех дозах наблюдались аномалии развития плода, изменения в почках и кровеносных сосудах, неравномерное окостенение черепа и более полное состояние оссификации. При максимальной дозе наблюдались пятнистая пигментация печени и минимально изогнутые ребра. Случаи пороков развития плода, включающие деформацию ротоглотки и/или сужение отверстия в гортань, в группах, получавших лираглутид при дозе 0,1 мг/кг/сут, а также пупочную грыжу при дозах 0,1 и 0,25 мг/кг/сут, превышали показатели сопутствующего и исторического контроля.

Расчетная системная экспозиция у беременных кроликов, которым лираглутид вводили п/к в дозах 0,01, 0,025 и 0,05 мг/кг/сут с 6-го по 18-й день беременности включительно, оказалась ниже экспозиции у человека при МРДЧ 1,8 мг/сут у всех доз с учетом AUC в плазме. Лираглутид провоцировал снижение массы плода, а также, в зависимости от дозы, — рост частоты общих серьезных аномалий плода при всех дозах. Частота возникновения пороков развития превысила показатели одновременного и исторического контроля при 0,01 мг/кг/сут (почки, лопатка), ≥0,01 мг/кг/сут (глаза, передние конечности), 0,025 мг/кг/сут (головной мозг, хвостовой и крестцовый позвонки, крупные кровеносные сосуды и сердце, пупок), ≥0,025 мг/кг/сут (грудина) и 0,05 мг/кг/сут (теменные кости, крупные кровеносные сосуды). Неравномерная оссификация и/или аномалии скелета наблюдались в черепе и челюсти, позвонках и ребрах, грудине, тазу, хвосте и лопатке; также, в зависимости от дозы, наблюдались незначительные изменения скелета. Внутренние аномалии наблюдались в кровеносных сосудах, легких, печени и пищеводе. Двудольчатый или раздвоенный желчный пузырь наблюдался во всех группах лечения, кроме контрольной.

Расчетная системная экспозиция у беременных самок крыс, которым лираглутид вводили п/к в дозах 0,1, 0,25 и 1,0 мг/кг/сут с 6-го дня беременности до отлучения от матери или прекращения кормления на 24-й день лактации, была в 0,8, 3 и 11 раз больше экспозиции у человека при МРДЧ 1,8 мг/сут соответственно, на основании данных по AUC в плазме. У большинства получавших лираглутид крыс наблюдалась небольшая задержка родов. Средняя масса тела новорожденных крыс от самок, получавших лираглутид, оказалась ниже, чем у новорожденных крыс от самок контрольной группы. У самцов крыс, произошедших от самок, получавших лираглутид в дозе 1 мг/кг/сут, наблюдались кровавые струпья и возбужденное поведение. Средняя масса тела в группе от рождения до 14-го дня после родов у крыс первого поколения потомства от крыс, получавших лираглутид, снижалась — по сравнению с крысами первого поколения потомства от контрольных животных; при этом различия ни для одной группы статистической значимости не достигли.

Кормление грудью

Краткое описание рисков. Данных о присутствии лираглутида или его промежуточных продуктов обмена в грудном молоке, влиянии лираглутида на грудного ребенка или выработку молока нет. Лираглутид присутствовал в молоке лактирующих крыс (см. Данные, полученные на животных).

При учете потенциальных неблагоприятных последствий применения лираглутида или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует учитывать положительный эффект от грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в лираглутиде.

Данные, полученные на животных

У лактирующих крыс лираглутид присутствовал в молоке в неизмененном виде в концентрациях, составляющих приблизительно 50% от концентраций в плазме матери.

Следующие серьезные нежелательные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- риск развития С-клеточных опухолей щитовидной железы;

- панкреатит;

- пониженное содержание глюкозы в крови;

- острое поражение почек;

- реакции гиперчувствительности;

- острое заболевание желчного пузыря.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата нежелательных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.

Нежелательные побочные реакции

Безопасность приема лираглутида пациентами с сахарным диабетом типа 2 оценивалась в ходе 5 плацебо-контролируемых исследований с контролем уровня глюкозы в крови у взрослых, а также в ходе одного 52-недельного исследования у детей в возрасте 10 лет и старше (см. Клинические исследования). Данные в таблице 12 отражают действие лираглутида на 1673 взрослых пациентов; средняя продолжительность применения лираглутида составила 37,3 нед. Средний возраст взрослых пациентов составил 58 лет, 4% — в возрасте 75 лет и старше, 54% — мужчины. Распределение по расовой принадлежности: 79% представителей европеоидной расы, 6% представителей негроидной расы, 13% представителей монголоидной расы; этническое распределение — 4% латиноамериканцев. На исходном уровне группа пациентов страдала диабетом в среднем 9 лет, средний показатель HbA_1c — 8,4%. Изначально функция почек у 88% пациентов объединенной группы оценивалась как нормальная или слегка нарушенная, у 12% — как умеренно нарушенная.

В таблице 12 представлены нежелательные побочные реакции у всех групп взрослых пациентов, за исключением страдающих от пониженного содержания глюкозы в крови на фоне применения лираглутида для лечения сахарного диабета типа 2. Снижение дозировки из-за нежелательных побочных реакций наблюдалось у 5% получавших лечение лираглутидом пациентов. В целом тип и тяжесть нежелательных побочных реакций у детей в возрасте 10 лет и старше оказались сопоставимыми с реакциями у взрослых.

Таблица 12

Нежелательные побочные реакции, зафиксированные у ≥ 5% взрослых пациентов, получавших лечение лираглутидом от сахарного диабета типа 2.

Суммарные соотношения рассчитывались путем объединения результатов исследований с использованием взвешенных оценок по методике Кохрана-Мантеля-Хензеля.

При анализе плацебо- и активно-контролируемых исследований с активным ДВ типы и частота у всех групп пациентов, за исключением страдающих от пониженного содержания глюкозы в крови, оказались аналогичными указанным в таблице 12.

Прочие нежелательные побочные реакции

Нарушения со стороны ЖКТ

В ходе 5 плацебо-контролируемых клинических испытаний у взрослых с контролем уровня глюкозы в крови совокупный отказ от участия в исследовании из-за нежелательных побочных реакций ЖКТ наблюдался у 4,3% пациентов, получавших лираглутид, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо. Отказ от участия в исследовании из-за побочных эффектов ЖКТ в основном наблюдался в течение первых 2–3 мес испытаний.

Реакции в месте инъекции

Реакции в месте инъекции (например, сыпь, эритема) фиксировались примерно у 2% получавших лираглутид взрослых пациентов в ходе пяти двойных слепых исследований с контролем уровня глюкозы в крови продолжительностью не менее 26 нед. Менее 0,2% получавших лираглутид пациентов прекратили лечение из-за реакций в месте инъекции.

Гипогликемия

В 5 плацебо-контролируемых клинических испытаниях с контролем уровня глюкозы в крови у взрослых продолжительностью не менее 26 нед у 8 получавших лираглутид пациентов в крови наблюдалось пониженное содержание глюкозы, что требовало для продолжения лечения посторонней помощи (7,5 случая на 1000 пациенто-лет). Из этих 8 пациентов, получавших лираглутид, 7 одновременно принимали сульфонилмочевину.

Таблица 13

Случаи (%) и частота (эпизоды/пациент-год) гипогликемии у взрослых в ходе 26-недельных плацебо-контролируемых испытаний комбинированной терапии

Несамостоятельное лечение означает, что для лечения требуется посторонняя помощь.

В ходе 26-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования у детей в возрасте 10 лет и старше с 26-недельным открытым продлением у 21,2% пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших лираглутид (средний возраст — 14,6 года), наблюдалось понижение уровня глюкозы в крови до <54 мг/дл с симптомами или без них (335 случаев на 1000 пациенто-лет). У получавших лираглутид тяжелых проявлений пониженного содержания глюкозы в крови (т.е. требовавших посторонней помощи для активного введения углеводов, глюкагона либо иных реанимационных мероприятий) не наблюдалось.

Папиллярная карцинома щитовидной железы

В ходе исследований с контролем уровня глюкозы в крови у взрослых пациентов, получавших лираглутид, было зарегистрированы случаи папиллярной карциномы щитовидной железы: 7 — у получавших лираглутид и 1 — у получавшего препарат сравнения (1,5 в сравнении с 0,5 случая на 1000 пациенто-лет). Большинство таких папиллярных карцином щитовидной железы имели максимальный диаметр <1 см и диагностировались в образцах хирургической патологии после тиреоидэктомии на основании результатов предусмотренного протоколом скрининга с использованием сывороточного кальцитонина или УЗИ щитовидной железы.

Желчнокаменная болезнь и холецистит

В ходе исследований лираглутида с контролем уровня глюкозы в крови у взрослых частота проявлений желчнокаменной болезни составила 0,3% у получавших как лираглутид, так и плацебо. Частота случаев холецистита составила 0,2% у получавших и лираглутид, и плацебо.

В ходе исследования LEADER (см. Клинические исследования) частота проявлений желчнокаменной болезни составила 1,5% (3,9 случая на 1000 пациенто-лет наблюдения) у взрослых, получавших лираглутид, и 1,1% (2,8 случая на 1000 пациенто-лет наблюдения) у получавших плацебо, в обоих случаях — на фоне стандартной терапии. Частота проявлений острого холецистита составила 1,1% (2,9 случая на 1000 пациенто-лет наблюдения) у взрослых, получавших лираглутид, и 0,7% (1,9 случая на 1000 пациенто-лет наблюдения) у получавших плацебо. В большинстве случаев пациентам потребовалась госпитализация или холецистэктомия.

Лабораторные исследования

Билирубин

В ходе пяти исследований с контролем уровня глюкозы в крови у взрослых продолжительностью не менее 26 нед умеренно повышенные концентрации билирубина в сыворотке (повышение — не более чем в два раза относительно верхней границы референтного диапазона) наблюдались у 4,0% получавших лираглутид, у 2,1% получавших плацебо, и у 3,5% получавших интенсивный курс препарата сравнения. Такой результат в других анализах печени отклонениями не сопровождался. Значимость такого изолированного результат неизвестна.

Кальцитонин

На протяжении всей программы клинической разработки измерялся уровень кальцитонина, биологического маркера МРЩЖ. В конце испытаний с контролем за уровнем глюкозы в крови у взрослых скорректированные средние концентрации сывороточного кальцитонина у получавших лираглутид по сравнению с получавшими плацебо оказались выше, в отличие от получавших интенсивный курс препарата сравнения. Различия между группами в части скорректированных средних значений сывороточного кальцитонина составили примерно 0,1 нг/л или менее. Среди взрослых пациентов с уровнем кальцитонина до начала лечения <20 нг/л повышение его до >20 нг/л наблюдалось у 0,7% получавших лираглутид, у 0,3% получавших плацебо, а также у 0,5% получавших интенсивный курс препарата сравнения. Клиническое значение таких результатов неизвестно.

Липаза и амилаза

В одном исследовании с контролем уровня глюкозы в крови у взрослых пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось среднее увеличение липазы на 33% и амилазы на 15% от исходного уровня у получавших лираглутид, в то время как у получавших плацебо наблюдалось среднее снижение липазы на 3% и среднее увеличение амилазы на 1%.

В ходе исследования LEADER уровни липазы и амилазы в сыворотке регулярно измерялись. Среди взрослых, получавших лираглутид, у 7,9% пациентов в любой момент лечения наблюдалось не менее чем 3-кратное превышение ВГН уровня липазы в 3 раза или более (по сравнению с 4,5% принимавшими плацебо); у 1% получавших лираглутид наблюдалось не менее чем 3-кратное превышение ВГН уровня амилазы в любой момент лечения (по сравнению с 0,7% получавших плацебо).

Клиническое значение повышения уровня липазы или амилазы при приеме лираглутида при отсутствии других признаков и симптомов панкреатита неизвестно (см. «Меры предосторожности»).

Основные физиологические показатели

Лираглутид неблагоприятного воздействия на АД не оказывал. У получавших лираглутид взрослых наблюдалось среднее увеличение ЧСС от исходного уровня на 2–3 уд./мин — по сравнению с получавшими плацебо.

Опыт пострегистрационного применения

В ходе пострегистрационного применения лираглутида выявлены следующие неблагоприятные побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их к экспозиции препарата не всегда возможно.

ЖКТ: острый панкреатит, геморрагический и некротический панкреатит, иногда с летальным исходом, кишечная непроходимость.

Общие расстройства и состояния на участке введения: аллергические реакции: сыпь и зуд.

Гепатобилиарная система: повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, холестаз, холецистит, требующая холецистэктомии желчнокаменная болезнь, гепатит.

Иммунная система: ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Обмен веществ и питание: обезвоживание в результате тошноты, рвоты и диареи.

Новообразования: медуллярная карцинома щитовидной железы.

Нарушения нервной системы: утрата вкусовой чувствительности, головокружение.

Почки и мочевой тракт: повышение уровня креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность или обострение хронической почечной недостаточности, иногда требующее гемодиализа.

Кожа подкожная клетчатка: кожный амилоидоз.

Влияние задержки опорожнения желудка на пероральные ЛС

Лираглутид вызывает задержку опорожнения желудка и т.о. может повлиять на всасывание одновременно принимаемых пероральных ЛС. В ходе клинических фармакологических исследований клинически значимого влияния на абсорбцию тестируемых пероральных ЛС лираглутид не оказывал (см. «Фармакология»). Тем не менее при одновременном приеме пероральных ЛС с лираглутидом следует соблюдать осторожность.

Одновременное применение со стимуляторами секреции инсулина (например, сульфонилмочевиной) или инсулином

При повышенной концентрации глюкозы в крови лираглутид стимулирует выброс инсулина. У получающих лираглутид в сочетании со стимуляторами секреции инсулина (например, сульфонилмочевиной) или инсулином, риск понижения уровня глюкозы в крови повышается вплоть до тяжелых последствий. При начале приема лираглутида следует рассмотреть возможность снижения дозы назначаемых одновременно стимуляторов секреции инсулина (например, сульфонилмочевины) или инсулина, чтобы снизить риск снижения уровня глюкозы в крови (см. «Меры предосторожности», Нежелательные побочные реакции).

Взаимодействие других ЛС с лираглутидом

Оценка межлекарственных взаимодействий in vitro

Лираглутид имеет низкий потенциал фармакокинетических лекарственных взаимодействий на уровне связывания с цитохромом P450 (CYP) и белками плазмы.

Оценка межлекарственных взаимодействий in vivo

Исследования межлекарственного взаимодействия проводились в равновесном состоянии при дозе лираглутида 1,8 мг/сут. Перед назначением сопутствующего лечения испытуемым увеличивали дозу на 0,6 мг/нед до достижения максимальной дозы 1,8 мг/сут. Введение взаимодействующих друг с другом ЛС рассчитывалось таким образом, чтобы C_max ДВ (812 ч) совпадала с пиком всасывания совместно вводимых ЛС.

Дигоксин

Однократная доза дигоксина 1 мг была введена через 7 ч после введения дозы лираглутида в равновесном состоянии. Одновременное с лираглутидом применение привело к снижению AUC у дигоксина на 16%; C_max снизилась на 31%. Медианное T_max дигоксина выросло с 1 до 1,5 ч.

Лизиноприл

Однократная доза лизиноприла 20 мг вводилась через 5 мин после введения дозы лираглутида в равновесном состоянии. Одновременное с лираглутидом применение привело к снижению AUC у лизиноприла на 15%; C_max снизилась на 27%. T_max лизиноприла при введении лираглутида отсрочилось с 6 до 8 ч.

Аторвастатин

Введение лираглутида не изменило AUC аторвастатина после однократной дозы 40 мг аторвастатина через 5 ч после введения дозы лираглутида в равновесном состоянии. C_max аторвастатина снизилось на 38%, а T_max при приеме лираглутида отсрочилось с 1 до 3 ч.

Ацетаминофен

Лираглутид не изменило AUC ацетаминофена после однократного приема 1000 мг ацетаминофена через 8 ч после приема дозы лираглутида в равновесном состоянии. C_max ацетаминофена снизилось на 31%, а T_max увеличилось до 15 мин.

Гризеофульвин

Лираглутид не изменил AUC гризеофульвина после однократного введения 500 мг гризеофульвина через 8 ч после введения дозы лираглутида в равновесном состоянии. C_max гризеофульвина увеличилась на 37%, а T_max не изменилось.

Пероральные контрацептивы

Однократная доза комбинированного перорального контрацептива, содержащего 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела, вводилась во время еды и через 7 ч после введения дозы лираглутида в равновесном состоянии. Лираглутид снизил C_max этинилэстрадиола и левоноргестрела на 12 и 13% соответственно. На AUC этинилэстрадиола лираглутид влияния не оказал. Лираглутид увеличил AUC_0–∞ левоноргестрела на 18%. Лираглутид задерживал достижение T_max как для этинилэстрадиола, так и для левоноргестрела на 1,5 ч.

Инсулин детемир

Фармакокинетического взаимодействия между лираглутидом и инсулином детемир при раздельных п/к инъекциях инсулина детемир 0,5 ЕД/кг (однократная доза) и лираглутид 1,8 мг (равновесное состояние) пациентам с сахарным диабетом типа 2 не наблюдалось.

В ходе клинических испытаний и пострегистрационного применения лираглутида регистрировались случаи передозировки.

Симптомы: включали сильную тошноту, сильную рвота и сильное понижение уровня глюкозы в крови.

Лечение: соответствующее поддерживающее лечение с учетом клинических признаков и симптомов у пациента.

П/к.

Рекомендуемая дозировка

Взрослые

- рекомендуемая начальная доза лираглутида — 0,6 мг в форме п/к инъекции 1 раз/сут в течение 1 нед. Доза 0,6 мг 1 раз/сут предназначена для уменьшения желудочно-кишечных симптомов (см. «Побочные действия») во время первоначального титрования; для контроля уровня глюкозы в крови у взрослых она неэффективна;

- через неделю приема дозы 0,6 мг 1 раз/сут дозу следует увеличить до 1,2 мг п/к 1 раз/сут;

- если контроль за уровнем глюкозы в крови требуется дополнительный, дозировка увеличивается до максимально рекомендуемой дозы 1,8 мг п/к 1 раз/сут, после как минимум 1 нед лечения дозой 1,2 мг 1 раз/сут.

Дети в возрасте от 10 лет и старше

- рекомендуемая начальная доза лираглутида — 0,6 мг п/к 1 раз/сут;

- если контроль за уровнем глюкозы в крови требуется дополнительный, дозировка увеличивается с шагом 0,6 мг по крайней мере через 1 нед приема текущей дозировки;

- максимальная рекомендуемая доза — 1,8 мг п/к 1 раз/сут.

Риск развития С-клеточных опухолей щитовидной железы

В зависимости от дозы и продолжительности лечения, лираглутид вызывает опухоли С-клеток щитовидной железы (аденомы и/или карциномы) при клинически значимом воздействии у крыс и мышей обоих полов (см. Доклиническая токсикология). У крыс и мышей обнаруживались злокачественные С-клеточные карциномы щитовидной железы. Вызывает ли лираглутид опухоли С-клеток щитовидной железы, включая МРЩЖ, у людей, неизвестно, т.к. неясно, насколько вероятно возникновение у людей опухолей С-клеток щитовидной железы, которые провоцируются лираглутидом у грызунов.

Случаи МРЩЖ у получавших лираглутид фиксировались в пострегистрационный период; чтобы установить или исключить причинно-следственную связь между МРЩЖ и применением лираглутида этих результатов недостаточно.

Лираглутид противопоказан пациентам с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или пациентам с МЭН 2. Перед использованием лираглутида пациентов следует предупреждать о потенциальном риске развития МРЩЖ, а также сообщать им о симптомах опухолей щитовидной железы (например, уплотнение в области шеи, дисфагия, одышка, постоянная осиплость голоса).

Для раннего выявления МРЩЖ у получающих лираглутид регулярный контроль уровня кальцитонина в сыворотке или УЗИ щитовидной железы явной пользы не демонстрируют. Такой контроль может повысить риск необходимости проведения ненужных процедур из-за низкой специфичности теста на сывороточный кальцитонин и высокого уровня развития фоновых заболеваний заболеваниями щитовидной железы. Значительно повышенный уровень сывороточного кальцитонина может указывать на развитие МРЩЖ, а уровень кальцитонина у пациентов с МРЩЖ обычно >50 нг/л. Если результаты анализа указывают на повышенный уровень сывороточного кальцитонина, пациент должен пройти дальнейшее обследование. Пациенты, у которых в ходе осмотра или при диагностической визуализации обнаруживаются узлы щитовидной железы, также должны пройти дополнительное обследование.

Панкреатит

На основании спонтанных пострегистрационных данных у получавших лираглутид наблюдался острый панкреатит, включая фатальный и нефатальный геморрагический или некротический панкреатит. После начала приема лираглутида за пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет развития признаков и симптомов панкреатита (включая постоянную сильную боль в животе, иногда отдающую в спину, потенциально сопровождающуюся или не сопровождающуюся рвотой). При подозрении на панкреатит применение лираглутида следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение. Если панкреатит подтвердится, возобновлять прием лираглутида не следует.

В ходе исследований лираглутида с контролем за уровнем глюкозы в крови было зарегистрировано 13 случаев панкреатита среди получавших лираглутид и 1 случай у получавшего препарат сравнения (глимепирид) (2,7 по сравнению с 0,5 случая на 1000 пациенто-лет). В 9 из 13 случаев применения лираглутида был диагностирован острый панкреатит, а в четырех — хронический панкреатит. В одном случае у получавшего лираглутид наблюдался панкреатит с некрозом, что привело к смерти; при этом клиническую причинно-следственную связь установить не удалось. У некоторых пациентов фиксировались и другие факторы риска развития панкреатита, такие как желчнокаменная болезнь в анамнезе или злоупотребление алкоголем.

Воздействие лираглутида изучалось на ограниченном числе пациентов с панкреатитом в анамнезе. Насколько пациенты с панкреатитом в анамнезе подвержены повышенному риску развития панкреатита при приеме лираглутида, неизвестно.

Пониженное содержание глюкозы в крови

У взрослых пациентов, получающих лираглутид в сочетании со стимуляторами секреции инсулина (например, сульфонилмочевиной) или инсулином, риск понижения уровня глюкозы в крови повышается вплоть до тяжелых последствий. Риск понижения уровня глюкозы в крови при приеме лираглутида детьми в возрасте от 10 лет и старше, независимо от одновременного назначения инсулина и/или метформина, был выше (см. Нежелательные побочные реакции, «Взаимодействие»).

Риск понижения уровня глюкозы в крови можно снизить путем уменьшения дозы сульфонилмочевины (или других одновременно назначаемых стимуляторов секреции инсулина) или инсулина. Пациентов, принимающих такие сопутствующие препараты, а также детей следует предупреждать о риске понижения уровня глюкозы в крови, его признаках и симптомах.

Острое поражение почек

В исследованиях на животных и клинических испытаниях явной нефротоксичности лираглутида выявлено не было. Имеются постмаркетинговые сообщения о случаях острой почечной недостаточности, а также об обострении ХПН у получающих лираглутид, что иногда может потребовать проведения гемодиализа (см. Нежелательные побочные реакции). Некоторые из указанных проявлений фиксировались у пациентов, у которых заболеваний почек не диагностировалось. Большинство явлений фиксировалось у пациентов, испытывавших тошноту, рвоту, диарею или обезвоживание (см. Нежелательные побочные реакции). Некоторые из проявлений наблюдались у получавших один или несколько препаратов, которые, как известно, влияют на функцию почек или статус гидратации. Во многих зарегистрированных случаях функция почек восстанавливалась с помощью поддерживающей терапии и отмены потенциально причинных факторов, включая прием лираглутида. При назначении или увеличении дозы лираглутида страдающим почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность (см. Особые группы пациентов).

Реакции гиперчувствительности

Имеются пострегистрационные сообщения о случаях серьезных реакций гиперчувствительности (например, анафилактических реакциях и ангионевротическом отеке) у пациентов, получавших лираглутид (см. Нежелательные побочные реакции). При возникновении реакций гиперчувствительности прием лираглутида следует прекратить и незамедлительно назначить стандартное лечение с наблюдением за пациентом до исчезновения признаков и симптомов.

При применении других агонистов рецепторов ГПП-1 сообщалось о случаях анафилаксии и ангионевротического отека. Назначать другие агонисты рецепторов ГПП пациентам с анафилаксией или ангионевротическим отеком в анамнезе следует с осторожностью, поскольку степень их предрасположенности к указанным реакциям при приеме лираглутида неясна. Лираглутид противопоказан пациентам, у которых наблюдалась серьезная реакция гиперчувствительности на него или на любое из любой из его эксципиентов (см. «Противопоказания»).

Острое заболевание желчного пузыря

В ходе испытаний агонистов рецепторов ГПП-1, а также в пострегистрационный период регистрировались обострения заболеваний желчного пузыря, таких как желчнокаменная болезнь или холецистит. В ходе исследования LEADER (см. Клинические исследования) у 3,1% получавших лираглутид, по сравнению с 1,9% получавших плацебо, наблюдались обострения заболеваний желчного пузыря, таких как желчнокаменная болезнь или холецистит (см. Нежелательные побочные реакции). При подозрении на желчнокаменную болезнь показаны исследования желчного пузыря и соответствующее клиническое наблюдение.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Было проведено 104-нед исследование канцерогенности на мышах CD-1 мужского и женского пола при дозах лираглутида 0,03, 0,2, 1,0 и 3,0 мг/кг/сут, вводимых путем п/к болюсной инъекции, что дало системное воздействие, в 0,2, 2, 10 и 45 раз превышающее воздействие на человека соответственно при минимальной рекомендуемой дозе 1,8 мг/сут с учетом AUC в плазме. Увеличение частоты доброкачественных аденом щитовидной железы из С-клеток в зависимости от дозы наблюдалось в группах, получавших 1,0 и 3,0 мг/кг/сут, с частотой 13 и 19% у мужчин и 6 и 20% у женщин соответственно. Аденомы С-клеток в контрольных группах или группах, получавших 0,03 и 0,2 мг/кг/сут, не наблюдались. У 3% женщин в группе, получавшей 3,0 мг/кг/сут, развились злокачественные С-клеточные карциномы. С-клеточные опухоли щитовидной железы при исследовании канцерогенности у мышей обнаруживались редко. У самцов в группе, получавшей лираглутид в дозе 3 мг/кг/сут, наблюдалось увеличение числа фибросарком на коже спины и подкожной клетчатке (поверхности, куда делали инъекции). Такие фибросаркомы были обусловлены высокой локальной концентрацией препарата вблизи места инъекции. Концентрация лираглутида в лекарственной форме для людей (6 мг/мл) в 10 раз выше концентрации в форме, использованной для введения лираглутида в дозе 3 мг/кг/сут мышам в ходе исследования канцерогенности (0,6 мг/мл).

Было проведено 104-нед исследование канцерогенности на самцах и самках крыс линии Спраг Доули при дозах лираглутида 0,075, 0,25 и 0,75 мг/кг/сут, вводимых путем п/к болюсной инъекции, с экспозицией, в 0,5, 2 и 8 раз превышающей экспозицию у человека соответственно, рассчитанную по МРЧД с учетом AUC в плазме. Увеличение на фоне введения ЛС частоты проявления доброкачественных аденом щитовидной железы С-клеток наблюдалось у самцов в группах, получавших лираглутид в дозах 0,25 и 0,75 мг/кг/сут, с частотой 12, 16, 42 и 46%, а также во всех группах самок, получавших лираглутид, с частотой 10, 27, 33 и 56% в группах 0 (контроль), 0,075, 0,25 и 0,75 мг/кг/сут соответственно. Увеличение частоты появления злокачественных С-клеточных карцином щитовидной железы на фоне лечения наблюдалось во всех группах самцов, получавших лираглутид, с частотой 2, 8, 6 и 14%, а также у самок при дозах 0,25 и 0,75 мг/кг/сут с частотой 0, 0, 4 и 6% в группах 0 (контроль), 0,075, 0,25 и 0,75 мг/кг/сут соответственно. С-клеточный рак щитовидной железы при исследованиях канцерогенности у крыс обнаруживается редко.

Исследования на мышах показали, что спровоцированная лираглутидом пролиферация С-клеток обусловлена рецепторами ГПП-1, и что активации протоонкогена, перестроенного во время трансфекции, в С-клетках щитовидной железы лираглутид не вызывает.

Значимость появления опухолей С-клеток щитовидной железы у мышей и крыс для человека неизвестна, клиническими или неклиническими исследованиями определена не была (см. «Меры предосторожности»).

По результатам теста Эймса на мутагенность, а также теста на хромосомную аберрацию лимфоцитов периферической крови человека на кластогенность, лираглутид дал отрицательный результат с метаболической активацией и без нее. По результатам микроядерных тестов в естественных условиях с повторным введением на крысах лираглутид дал отрицательный результат.

В ходе исследований фертильности у крыс с введением лираглутида п/к в дозах 0,1, 0,25 и 1,0 мг/кг/сут самцы получали лечение в течение 4 нед до и во время спаривания, а самки — в течение 2 нед до и во время спаривания до 17-го дня беременности. Никаких прямых неблагоприятных эффектов на мужскую фертильность при дозах до 1,0 мг/кг/сут не наблюдалось; по расчетам, высокая доза дает системную экспозицию, в 11 раз превышающую экспозицию у человека при МРДЧ с учетом AUC в плазме. У самок крыс рост ранней эмбриональной смертности наблюдался при дозе 1,0 мг/кг/сут. При дозе 1,0 мг/кг/сут у самок наблюдалось снижение набора массы тела и потребления пищи.

Особые группы пациентов

Применение у детей

Доказана безопасность и эффективность лираглутида в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля за уровнем глюкозы в крови у детей в возрасте 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2. Применение лираглутида по данному показанию подтверждается результатами 26-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования, а также 26-недельного открытого расширенного исследования с участием 134 детей в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом типа 2, исследования фармакокинетики у детей, а также исследований с участием взрослых с сахарным диабетом типа 2 (см. «Фармакология», Клинические исследования). Риск уровня глюкозы в крови при применении лираглутида у детей, — независимо от одновременного назначения инсулина и/или метформина, — оказался выше (см. Нежелательные побочные реакции).

Безопасность и эффективность лираглутида при применении у детей в возрасте до 10 лет не доказана.

Применение у пожилых пациентов

В группах лечения лираглутидом в ходе испытаний с контролем за уровнем глюкозы в крови в общей сложности 832 (19,3%) пациента были в возрасте от 65 до 74 лет, а 145 (3,4%) были в возрасте 75 лет и старше (см. Клинические исследования). В группе лечения лираглутидом в ходе исследования LEADER (см. Клинические исследования) в начале исследования 1738 (37,2%) пациентов были в возрасте от 65 до 74 лет, 401 (8,6%) — в возрасте от 75 до 84 лет и 17 (0,4%) — в возрасте 85 лет и старше.

Никаких различий в части безопасности или эффективности лираглутида у пациентов в возрасте 65 лет и старше и более молодых пациентов в целом не наблюдалось.

Пациенты с почечной недостаточностью

Корректировать дозировку приема лираглутида пациентами с почечной недостаточностью не рекомендуется (см. «Способ применения и дозы»). Безопасность и эффективность лираглутида оценивалась в ходе 26-недельного клинического исследования, в котором участвовали пациенты с умеренной почечной недостаточностью (рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м²) (см. Клинические исследования).

В группе лечения лираглутидом в ходе исследования LEADER (см. Клинические исследования) у 1932 (41,4%) пациентов изначально наблюдалась легкая форма почечной недостаточности, у 999 (21,4%) — умеренная, а у 117 (2,5%) — тяжелая.

В целом никаких различий между этими пациентами и пациентами с нормальной функцией почек в части безопасности или эффективности лираглутида не наблюдалось.

Опыт применения лираглутида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности ограничен. Имеются постмаркетинговые данные о случаях острой почечной недостаточности, а также об обострении ХПН, что иногда может потребовать проведения гемодиализа (см. «Меры предосторожности», Нежелательные побочные реакции). При лечении пациентов, страдающих обезвоживанием, следует проявлять осторожность.

Нарушение функции печени

Опыт применения лираглутида у пациентов с нарушением функции печени в легкой, средней или тяжелой форме ограничен. Поэтому назначать лираглутид данной категории пациентов следует с осторожностью. Корректировать дозировку лираглутида пациентам с нарушением функции печени не рекомендуется (см. «Фармакология»).

Гастропарез

Лираглутид замедляет опорожнение желудка. Действие лираглутида у пациентов с уже имеющимся гастропарезом не изучалось.

rxlist.com, 2025.