Имипенем + Циластатин (Imipenemum + Cilastatinum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Фармакологическая группа вещества Имипенем + Циластатин
• Нозологическая классификация
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Имипенем + Циластатин
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Имипенем + Циластатин
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Имипенем + Циластатин

Комбинация имипенем + циластатин для инъекционной суспензии состоит из имипенема (тиенамицинового антибиотика) и циластатина натрия (ингибитора почечной дипептидазы, дегидропептидазы I). Комбинация имипенем + циластатин — антибактериальное средство широкого спектра действия для в/в и в/м введения.

Имипенем (N-формимидоилтиенамицин моногидрат) представляет собой кристаллическое производное тиенамицина, который продуцируется Streptomyces cattleya. Это почти белое негигроскопичное кристаллическое соединение с молекулярной массой 317,37 г/моль. Он умеренно растворим в воде и слабо растворим в метаноле.

Циластатин натрия представляет собой натриевую соль дериватизированной гептеновой кислоты. Это гигроскопичное аморфное соединение от почти белого до желтовато-белого цвета с молекулярной массой 380,43 г/моль. Он хорошо растворим в воде и метаноле.

Фармакодинамика

Имипенем является антибактериальным ДВ класса пенемов (см. Микробиология). Циластатин является ингибитором почечной дегидропептидазы, ограничивающим почечный метаболизм имипенема.

Имипенем метаболизируется в почках под действием дегидропептидазы I, что приводит к относительно низким его уровням в моче. Циластатин, ингибитор этого фермента, эффективно предотвращает почечный метаболизм имипенема, поэтому при одновременном применении имипенема и циластатина уровень имипенема в моче повышается. Процент связывания имипенема с белками сыворотки крови человека составляет примерно 20%, а циластатина — примерно 40%.

Бактерицидная активность имипенема обусловлена ингибированием синтеза клеточной оболочки. Он в значительной степени подобен пенициллинсвязывающему белку (penicillin-binding proteins, РВР) 1A, 1B, 2, 4, 5 и 6 Escherichia coli и 1A, 1B, 2, 4 и 5 Pseudomonas aeruginosa. Бактерицидный эффект связан со связыванием с PBP 2 и PBP 1B.

Имипенем обладает высокой степенью устойчивости в присутствии бета-лактамаз, в т.ч. пенициллиназ и цефалоспориназ, продуцируемых грамотрицательными и грамположительными бактериями. Он является мощным ингибитором бета-лактамаз некоторых грамотрицательных бактерий, которые по своей природе устойчивы ко многим бета-лактамным антибиотикам, например, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp.

Микробиология

Имипенем in vitro обладает активностью в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Было показано, что имипенем активен против большинства штаммов следующих микроорганизмов как in vitro, так и при клинических инфекциях, при которых комбинация имипенем + циластатин вводится в/м, как описано в разделе «Применение».

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus, включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу (примечание: стафилококки, устойчивые к метициллину, следует считать устойчивыми к имипенему), стрептококки группы D, включая Enterococcus faecalis (ранее S. faecalis) (примечание: имипенем неактивен in vitro в отношении Enterococcus faecium (ранее S. faecium), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (стрептококки группы А), группа Streptococcus viridans.

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., включая A. calcoaceticus, Citrobacter spp., Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa (примечание: имипенем неактивен in vitro в отношении Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia и P. cepacia).

Грамположительные анаэробы: Peptostreptococcus spp.

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides spp., включая Bacteroides distasonis, Bacteroides intermedius (ранее B. melaninogenicus intermedius), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Fusobacterium spp.

Имипенем демонстрирует in vitro МПК 4 мкг/мл или менее против большинства (≥90%) штаммов следующих микроорганизмов, однако безопасность и эффективность имипенема при лечении клинических инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не были установлены в достоверных и строго контролируемых клинических исследованиях.

Грамположительные аэробы: Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Nocardia spp., стрептококки группы C, стрептококки группы G.

Грамотрицательные аэробы: Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Capnocytophaga spp., Enterobacter agglomerans, Haemophilus ducreyi, Klebsiella oxytoca, Neisseria gonorrhoeae, включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу, Pasteurella spp., Proteus mirabilis, Providencia stuartii.

Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens.

Грамотрицательные анаэробы: Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella melaninogenica, Veillonella spp.

Испытания in vitro показывают, что имипенем синергически действует с аминогликозидными антибиотиками против некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa.

Тесты антимикробной чувствительности

Методы разведения для выявления МПК. Используется стандартизированный метод разведения (бульон, агар, микроразведение) или его эквивалент с порошком имипенема. Полученные значения МПК следует интерпретировать по следующим критериям.

Таблица 1

Показатель «чувствительный» указывает на то, что возбудитель, вероятно, подавляется при обычно достижимых уровнях в крови. Показатель «умеренно резистентный» предполагает, что организм будет чувствительным при использовании высоких доз или инфекция ограничивается тканями и жидкостями, в которых достигаются высокие уровни антибиотиков. Показатель «резистентный» указывает на то, что достижимые концентрации вряд ли будут ингибирующими, и следует выбрать другую терапию. Стандартизированные процедуры тестирования чувствительности требуют использования лабораторных контрольных организмов. Стандартный порошок имипенема должен обеспечивать следующие значения МПК.

Таблица 2

Методы диффузии. Количественные методы, требующие измерения диаметра зон вокруг дисков, дают наиболее точную оценку чувствительности к антибиотикам. В одной из таких стандартных процедур, которую рекомендовалось проводить с дисками для проверки чувствительности микроорганизмов к имипенему, используется диск имипенема с концентрацией 10 мкг. Интерпретация предполагает корреляцию диаметров, полученных диско-диффузионным методом, с МПК имипенема. Отчеты из лаборатории, содержащие результаты стандартного теста на чувствительность диска с имипенемом в дозе 10 мкг, следует интерпретировать в соответствии со следующими критериями.

Таблица 3

Стандартизированные процедуры требуют использования лабораторных контрольных микроорганизмов. Диск с имипенемом массой 10 г должен давать следующие диаметры зон.

Таблица 4

Для анаэробных бактерий МПК имипенема можно определить с помощью методов разведения в агаре или бульоне (включая микроразведение). Полученные значения МПК следует интерпретировать по следующим критериям.

Таблица 5

Фармакокинетика

При в/в введении инфузия комбинации имипенем + циластатин в течение 20 мин приводит к пиковым уровням антимикробной активности имипенема в плазме, которые варьируют от 21 до 58 мкг/мл для дозы 500 мг и от 41 до 83 мкг/мл для дозы 1000 мг. В этих дозах уровни антимикробной активности имипенема в плазме снижаются до уровня ≤1 мкг/мл через 4–6 ч. C_max циластатина в плазме после 20 мин в/в инфузии комбинации имипенем + циластатин варьируют от 31 до 49 мкг/мл для дозы 500 мг и от 56 до 88 мкг/мл для дозы 1000 мг.

Связывание имипенема с белками сыворотки крови человека составляет примерно 20%, а циластатина — примерно 40%.

Было выявлено, что имипенем проникает в ткани и жидкости человека, включая стекловидное тело глазного яблока, внутриглазную жидкость, ткань легкого, перитонеальную жидкость, ликвор, костную ткань, интерстициальную жидкость, кожу и соединительную ткань. Поскольку адекватных и хорошо контролируемых исследований лечения имипенемом инфекций этих тканей или сред организма нет, клиническое значение перечисленных данных о концентрации в тканях неизвестно.

После введения 1 г комбинации имипенем + циластатин в тканях и жидкостях, перечисленных в таблице 6, были измерены следующие средние уровни имипенема (через 1 ч после введения, если не указано иное).

Таблица 6

Средние уровни имипенема

T_1/2 каждого компонента из плазмы составляет примерно 1 ч. Примерно 70% введенного имипенема выводится почками в течение 10 ч, после чего дальнейшего выведения не наблюдается. Концентрация имипенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, может поддерживаться до 8 ч при в/в введении комбинации имипенем + циластатин в дозе 500 мг. Примерно 70% циластатина выводится почками в течение 10 ч после в/в введения комбинации имипенем + циластатин. Комбинация имипенем + циластатин подлежит гемодиализу (см. «Передозировка»).

Никакой кумуляции имипенема и циластатина в плазме или моче не наблюдается при применении схем лечения каждые 6 ч у пациентов с нормальной функцией почек.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. У здоровых пожилых добровольцев (в возрасте 65–75 лет с нормальной для их возраста функцией почек) фармакокинетика однократной дозы имипенема 500 мг и циластатина 500 мг, вводимых в/в в течение 20 мин, соответствует ожидаемой у пациентов с легкой почечной недостаточностью, при которой изменение дозировки не считается необходимым, в течение 20 мин. Средний T_1/2 имипенема и циластатина из плазмы составляет (91±7) и (69±15) мин соответственно. Многократное введение не влияет на фармакокинетику имипенема или циластатина, а кумуляции имипенема + циластатина не наблюдается.

Дети. Дозы 25 мг/кг у пациентов в возрасте от 3 мес до 3 лет и 15 мг/кг у пациентов в возрасте 3–12 лет соответствовали средней C_min имипенема в плазме — (1,1±0,4) и (0,6±0,2) мкг/мл после многократных 60 мин инфузий соответственно. C_min имипенема в моче превышала 10 мкг/мл для обеих доз. Эти дозы обеспечили достаточные концентрации в плазме и моче для лечения инфекций, не связанных с ЦНС.

В исследовании по подбору доз у недоношенных детей с меньшей массой тела (670–1890 г) в первую неделю жизни доза 20 мг/кг каждые 12 ч в течение 15–30 мин инфузии соответствовала средним C_max и C_min имипенема в плазме — 43 и 1,7 мкг/мл после многократного введения соответственно. Однако после многократного введения комбинации имипенем + циластатин у новорожденных может наблюдаться умеренная кумуляция циластатинина. Безопасность этой кумуляции неизвестна.

После в/м введения комбинации имипенем + циластатин в дозе 500 или 750 мг в соотношении 1:1 с 1% лидокаином максимальные уровни антимикробной активности имипенема в плазме достигаются в течение 2 ч и составляют в среднем 10 и 12 мкг/мл соответственно. C_max циластатина в плазме составляют в среднем 24 и 33 г/мл соответственно и достигаются в течение 1 ч. По сравнению с в/в введением комбинации имипенем + циластатин биодоступность имипенема после в/м введения составляет примерно 75%, тогда как биодоступность циластатина составляет примерно 95%. Всасывание имипенема из места в/м инъекции продолжается в течение 6–8 ч, тогда как абсорбция циластатина практически завершается в течение 4 ч. Такая пролонгированная абсорбция имипенема после в/м введения комбинации имипенем + циластатин приводит к эффективному T_1/2 имипенема из плазмы, равному примерно 2–3 ч, и уровням антибиотика в плазме, которые остаются выше 2 г/мл в течение как минимум 6 или 8 ч после введения дозы 500 или 750 мг соответственно. Такая динамика имипенема в плазме позволяет в/м вводить комбинацию имипенем + циластатин каждые 12 ч без кумуляции циластатина и лишь с небольшой кумуляцией имипенема.

Сравнение уровней имипенема в плазме после однократного введения 500 или 750 мг комбинации имипенем + циластатин, введенной в/в, или комбинации имипенем + циластатин, разведенной 1% лидокаином и введенной в/м, представлено в таблице 7.

Таблица 7

Концентрация имипенема в плазме (мкг/мл)

^aND = невозможно обнаружить (<0,3 мкг/мл).

Уровни имипенема в моче остаются выше 10 мкг/мл в течение 12-часового интервала дозирования после в/м введения комбинации имипенем + циластатин в дозе 500 или 750 мг. Общая экскреция имипенема с мочой составляет в среднем 50%, тогда как экскреция циластатина составляет в среднем 75% после в/м введения любой дозы комбинации имипенем + циластатин.

В клиническом исследовании, в котором здоровым добровольцам в/м вводили имипенем + циластатин в дозе 500 мг, средний максимальный уровень имипенема в интерстициальной жидкости (содержимое кожного волдыря) составлял приблизительно 5,0 мкг/мл в течение 3,5 ч после введения.

Комбинация имипенем + циластатин подвергается гемодиализу. Однако польза этой процедуры в случае передозировки сомнительна (см. «Передозировка»).

В/в введение

Инфекции нижних дыхательных путей, вызванные чувствительными штаммами Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Serratia marcescens.

Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные), вызванные чувствительными штаммами Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa.

Интраабдоминальные инфекции, вызванные чувствительными штаммами Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium, Bacteroides, включая B. fragilis, Fusobacterium.

Гинекологические инфекции, вызванные чувствительными штаммами Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B), Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Klebsiella spp., Proteus spp., Bifidobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis.

Бактериальная септицемия, вызванная чувствительными штаммами Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis.

Инфекции костей и суставов, вызванные чувствительными штаммами Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa.

Инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными штаммами Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis, Fusobacterium spp.

Эндокардит, вызванный чувствительными штаммами Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы).

В/м введение

Комбинация имипенем + циластатин для в/м введения показана для лечения серьезных инфекций (перечисленных ниже) легкой и средней степени тяжести, при которых целесообразно в/м введение. Комбинация имипенем + циластатин не предназначена для лечения тяжелых или опасных для жизни инфекций, включая бактериальный сепсис или эндокардит, а также в случаях серьезных физиологических нарушений, таких как шок.

Комбинация имипенем + циластатин для в/м введения показана для лечения инфекций, вызванных чувствительными к ней штаммами указанных микроорганизмов, при состояниях, перечисленных ниже.

Инфекции нижних дыхательных путей, в т.ч пневмония и бронхит как обострение ХОБЛ, вызванные Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae.

Интраабдоминальные инфекции, в т.ч острый гангренозный или перфоративный аппендицит и аппендицит с перитонитом, вызванные стрептококками группы D, в т.ч Enterococcus faecalis*, Streptococcus viridans* spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae*, Pseudomonas aeruginosa*, Bacteroides spp., включая B. fragilis, B. distasonis*, B. intermedius* и B. thetaiotaomicron*, Fusobacterium spp., и Peptostreptococcus* spp.

Инфекции кожи и кожных структур, включая абсцессы, целлюлит, инфицированные язвы кожи и раневые инфекции, вызванные Staphylococcus aureus, включая пенициллиназопродуцирующие штаммы, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы D, включая Enterococcus faecalis, Acinetobacter* spp., включая A.calcoaceticus*, Citrobacter* spp., Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae*, Pseudomonas aeruginosa*, и Bacteroides* spp., включая B. fragilis*.

Гинекологические инфекции, в т.ч послеродовой эндомиометрит, вызванный стрептококками группы D, в т.ч Enterococcus faecalis*, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae*, Bacteroides intermedius*, и Peptostreptococcus* spp..

*Эффективность в отношении этого микроорганизма в данной системе органов изучалась менее чем в 10 случаях.

Как и в случае с другими бета-лактамными антибиотиками, некоторые штаммы Pseudomonas aeruginosa могут довольно быстро приобретать резистентность во время лечения комбинацией имипенем + циластатин для в/м введения. Во время лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, следует проводить периодические проверки антимикробной чувствительности, когда это клинически целесообразно. Чтобы уменьшить развитие бактерий, устойчивых к препарату, и сохранить эффективность комбинации имипенем + циластатин в/м и других антибактериальных препаратов, комбинацию имипенем + циластатин для в/м введения следует использовать только для лечения или профилактики инфекций, которые, как доказано или предположительно, вызваны чувствительными бактериями. При наличии информации о бактериальной культуре и чувствительности, ее следует учитывать при выборе или изменении антибактериальной терапии. В случае отсутствия таких данных местная эпидемиология и особенности чувствительности могут обуславливать эмпирический выбор терапии.

Комбинация имипенем + циластатин противопоказана:

- пациентам, у которых выявлена гиперчувствительность к любому из ее компонентов;

- пациентам с менингитом, поскольку ее безопасность и эффективность у таких пациентов не установлены;

- пациентам с выявленной гиперчувствительностью к местным анестетикам амидного типа, а также пациентам с тяжелым шоком или блокадой сердца.

Не рекомендуется детям с инфекциями ЦНС из-за риска судорог (см. «Меры предосторожности» и Особые группы пациентов).

Не рекомендуется детям с массой тела <30 кг и нарушением функции почек, поскольку данные о применении отсутствуют (см. Особые группы пациентов).

При длительной терапии рекомендуется периодический мониторинг функций систем органов, включая почки, печень и кроветворную систему.

Беременность

Краткое описание рисков

Имеющихся данных о небольшом количестве случаев применения комбинации имипенем + циластатин во время беременности в пострегистрационный период недостаточно для выявления каких-либо связанных с препаратом рисков серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода.

Исследования токсичности имипенема и циластатина (отдельно или в комбинации), вводимых мышам, крысам, кроликам и обезьянам в дозах, в 0,4–2,9 раза превышающих рекомендуемую клиническую дозу для человека (в расчете в мг/м² площади поверхности тела (ППТ), не выявили влияния препарата на возникновение пороков развития плода.

Исследования эмбриофетального развития с применением комбинации имипенем + циластатин, вводимого яванским макакам в дозах, аналогичных рекомендуемой клинической дозе для человека (в расчете в мг/м² ППТ), показали увеличение эмбриональных потерь.

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, потери плода или других неблагоприятных исходов. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 2–4%, а выкидышей — 15–20% от клинических беременностей среди всего населения.

Данные, полученные в ходе исследований на животных

Исследования репродуктивной токсичности имипенема и циластатина (по отдельности или в комбинации), вводимых мышам, крысам и кроликам, не выявили доказательств воздействия на эмбриофетальное (у мышей, крыс и кроликов) или пре-/постнатальное (у крыс) развитие.

Имипенем вводили в/в крысам (с 7-го по 17-й дни беременности) и кроликам (с 6-го по 18-й дни беременности) в дозах до 900 и 60 мг/кг/сут соответственно, что примерно в 2,9 и 0,4 раза превышало МРДЧ (в расчете в мг/м² ППТ).

Циластатин вводили п/к крысам (с 6-го по 17-й дни беременности) и в/в кроликам (с 6-го по 18-й дни беременности) в дозах до 1000 и 300 мг/кг/сут соответственно, что примерно в 3,2 и 1,9 раза превышало МРДЧ (в расчете в мг/м² ППТ).

Имипенем + циластатин вводили мышам в/в в дозах до 320 мг/кг/сут (с 6-го по 15-й дни беременности). В двух отдельных исследованиях имипенем + циластатин вводили крысам (с 6-го по 17-й день беременности и с 15-го дня беременности по 21-й день после родов) как в/в в дозах до 80 мг/кг/сут, так и п/к в дозе 320 мг/кг/сут. Более высокая доза примерно равна МРДЧ (в расчете в мг/м² ППТ).

Имипенем + циластатин, вводимые в/в беременным яванским обезьянам во время органогенеза в дозе 100 мг/кг/сут, что примерно в 0,6 раза превышает МРДЧ (в расчете в мг/м² ППТ), со скоростью инфузии, имитирующей клиническое применение у человека, не вызывали пороки развития плода, но наблюдалось увеличение эмбриональных потерь по сравнению с контрольной группой. Имипенем + циластатин, вводимые беременным яванским макакам во время органогенеза в дозе 40 мг/кг/сут болюсной внутривенной инъекцией, вызывал значительную материнскую токсичность, включая летальность и потерю плода.

Тератогенное действие

Исследования тератогенности циластатина натрия в дозах 30, 100 и 300 мг/кг/сут, вводимых кроликам в/в, и 40, 200 и 1000 мг/кг/сут, вводимых крысам п/к, примерно в 3,9 и 6,5 раза превышающих суточную МРДЧ (в расчете в мг/м² ППТ) комбинации имипенем + циластатин в/м (25 мг/кг/сут) у двух видов не выявила никаких признаков неблагоприятного воздействия на плод. Никаких признаков тератогенности не наблюдалось у кроликов, получавших имипенем в/в в дозах 15, 30 или 60 мг/кг/сут, и у крыс, получавших имипенем в/в в дозах 225, 450 или 900 мг/кг/сут, приблизительно в 0,8 и 5,8 раза превышающих суточную МРДЧ (в расчете в мг/м² ППТ) для обоих видов соответственно.

Исследования тератогенности комбинации имипенем + циластатин при в/в введении в дозах 20 и 80 мг/кг/сут и п/к введении в дозе 320 мг/кг/сут, что примерно равно (для мышей) и в 2,1 раза превышает (для крыс) суточную МРДЧ (в расчете в мг/м² ППТ) у беременных грызунов в период основного органогенеза не выявили признаков тератогенности.

Имипенем + циластатин при п/к введении беременным кроликам в дозах, превышающих обычную дозу в/м препарата для человека (1000–1500 мг/сут), вызывал потерю массы тела, диарею и материнскую летальность. Когда небеременным кроликам давали сопоставимые дозы комбинации имипенем + циластатин, также наблюдалась потеря массы тела, диарея и летальность. Эта непереносимость мало чем отличается от непереносимости других бета-лактамных антибиотиков у этого вида и, вероятно, связана с изменением кишечной флоры.

Исследование тератогенности на беременных яванских макаках, которым вводили имипенем + циластатин в дозах 40 (разовая в/в инъекция) или 160 мг/кг/сут (п/к инъекция), привело к материнской токсичности, включая рвоту, отсутствие аппетита, потерю массы тела, диарею, остановку развития плода и в некоторых случаях смерть. Напротив, никакой значительной токсичности не наблюдалось, когда небеременным яванским макакам вводили имипенем + циластатин до 180 мг/кг/сут (п/к инъекция). Когда имипенем + циластатин (приблизительно 100 мг/кг/сут, дозы примерно в 1,3 раза превышающие суточную в/м МРДЧ) вводили беременным яванским макакам со скоростью в/в инфузии, которая имитирует клиническое применение у человека, наблюдалась минимальная материнская непереносимость (редкая рвота), отсутствие материнской смертности, отсутствие признаков тератогенности, но увеличение эмбриональных потерь по сравнению с контрольными группами.

При п/к введении комбинации имипенем + циластатин крысам на поздних сроках беременности в дозах до 320 мг/кг/сут, что в 2,1 раза превышает суточную МРДЧ (в расчете в мг/м² ППТ), не наблюдалось никаких побочных действий на плод или новорожденного в период грудного вскармливания.

Комбинацию имипенем + циластатин для в/м введения следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает возможный риск для матери и плода. Достоверных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Кормление грудью

Данных о присутствии комбинации имипенем + циластатин в грудном молоке, данных о влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока, недостаточно. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья следует учитывать наряду с основным заболеванием матери, а также клинической потребностью матери в комбинации имипенем + циластатин и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями комбинации имипенем + циластатин для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

В/в введение

Следующие серьезные побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- реакции гиперчувствительности;

- риск возникновения судорог;

- повышенный риск возникновения судорог из-за взаимодействия с вальпроевой кислотой;

- диарея, вызванная Clostridioides difficile (Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD);

- развитие бактерий, устойчивых к ДВ.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую при клинических испытаниях одного ЛС, нельзя напрямую сравнивать с частотой, наблюдаемой при клинических испытаниях другого ЛС, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Взрослые пациенты

В ходе клинических исследований имипенем + циластатин вводился в/в 1723 пациентам. В таблице 8 показана частота побочных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований у взрослых пациентов, получавших имипенем + циластатин.

Таблица 8

Частота (%)^a побочных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований у взрослых пациентов, получавших имипенем + циластатин

^aПобочные реакции с частотой ≥0,2% у взрослых пациентов, получавших имипенем + циластатин.

Дополнительные побочные реакции, отмеченные менее чем у 0,2% пациентов или отмеченные в пострегистрационный период, перечислены в каждой системе организма в порядке убывания тяжести (таблица 9).

Таблица 9

Дополнительные побочные реакции, возникающие менее чем у 0,2% взрослых пациентов, перечисленные в каждой системе организма в порядке убывания тяжести

Неблагоприятные лабораторные изменения

В ходе клинических исследований были зарегистрированы следующие неблагоприятные лабораторные изменения.

Со стороны печени: повышение уровня АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубина и активности ЛДГ.

Со стороны кроветворной системы: увеличение числа эозинофилов, положительный тест Кумбса, увеличение числа лейкоцитов, увеличение числа тромбоцитов, снижение уровней Hb и гематокрита, увеличение числа моноцитов, аномальное ПВ, увеличение числа лимфоцитов, увеличение числа базофилов.

Электролиты: снижение уровня натрия в сыворотке, увеличение уровня калия, повышение уровня хлоридов.

Со стороны почек: повышенное содержание азота мочевины в крови, увеличение уровня креатинина.

Анализ мочи: наличие в моче белка, эритроцитов, лейкоцитов, цилиндров, билирубина и уробилиногена.

Дети

Таблица 10

Частота (%)^a побочных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований у детей в возрасте ≥3 мес, получавших имипенем + циластатин

^aПобочные реакции, возникшие у >1% детей, получавших имипенем + циластатин (в возрасте ≥3 мес).

Таблица 11

Частота (%)^a побочных реакций, зарегистрированных во время клинических исследований у детей в возрасте от рождения до 3 мес, получавших имипенем + циластатин

^aПобочные реакции, возникшие у >1% детей, получавших имипенем + циластатин (в возрасте от рождения до 3 мес).

Неблагоприятные лабораторные изменения

В исследованиях с участием 178 детей в возрасте 3 мес сообщалось о следующих неблагоприятных лабораторных изменениях: повышение уровня АСТ, снижение уровня Hb/гематокрита, увеличение числа тромбоцитов, увеличение числа эозинофилов, повышение уровня АЛТ, повышение уровня белка в моче, снижение числа нейтрофилов.

В исследованиях с участием 135 детей (в возрасте от рождения до 3 мес) сообщалось о следующих неблагоприятных лабораторных изменениях: повышение уровня эозинофилов, повышение уровня АСТ, повышение уровня креатинина сыворотки, повышение/снижение числа тромбоцитов, повышение/снижение уровня билирубина, повышение уровня АЛТ, повышение уровня ЩФ, повышение/снижение уровня гематокрита.

Пострегистрационный период

Во время пострегистрационного применения комбинации имипенем + циластатин были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с ЛС.

Таблица 12

Побочные реакции, выявленные во время послерегистрационного применения комбинации имипенем + циластатин

Неблагоприятные лабораторные изменения

Со времени поступления в продажу препаратов, содержащих имипенем + циластатин, сообщалось о следующих неблагоприятных лабораторных изменениях.

Со стороны кроветворной системы: агранулоцитоз.

Изучение опубликованной литературы и сообщений о спонтанных побочных реакциях позволило предположить схожий спектр побочных реакций у взрослых и детей.

В/м введение

У 686 пациентов в клинических исследованиях с многократным введением комбинации имипенем + циластатин для в/м введения сообщалось о следующих побочных реакциях.

Местные побочные реакции

Наиболее частой нежелательной местной клинической реакцией, о которой сообщалось как о возможно, вероятно или определенно связанной с терапией комбинацией имипенем + циластатин, была боль в месте введения (1,2%).

Системные побочные реакции

Наиболее частыми системными нежелательными клиническими реакциями, о которых сообщалось как о возможно, вероятно или определенно связанных с введением комбинации имипенем + циластатин, были тошнота (0,6%), диарея (0,6%), рвота (0,3%) и сыпь (0,4%).

Неблагоприятные лабораторные изменения

Неблагоприятные лабораторные изменения, не относящиеся к комбинации имипенем + циластатин, о которых сообщалось во время клинических исследований.

Со стороны крови: снижение уровня Hb и гематокрита, эозинофилия, повышение/понижение числа лейкоцитов, повышение/понижение числа тромбоцитов, снижение числа эритроцитов и увеличение ПВ.

Со стороны печени: повышение уровня АСТ, АЛТ, ЩФ и билирубина.

Со стороны почек: повышение уровня азота мочевины крови и креатинина.

Анализ мочи: наличие эритроцитов, лейкоцитов, цилиндров и бактерий в моче.

Пробенецид. Одновременное применение комбинации имипенем + циластатин и пробенецида приводит к увеличению уровня имипенема в плазме и увеличению T_1/2 имипенема. Не рекомендуется применять пробенецид одновременно с комбинацией имипенем + циластатин.

Вальпроевая кислота. Сообщения о клинических случаях в литературе показали, что одновременное назначение карбапенемов, включая комбинацию имипенем + циластатин, пациентам, получающим вальпроевую кислоту или дивалпроекс натрия, приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты. В результате этого взаимодействия концентрации вальпроевой кислоты могут упасть ниже терапевтического диапазона, что увеличивает риск эпилептических припадков. Хотя механизм этого взаимодействия неизвестен, данные исследований in vitro и на животных позволяют предположить, что карбапенемы могут ингибировать гидролиз метаболита глюкуронида вальпроевой кислоты обратно в вальпроевую кислоту, тем самым снижая концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови (см. «Меры предосторожности»). Одновременное применение комбинации имипенем + циластатин и вальпроевой кислоты/дивалпроекса натрия обычно не рекомендуется. Для лечения инфекций у пациентов, у которых судороги хорошо контролируются вальпроевой кислотой или дивалпроексом натрия, следует рассмотреть возможность применения альтернативных карбапенемам антибактериальных препаратов.

Ганцикловир. Сообщалось о генерализованных припадках у пациентов, получавших ганцикловир и комбинацию имипенем + циластатин для в/в введения. Ганцикловир не следует применять одновременно с комбинацией имипенем + циластатин, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает риски.

Комбинацию имипенем + циластатин для в/м введения не следует смешивать или добавлять к другим антибиотикам. Однако комбинацию имипенем + циластатин можно назначать одновременно с другими антибиотиками, например аминогликозидами.

Острую токсичность комбинации имипенем + циластатин натрия при в/в введении в соотношении 1:1 изучали на мышах в дозах от 751 до 1359 мг/кг. После введения комбинации быстро возникала атаксия и примерно через 45 мин были отмечены клонические судороги. При всех дозах в течение 4–56 мин наступал летальный исход.

Острая токсичность комбинации имипенем + циластатин натрия при в/в введении проявлялась у крыс в течение 5–10 мин в дозах от 771 до 1583 мг/кг. При всех дозах у самок отмечалось снижение активности, брадипноэ и птоз с клоническими судорогами, предшествующими смерти; у самцов птоз наблюдался при всех дозах, тогда как тремор и клонические судороги наблюдались при всех дозах, кроме самой низкой (771 мг/кг). В другом исследовании на крысах у самок наблюдалась атаксия, брадипноэ и снижение активности при всех дозах, кроме самой низкой (550 мг/кг); смерти предшествовали клонические судороги. У самцов крыс наблюдался тремор при всех дозах, а при двух самых высоких дозах (1130 и 1734 мг/кг) наблюдались клонические судороги и птоз. Смерть была зафиксирована между 6 и 88 мин при дозах от 771 до 1734 мг/кг.

В случае передозировки следует прекратить введение комбинации имипенем + циластатин, назначить симптоматическое лечение и при необходимости поддерживающие меры. Комбинация имипенем + циластатин подлежит гемодиализу, однако польза этой процедуры в случае передозировки сомнительна.

В/в, в/м.

Дозировка для каждого конкретного пациента должна зависеть от локализации и тяжести инфекции, чувствительности возбудителя(-ей) и функции почек.

Во время лечения комбинацией имипенем + циластатин, особенно при превышении рекомендованных доз, сообщалось о судорогах и других побочных реакциях со стороны ЦНС, таких как спутанность сознания и миоклонии (см. «Побочные действия»). Такие реакции чаще всего возникали у пациентов с нарушениями ЦНС (например, поражения головного мозга или судороги в анамнезе) и/или нарушенной функцией почек (см. Особые группы пациентов). Также сообщалось о нежелательных явлениях, касающихся ЦНС у пациентов, у которых не было выявленного или документально подтвержденного основного заболевания ЦНС или нарушения функции почек.

Как и в случае с другими антибиотиками, длительное применение комбинации имипенем + циластатин может привести к чрезмерному росту численности резистентных микроорганизмов. Необходима регулярная оценка состояния пациента. Если во время терапии возникает суперинфекция, следует принять соответствующие меры.

Назначение комбинации имипенем + циластатин при отсутствии подтвержденной или высоковероятной бактериальной инфекции или профилактических показаний не принесет пользу пациенту и увеличит риск развития резистентных бактерий. Следует соблюдать осторожность, чтобы избежать случайного введения в кровеносный сосуд (см. «Способ применения и дозы»).

Риск возникновения судорог

Противосудорожную терапию следует продолжать у пациентов с диагностированными судорожными расстройствами. При возникновении фокального тремора, миоклонии или судорог пациентов следует направить на обследование у невролога, назначить противосудорожную терапию, если она еще не назначена, и скорректировать дозировку комбинации имипенем + циластатин, чтобы определить, следует ли уменьшить ее или отменить комбинацию.

Повышенный риск возникновения судорог при взаимодействия с вальпроевой кислотой

Описания клинических случаяев в литературе показали, что назначение карбапенемов, включая имипенем + циластатин, пациентам, одновременно получающим вальпроевую кислоту или комплексное соединение вальпроевой кислоты и вальпроата натрия в молярном соотношении 1:1, приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты. В результате этого взаимодействия концентрации вальпроевой кислоты могут упасть ниже терапевтического диапазона, что увеличивает риск эпилептических припадков. Увеличение дозы вальпроевой кислоты или комплексного соединения вальпроевой кислоты и вальпроата натрия в молярном соотношении 1:1 может оказаться недостаточным для компенсации этого взаимодействия. Одновременное применение комбинации имипенем + циластатин и вальпроевой кислоты/комплексного соединения вальпроевой кислоты и вальпроата натрия в молярном соотношении 1:1 обычно не рекомендуется. Для лечения инфекций в стационаре у пациентов, у которых судороги хорошо контролируются вальпроевой кислотой или комплексным соединением вальпроевой кислоты и вальпроата натрия в молярном соотношении 1:1, следует рассмотреть возможность применения антибактериальных препаратов, не относящихся к карбапенемам. Если применение комбинации имипенем + циластатин необходимо, следует рассмотреть возможность назначения дополнительной противосудорожной терапии (см. «Взаимодействие»). Крайне важно строго соблюдать рекомендуемую дозировку и график приема, особенно у пациентов с предрасположенностью к судорожной активности.

Clostridioides difficile-ассоциированная диарея (Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD)

Сообщалось о случаях CDAD при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая комбинацию имипенем + циластатин, и ее степень тяжести которой может варьировать от легкой диареи до летального колита. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к чрезмерному росту C. difficile, вырабатывающей токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD.

Штаммы C. difficile, продуцирующие гипертоксин, вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти штаммы могут быть невосприимчивы к противомикробной терапии и может потребоваться колэктомия. Вероятность наличия CDAD следует рассматривать у всех пациентов, у которых возникает диарея после применения антибиотиков. Необходим тщательный сбор анамнеза, поскольку сообщалось о возникновении CDAD в течение 2 мес после применения антибактериальных препаратов.

Если подозревается или подтверждается CDAD, стоит рассмотреть возможность прекращения текущей терапии антибиотиками, не направленными на C. difficile. По клиническим показаниям следует назначить соответствующую коррекцию дефицита жидкости и электролитов, белковые добавки, лечение антибиотиками, влияющими на C. difficile, и хирургическое обследование.

Особые группы пациентов

Дети. Использование комбинации имипенем + циластатин у детей подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований применения комбинации имипенем + циластатин у взрослых и клинических исследований у детей (см. «Фармакология»).

Имипенем + циластатин не рекомендуется назначать детям с инфекциями ЦНС из-за риска возникновения судорог.

Имипенем + циластатин не рекомендуется назначать детям с массой тела <30 кг и нарушением функции почек из-за отсутствия данных.

Пожилые пациенты. Клинические исследования комбинации имипенем + циластатин для в/м введения не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов; однако клинические исследования комбинации имипенем + циластатин для в/в введения у достаточного числа пациентов в возрасте 65 лет и старше не выявили общих различий в безопасности или эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами. Из примерно 3600 пациентов в возрасте ≥18 лет, принимавших участие в клинических исследованиях комбинации имипенем + циластатин, включая пострегистрационный период применения, примерно 2800 получали имипенем + циластатин. Из пациентов, получавших имипенем + циластатин, данные доступны примерно по 800 пациентам в возрасте ≥65 лет, в том числе примерно по 300 пациентам в возрасте ≥75 лет.

Другие сообщения о клиническом опыте не выявили различий в реакциях между пожилыми и более молодыми пациентами. В целом выбор дозы для пожилых пациентов должен быть осторожным, обычно начинаться с нижнего предела диапазона доз, что соответствует большей частоте снижения функции печени, почек или сердца, а также наличия сопутствующих заболеваний или назначения другой лекарственной терапии в этом возрасте. Известно, что данная комбинация в значительной степени выводится почками, и риск токсических реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов чаще наблюдается снижение функции почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы и контролировать функцию почек. При нарушении функции почек необходима коррекция дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы необходима пациентам с почечной недостаточностью. Взрослые пациенты с Cl креатинина ≤30 мл/мин, независимо от того, проходили ли они гемодиализ или нет, имели более высокий риск судорожной активности, чем пациенты без нарушения функции почек (см. «Меры предосторожности»). Таким образом, пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется строгое соблюдение рекомендаций по дозированию и регулярный мониторинг Cl креатинина.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования на животных для оценки возможного канцерогенного действия комбинации имипенем + циластатин не проводились. Исследования генетической токсичности проводились с помощью различных тестов на бактериях и млекопитающих in vivo и in vitro. Использовались следующие тесты: анализ мутагенеза клеток млекопитающих V79 (имипенем + циластатин и только имипенем), тест Эймса (только циластатин и только имипенем), анализ внепланового синтеза ДНК (имипенем + циластатин) и цитогенетический тест in vivo на мышах (имипенем + циластатин). Ни один из этих тестов не выявил доказательств генетических изменений.

Репродуктивные тесты на самцах и самках крыс проводили с комбинацией имипенем + циластатин в дозах в/в до 80 мг/кг/сут и п/к 320 мг/кг/сут, что в 2,1 раза превышает суточную МРДЧ при введении в/м (в расчете в мг/м² ППТ). Небольшое снижение массы тела живых плодов ограничивалось самым высоким уровнем дозы. Никаких других побочных действий на фертильность, репродуктивную функцию, жизнеспособность плодов, рост или постнатальное развитие потомства не наблюдалось.

Предупреждения

Сообщалось о серьезных, иногда летальных аллергических (анафилактических) реакциях у пациентов, получавших терапию бета-лактамами. Эти реакции чаще возникают у людей с чувствительностью к нескольким аллергенам в анамнезе. Были сообщения о людях с аллергией на пенициллин, у которых наблюдались серьезные реакции при лечении другим бета-лактамом. Перед началом терапии комбинацией имипенем + циластатин следует тщательно изучить предыдущие аллергические реакции на пенициллины, цефалоспорины, другие бета-лактамы и другие аллергены. При возникновении аллергической реакции применение комбинации имипенем + циластатин следует прекратить. Серьезные анафилактические реакции требуют немедленного неотложного лечения адреналином. По показаниям также можно назначать кислород, в/в стероиды и обеспечивать проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

rxlist.com, 2023.