Инсулин гларгин + Ликсисенатид (Insulini glarginum + Lixisenatidum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Фармакологическая группа вещества Инсулин гларгин + Ликсисенатид
• Нозологическая классификация
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Инсулин гларгин + Ликсисенатид
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Инсулин гларгин + Ликсисенатид
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Инсулин гларгин + Ликсисенатид

Фиксированная комбинация ДВ (в виде раствора для п/к введения) представляет собой комбинацию инсулина гларгин — аналога базального инсулина длительного действия и ликсисенатида — агониста рецептора ГПП-1.

Инсулин гларгин

Инсулин гларгин представляет собой аналог человеческого инсулина, который производится по технологии рекомбинантной ДНК с использованием непатогенного лабораторного штамма Escherichia coli (K12) в качестве продуцирующего организма. Отличие инсулина гларгин от человеческого инсулина заключается в замене аминокислоты аспарагина в позиции A21 на глицин и наличием двух дополнительных остатков аргинина в С-конце В-цепи. Инсулин гларгин обладает низкой растворимостью в воде при нейтральных значениях pH. При значении pH 4 инсулин гларгин полностью растворим.

Молекулярная масса: 6063 Да.

Ликсисенатид

Ликсисенатид представляет собой синтетический аналог человеческого ГПП-1, который действует как агонист рецептора ГПП-1, и является пептидом, состоящим из 44 аминокислотных остатков, амидированным по С-концевой аминокислоте (положение 44).

Молекулярная масса: 4858,5 Да.

Механизм действия

Фиксированная комбинация инсулин гларгин + ликсисенатид

Представляет собой комбинацию инсулина гларгин — аналога базального инсулина и ликсисенатида — агониста рецепторов ГПП-1.

Инсулин гларгин

Основной функцией инсулина, включая инсулин гларгин, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают уровень глюкозы в крови, стимулируя периферическое поглощение глюкозы, особенно скелетными мышцами и жировой тканью, а также ингибируя продукцию глюкозы печенью. Инсулин ингибирует липолиз и протеолиз, а также увеличивает синтез белка.

Ликсисенатид

Ликсисенатид является агонистом рецепторов ГПП-1, который увеличивает глюкозозависимое высвобождение инсулина, снижает секрецию глюкагона и замедляет опорожнение желудка.

Фармакодинамика

Инсулин гларгин

Применение инсулина гларгин в комбинации с ликсисенатидом не оказывает какого-либо влияния на фармакодинамику инсулина гларгин. Влияние при применении комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид на фармакодинамику ликсисенатида в рамках исследований 1-й фазы не изучалось.

Ликсисенатид

В ходе клинического фармакологического исследования с участием взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 после стандартизированного теста с приемом пищи ликсисенатид снижал концентрацию глюкозы в плазме крови натощак и показатели AUC_{0–300 мин} глюкозы в крови после приема пищи по сравнению с таковыми при применении плацебо (−33,8 мг/дл и −387 мг·ч/дл соответственно). Влияние на показатели AUC глюкозы в крови после приема пищи было наиболее заметно после первого приема пищи и ослабевало после последующих приемов пищи в течение дня.

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 терапия ликсисенатидом в дозе 20 мкг 1 раз/сут по сравнению с плацебо снижала постпрандиальный уровень глюкагона (AUC_{0–300 мин}) на −15,6 пмоль·ч/л после стандартизированного теста с приемом пищи.

Электрофизиология сердца (интервал QTc). При дозе, в 1,5 раза превышающей рекомендуемую, ликсисенатид не удлиняет интервал QTc в какой-либо клинически значимой степени.

Фармакокинетика

Комбинация инсулин гларгин + ликсисенатид

Соотношение инсулина гларгин/ликсисенатида не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры инсулина гларгин в составе комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид.

При применении комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид показатели C_max ликсисенатида были ниже по сравнению с таковыми при монотерапии ликсисенатидом, в то время как показатели AUC ликсисенатида в целом были сопоставимы. Соотношение инсулина гларгин/ликсисенатида не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры ликсисенатида в составе комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид. Наблюдаемые различия фармакокинетических параметров ликсисенатида при его применении в составе комбинации или в качестве монотерапии не считаются клинически значимыми.

Всасывание. После п/к введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид инсулин гларгин показал отсутствие пиковых подъемов его концентрации в плазме крови. Показатели экспозиции инсулина гларгин находились в диапазоне от 86% до 101% по сравнению с таковыми при применении только инсулина гларгин.

После п/к введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид медиана показателей T_max ликсисенатида находилась в диапазоне от 2,5 до 3,0 ч. Наблюдалось небольшое снижение показателей C_max ликсисенатида на 22–34% по сравнению с таковыми при раздельном одновременном введении инсулина гларгин и ликсисенатида, которое, вероятно, не является клинически значимым. Не наблюдалось каких-либо клинически значимых различий в скорости всасывания ликсисенатида при его п/к введении в область передней стенки живота, бедра или плеча.

Распределение. Связывание ликсисенатида с белками плазмы крови составляет 55%.

Метаболизм и элиминация. Результаты исследования метаболизма у человека при введении только инсулина гларгин показали, что инсулин гларгин частично метаболизируется в области карбоксильного конца B-цепи в подкожном месте введения (депо) с образованием двух активных метаболитов M1 (21^A-Gly-инсулина) и M2 (21^A-Gly-des-30^B-Thr-инсулина), обладающих активностью in vitro, сходной с таковой человеческого инсулина. Инсулин гларгин в неизмененном виде и эти продукты метаболизма также присутствуют в системном кровотоке.

Предполагается, что ликсисенатид выводится посредством КФ и протеолитического метаболизма.

После введения многократных доз пациентам с сахарным диабетом типа 2 средний показатель конечного T_1/2 составлял приблизительно 3 ч, а средний кажущийся клиренс (CL/F) — около 35 л/ч.

Особые группы пациентов

Влияние возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности

Инсулин гларгин. Влияние возраста, расовой принадлежности и пола на фармакокинетические параметры инсулина гларгин не оценивалось. В контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых пациентов, получавших терапию инсулином гларгин (в дозе 100 Ед/мл), результаты анализа подгрупп в зависимости от возраста, расовой принадлежности и пола не продемонстрировали различий в отношении безопасности и эффективности.

Ликсисенатид. По результатам популяционных фармакокинетических анализов не наблюдалось существенного влияния возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности на фармакокинетические параметры ликсисенатида.

Почечная недостаточность

Ликсисенатид. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина 60–89 мл/мин; N=9), средней (Cl креатинина 30–59 мл/мин; N=11) и тяжелой (Cl креатинина 15–29 мл/мин; N=8) степени показатели C_max ликсисенатида в плазме крови были повышены приблизительно на 60%, 42% и 83% соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев (N=4). Показатели AUC в плазме крови были повышены приблизительно на 34%, 69% и 124% соответственно при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени (см. «Меры предосторожности»).

Исследования лекарственного взаимодействия с комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид

Прямого лекарственного взаимодействия не ожидается поскольку инсулин гларгин и ликсисенатид не обладают достаточным потенциалом для индуцирования или ингибирования изоферментов системы цитохрома P450 (CYP).

Дополнительных исследований взаимодействия с комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид, помимо исследований лекарственного взаимодействия с отдельными ее компонентами, не проводилось.

Исследования лекарственного взаимодействия с ликсисенатидом

Исследования лекарственного взаимодействия были сфокусированы на оценке потенциального влияния ликсисенатида на скорость и степень экспозиции одновременно применяемых ЛС из-за его установленной способности замедлять опорожнение желудка.

Ацетаминофен. Ликсисенатид в дозе 10 мкг не изменял показатели общей экспозиции (AUC) ацетаминофена после применения однократной дозы ацетаминофена 1000 мг, как до, так и после применения ликсисенатида. Не наблюдалось какого-либо влияния на показатели C_max и T_max ацетаминофена при применении ацетаминофена за 1 ч до введения ликсисенатида. При применении через 1 или 4 ч после введения дозы 10 мкг ликсисенатида, показатели C_max ацетаминофена снижались на 29% и 31% соответственно, а медианное значение T_max увеличивалось на 2,0 и 1,75 ч соответственно.

Контрацептивы для перорального применения. Пероральный прием однократной дозы контрацептива (этинилэстрадиол (0,03 мг)/левоноргестрел (0,15 мг) за 1 ч до или через 11 ч после введения дозы 10 мкг ликсисенатида не сопровождался изменением показателей C_max, AUC, T_1/2 и T_max этинилэстрадиола и левоноргестрела.

Применение перорального контрацептива через 1 или 4 ч после введения ликсисенатида не оказывало влияния на показатели общей экспозиции (AUC) и средние показатели T_1/2 этинилэстрадиола и левоноргестрела. Однако показатели C_max этинилэстрадиола и левоноргестрела снижались на 52% и 39% и на 46% и 20% соответственно, при этом медианное значение T_max увеличивалось на 1–3 часа.

Аторвастатин. При одновременном применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и аторвастатина в дозе 40 мг утром в течение 6 дней показатели экспозиции аторвастатина не изменялись, в то время как показатели C_max снижались на 31%, а T_max — увеличивались на 3,25 ч. Какого-либо увеличения показателя T_max не наблюдалось при применении аторвастатина вечером и ликсисенатида утром, однако показатели AUC и C_max аторвастатина повышались на 27% и 66% соответственно.

Варфарин и другие производные кумарина. После одновременного применения варфарина в дозе 25 мг с многократными дозами 20 мкг ликсисенатида не наблюдалось какого-либо влияния на показатели AUC или МНО, в то время как показатели C_max снижались на 19%, а T_max — увеличивались на 7 ч.

Дигоксин. После одновременного применения ликсисенатида в дозе 20 мкг и дигоксина в равновесном состоянии при дозе 0,25 мг показатели AUC дигоксина не изменялись. Показатели T_max дигоксина увеличивались на 1,5 ч, а C_max — снижались на 26%.

Рамиприл. После одновременного применения ликсисенатида в дозе 20 мкг и рамиприла в дозе 5 мг в течение 6 дней показатели AUC рамиприла повышались на 21%, а C_max — снижались на 63%. Показатели AUC и C_max активного метаболита (рамиприлата) не изменялись. Показатели T_max рамиприла и рамиприлата увеличивались приблизительно на 2,5 ч.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Фиксированная комбинация инсулин гларгин + ликсисенатид

Каких-либо исследований на животных с применением комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида для оценки канцерогенного и мутагенного потенциала или влияния на фертильность не проводилось.

Инсулин гларгин

Канцерогенность. Стандартные 2-летние исследования по оценке канцерогенного потенциала инсулина гларгин были проведены на мышах и крысах, которым инсулин гларгин вводили в дозах до 0,455 мг/кг, приблизительно в 2 раза превышающих (для крыс) и приблизительно эквивалентных (для мышей) рекомендуемой высокой дозе для п/к введения 60 Ед/сут (0,0364 мг/кг/сут) у человека в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). Результаты, полученные на самках мышей, не были доказательными по причине избыточной смертности во всех дозовых группах в течение исследования. Гистиоцитомы были выявлены в местах введения у самцов крыс (статистически значимо) и самцов мышей (статистически незначимо) в группах, в которых раствор для инъекций имел кислую среду. Подобные опухоли не были выявлены у самок животных, у животных в контрольной группе, которым вводили физиологический раствор, или в группах сравнения с применением инсулина, где использовали другой растворитель. Значимость этих результатов для человека неизвестна.

Мутагенность. Инсулин гларгин не проявлял признаков мутагенного действия в тестах на выявление генных мутаций на бактериях и в клетках млекопитающих (тест Эймса и тест на выявление мутаций в гене HGPRT (гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы), а также в тестах на выявление хромосомных аберраций (цитогенетические исследования in vitro на клетках линии V79 и in vivo на клетках китайского хомячка).

Нарушение фертильности. В ходе комбинированного исследования по оценке влияния на фертильность и пре- и постнатальное развитие у самцов и самок крыс при п/к введении инсулина гларгин в дозах до 0,36 мг/кг/сут, приблизительно в 2 раза превышающих рекомендуемую максимальную дозу для п/к введения 60 Ед/сут (0,0364 мг/кг/сут) у человека в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²), наблюдалось токсическое действие на организм самок, обусловленное дозозависимой гипогликемией, включая отдельные случаи гибели животных. Вследствие этого в группе с высокой дозой наблюдалось только снижение скорости роста потомства.

Ликсисенатид

Канцерогенность. Исследования по оценке канцерогенного потенциала продолжительностью 2 года были проведены на мышах линии CD-1 и крысах линии Sprague-Dawley, которым ликсисенатид вводили п/к в дозах 40, 200 или 1000 мкг/кг 2 раза/сут. У самцов наблюдалось статистически значимое увеличение частоты развития С-клеточной аденомы щитовидной железы при дозе 2000 мкг/кг/сут, обеспечивающей достижение показателей экспозиции в >180 раз превышающих таковые у человека при дозе 20 мкг/сут (на основании показателей AUC в плазме крови).

Статистически значимое увеличение частоты развития С-клеточной аденомы щитовидной железы наблюдалось у крыс при всех дозах, обеспечивающих достижение показателей системной экспозиции, в ≥15 раз превышающих показатели экспозиции у человека при дозе 20 мкг/сут (на основании показателей AUC в плазме крови). Численное увеличение количества С-клеточных карцином щитовидной железы наблюдалось у крыс при дозе ≥400 мкг/кг/сут, обеспечивающей достижение показателей системной экспозиции, в 56 раз превышающих показатели экспозиции у человека при дозе 20 мкг/сут (на основании показателей AUC в плазме крови).

Мутагенность. Ликсисенатид не проявлял мутагенных или кластогенных свойств в стандартной серии тестов на генотоксичность (бактериальная мутагенность (тест Эймса), выявление хромосомных аберраций в лимфоцитах человека, микроядерный тест на клетках костного мозга у мышей).

Нарушение фертильности. По результатам исследований, в которых самцам и самкам крыс ликсисенатид вводили п/к 2 раза/сут в дозах 2, 29 или 414 мкг/кг в период, начиная до спаривания и до 6-го дня беременности, не было выявлено какого-либо неблагоприятного влияния на фертильность самцов или самок крыс при применении в дозах вплоть до самой высокой исследуемой дозы — 414 мкг/кг, обеспечивающей достижение показателей экспозиции, приблизительно в 400 раз превышающих показатели терапевтической системной экспозиции при дозе 20 мкг/сут в пересчете на площадь поверхности тела (мкг/м²).

Клинические исследования

Обзор клинических исследований

Применение комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид оценивали в ходе 2 рандомизированных клинических исследований с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2. В каждом из исследований, контролируемых по активному веществу сравнения, терапия комбинацией привела к статистически значимому улучшению в отношении уровня HbA_1c.

Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 с отсутствием контроля гликемии на фоне терапии пероральными противодиабетическими ЛС. В общей сложности 1170 пациентов с сахарным диабетом типа 2 были рандомизированы для участия в открытом, контролируемом по активным веществам сравнения, 30-недельном исследовании (исследование A (NCT05058147) по оценке эффективности и безопасности применения комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид по сравнению с применением отдельных ее компонентов — инсулина гларгин (в дозе 100 Ед/мл) и ликсисенатида.

Пациенты с сахарным диабетом типа 2, получавшие монотерапию метформином или терапию метформином в комбинации с другим пероральным противодиабетическим ЛС (например, из класса производных сульфонилмочевины, глинидов, ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) или ингибиторов ДПП-4), у которых проводимое лечение не обеспечивало достижение адекватного контроля уровня HbA_1c (диапазон значений HbA_1c: от 7,5% до 10% для пациентов, ранее получавших монотерапию метформином, и от 7% до 9% для пациентов, ранее получавших терапию метформином в комбинации с другим пероральным противодиабетическим ЛС), были включены в предварительный период исследования продолжительностью 4 нед. В течение этого предварительного периода проводилась оптимизация терапии метформином, а применение всех остальные пероральных противодиабетических ЛС было отменено. В конце предварительного периода пациенты, у которых сохранялся недостаточный контроль гликемии (показатель HbA_1c находился в диапазоне значений от 7% до 10%), были рандомизированы в отношении терапии либо комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид (n=469), либо инсулином гларгин в дозе 100 Ед/мл (n=467), либо ликсисенатидом (n=234).

Характеристики популяции пациентов с сахарным диабетом типа 2 были следующими: средний возраст пациентов составлял 58,4 года; 50,6% пациентов были мужского пола; 90,1% пациентов были европеоидами, 6,7% — негроидами или афроамериканского происхождения и 19,1% — испанского/латиноамериканского происхождения. На момент обследования средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составляла приблизительно 9 лет, средний ИМТ составлял приблизительно 31,7 кг/м², а средний показатель расчетной СКФ — 84,8 мл/мин/1,73 м².

Дозу комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид и инсулина гларгин следовало титровать еженедельно до достижения целевого уровня глюкозы в плазме крови натощак <100 мг/дл. Пациенты не могли увеличивать дозу более чем на 4 Ед в неделю, а заранее установленная максимальная доза инсулина гларгин была ограничена 60 Ед. Через 30 нед целевого уровня глюкозы в плазме крови натощак достигли 35% пациентов в обеих группах лечения.

На 30-й нед применение комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид обеспечило достижение статистически значимого улучшения по показателю HbA_1c (значение p<0,0001) по сравнению с таковым при применении инсулина гларгин (в дозе 100 Ед/мл) и ликсисенатида (−1,6%, −1,3% и −0,9% соответственно). По результатам предварительного анализа этой первичной конечной точки наблюдаемые различия были сопоставимы в зависимости от применения пероральных противодиабетических ЛС на исходном уровне (монотерапия метформином или терапия метформином в комбинации с другим пероральным противодиабетическим ЛС).

Средняя разница (95% ДИ) в снижении уровня HbA_1c между комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид и инсулином гларгин составляла −0,3% (−0,4; −0,2) и −0,7% (−0,8; −0,6) по сравнению с ликсисенатидом.

Данные по другим конечным точкам исследования приведены в таблице 1. Разница в эффекте снижения уровня глюкозы, наблюдаемая в ходе исследования, не обязательно может отражать эффект, который будет наблюдаться в условиях лечения, когда режим дозирования инсулина гларгин может отличаться от того, который использовали в ходе исследования.

Таблица 1

Результаты, полученные на 30-й нед в ходе клинического исследования дополнительной терапии к метформину

¹Оценку проводили с использованием метода ковариационного анализа (ANCOVA), где в качестве фиксированных факторов использовали вариант терапии, стратификацию при рандомизации и страну, а в качестве ковариаты — исходный уровень HbA_1c. На 30-й нед у 26 (5,5%) пациентов в группе терапии комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид, у 21 (4,5%) пациента в группе терапии инсулином гларгин в дозе 100 Ед/мл и у 13 (5,6%) пациентов в группе терапии ликсисенатидом отсутствовали измерения уровня HbA_1c. Отсутствующие данные были замещены с помощью метода множественной импутации относительно значения на исходном уровне у пациента.

²Дизайн исследования был разработан для демонстрации вклада ГПП-1-компонента в снижение уровня глюкозы в крови, а доза инсулина гларгин и алгоритм дозирования были выбраны таким образом, чтобы изолировать эффект ГПП-1-компонента. В конце исследования дозы инсулина гларгин были эквивалентны между группами лечения. На 30-й нед средняя окончательная доза инсулина гларгин в составе комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид составляла 39,8 Ед (39,8 Ед инсулина гларгин/13,1 мкг ликсисенатида) и 40,5 Ед — в группе пациентов, получавших терапию инсулином гларгин. Разница в эффекте, наблюдаемая в ходе исследования, не обязательно может отражать эффект, который будет наблюдаться в условиях лечения, когда может применяться альтернативный режим дозирования инсулина гларгин.

³Ликсисенатид назначался в поддерживающей дозе 20 мкг.

Клинические исследования с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 с отсутствием контроля гликемии на фоне терапии базальным инсулином. В мультицентровом рандомизированном открытом, контролируемом по активному веществу сравнения, исследовании с 2 параллельными группами лечения продолжительностью 30 нед (исследование B (NCT02058160) по оценке эффективности и безопасности применения комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид по сравнению с применением инсулина гларгин в дозе 100 Ед/мл приняли участие в общей сложности 736 пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Обследованные пациенты имели сахарный диабет типа 2, получали терапию базальным инсулином в течение по крайней мере 6 мес в стабильной суточной дозе от 15 до 40 Ед в качестве монотерапии или в комбинации с 1 или 2 пероральными противодиабетическими ЛС (метформин, сульфонилмочевина, глинид, ингибитор SGLT-2 или ингибитор ДПП-4), имели уровень HbA_1c с диапазоном значений от 7,5% до 10% и уровень глюкозы в плазме крови натощак ≤180 или ≤200 мг/дл в зависимости от их предшествующей противодиабетической терапии.

Характеристики популяции пациентов с сахарным диабетом типа 2 были следующими: средний возраст пациентов составлял 60 лет; 46,7% пациентов были мужского пола; 91,7% пациентов были европеоидами, 5,2% — негроидами или афроамериканского происхождения и 17,9% — испанского/латиноамериканского происхождения. На момент обследования средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составляла приблизительно 12 лет, средний ИМТ составлял приблизительно 31 кг/м², средний показатель расчетной СКФ — 80,6 мл/мин/1,73 м², и у 86,1% пациентов показатель расчетной СКФ был ≥60 мл/мин.

После скрининга соответствующие критериям участия пациенты (n=1018) были включены в 6-недельную предварительную фазу исследования, в течение которой пациенты продолжали получать или были переведены на терапию инсулином гларгин в дозе 100 Ед/мл, если они получали терапию другим базальным инсулином, при этом доза инсулина гларгин титровалась/стабилизировалась при продолжении применения метформина (если он применялся ранее). В течение предварительного периода средний показатель уровня HbA_1c снизился с 8,5% до 8,1%. Применение любых других пероральных противодиабетических ЛС было прекращено.

В конце предварительного периода пациенты с уровнем HbA_1c от 7% до 10%, уровнем глюкозы в плазме крови натощак ≤140 мг/дл и суточной дозой инсулина гларгин от 20 до 50 Ед (в среднем 35 Ед) были рандомизированы в отношении терапии либо комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид (n=367), либо инсулином гларгин в дозе 100 Ед/мл (n=369).

Дозу комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид и инсулина гларгин следовало титровать еженедельно до достижения целевого уровня глюкозы в плазме крови натощак <100 мг/дл. Средняя доза инсулина гларгин на исходном уровне составляла 35 Ед. Максимальная доза инсулина гларгин, которую разрешалось применять в рамках исследования, составляла 60 Ед (максимальная доза инсулина) в обеих группах лечения. Через 30 нед целевого уровня глюкозы в плазме крови натощак достигли 30% пациентов в обеих группах лечения.

На 30-й нед снижение уровня HbA_1c по сравнению с исходным уровнем составляло −1,1% для комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид и −0,6% для инсулина гларгин в дозе 100 Ед/мл. Средняя разница (95% ДИ) в снижении уровня HbA_1c между комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид и инсулином гларгин составляла −0,5 (−0,6; −0,4) и была статистически значимой.

Дизайн исследования был разработан для демонстрации вклада ГПП-1-компонента в снижение уровня глюкозы в крови, а доза инсулина гларгин и алгоритм дозирования были выбраны таким образом, чтобы изолировать эффект ГПП-1-компонента. В конце исследования дозы инсулина гларгин были эквивалентны между группами лечения. На 30-й нед средняя окончательная доза инсулина гларгин в составе комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид и инсулина гларгин составляла 46,7 Ед (для комбинации ДВ: 46,7 Ед инсулина гларгин/15,6 мкг ликсисенатида). Разница в эффекте, наблюдаемая в ходе исследования, не обязательно может отражать эффект, который будет наблюдаться в условиях лечения, когда может применяться альтернативный режим дозирования инсулина гларгин.

Данные по другим конечным точкам исследования приведены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты 30-недельного исследования с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 с отсутствием контроля гликемии на фоне терапии базальным инсулином

¹Оценку проводили с использованием метода ковариационного анализа (ANCOVA), где в качестве фиксированных факторов использовали вариант терапии, стратификацию при рандомизации и страну, а в качестве ковариаты — исходный уровень HbA_1c. На 30-й нед у 20 (5,5%) пациентов в группе терапии комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид и у 10 (2,7%) пациента в группе терапии инсулином гларгин в дозе 100 Ед/мл отсутствовали измерения уровня HbA_1c. Отсутствующие данные были замещены с помощью метода множественной импутации относительно значения на исходном уровне у пациента.

²Значение p<0,01. Дизайн исследования был разработан для демонстрации вклада ГПП-1-компонента в снижение уровня глюкозы в крови. Доза инсулина гларгин в рамках этого исследования была ограничена максимальной дозой 60 Ед, а алгоритм дозирования был выбран таким образом, чтобы изолировать эффект ГПП-1-компонента. В конце исследования дозы инсулина гларгин были эквивалентны между группами лечения. На 30-й нед средняя окончательная доза инсулина гларгин в составе комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид и инсулина гларгин составляла 46,7 Ед (для комбинации ДВ: 46,7 Ед инсулина гларгин/15,6 мкг ликсисенатида). Разница в эффекте, наблюдаемая в ходе исследования, не обязательно может отражать эффект, который будет наблюдаться в условиях лечения, когда может применяться альтернативный режим дозирования инсулина гларгин.

³Пациенты с отсутствием измерения уровня HbA_1c на 30-й нед считались не ответившими на лечение.

Фиксированная комбинация инсулин гларгин + ликсисенатид показана для применения у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в качестве дополнения к диетотерапии и физическим нагрузкам для улучшения контроля гликемии.

Ограничения по применению

Одновременное применение комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид с любым другим ЛС, содержащим ликсисенатид или другой агонист рецепторов ГПП-1, не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).

Применение комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид для лечения диабетического кетоацидоза не рекомендуется.

Применение комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид в комбинации с прандиальным инсулином не изучалось.

Применение комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид противопоказано:

- во время эпизодов гипогликемии (см. «Меры предосторожности»);

- у пациентов со значительной гиперчувствительностью к инсулину гларгин и ликсисенатиду. Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, наблюдались как при применении ликсисенатида, так и инсулина гларгин (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).

Беременность

Обзор рисков. На основании результатов исследований репродуктивной функции на животных, существует риск для плода, связанный с экспозицией ликсисенатида, компонента комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид, при ее применении в период беременности. Комбинацию следует применять в период беременности только в том случае, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Имеющихся ограниченных данных по применению комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид и ликсисенатида у беременных женщин недостаточно для оценки ассоциированного с ее применением риска серьезных врожденных пороков развития или невынашивания беременности. Согласно опубликованным результатам исследований по применению инсулина гларгин в период беременности, не было выявлено явной взаимосвязи между применением инсулина гларгин и риском серьезных врожденных пороков развития или невынашивания беременности (см. Данные, полученные у человека). Существуют риски для матери и плода, связанные с недостаточным контролем сахарного диабета во время беременности (см. Рассмотрение клинической значимости).

Введение ликсисенатида беременным крысам и кроликам в период органогенеза ассоциировалось с нарушением закрытия висцеральных структур и дефектами развития скелета при показателях системной экспозиции, при которых у самок снижалось потребление корма и прирост массы тела во время беременности, и которые были эквивалентны (для кроликов) и в 6 раз превышали (для крыс) показатели экспозиции у человека при максимальной терапевтической дозе 20 мкг/сут, на основании показателей AUC в плазме крови (см. Данные, полученные на животных).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития составляет 6–10% у женщин с прегестационным сахарным диабетом с уровнем HbA_1c>7% и, по некоторым данным, достигает 20–25% у женщин с уровнем HbA_1c>10%. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Рассмотрение клинической значимости

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Недостаточный контроль сахарного диабета во время беременности повышает риск развития диабетического кетоацидоза, преэклампсии, спонтанных абортов, преждевременных родов и осложнений при родоразрешении для матери. Недостаточный контроль сахарного диабета повышает риск серьезных врожденных пороков развития, мертворождения и заболеваемости, связанной с макросомией плода.

Данные, полученные у человека

Инсулин гларгин. Опубликованные данные не указывают на явную взаимосвязь между инсулином гларгин и серьезными врожденными пороками развития, невынашиванием беременности или неблагоприятными исходами для матери или плода при его применении в период беременности. Однако на основании результатов этих исследований нет возможности однозначно установить отсутствие какого-либо риска в связи с наличием методологических ограничений, включая небольшой размер выборки и отсутствие контрольных групп сравнения.

Данные, полученные на животных

Исследований репродуктивной функции на животных с применением комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид не проводилось. Приведенные ниже данные основаны на результатах исследований, проведенных с отдельными компонентами комбинации.

Ликсисенатид. У беременных крыс, которым ликсисенатид вводили п/к 2 раза/сут в дозах 2,5, 35 или 500 мкг/кг в период органогенеза (с 6-го по 17-й день беременности), у плодов наблюдались дефекты закрытия висцеральных структур (например, микрофтальмия, двусторонняя анофтальмия, диафрагмальная грыжа) и задержка роста. Нарушение оссификации, ассоциированное с пороками развития скелета (например, искривление конечностей, кости лопатки, ключицы и таза), наблюдалось при дозе ≥2,5 мкг/кг, которая обеспечивала достижение показателей системной экспозиции, эквивалентных таковым при терапевтической дозе 20 мкг/сут, на основании показателей AUC в плазме крови. Одновременно с неблагоприятными изменениями у плода у самок наблюдалось снижение массы тела, потребления корма и двигательной активности, что затрудняет интерпретацию значимости подобных пороков развития для оценки риска для человека. Проникновение ликсисенатида через плаценту к развивающимся плодам у крыс низкое, отношение показателей концентрации в плазме крови плода к концентрации в плазме крови самки составляет 0,1%.

У беременных кроликов, которым ликсисенатид вводили п/к 2 раза/сут в дозах 2,5, 25, 250 мкг/кг в период органогенеза (с 6-го по 18-й день беременности), у плодов наблюдались множественные пороки развития внутренних органов и скелета, включая дефекты закрытия, при дозах ≥5 мкг/кг/сут или при показателях системной экспозиции, в 6 раз превышающих таковые при максимальной терапевтической дозе 20 мкг/сут, на основании показателей AUC в плазме крови. Одновременно с изменениями у плода у самок наблюдалось снижение массы тела, потребления корма и двигательной активности, что затрудняет интерпретацию значимости подобных пороков развития для оценки риска для человека. Проникновение ликсисенатида через плаценту к развивающимся плодам у кроликов низкое, отношение показателей концентрации в плазме крови плода к концентрации в плазме крови самки составляет ≤0,3%.

В ходе второго исследования на беременных кроликах, которым ликсисенатид вводили п/к 2 раза/сут в дозах 0,15, 1,0 и 2,5 мкг/кг в период органогенеза, которые обеспечивали достижение показателей системной экспозиции, в 9 раз превышающих показатели терапевтической экспозиции при дозе 20 мкг/сут, на основании показателей AUC в плазме крови, каких-либо пороков развития, связанных с применением ликсисенатида, не наблюдалось.

У беременных крыс, которым ликсисенатид вводили п/к 2 раза/сут в дозах 2, 20 или 200 мкг/кг в период с 6-го дня беременности и на протяжении всего периода лактации, у самок при всех дозах наблюдалось снижение массы тела, потребления корма и двигательной активности. Пороки развития скелета и повышение смертности потомства наблюдалось при дозе 400 мкг/кг/сут, приблизительно в 200 раз превышающей терапевтическую дозу 20 мкг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела (мкг/м²).

Инсулин гларгин. Исследования репродуктивной функции и тератогенности с п/к введением инсулина гларгин и обычного человеческого инсулина были проведены на крысах и гималайских кроликах. Самкам крыс инсулин гларгин вводили до спаривания, в период спаривания и на протяжении всего периода беременности в дозах до 0,36 мг/кг/сут, приблизительно в 2 раза превышающих рекомендуемую высокую дозу для п/к введения 60 Ед/сут (0,0364 мг/кг/сут) у человека, в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). Кроликам в период органогенеза вводили дозы до 0,072 мг/кг/сут, приблизительно эквивалентные максимальной рекомендуемой дозе для п/к введения 60 Ед/сут (0,0364 мг/кг/сут) у человека, в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). У крыс или кроликов эффекты инсулина гларгин в целом не отличались от таковых, наблюдаемых при применении обычного человеческого инсулина. Однако у кроликов у пяти плодов из двух пометов из группы с высокой дозой наблюдалось расширение желудочков головного мозга. Фертильность и раннее эмбриональное развитие были в норме.

Период лактации

Обзор рисков

Информация о присутствии ликсисенатида и инсулина гларгин в женском грудном молоке, их влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Эндогенный инсулин присутствует в женском грудном молоке. Ликсисенатид обнаруживается в молоке лактирующих крыс (см. Данные, полученные на животных).

Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями воздействия комбинации или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Данные, полученные на животных

Ликсисенатид. Результаты исследования на лактирующих крысах показали низкое (9,4%) проникновение ликсисенатида и его метаболитов в молоко самок и присутствие в пренебрежимо малых (0,01%) концентрациях неизмененного белка ликсисенатида в желудочном содержимом отлученного от самок потомства.

П/к.

Режим дозирования

Пациентам, ранее не получавшим лечение базальным инсулином или агонистом рецепторов ГПП-1, или пациентам, получающим терапию агонистом рецепторов ГПП-1 или базальным инсулином в дозе менее 30 Ед/сут:

- следует прекратить терапию базальным инсулином или агонистом рецепторов ГГП-1 до начала применения фиксированной комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид;

- рекомендуемая начальная доза комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид составляет 15 Ед (15 Ед инсулина гларгин и 5 мкг ликсисенатида), вводимая п/к 1 раз/сут.

Пациентам, получающим терапию базальным инсулином в дозе от 30 до 60 Ед/сут, в комбинации с агонистом рецепторов ГПП-1 или без него:

- следует прекратить терапию базальным инсулином или агонистом рецепторов ГГП-1 до начала применения фиксированной комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид;

- рекомендуемая начальная доза комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид составляет 30 Ед (30 Ед инсулина гларгин и 10 мкг ликсисенатида), вводимая п/к 1 раз/сут.

Следующие побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- анафилаксия и тяжелые реакции гиперчувствительности;

- острый панкреатит;

- гипогликемия;

- острое повреждение почек вследствие снижения объема межклеточной жидкости;

- тяжелые побочные эффекты со стороны ЖКТ;

- гипокалиемия;

- острая патология желчного пузыря;

- легочная аспирация при проведении общей анестезии или глубокой седации.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Безопасность применения фиксированной комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид (n=834, средняя продолжительность терапии 203 дня) оценивали в ходе 2 клинических исследований (продолжительностью 30 нед) с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2. Исследования A и B (см. Клинические исследования) имели следующие характеристики: средний возраст пациентов составлял приблизительно 59 лет; приблизительно 50% пациентов были мужского пола; 90% пациентов были европеоидами, 6% — негроидами или афроамериканского происхождения и 18% — испанского/латиноамериканского происхождения. Средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составляла 10,3 года, на момент обследования средний показатель уровня HbA_1c составлял 8,2% в исследовании A и 8,5% в исследовании B. На исходном уровне средний ИМТ составлял 32 кг/м². На исходном уровне показатель расчетной СКФ составлял ≥60 мл/мин у 87,2% пациентов в объединенной выборке исследований, а средний показатель расчетной СКФ на исходном уровне составлял 83,0 мл/мин/1,73 м².

Таблица 3

Побочные эффекты (по данным двух объединенных клинических исследований), наблюдавшиеся у ≥5% пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших терапию фиксированной комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид

Гипогликемия

Гипогликемия является наиболее часто возникающим побочным эффектом у пациентов, получающих терапию инсулином и ЛС, содержащими инсулин, включая комбинацию инсулин гларгин + ликсисенатид (см. «Меры предосторожности»). Показатели частоты развития гипогликемии зависят от используемого определения гипогликемии, типа сахарного диабета, дозы инсулина, интенсивности контроля уровня глюкозы, сопутствующей терапии и других свойственных пациенту эндогенных и экзогенных факторов. По этим причинам сравнение частоты развития гипогликемии в клинических исследованиях по применению комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид с частотой развития гипогликемии при применении других ЛС может ввести в заблуждение и не отражать реальную частоту развития гипогликемии в клинической практике.

В программе по применению комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид гипогликемия тяжелой степени определялась как состояние, требующее помощи другого человека для активного введения углеводов, глюкагона или проведения других реанимационных мероприятий, а подтвержденная симптоматическая гипогликемия определялась как состояние с типичными симптомами гипогликемии, сопровождающееся самостоятельно определяемым уровнем глюкозы в плазме крови ≤70 мг/дл (см. таблицу 4).

В ходе клинических исследований не наблюдалось какой-либо клинически значимой разницы в отношении риска развития гипогликемии тяжелой степени при применении комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид и препаратов сравнения с активным веществом.

Таблица 4

Эпизоды гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших терапию комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид

*Определялась как состояние, требующее помощи другого человека для активного введения углеводов, глюкагона или проведения других реанимационных мероприятий.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ

Побочные эффекты со стороны ЖКТ являются наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами у пациентов, получающих терапию ликсисенатидом. Побочные эффекты со стороны ЖКТ возникают более часто в начале применения комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид. Побочные эффекты со стороны ЖКТ, о которых сообщалось у пациентов, получавших терапию комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид, включали тошноту, диарею, рвоту, запор, диспепсию, гастрит, абдоминальную боль, метеоризм, ГЭРБ, вздутие живота и снижение аппетита.

В ходе исследования А частота возникновения рвоты составляла 6,4% среди пациентов, получавших терапию ликсисенатидом, по сравнению с 3,2% среди пациентов, получавших терапию комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид, и с 1,5% среди пациентов, получавших терапию инсулином гларгин; частота возникновения тошноты составляла 24% среди пациентов, получавших терапию ликсисенатидом, по сравнению с 9,6% среди пациентов, получавших терапию комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид, и с 3,6% среди пациентов, получавших терапию инсулином гларгин.

Липодистрофия

У некоторых пациентов п/к введение инсулина, включая комбинацию инсулин гларгин + ликсисенатид, может привести к развитию липоатрофии (истончение жировой ткани) или липогипертрофии (утолщение жировой ткани).

Анафилаксия и реакции гиперчувствительности

Ликсисенатид. В ходе программы разработки ликсисенатида случаи анафилаксии оценивались экспертами. Анафилаксия определялась как возникновение поражений кожи или слизистых оболочек с острым началом, ассоциированное с поражением по крайней мере одной другой системы органов. Могут присутствовать, но не являться обязательными для определения случая, такие симптомы, как артериальная гипотензия, отек гортани или тяжелый бронхоспазм. У пациентов, получавших терапию ликсисенатидом, количество случаев, оцениваемых экспертами как соответствующие определению анафилаксии, было больше (частота возникновения 0,2% или 16 случаев на 10000 пациенто-лет) по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо (частота возникновения 0,1% или 7 случаев на 10000 пациенто-лет).

Аллергические реакции (такие как анафилактические реакции, ангионевротический отек и крапивница), которые оценивались как возможно связанные с применением исследуемого ДВ, наблюдались с более высокой частотой (0,4%) у пациентов, получавших терапию ликсисенатидом, по сравнению с таковой (0,2%) у пациентов, получавших плацебо (см. «Меры предосторожности»).

Инсулин гларгин. При применении любого инсулина, включая комбинацию инсулин гларгин + ликсисенатид, могут возникать тяжелые, угрожающие жизни, генерализованные аллергические реакции, включая анафилаксию, генерализованные реакции со стороны кожи, ангионевротический отек, бронхоспазм, артериальную гипотензию и шок, которые также могут представлять угрозу для жизни.

Панкреатит

В ходе клинических исследований по применению ликсисенатида сообщалось о 21 случае развития панкреатита у пациентов, получавших терапию ликсисенатидом, и о 14 случаях — у пациентов, получавших терапию препаратом сравнения с активным веществом (частота возникновения 21 (случай) по сравнению с 17 на 10000 пациенто-лет). О случаях, связанных с применением ликсисенатида, сообщалось как об остром панкреатите (n=3), панкреатите (n=12), хроническом панкреатите (n=5) и отечном панкреатите (n=1). У некоторых пациентов имелись факторы риска развития панкреатита, такие как наличие в анамнезе желчнокаменной болезни или злоупотребление алкоголем.

Острая патология желчного пузыря

В ходе исследования по оценке сердечно-сосудистых исходов развитие желчнокаменной болезни наблюдалось у 0,4% пациентов, получавших терапию ликсисенатидом, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших плацебо, а острого холецистита — у 0,3% пациентов, получавших терапию ликсисенатидом, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших плацебо.

Реакции в месте введения

Как и в случае применения любого ЛС, содержащего инсулин или агонист рецепторов ГПП-1, у пациентов, получающих терапию комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид, могут возникать реакции в месте введения, включая гематому, боль, кровотечение/кровоизлияние, эритему, узелки, отечность, изменение цвета кожи, зуд, ощущение тепла и уплотнение в месте инъекции. В ходе клинической программы процент реакций в месте введения, наблюдавшихся у пациентов, получавших терапию комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид, составил 1,7%.

Начало инсулинотерапии и усиление контроля уровня глюкозы

Усиление или быстрое улучшение контроля уровня глюкозы ассоциировалось с транзиторным обратимым нарушением офтальмологической рефракции, ухудшением течения диабетической ретинопатии и острой болезненной периферической невропатией. Однако длительный гликемический контроль снижает риск развития диабетической ретинопатии и невропатии.

Периферические отеки

У некоторых пациентов, применение инсулина гларгин, входящего в состав комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид, вызывало задержку натрия и отеки, особенно если ранее нарушенный метаболический контроль улучшается после интенсивной инсулинотерапии.

Прирост массы тела

При применении ЛС, содержащих инсулин, включая комбинацию инсулин гларгин + ликсисенатид может наблюдаться прирост массы тела, что объясняется анаболическим действием инсулина.

Иммуногенность

Комбинация инсулин гларгин + ликсисенатид. Как и в случае применения любых терапевтических белков, существует вероятность развития иммуногенности. Выявление образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, наблюдаемая частота положительного результата анализа на антитела (включая нейтрализующие антитела) в значительной степени зависит от нескольких факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, время забора образцов, сопутствующие ЛС и основное заболевание пациентов. По этим причинам сравнение частоты образования антител к комбинации в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител в других исследованиях или к другим ЛС может ввести в заблуждение.

После 30 нед применения комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид в рамках двух исследований 3-й фазы частота образования антител к инсулину гларгин составляла 21,0% и 26,2%. Приблизительно у 93% пациентов антитела к инсулину гларгин демонстрировали перекрестную реактивность с человеческим инсулином. Частота образования антител к ликсисенатиду составляла приблизительно 43%.

Ликсисенатид. На основании объединенных данных 9 плацебо-контролируемых исследований, 70% пациентов, получавших терапию ликсисенатидом, имели положительный результат анализа на антитела к ликсисенатиду в ходе исследований. В подгруппе пациентов (2,4%) с самыми высокими показателями концентрации антител (>100 нмоль/л) наблюдалась более слабая гликемическая реакция.

У пациентов с положительным результатом анализа на антитела наблюдалась более высокая частота возникновения аллергических реакций и реакций в месте введения (см. «Меры предосторожности»).

Результаты исследований по выявлению антител к ликсисенатиду продемонстрировали потенциальную возможность развития антител, перекрестно реагирующих с эндогенным ГПП-1 и глюкагоном, но частота их образования была не полностью установлена, а клиническая значимость таких антител в настоящее время неизвестна.

В настоящее время информация о наличии нейтрализующих антител отсутствует.

Данные пострегистрационного периода

Следующие дополнительные побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием ДВ.

Инсулин гларгин

При применении инсулина наблюдались случаи развития локализованного кожного амилоидоза в месте введения. Сообщалось о развитии гипергликемии при повторных инъекциях инсулина в область локализованного кожного амилоидоза; при внезапном изменении места инъекции на неповрежденный участок сообщалось о развитии гипогликемии.

Ликсисенатид

Со стороны ЖКТ: острый панкреатит, геморрагический и некротизирующий панкреатит, илеус.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит, желчнокаменная болезнь, требующая проведения холецистэктомии.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, дизестезия.

Со стороны дыхательной системы: легочная аспирация наблюдалась у пациентов, получавших терапию агонистами рецепторов ГПП-1 и перенесших плановые хирургические вмешательства или процедуры, требующие проведения общей анестезии или глубокой седации.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность или ухудшение течения ХПН, в некоторых случаях требующее проведения гемодиализа.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция.

ЛC, которые могут оказывать влияние на метаболизм глюкозы

При применении некоторых ЛС, оказывающих влияние на метаболизм глюкозы, может потребоваться коррекция дозы комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид и более тщательный мониторинг состояния пациентов.

Таблица 5

Влияние эффекта замедленного опорожнения желудка на перорально применяемые ЛС

ЛС, содержащие ликсисенатид, включая комбинацию инсулин гларгин + ликсисенатид, замедляют опорожнение желудка, что может снижать скорость всасывания перорально применяемых ЛС. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с ЛС для перорального приема с узким терапевтическим индексом или требующих тщательного клинического мониторинга. Необходимо проведение адекватного мониторинга при применении таких ЛС одновременно с ликсисенатидом. Если такие ЛС должны приниматься одновременно с пищей, пациентам следует рекомендовать принимать их во время тех приемов пищи или перекусов, когда не применяется ликсисенатид.

Антибактериальные ЛС, ацетаминофен или другие ЛС, эффективность которых главным образом зависит от пороговых значений концентрации или для которых нежелательна задержка действия, следует применять по крайней мере за 1 ч до проведения инъекции комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид (см. «Фармакология»).

Пероральные контрацептивы следует применять по крайней мере за 1 ч до или через 11 ч после введения комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид (см. «Фармакология»).

Инсулин гларгин

Введение избыточной дозы инсулина может вызвать гипогликемию и гипокалиемию (см. «Меры предосторожности»). Эпизоды гипогликемии легкой степени тяжести обычно можно купировать пероральным приемом углеводов. Может потребоваться коррекция дозы ЛС, режима питания или физических нагрузок.

Более тяжелые эпизоды гипогликемии, сопровождающиеся комой, судорогами или неврологическими нарушениями можно купировать путем в/м или п/к введения глюкагона или в/в введения концентрированного раствора глюкозы. После кажущегося клинического выздоровления после эпизода гипогликемии пациентам может потребоваться дальнейшее наблюдение и дополнительное потребление углеводов для предотвращения рецидива гипогликемии.

Гипокалиемию необходимо корректировать соответствующим образом.

Ликсисенатид

В рамках клинических исследований ликсисенатид в дозах до 30 мкг 2 раза/сут (в 3 раза превышающих рекомендуемую суточную дозу) применяли у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в ходе 13-недельного исследования. Наблюдалось увеличение частоты возникновения желудочно-кишечных расстройств.

В случае передозировки следует обращаться в информационно-консультативные токсикологические центры (на базе структурных подразделений медицинских организаций, оказывающих медицинскую помощь больным с острыми химическими отравлениями) или к врачу-токсикологу для получения дополнительных рекомендаций по оказанию помощи при передозировке. Необходимо проводить соответствующее поддерживающее лечение согласно клиническим признакам и симптомам, наблюдаемым у пациента, а дозу комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид следует снизить до рекомендуемой дозы.

Анафилаксия и тяжелые реакции гиперчувствительности

В ходе клинических исследований по применению ликсисенатида наблюдались случаи анафилаксии (частота возникновения 0,1% или 10 случаев на 10000 пациенто-лет) и других тяжелых реакций гиперчувствительности, включая ангионевротический отек. Тяжелые, угрожающие жизни, генерализованные аллергические реакции, включая анафилаксию, генерализованные реакции со стороны кожи, ангионевротический отек, бронхоспазм, артериальную гипотензию и шок, могут возникать при применении любого инсулина, включая инсулин гларгин. В ходе пострегистрационного периода у пациентов, получавших терапию комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид, сообщалось о случаях развития тяжелых реакций гиперчувствительности, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек (см. «Побочные действия»).

Следует проинформировать пациентов с анамнезом анафилаксии или ангионевротического отека, вызванных применением других агонистов рецепторов ГПП-1, о возможном развитии аллергических реакций и тщательно наблюдать за их состоянием, поскольку неизвестно, имеют ли такие пациенты предрасположенность к развитию анафилаксии при применении комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид. Применение комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид противопоказано у пациентов с подтвержденной сильной гиперчувствительностью к ликсисенатиду или инсулину гларгин (см. «Противопоказания»). При возникновении реакции гиперчувствительности применение комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид следует прекратить и незамедлительно обратиться за медицинской помощью.

Острый панкреатит

Острый панкреатит, включая случаи фатального и нефатального геморрагического или некротизирующего панкреатита, наблюдался у пациентов, получавших терапию агонистами рецепторов ГПП-1 (см. «Побочные действия»).

После начала применения комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид следует тщательно наблюдать пациентов на предмет признаков и симптомов панкреатита (включая постоянную сильную абдоминальную боль, иногда отдающую в спину, которая может сопровождаться или не сопровождаться рвотой). При подозрении на панкреатит терапию комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Гипергликемия или гипогликемия при изменении режима инсулинотерапии

Изменения режима инсулинотерапии (например, изменение концентрации инсулина, смена производителя, типа, места инъекции или способа введения) могут оказывать влияние на контроль гликемии и предрасполагать к развитию гипогликемии (см. Гипогликемия) или гипергликемии. Сообщалось, что многократные инъекции инсулина в области липодистрофии или локализованного кожного амилоидоза приводят к развитию гипергликемии, а внезапное изменение места инъекции (на неповрежденную область) может привести к развитию гипогликемии (см. «Побочные действия»).

Любые изменения режима инсулинотерапии у пациента следует проводить под строгим медицинским наблюдением с увеличением частоты контроля уровня глюкозы в крови. Пациентам, которые неоднократно делали инъекции в области липодистрофии или локализованного кожного амилоидоза, следует рекомендовать изменить место инъекции на неповрежденные области и тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция дозы одновременно применяемых пероральных противодиабетических ЛС. При переходе с терапии базальным инсулином или агонистом рецепторов ГПП-1 на терапию комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид следует действовать в соответствии с рекомендациями по дозировке.

Передозировка вследствие ошибок при применении ЛС

Фиксированная комбинация содержит инсулин гларгин и ликсисенатид. Введение комбинации в дозе более 60 Ед/сут может привести к передозировке компонента ликсисенатида. Не следует превышать максимальную рекомендуемую дозу ликсисенатида в 20 мкг или применять одновременно с другими агонистами рецепторов ГПП-1.

Сообщалось о случаях непреднамеренного ошибочного применения препаратов инсулина. Чтобы избежать ошибок при применении комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид и других инсулинов, следует проинструктировать пациентов всегда проверять маркировку инсулина перед проведением каждой инъекции.

Гипогликемия

Гипогликемия является наиболее частым побочным эффектом при проведении терапии ЛС, содержащими инсулин, включая фиксированную комбинацию инсулин гларгин + ликсисенатид (см. «Побочные действия»). Гипогликемия тяжелой степени может вызывать судороги, представлять угрозу для жизни или привести к летальному исходу. Гипогликемия может нарушать способность к концентрации внимания и скорость реакции; это может представлять риск для пациента и окружающих в ситуациях, когда такие способности особенно важны (например, при управлении транспортным средством или работе с другими механизмами). ЛС, содержащие инсулин, включая комбинацию инсулин гларгин + ликсисенатид, как и любой другой инсулин, не следует применять во время эпизодов гипогликемии (см. «Противопоказания»).

Гипогликемия может возникать внезапно, и симптомы могут отличаться для каждого пациента и меняться со временем у одного и того же пациента. Способность осознать наличие симптомов гипогликемии может быть менее выражена у пациентов с длительным течением сахарного диабета, у пациентов с диабетической невропатией, получающих терапию ЛС, блокирующими симпатическую нервную систему (например, бета-блокаторы) (см. «Взаимодействие»), или у пациентов с рецидивирующими эпизодами гипогликемии.

Факторы риска развития гипогликемии. Риск развития гипогликемии, как правило, возрастает с увеличением интенсивности контроля гликемии. Риск развития гипогликемии после инъекции связан с продолжительностью действия инсулина и, как правило, наиболее высок в период максимального гипогликемического эффекта инсулина. Как и в случае применения любых ЛС, содержащих инсулин, временной профиль гипогликемического эффекта комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид может иметь межиндивидуальную вариабельность или варьировать у одного и того же пациента и зависеть от многих условий, включая место введения, а также кровоснабжение или температуру тела в месте инъекции (см. «Фармакология»).

Другие факторы, которые могут повысить риск развития гипогликемии, включают изменения в режиме питания (например, содержание макронутриентов или время приема пищи), изменения уровня физической активности или изменения режима дозирования сопутствующих ЛС (см. «Взаимодействие»). Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью могут быть подвержены более высокому риску развития гипогликемии (см. Особые группы пациентов).

Стратегии снижения риска развития гипогликемии. Следует обучить пациентов и лиц, осуществляющих за ними уход, распознавать и контролировать гипогликемию. Самостоятельный контроль уровня глюкозы в крови играет важную роль в профилактике и лечении эпизодов гипогликемии. Пациентам с повышенным риском развития гипогликемии и пациентам со сниженной способностью осознавать наличие симптомов гипогликемии рекомендуется более частый контроль уровня глюкозы в крови.

Длительное действие инсулина гларгин может замедлить восстановление после эпизода гипогликемии.

Острое повреждение почек вследствие снижения объема межклеточной жидкости

В ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о случаях острого повреждения почек, в некоторых случаях требующего проведения диализа, у пациентов, получавших терапию агонистами рецепторов ГПП-1 (см. «Побочные действия»). Большинство сообщаемых случаев наблюдалось у пациентов с побочными эффектами со стороны ЖКТ, приводящими к обезвоживанию, такими как тошнота, рвота или диарея (см. «Побочные действия»). Необходимо контролировать функцию почек у пациентов, сообщающих о возникновении побочных эффектов при применении комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид, которые могут привести к снижению объема межклеточной жидкости, особенно при начале терапии и во время повышения дозы комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид. Применение комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид не рекомендуется у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. Особые группы пациентов).

Тяжелые побочные эффекты со стороны ЖКТ

Применение агонистов рецепторов ГПП-1, включая фиксированную комбинацию инсулин гларгин + ликсисенатид, ассоциировалось с возникновением побочных эффектов со стороны ЖКТ, в некоторых случаях тяжелыми (см. «Побочные действия»). Применение комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид не рекомендуется у пациентов с тяжелым гастропарезом.

Иммуногенность

После лечения у пациентов могут развиться антитела к инсулину и ликсисенатиду. Анализ объединенных данных исследований с участием пациентов, получавших терапию ликсисенатидом, показал, что к 24-й нед 70% пациентов имели положительный результат анализа на антитела. В подгруппе пациентов (2,4%) с самыми высокими показателями концентрации антител (>100 нмоль/л) наблюдалась более слабая гликемическая реакция. У пациентов с положительным результатом анализа на антитела наблюдалась более высокая частота возникновения аллергических реакций и реакций в месте введения (см. «Побочные действия»).

При ухудшении контроля гликемии или неудачи при достижении целевого контроля гликемии, развитии значимых реакций в месте введения или аллергических реакций следует рассмотреть возможность проведения альтернативной противодиабетической терапии.

Гипокалиемия

Все ЛС, содержащие инсулин, включая фиксированную комбинацию инсулин гларгин + ликсисенатид, вызывают переход калия из внеклеточного пространства во внутриклеточное, что может привести к развитию гипокалиемии. Нелеченая гипокалиемия может вызвать дыхательный паралич, желудочковую аритмию и привести к летальному исходу. При наличии показаний следует контролировать уровень калия у пациентов с риском развития гипокалиемии (например, у пациентов, принимающих ЛС, снижающие уровень калия; у пациентов, принимающих ЛС, чувствительные к концентрации калия в сыворотке крови).

Задержка жидкости и сердечная недостаточность при одновременном применении агонистов PPAR-гамма

Тиазолидиндионы, являющиеся агонистами гамма-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR-гамма), могут вызывать дозозависимую задержку жидкости, особенно при применении в комбинации с ЛС, содержащими инсулин, включая комбинацию инсулин гларгин + ликсисенатид. Задержка жидкости может привести к развитию или ухудшению течения сердечной недостаточности. Пациентов, получающих терапию комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид и агонистом PPAR-гамма, следует наблюдать на предмет признаков и симптомов сердечной недостаточности. В случае развития сердечной недостаточности ее следует контролировать в соответствии с действующими стандартами клинической практики, а также следует рассмотреть возможность прекращения применения или снижения дозы агониста PPAR-гамма.

Острая патология желчного пузыря

В ходе исследований по применению агонистов рецепторов ГПП-1 и в пострегистрационный период применения сообщалось о случаях острого возникновения заболеваний желчного пузыря, таких как желчнокаменная болезнь или холецистит. В ходе исследования по оценке сердечно-сосудистых исходов развитие желчнокаменной болезни наблюдалось у 0,4% пациентов, получавших терапию ликсисенатидом, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших плацебо, а острого холецистита — у 0,3% пациентов, получавших терапию ликсисенатидом, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших плацебо. При подозрении на желчнокаменную болезнь показано проведение диагностических исследований желчного пузыря и соответствующее клиническое наблюдение.

Легочная аспирация при проведении общей анестезии или глубокой седации

Применение фиксированной комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид замедляет опорожнение желудка (см. «Фармакология»). Имеются редкие сообщения, полученные в ходе пострегистрационного периода применения, о случаях аспирации легких у пациентов, получавших терапию агонистами рецепторов ГПП-1, при проведении плановых хирургических вмешательств или процедур, требующих общей анестезии или глубокой седации, у которых, несмотря на соблюдение рекомендаций по предоперационному голоданию, присутствовало остаточное содержимое желудка.

Имеющихся данных недостаточно для разработки рекомендаций по снижению риска аспирации легких во время проведения общей анестезии или глубокой седации у пациентов, получающих терапию комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид) включая вопрос о том, может ли изменение рекомендаций по предоперационному голоданию или временное прекращение терапии комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид снизить частоту случаев задержки содержимого желудка. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать медицинским работникам перед проведением любых плановых хирургических вмешательств или процедур о том, что они получают терапию комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применения комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид у детей не установлены.

Пожилой возраст

Из общего количества пациентов с сахарным диабетом типа 2 (n=834), принимавших участие в контролируемых клинических исследованиях и получавших терапию комбинацией инсулин гларгин + ликсисенатид, 25,2% пациентов (n=210) были в возрасте ≥65 лет и 4% (n=33) — в возрасте ≥75 лет. По результатам анализа подгрупп, в разных возрастных группах каких-либо общих различий в эффективности и безопасности применения не наблюдалось.

Тем не менее следует соблюдать осторожность при применении фиксированной комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид у пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста с сахарным диабетом начальный режим дозирования, увеличение дозы и поддерживающий режим дозирования должны быть консервативными, чтобы избежать гипогликемических реакций. У пациентов пожилого возраста гипогликемию может быть трудно распознать.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться частый контроль уровня глюкозы и коррекция дозы фиксированной комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид (см. Острое повреждение почек вследствие снижения объема межклеточной жидкости).

Инсулин гларгин. Результаты некоторых исследований с применением человеческого инсулина показали повышение уровня циркулирующего инсулина у пациентов с почечной недостаточностью.

Ликсисенатид. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, но рекомендуется тщательный мониторинг побочных эффектов, связанных с применением ликсисенатида, и изменений функции почек в связи с более высокой частотой возникновения гипогликемии, тошноты и рвоты, наблюдавшихся у таких пациентов. Увеличение частоты возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ может привести к обезвоживанию и острой почечной недостаточности, а также к ухудшению течения ХПН у таких пациентов.

Клинический опыт применения у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени ограничен, поскольку в рамках всех контролируемых исследований экспозиции ликсисенатида подвергались только 5 пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (показатель расчетной СКФ от 15 до <30 мл/мин/1,73 м²). У таких пациентов наблюдалась более высокая экспозиция ликсисенатида (см. «Фармакология»). Пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, при экспозиции ликсисенатида, следует тщательно наблюдать на предмет возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ и изменений функции почек.

Какой-либо терапевтический опыт применения у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (показатель расчетной СКФ <15 мл/мин/1,73 м²) отсутствует, и применение фиксированной комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид в этой популяции не рекомендуется.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетические параметры фиксированной комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид не изучалось. У пациентов с печеночной недостаточностью может потребоваться частый контроль уровня глюкозы и коррекция дозы фиксированной комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид.

rxlist.com, 2026.