Инаволисиб (Inavolisibum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Инаволисиб
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Инаволисиб
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Инаволисиб
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Инаволисиб

Инаволисиб является ингибитором киназы.

Инаволисиб представляет собой порошок или порошок с комочками от белого до почти белого, серовато-розового, серовато-оранжевого или серовато-желтого цвета. Растворимость инаволисиба в воде зависит от значений pH; наибольшая растворимость наблюдается при низких значениях pH, а с увеличением значений pH растворимость снижается.

Молекулярная масса: 407,37 Да.

Механизм действия

Инаволисиб является ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) с ингибирующей активностью преимущественно в отношении PI3Kα. В условиях in vitro инаволисиб индуцировал деградацию мутированной каталитической субъединицы альфа PI3K p110α (кодируемой геном PIK3CA), ингибировал фосфорилирование нижележащей мишени AKT (протеинкиназа В), уменьшал пролиферацию клеток и индуцировал апоптоз в клеточных линиях рака молочной железы с мутацией в гене PIK3CA. В условиях in vivo инаволисиб снижал рост опухоли на моделях ксенотрансплантатов рака молочной железы, положительного по эстрогенным рецепторам, с мутацией в гене PIK3CA. Применение инаволисиба в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом усиливало ингибирование роста опухоли по сравнению с применением каждого ДВ по отдельности или в двухкомпонентных комбинациях.

Фармакодинамика

Взаимосвязь между экспозицией и ответной реакцией

Взаимосвязь между экспозицией и ответной реакцией для эффективности применения инаволисиба не была полностью изучена. Динамика фармакодинамического ответа на инаволисиб неизвестна. Более высокая системная экспозиция инаволисиба ассоциировалась с более высокой частотой развития анемии ≥2-й степени тяжести, гипергликемии ≥2-й степени тяжести и необходимостью коррекции дозы инаволисиба по причине возникновения побочных эффектов.

Электрофизиология сердца

При применении инаволисиба в рекомендуемой одобренной дозе среднее увеличение интервала QTc на >20 мс маловероятно.

Фармакокинетика

Если не указано иное, показатели фармакокинетических параметров инаволисиба представлены в виде среднего геометрического значения (геометрического коэффициента вариации, %) после применения одобренной рекомендуемой дозы. Показатели AUC инаволисиба в равновесном состоянии составляют 1010 (25%) нг·ч/мл, а C_max — 69 (27%) нг/мл. Предполагается, что равновесного состояния показатели концентрации достигнут к 5-му дню.

Кумуляция инаволисиба является примерно 2-кратной.

Показатели AUC инаволисиба в равновесном состоянии являются пропорциональными дозе при применении в диапазоне доз от 6 до 12 мг (от составляющих 0,7 от одобренной рекомендуемой дозы до в 1,3 раза ее превышающей).

Всасывание

Абсолютная биодоступность инаволисиба после перорального применения составляет 76%. Медиана (диапазон: min–max) времени до достижения показателей C_max инаволисиба в плазме крови (T_max) в равновесном состоянии составляет 3 ч (0,5–4 ч).

Влияние приема пищи. Каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров инаволисиба при его применении с пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно 1000 кКал, 50% жиров) не наблюдалось.

Распределение

При пероральном применении показатель кажущегося V_d инаволисиба составляет 155 (26%) л. Связывание инаволисиба с белками плазмы крови составляет 37% и в условиях in vitro не зависит от концентрации. Отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови составляет 0,8.

Элиминация

Величина T_1/2 инаволисиба составляет 15 (24%) ч, а общего клиренса — 8,8 (29%) л/ч.

Метаболизм. Инаволисиб метаболизируется преимущественно путем гидролиза. In vitro наблюдался минимальный метаболизм инаволисиба при участии изоферментов CYP3A.

Выведение. После перорального приема однократной дозы меченного радиоактивным изотопом инаволисиба 49% от введенной дозы выводилось с мочой (40% в неизмененном виде) и 48% — с калом (11% в неизмененном виде).

Особые группы пациентов

Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах инаволисиба в зависимости от возраста (диапазон: от 27 до 85 лет), пола, расовой принадлежности (азиатского происхождения или европеоиды), массы тела (диапазон: от 39 до 159 кг) или печеночной недостаточности легкой степени тяжести (уровень общего билирубина >ВГН и ≤1,5×ВГН или уровень общего билирубина ≤ВГН при показателях активности АСТ >ВГН) выявлено не было. Влияние печеночной недостаточности средней и тяжелой степени на фармакокинетические параметры инаволисиба неизвестно.

Почечная недостаточность. Показатели AUC инаволисиба были на 73% выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (показатель расчетной СКФ ≥90 мл/мин).

Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах инаволисиба между пациентами с почечной недостаточностью легкой степени тяжести и пациентами с нормальной функцией почек выявлено не было. Влияние почечной недостаточности тяжелой степени (показатель расчетной СКФ <30 мл/мин) на фармакокинетические параметры инаволисиба неизвестно.

Исследования лекарственного взаимодействия

Клинические исследования и подходы, основанные на использовании моделирования

Ингибиторы протонного насоса. Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах инаволисиба в равновесном состоянии при его одновременном применении с ингибиторами протонного насоса (лансопразол, омепразол, эзомепразол, пантопразол или рабепразол) не наблюдалось.

Исследования in vitro

Ферменты системы CYP450. Инаволисиб индуцирует изоферменты CYP3A и CYP2B6. Инаволисиб является зависимым от длительности применения ингибитором изоферментов CYP3A. Инаволисиб не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

Системы транспортеров. Инаволисиб является субстратом P-gp и BCRP, но не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT2. Инаволисиб не ингибирует P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2-K.

Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животных

У крыс при пероральном применении инаволисиба в дозе 10 мг/кг/сут (при которой показатели экспозиции в 6,3 раза превышали показатели экспозиции у человека при рекомендуемой дозе 9 мг/сут, на основании показателей AUC) наблюдалась дегенерация хрусталика, характеризующаяся отечностью волокон хрусталика, расслоением волокон хрусталика и/или накоплением белкового материала под капсулой. У собак отечность волокон хрусталика и вакуолизация капсулы хрусталика наблюдались при пероральном применении инаволисиба в дозах ≥0,3 мг/кг/сут (при которых показатели экспозиции составляли ≥0,5 от показателей экспозиции у человека при рекомендуемой дозе, на основании показателей AUC) и ≥1 мг/кг/сут (при которой показатели экспозиции в ≥1,2 раза превышали показатели экспозиции у человека при рекомендуемой дозе, на основании показателей AUC) соответственно. Дегенерация волокон хрусталика наблюдалась у крыс после 4-недельного периода восстановления, но отсутствовала у собак после 12-недельного периода восстановления.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследований по оценке канцерогенного потенциала инаволисиба не проводилось.

Инаволисиб не продемонстрировал мутагенного действия в тесте на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса). Инаволисиб продемонстрировал положительный результат in vitro в микроядерном тесте на лимфоцитах крови человека. Инаволисиб не продемонстрировал генотоксического потенциала in vivo в микроядерном тесте на клетках костного мозга и не индуцировал разрывов ДНК при проведении теста комет печени крыс.

Исследований фертильности с применением инаволисиба не проводилось.

В исследованиях токсичности при применении многократных доз, проведенных на крысах и собаках, инаволисиб вводили перорально 1 раз/сут в течение до 3 мес.

У самцов крыс наблюдалась дозозависимая атрофия предстательной железы и семенных пузырьков, а также снижение массы предстательной железы, семенных пузырьков, придатков семенников и семенников при дозах ≥1,5 мг/кг/сут (при которых показатели экспозиции составляли ≥0,4 от показателей экспозиции у человека при рекомендуемой дозе 9 мг/сут, на основании показателей AUC). У самцов собак наблюдалось очаговое уплотнение содержимого семенных канальцев и многоядерных сперматид в семенниках, а также дегенерация/некроз эпителия в придатках семенников после 4 нед введения инаволисиба в дозах ≥1,5 мг/кг/сут (при которых показатели экспозиции в ≥2 раза превышали показатели экспозиции у человека при рекомендуемой дозе 9 мг/сут, на основании показателей AUC); после 3 мес введения инаволисиба в дозах ≥1 мг/кг/сут (при которых показатели экспозиции в ≥1,2 раза превышали показатели экспозиции у человека при рекомендуемой дозе 9 мг/сут, на основании показателей AUC) наблюдалось снижение количества сперматозоидов. У собак после периода восстановления подобные изменения не наблюдались.

У самок крыс после 3 мес введения инаволисиба в дозах ≥3 мг/кг/сут (при которых показатели экспозиции в ≥1,2 раза превышали показатели экспозиции у человека при рекомендуемой дозе 9 мг/сут, на основании показателей AUC) наблюдались атрофия матки и влагалища, уменьшение количества фолликулов в яичниках, а также признаки, указывающие на прерывание/изменение эстрального цикла. Подобные изменения в матке, влагалище и эстральном цикле, наблюдавшиеся в ходе 4-недельного исследования токсичности, после восстановления не наблюдались. В ходе 3-месячного исследования на крысах восстановление не оценивалось.

Клинические исследования

Местнораспространенный или метастатический рак молочной железы

Исследование INAVO120.Исследование INAVO120 (NCT04191499) представляло собой рандомизированное (в соотношении 1:1) двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности применения инаволисиба в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом у взрослых пациентов с резистентным к гормональной терапии, положительным по статусу гормональных рецепторов (HR-положительным) и отрицательным по статусу рецепторов эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER₂) (HER₂-отрицательным) (определяемым как уровень экспрессии HER₂ в опухоли 0 или 1+ по результатам иммуногистохимического анализа или 2+ по результатам иммуногистохимического анализа/отрицательный результат по данным гибридизации in situ) местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с наличием мутаций в гене PIK3CA, у которых заболевание прогрессировало во время или в течение 12 мес после завершения адъювантной гормональной терапии и которые ранее не получали системную терапию по поводу местнораспространенной или метастатической формы заболевания. Рандомизация была стратифицирована по наличию заболеваний внутренних органов («есть» или «нет»), эндокринной резистентности (первичной или вторичной) и географическому региону (страны Северной Америки/Западной Европы, страны Азии, другие страны).

Первичная эндокринная резистентность определялась как развитие рецидива в течение первых 2 лет адъювантной эндокринной терапии, а вторичная эндокринная резистентность определялась как развитие рецидива по крайней мере через 2 года на фоне адъювантной эндокринной терапии или развитие рецидива в течение 12 мес после завершения адъювантной эндокринной терапии.

Требовалось, чтобы пациенты имели уровень HbA_1c <6% и уровень глюкозы натощак <126 мг/дл. Из участия в исследовании были исключены пациенты с сахарным диабетом типа 1 или сахарным диабетом типа 2, которым на момент начала лечения в рамках исследования требовалось проведение постоянной гипогликемической терапии.

Статус мутации в гене PIK3CA определяли проспективно в центральной лаборатории с использованием анализа FoundationOne^® Liquid CDx циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из плазмы крови, или в местных лабораториях с использованием различных валидированных методов полимеразной цепной реакции или секвенирования нового поколения по образцам опухолевой ткани или плазмы крови. Все пациенты должны были предоставить как собранный перед началом лечения образец крови, так и образец тканей опухоли для централизованной оценки и определения статуса мутации в гене PIK3CA.

Пациенты получали либо инаволисиб в дозе 9 мг (n=161), либо плацебо (n=164), перорально 1 раз/сут, в комбинации с палбоциклибом в дозе 125 мг/перорально 1 раз/сут в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным периодом без лечения, что составляло 28-дневный цикл лечения, и фулвестрантом в дозе 500 мг, вводимой в/м в 1-й и 15-й день 1-го цикла, а затем — в 1-й день каждого 28-дневного цикла. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Кроме того, все пациенты женского пола в пре-/перименопаузе и пациенты мужского пола получали терапию агонистом ЛГРГ на протяжении всего периода лечения.

Исходные демографические данные пациентов и характеристики заболевания были следующими: медиана возраста пациентов составляла 54 года (диапазон: от 27 до 79 лет); 98% пациентов были женского пола, из которых 39% находились в пре-/перименопаузе; 59% пациентов были европеоидами, 38% — азиатского происхождения, 0,6% — негроидами или афроамериканского происхождения; у 2,5% пациентов расово-этническое происхождение было неизвестно; 6% пациентов были испанского или латиноамериканского происхождения; показатель общего состояния по шкале ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) составлял 0 у 63% или 1 — у 36% пациентов. Наиболее часто в качестве адъювантной эндокринной терапии применяли тамоксифен (57% пациентов) и ингибиторы ароматазы (50% пациентов). У 64% пациентов была выявлена вторичная эндокринная резистентность. 83% пациентов ранее получали химиотерапию (в нео/адъювантном режиме), а 1,2% пациентов получали терапию ингибитором CDK4/6.

Основным показателем эффективности являлась выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), оцениваемая исследователем в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей, версии 1.1 (RECIST, v 1.1). Дополнительные показатели эффективности включали общую выживаемость, частоту объективного ответа (ORR) на основании оценки исследователя и продолжительность ответа на основании оценки исследователя.

Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 1. Результаты по показателю выживаемости без прогрессирования заболевания, полученные на основании оценки исследователя, были подтверждены соответствующими результатами независимой централизованной оценки в условиях слепого режима (BICR). На момент проведения анализа показателей выживаемости без прогрессирования заболевания данные по общей выживаемости были неполными (в общей популяции смертность составляла 30%).

Таблица 1

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования INAVO120, у пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы

¹Оценивалось в соответствии с критериями RECIST, v 1.1.

²На основании оценки исследователя.

³На основании показателя частоты подтвержденного объективного ответа.

Инаволисиб в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом показан для лечения взрослых пациентов с резистентным к гормональной терапии положительным по статусу гормональных рецепторов (HR-положительным) и отрицательным по статусу рецепторов эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER₂-отрицательным) местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с наличием мутаций в гене PIK3CA, выявленным с помощью одобренного FDA теста, после рецидива заболевания, развившегося во время или после завершения адъювантной эндокринной терапии (см. Клинические исследования).

Нет.

Беременность

Обзор рисков. Инаволисиб применяется в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом. Информацию о применении палбоциклиба и фулвестранта в период беременности см. в полной инструкции по медицинскому применению соответствующего ЛС.

На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, инаволисиб может оказывать негативное влияние на плод при его применении у женщин в период беременности (см «Фармакология»). Какие-либо доступные данные о применении инаволисиба у беременных женщин, позволяющие оценить риск, ассоциированный с его применением, отсутствуют. В ходе исследований репродуктивной функции на животных пероральное введение инаволисиба беременным крысам в период органогенеза приводило к неблагоприятным исходам развития, включая эмбриофетальную смертность, структурные аномалии и изменения роста при показателях экспозиции у самок, приблизительно эквивалентных показателям экспозиции у человека при рекомендуемой дозе 9 мг/сут, на основании показателей AUC (см. Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. В ходе исследования эмбриофетального развития беременным крысам инаволисиб вводили перорально в период органогенеза в дозах до 6 мг/кг/сут. Введение доз ≥2 мг/кг/сут приводило к снижению массы тела плодов и массы плаценты, постимплантационным потерям, снижению жизнеспособности плодов, порокам развития плодов (включая кифоз позвоночного столба, сросшуюся грудную дугу, микрофтальмию) и аномалиям (включая расширение почечной лоханки, короткое добавочное ребро, волнистое ребро). При дозе 2 мг/кг/сут показатели экспозиции у самок составляли 0,9 от показателей экспозиции у человека при рекомендуемой дозе 9 мг/сут, на основании показателей AUC.

Период лактации

Обзор рисков. Инаволисиб применяется в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом. Информацию о применении палбоциклиба и фулвестранта в период лактации см. в полной инструкции по медицинскому применению соответствующего ЛС.

Информация о присутствии инаволисиба или его метаболитов в женском грудном молоке, их влиянии на выработку молока или на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим грудью женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания на время терапии инаволисибом и на период в 1 нед после применения последней дозы.

Пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом

Инаволисиб применяется в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом. Информацию о методах контрацепции и бесплодии при применении палбоциклиба и фулвестранта см. в полной инструкции по медицинскому применению соответствующего ЛС.

Инаволисиб может оказывать негативное влияние на плод при его применении у женщин в период беременности (см. Беременность).

Диагностика беременности. До начала терапии инаволисибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.

Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные негормональные методы контрацепции во время терапии инаволисибом и в течение 1 нед после применения последней дозы.

Контрацепция (мужчины). Пациентам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии инаволисибом и в течение 1 нед после применения последней дозы.

Бесплодие. На основании результатов исследований на животных, применение инаволисиба может нарушать фертильность у женщин и мужчин с сохраненным репродуктивным потенциалом (см. Доклиническая токсикология).

Перорально.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза инаволисиба составляет 9 мг, принимаемая перорально 1 раз/сут, независимо от приема пищи; применение продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Дозу инаволисиба рекомендуется принимать каждый день примерно в одно и то же время.

Следующие побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- гипергликемия;

- стоматит;

- диарея.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Местнораспространенный или метастатический рак молочной железы

Исследование INAVO120. Безопасность применения инаволисиба оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (INAVO120) с участием 324 пациентов с HR-положительным и HER₂-отрицательным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с наличием мутаций в гене PIK3CA (см. Клинические исследования).

Пациенты получали терапию либо инаволисибом в дозе 9 мг (n=162), либо плацебо (n=162) в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом. Медиана продолжительности применения инаволисиба составляла 9 мес (диапазон: от 0 до 39 мес) в группе терапии инаволисибом в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 24% пациентов, получавших терапию инаволисибом в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом. Серьезные побочные эффекты, возникавшие у ≥1% пациентов, включали анемию (1,9%), диарею (1,2%) и инфекцию мочевыводящих путей (1,2%).

Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу у 3,7% пациентов, получавших терапию инаволисибом в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом, включали острый коронарный синдром, кровоизлияние в мозг, нарушение мозгового кровообращения, инфекцию, вызванную COVID-19, и желудочно-кишечное кровотечение (по 0,6% пациентов для каждого побочного эффекта).

Окончательное прекращение терапии инаволисибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 6% пациентов. Побочные эффекты, возникновение которых привело к окончательному прекращению терапии инаволисибом, включали гипергликемию (1,2% пациентов); стоматит, язву желудка, перфорацию кишечника, анальный абсцесс, повышение активности АЛТ, снижение массы тела, боль в костях, костно-мышечную боль, переходноклеточную карциному и острое повреждение почек (по 0,6% пациентов для каждого побочного эффекта).

Временное прекращение терапии инаволисибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 69% пациентов. Побочные эффекты, возникновение которых потребовало временного прекращения терапии у ≥2% пациентов, включали гипергликемию (28%), нейтропению (23%), инфекцию, вызванную COVID-19 (16%), стоматит (10%), диарею (7%), тромбоцитопению (4,9%), анемию (4,3%), инфекцию верхних дыхательных путей (4,3%), снижение количества лейкоцитов (3,7%), пирексию (3,1%), тошноту (2,5%) и повышенную утомляемость (2,5%).

Снижение дозы инаволисиба по причине возникновения побочных эффектов потребовалось у 14% пациентов. Побочные эффекты, возникновение которых потребовало снижения дозы инаволисиба у ≥2% пациентов, включали стоматит (3,7%) и гипергликемию (2,5%).

Наиболее часто возникавшими (≥20% пациентов) побочными эффектами, включая отклонения от нормы лабораторных показателей, были снижение количества нейтрофилов, снижение уровня Hb, повышение уровня глюкозы натощак, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лимфоцитов, стоматит, диарея, снижение уровня кальция, повышенная утомляемость, снижение уровня калия, повышение уровня креатинина, повышение активности АЛТ, тошнота, снижение уровня натрия, снижение уровня магния, кожная сыпь, снижение аппетита, инфекция, вызванная COVID-19, и головная боль.

Обобщенные данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследования INAVO120, приведены в таблицах 2 и 3 соответственно. Обобщенные данные по симптомам, о которых сообщали пациенты, приведены в таблице 4.

Таблица 2

Побочные эффекты (возникавшие у ≥10% пациентов с частотой ≥5% — для побочных эффектов любой степени тяжести или ≥2% — для 3–4-й степени тяжести, с более высокой частотой в группе терапии инаволисибом), наблюдавшиеся в ходе исследования INAVO120

*Побочных эффектов 4-й степени тяжести не наблюдалось.

¹Термин включает афтозную язву, глоссит, глоссодинию, изъязвление губ, изъязвление слизистой оболочки полости рта, воспаление слизистой оболочки и стоматит.

²Включает другие связанные термины.

³Термин включает сухость кожи, трещины кожи, ксероз (патологическая сухость кожи, слизистых оболочек, конъюнктивы) и ксеродермию.

Клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших терапию инаволисибом в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом, включали абдоминальную боль, сухость глаз, дисгевзию и диспепсию.

Таблица 3

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей (возникавшие у ≥10% пациентов с частотой ≥2% для отклонений от нормы любой или 3–4-й степени тяжести, с более высокой частотой в группе терапии инаволисибом), наблюдавшиеся в ходе исследования INAVO120

*Отклонений от нормы лабораторных показателей 4-й степени тяжести не наблюдалось.

¹Знаменатель, который использовали для расчета показателя, варьировал от 122 до 160, в зависимости от количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после завершения терапии.

²Знаменатель, который использовали для расчета показателя, варьировал от 131 до 160, в зависимости от количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после завершения терапии.

³Градация степени тяжести проводилась в соответствии с общими терминологическими критериями побочных реакций, версии 4.03 (CTCAE, v 4.03).

В ходе исследования INAVO120 проявления симптоматической токсичности, о которых сообщали пациенты (т.е. диарея, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, язвы в полости рта, снижение аппетита и кожная сыпь), оценивали на основании данных опросника PRO-CTCAE (общие терминологические критерии побочных реакций для исходов, сообщаемых пациентами) на исходном уровне, 1 раз/2 нед до 15-го дня 3-го цикла, а затем — в 1-й день каждого второго 28-дневного цикла до прекращения терапии.

Показатели заполнения опросника в обеих группах составляли >90% на исходном уровне и >80% в последующих временных точках, когда >50% рандомизированных пациентов еще продолжали получать лечение.

Таблица 4

Симптомы, о которых сообщали пациенты в ходе исследования INAVO120, оцениваемые в соответствии с критериями PRO-CTCAE

¹Балл оценки характеристик симптома определялся по количеству/частоте возникновения/степени тяжести, где балл 0 = совсем нет/никогда/отсутствует; балл 1 = немного/редко/легкая степень; балл 2 = несколько/иногда/средняя степень; балл 3 = довольно много/часто/тяжелая степень; балл 4 = очень много/почти постоянно/очень тяжелая степень.

²Процент пациентов, у которых балл оценки симптома до начала лечения составляла от 1 до 4.

³Процент пациентов, у которых балл оценки симптома увеличился во время лечения по сравнению с баллом оценки до начала лечения.

⁴Процент пациентов, у которых балл оценки симптома увеличился до 3 или 4 во время лечения по сравнению с баллом оценки до начала лечения.

⁵Количество пациентов, предоставивших данные оценки до начала лечения и по крайней мере по одной оценке во время лечения.

Таблица 5

Общее влияние побочных эффектов, о которых сообщалось пациентами, оценивали с использованием модифицированного показателя дискомфорта (MBI). Пациенты отвечали на вопрос «Беспокоят ли меня побочные эффекты лечения?», и на исходном уровне процент пациентов с ответом «совсем нет» составлял 70% в группе терапии инаволисибом в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом и 76% в группе применения плацебо в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом. На 15-й день 2-го цикла процент пациентов с ответом «совсем нет» составлял 25% в группе терапии инаволисибом в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом и 53% в группе применения плацебо в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом. В течение 31 цикла лечения пациенты в группе терапии инаволисибом в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом сообщали о большем дискомфорте от побочных эффектов по сравнению с группой применения плацебо в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом.

Нет данных.

Нет данных.

Гипергликемия

У пациентов, получающих терапию инаволисибом, могут наблюдаться случаи развития гипергликемии тяжелой степени.

Повышение уровня глюкозы натощак наблюдалось у 85% пациентов, получавших терапию инаволисибом, включая 22% пациентов с повышением 2-й степени тяжести (уровень глюкозы в плазме крови натощак >160–250 мг/дл), 12% пациентов с повышением 3-й степени тяжести (уровень глюкозы в плазме крови натощак >250–500 мг/дл) и 0,6% пациентов с повышением 4-й степени тяжести (уровень глюкозы в плазме крови натощак >500 мг/дл).

В ходе исследования INAVO120 для контроля повышенного уровня глюкозы натощак у 46% (74/162) и 7% (11/162) пациентов, получавших терапию инаволисибом, применяли гипогликемические ЛС для перорального приема и инсулин соответственно. Среди пациентов с повышением уровня глюкозы натощак до >160 мг/дл, у 96% (52/54) наблюдалось улучшение в отношении уровня глюкозы натощак по крайней мере на одну степень, при этом медиана времени до улучшения с момента первого эпизода составляла 8 дней (диапазон: от 2 до 43 дней).

Среди пациентов с гипергликемией медиана времени до развития первого эпизода составляла 7 дней (диапазон: от 2 до 955 дней). Гипергликемия привела к временному прекращению терапии у 28%, к снижению дозы — у 2,5% и к окончательному прекращению терапии инаволисибом — у 1,2% пациентов.

Безопасность применения инаволисиба у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или сахарным диабетом типа 2, требующим непрерывной (постоянной) терапии гипогликемическими ЛС, не изучалась.

Перед началом применения инаволисиба необходимо проверить уровень глюкозы натощак (уровень глюкозы в плазме крови натощак или уровень глюкозы крови натощак), уровень HbA_1c, и оптимизировать уровень глюкозы натощак.

После начала применения инаволисиба или у пациентов, у которых после начала терапии инаволисибом развивается гипергликемия, уровень глюкозы натощак следует контролировать или самостоятельно контролировать 1 раз/3 дня в течение 1-й нед (с 1-го по 7-й день), затем — 1 раз/нед в течение следующих 3 нед (с 8-го по 28-й день), затем — 1 раз/2 нед в течение следующих 8 нед, и в дальнейшем — 1 раз/4 нед, а также при наличии клинических показаний. Уровень HbA_1c следует контролировать 1 раз/3 мес и при наличии клинических показаний.

Лечение гипергликемии следует проводить с применением гипогликемических ЛС в зависимости от клинических показаний. Во время терапии гипогликемическими ЛС следует продолжать контролировать уровень глюкозы натощак. Пациентам с хорошо контролируемым сахарным диабетом типа 2 в анамнезе может потребоваться усиление гипогликемической терапии и тщательный контроль уровня глюкозы натощак.

Следует рассмотреть возможность получения консультации специалиста, имеющего опыт лечения гипергликемии, а также начала проведения контроля уровня глюкозы натощак в домашних условиях у пациентов с факторами риска развития гипергликемии или у пациентов с гипергликемией. Необходимо информировать пациентов о признаках и симптомах гипергликемии и дать рекомендации по изменению образа жизни.

В зависимости от степени тяжести гипергликемии, может потребоваться временное прекращение применения инаволисиба, снижение его дозы или окончательное прекращение терапии инаволисибом.

Стоматит

У пациентов, получающих терапию инаволисибом, могут наблюдаться случаи развития стоматита тяжелой степени.

Развитие стоматита наблюдалось у 51% пациентов, получавших терапию инаволисибом в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом, включая случаи 3-й степени тяжести у 6% пациентов. Медиана времени до начала развития (появления первых симптомов) составляла 13 дней (диапазон: от 1 до 610 дней).

Развитие стоматита привело к временному прекращению применения инаволисиба у 10%, к снижению дозы — у 3,7% и к окончательному прекращению терапии инаволисибом — у 0,6% пациентов.

Среди пациентов, получавших терапию инаволисибом в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом, 38% использовали ополаскиватель для полости рта, содержащий кортикостероид, для лечения или профилактики стоматита.

Необходимо наблюдать пациентов на предмет появления признаков и симптомов стоматита. В зависимости от степени тяжести стоматита, следует временно прекратить применение инаволисиба, снизить его дозу или окончательно прекратить терапию инаволисибом.

Диарея

У пациентов, получающих терапию инаволисибом, могут наблюдаться случаи диареи тяжелой степени, включая обезвоживание и острое повреждение почек.

Возникновение диареи наблюдалось у 48% пациентов, получавших терапию инаволисибом в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом, включая случаи 3-й степени тяжести у 3,7% пациентов. Медиана времени до возникновения первого эпизода составляла 15 дней (диапазон: от 2 до 602 дней). Противодиарейные ЛС для купирования симптомов применяли у 28% (46/162) пациентов, получавших терапию инаволисибом в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом. Временное прекращение применения инаволисиба потребовалось у 7% пациентов, а снижение дозы произошло у 1,2% пациентов.

Необходимо наблюдать пациентов на предмет появления признаков и симптомов диареи. Следует рекомендовать пациентам во время терапии инаволисибом увеличить пероральное потребление жидкости и начать лечение противодиарейными ЛС при первых признаках диареи. В зависимости от степени тяжести диареи, следует временно прекратить применение инаволисиба, снизить его дозу или окончательно прекратить терапию инаволисибом.

Токсичность для эмбриона/плода

На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, инаволисиб может оказывать негативное влияние на плод при его применении у женщин в период беременности (см. «Фармакология»). В ходе исследования репродуктивной функции на животных пероральное введение инаволисиба беременным крысам в период органогенеза приводило к неблагоприятным исходам развития, включая эмбриофетальную смертность, структурным аномалиям и изменениям роста при показателях экспозиции у самок, приблизительно эквивалентных показателям экспозиции у человека при рекомендуемой дозе 9 мг/сут, на основании показателей AUC.

Следует информировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные негормональные методы контрацепции во время терапии инаволисибом и в течение 1 нед после применения последней дозы. Пациентам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии инаволисибом и в течение 1 нед после применения последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Инаволисиб применяется в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом. Информацию о применении палбоциклиба и фулвестранта в период беременности и о методах контрацепции при их применении см. в полной инструкции по медицинскому применению соответствующего ЛС.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения инаволисиба у детей не установлены.

Пожилой возраст. Из 162 пациентов, получавших терапию инаволисибом в рамках исследования INAVO120, 15% были в возрасте ≥65 лет и 3% — в возрасте ≥75 лет.

Коррекция дозы или временное прекращение терапии инаволисибом по причине возникновения побочных эффектов с более высокой частотой требовались у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с таковой у более молодых пациентов (79% по сравнению с 68% соответственно).

Клинические исследования по применению инаволисиба не включали достаточного количества пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых пациентов.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (показатель расчетной СКФ от 30 до <60 мл/мин, рассчитанный по формуле CKD-EPI (сотрудничество в области эпидемиологии хронических заболеваний почек) дозу инаволисиба следует снизить. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (показатель расчетной СКФ от 60 до <90 мл/мин) коррекция дозы не рекомендуется. Применение инаволисиба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (показатель расчетной СКФ <30 мл/мин) не оценивали.

rxlist.com, 2026.