Иксазомиб (Ixazomibum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Иксазомиб
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Иксазомиб
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Иксазомиб
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Иксазомиб

[(1R)-1-[[2-[(2,5-дихлоробензоил)амино]ацетил]амино]-3-метилбутил]бороновая кислота

Иксазомиб является противоопухолевым средством. Иксазомиба цитрат, являющийся пролекарством, быстро гидролизуется в физиологических условиях до биологически активной формы — иксазомиба.

Иксазомиба цитрат имеет один хиральный центр и является R-стереоизомером. Растворимость иксазомиба цитрата в 0,1N растворе соляной кислоты (pH 1,2) при температуре 37°C составляет 0,61 мг/мл (в пересчете на иксазомиб). Растворимость увеличивается с повышением значений pH.

Молекулярная масса иксазомиба цитрата: 517,12 Да.

Механизм действия

Иксазомиб является обратимым ингибитором протеасомы. Иксазомиб преимущественно связывается и ингибирует химотрипсиноподобную активность субъединицы бета-5 протеасомы 20S.

Иксазомиб индуцировал апоптоз культивируемых in vitro клеточных линий множественной миеломы. In vitro иксазомиб продемонстрировал цитотоксическое действие в отношении клеток миеломы, взятых у пациентов с развившимся рецидивом после нескольких курсов предшествующей терапии, включавших бортезомиб, леналидомид и дексаметазон. Применение иксазомиба в комбинации с леналидомидом продемонстрировало синергическое цитотоксическое действие в клеточных линиях множественной миеломы. In vivo иксазомиб продемонстрировал противоопухолевую активность на мышиной модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

По результатам фармакокинетического-фармакодинамического анализа данных 245 пациентов, иксазомиб не удлинял интервал QTc при каких-либо клинически значимых показателях экспозиции.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального применения медиана времени достижения показателей C_max иксазомиба в плазме крови составляла 1 ч. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, средняя абсолютная биодоступность при пероральном применении составляла 58%. Показатели AUC иксазомиба повышались пропорционально дозе при применении в диапазоне доз от 0,2 до 10,6 мг.

Результаты исследования по оценке влияния приема пищи, проведенного с участием пациентов, получивших однократную дозу 4 мг иксазомиба, показали, что прием пищи с высоким содержанием жиров снижал показатели AUC и C_max иксазомиба на 28% и 69% соответственно.

Распределение

Иксазомиб на 99% связывается с белками плазмы крови и распределяется в эритроциты, отношение показателей концентрации в крови к концентрации в плазме крови составляет 10. V_ss составляет 543 л.

Элиминация

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, системный клиренс составлял приблизительно 1,9 л/ч с 44% межиндивидуальной вариабельностью. Показатель T_1/2 иксазомиба составлял 9,5 дня. После перорального применения 1 раз/нед коэффициент накопления был определен как 2-кратный.

Метаболизм. После перорального применения меченной радиоактивным изотопом дозы вещества на долю иксазомиба приходилось 70% от общего количества радиоактивности в плазме крови. Предполагается, что основным механизмом клиренса иксазомиба является метаболизм при участии многих ферментов системы CYP и белков, не относящихся к системе CYP. При клинически значимых концентрациях иксазомиба результаты исследований in vitro с использованием изоферментов цитохрома P450, экспрессируемых из человеческой комплементарной ДНК, показали отсутствие какого-либо конкретного специфического изофермента CYP, вносящего преимущественный вклад в метаболизм иксазомиба. При показателях концентрации более высоких, чем терапевтические, иксазомиб подвергался метаболизму при участии многих изоформ системы CYP с расчетными относительными долями (предполагаемым относительным вкладом) участия: CYP3A4 (42%), CYP1A2 (26%), CYP2B6 (16%), CYP2C8 (6%), CYP2D6 (5%), CYP2C19 (5%) и CYP2C9 (<1%).

Выведение. После перорального применения однократной дозы меченого ¹⁴C-иксазомиба у 5 пациентов с распространенным злокачественным образованием 62% от введенной радиоактивности выводилось с мочой и 22% — с калом. Выведение с мочой иксазомиба в неизмененном виде составляло <3,5% от введенной дозы.

Особые группы пациентов

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено клинически значимого влияния возраста (возрастной диапазон: от 23 лет до 91 год), пола, площади поверхности тела (диапазон значений: 1,2–2,7 м²) или расовой принадлежности на показатели клиренса иксазомиба.

Печеночная недостаточность. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, показатели фармакокинетических параметров иксазомиба были сходны у пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (уровень общего билирубина ≤ВГН и уровень активности АСТ >ВГН или уровень общего билирубина >1–1,5×ВГН при любом уровне активности АСТ).

Фармакокинетические параметры иксазомиба оценивали у пациентов с нормальной функцией печени при дозе 4 мг (N=12), с печеночной недостаточностью средней степени тяжести — при дозе 2,3 мг (уровень общего билирубина >1,5–3×ВГН, N=13) и с печеночной недостаточностью тяжелой степени — при дозе 1,5 мг (уровень общего билирубина >3×ВГН, N=18). Средние показатели AUC, нормализованные по дозе, были на 20% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени (см. «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, показатели фармакокинетических параметров иксазомиба были сходны у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (Cl креатинина ≥30 мл/мин).

Фармакокинетические параметры иксазомиба оценивали при дозе 3 мг у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин, N=18), почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин, N=14) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа (N=6). Средние показатели AUC были на 39% выше у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Показатели концентрации иксазомиба до и после диализа, измеренные во время сеанса гемодиализа, были сходными, что свидетельствует о том, что иксазомиб не выводится из организма посредством диализа (см. «Способ применения и дозы»).

Исследования лекарственного взаимодействия

Влияние других ЛС на иксазомиб

Сильные индукторы изоферментов CYP3A. Одновременное применение иксазомиба с рифампином снижало показатели C_max и AUC иксазомиба на 54% и 74% соответственно (см. «Взаимодействие»).

Сильные ингибиторы изоферментов CYP3A. Одновременное применение иксазомиба с кларитромицином не приводило к клинически значимому изменению показателей системной экспозиции иксазомиба.

Сильные ингибиторы изофермента CYP1A2. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, одновременное применение иксазомиба с сильными ингибиторами изофермента CYP1A2 не приводило к клинически значимому изменению показателей системной экспозиции иксазомиба.

Влияние иксазомиба на другие ЛС

Иксазомиб не является ни обратимым, ни зависящим от длительности применения ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5. Иксазомиб не индуцировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5 или уровни соответствующих иммунореактивных белков. При применении иксазомиба не ожидается развития лекарственного взаимодействия посредством ингибирования или индукции CYP.

Взаимодействия, связанные с транспортерами

Иксазомиб является субстратом P-gp с низкой аффинностью. Иксазомиб не является субстратом BCRP, MRP2 или печеночных OATP. Иксазомиб не является ингибитором P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2-K. При применении иксазомиба не ожидается развития лекарственного взаимодействия, опосредованного транспортерами.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Иксазомиб не продемонстрировал мутагенного действия в тесте на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса). Иксазомиб продемонстрировал положительный результат в тесте на кластогенность in vitro на лимфоцитах периферической крови человека. Однако in vivo иксазомиб не проявлял кластогенного действия в микроядерном тесте на клетках костного мозга у мышей и дал отрицательный результат в in vivo анализе ДНК-комет у мышей при исследовании образцов желудка и печени.

Исследований для оценки канцерогенного потенциала иксазомиба не проводилось.

Результаты исследований по оценке токсического действия на внутриутробное развитие, проведенные на крысах и кроликах, не показали прямого токсического действия на эмбрион/плод при дозах иксазомиба ниже тех, при которых наблюдается токсическое действие на организм самок. Исследований по оценке токсического действия иксазомиба на фертильность и раннее эмбриональное развитие, а также на пре- и постнатальное развитие не проводилось, но была проведена оценка тканей органов репродуктивной системы в рамках исследований общей токсичности. В ходе исследований продолжительностью до 6 мес на крысах и до 9 мес на собаках какого-либо влияния иксазомиба на органы репродуктивной системы самцов и самок выявлено не было.

Клинические исследования

Пациенты со множественной миеломой, получившие по крайней мере один курс предшествующей терапии

Эффективность и безопасность применения иксазомиба в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования с участием пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, получивших по крайней мере один курс предшествующей терапии. Пациенты с резистентностью к леналидомиду или ингибиторам протеасом были исключены из участия в исследовании.

В общей сложности 722 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы либо применения иксазомиба в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (N=360; режим терапии с иксазомибом), либо плацебо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (N=362; режим терапии с плацебо), лечение проводилось до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Рандомизация была стратифицирована по количеству курсов предшествующей терапии (1 курс по сравнению с 2 или 3 курсами), стадии миеломы в соответствие с Международной системой стадирования (ISS) (стадия I или II по сравнению со стадией III) и наличию в анамнезе предшествующей терапии ингибитором протеасомы (получали или не получали). У 23% пациентов (N=166) было диагностировано заболевание с выработкой легких цепей, а у 12% пациентов (N=87) было заболевание, поддающееся измерению только по свободным легким цепям.

Проведение профилактики тромбозов было рекомендовано всем пациентам в обеих группах лечения в соответствии с инструкцией по медицинскому применению леналидомида. Противорвотные ЛС применяли 19% пациентов в группе терапии иксазомибом и 12% пациентов в группе плацебо; противовирусные ЛС — 64% и 60% пациентов соответственно, а антигистаминные ЛС — 27% и 19% пациентов соответственно. Подобные ЛС назначались пациентам по усмотрению лечащего врача в качестве профилактики и/или для купирования симптомов.

Пациенты получали терапию иксазомибом в дозе 4 мг или плацебо в 1, 8 и 15-й день в комбинации с леналидомидом (в дозе 25 мг) с 1-го по 21-й день и дексаметазоном (в дозе 40 мг) в 1, 8, 15 и 22-й день 28-дневного цикла. Пациенты с почечной недостаточностью получали начальную дозу леналидомида в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

В таблице 1 приведены обобщенные данные по исходным характеристикам пациентов и заболевания в этом исследовании. Исходные демографические данные пациентов и характеристики заболевания были сбалансированы и сопоставимы между режимами терапии.

Таблица 1

Исходные характеристики пациентов и заболевания

ECOG = Восточная кооперативная онкологическая группа; ISS = Международная система стадирования.

¹Первичная рефрактерность, определяемая как наилучший ответ в виде стабилизации заболевания или прогрессирования заболевания при всех предыдущих курсах терапии, была документально подтверждена у 7% и 6% пациентов в группах применения в режимах с иксазомибом и плацебо соответственно.

Эффективность применения иксазомиба оценивали по показателю выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) в соответствии с Консенсусными едиными критериями ответа на терапию Международной рабочей группы по миеломе (IMWG) от 2011 года, который определялся независимым наблюдательным комитетом (IRC) в условиях слепого режима на основании результатов центральной лаборатории. Ответ на терапию оценивали каждые 4 нед до прогрессирования заболевания.

Одобрение применения иксазомиба было основано на статистически значимом улучшении в отношении показателя выживаемости без прогрессирования заболевания при применении режима терапии с иксазомибом по сравнению с таковым при режиме терапии с плацебо. Обобщенные данные по показателю выживаемости без прогрессирования заболевания приведены в таблице 2.

Таблица 2

Показатели выживаемости без прогрессирования заболевания и частоты ответа на терапию

NE = не поддается оценке.

¹Отношение рисков рассчитывалось с использованием стратифицированной регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. Отношение рисков менее 1 указывает на преимущество режима терапии с иксазомибом.

²Значение p рассчитывалось с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия.

Медиана периода времени до достижения ответа составляла 1,1 мес при применении режима терапии с иксазомибом и 1,9 мес при применении режима терапии с плацебо. Медиана продолжительности ответа составляла 20,5 мес при применении режима терапии с иксазомибом и 15 мес при применении режима терапии с плацебо в выборке пациентов, ответивших на терапию и удовлетворяющих критериям оценки ответа.

Был проведен неинференциальный анализ показателей выживаемости без прогрессирования заболевания при медиане периода последующего наблюдения в 23 мес с 372 событиями выживаемости без прогрессирования заболевания. Отношение рисков для показателей выживаемости без прогрессирования заболевания составляло 0,82 (95% ДИ: 0,67; 1,0) для режима терапии с иксазомибом по сравнению с режимом терапии с плацебо, а расчетная медиана показателей выживаемости без прогрессирования заболевания составляла 20 мес при применении режима терапии с иксазомибом и 15,9 мес при применении режима терапии с плацебо.

По результатам окончательного анализа показателей общей выживаемости при медиане продолжительности периода последующего наблюдения приблизительно в 85 мес медиана показателей общей выживаемости в выборке пациентов по «назначенному лечению» (ITT) составляла 53,6 мес для пациентов, получавших терапию в режиме с иксазомибом, и 51,6 мес для пациентов, получавших терапию в режиме с плацебо (отношение рисков = 0,94 (95% ДИ: 0,78; 1,13).

Повышенная смертность у пациентов, получавших терапию иксазомибом в поддерживающем режиме

В исследовании C16019 (NCT02181413) принимали участие пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесшие аутологичную трансплантацию стволовых клеток, продолжавшие получать поддерживающую терапию в течение 24 мес. В группе терапии иксазомибом произошло 27% (105/395) случаев наступления смерти по сравнению с 26% (69/261) в группе плацебо. Отношение рисков для показателей общей выживаемости составляло 1,008 (95% ДИ: 0,744; 1,367).

В исследовании C16021 (NCT02312258) принимали участие пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой, которым не проводилась трансплантация стволовых клеток, достигшие частичного ответа или лучше и продолжавшие получать поддерживающую терапию в течение 24 мес. В группе терапии иксазомибом произошло 30% (127/425) случаев наступления смерти по сравнению с 27% (76/281) в группе плацебо. Отношение рисков для показателей общей выживаемости составляло 1,136 (95% ДИ: 0,853; 1,514).

Вне контролируемых клинических исследований применение иксазомиба в качестве поддерживающей терапии при лечении множественной миеломы не рекомендуется (см. «Показания» и «Меры предосторожности»).

Отсутствие эффективности у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой

Отсутствие эффективности у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой было установлено в ходе проспективного рандомизированного клинического исследования.

В ходе исследования C16014 (NCT01850524) с участием пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой не удалось достичь заранее установленной первичной конечной точки по показателю выживаемости без прогрессирования заболевания. В группе, получавшей терапию иксазомибом в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, произошло 136 (39%) случаев наступления смерти по сравнению со 148 (42%) случаями в группе, получавшей терапию леналидомидом и дексаметазоном. Отношение рисков для показателей общей выживаемости составляло 0,998 (95% ДИ: 0,79; 1,261).

Вне контролируемых клинических исследований применение иксазомиба в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном при лечении впервые диагностированной множественной миеломы не рекомендуется (см. «Показания»).

Иксазомиб показан к применению в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов со множественной миеломой, получивших по крайней мере один курс предшествующей терапии.

Ограничения по применению

Применение иксазомиба в качестве поддерживающей терапии или для лечения впервые диагностированной множественной миеломы в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном вне контролируемых клинических исследований не рекомендуется (см. Клинические исследования и «Меры предосторожности»).

Нет.

Беременность

Обзор рисков. На основании механизма действия (см. «Фармакология») и результатов исследований репродуктивной функции на животных, применение иксазомиба может оказывать негативное влияние на плод при его применении у женщин в период беременности. Доступные данные по применению иксазомиба у беременных женщин для оценки ассоциированного с иксазомибом риска отсутствуют. Иксазомиб оказывал токсическое действие на эмбрион/плод у беременных крыс и кроликов при дозах, приводящих к показателям экспозиции, немного превышающим таковые, наблюдаемые у пациентов, получающих терапию в рекомендуемой дозе (см. Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. В ходе исследования эмбриофетального развития у беременных кроликов наблюдалось увеличение количества вариаций/аномалий развития скелета плода (сращение хвостовых позвонков, количество поясничных позвонков и наличие полноразмерных дополнительных ребер) при дозах, при которых также наблюдалось токсическое действие на организм самок (≥0,3 мг/кг). Показатели экспозиции у кроликов при дозе 0,3 мг/кг были в 1,9 раза выше, чем усредненные по времени показатели терапевтической экспозиции при рекомендуемой дозе 4 мг. В ходе исследования эмбриофетального развития, проведенного на крысах с целью определения диапазона доз, при дозах, оказывающих токсическое действие на организм самок, наблюдалось снижение массы тела плодов, тенденция к снижению жизнеспособности плодов и увеличение постимплантационных потерь при дозе 0,6 мг/кг. Показатели экспозиции у крыс при дозе 0,6 мг/кг были в 2,5 раза выше, чем усредненные по времени показатели терапевтической экспозиции при рекомендуемой дозе 4 мг.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии иксазомиба или его метаболитов в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов на иксазомиб у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания на время проведения терапии иксазомибом и на период в 90 дней после применения последней дозы.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Иксазомиб может оказывать негативное влияние на плод при его применении у женщин в период беременности (см. Беременность).

Диагностика беременности.До начала терапии иксазомибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.

Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные негормональные методы контрацепции во время терапии иксазомибом и в течение 90 дней после применения последней дозы. Известно, что дексаметазон является слабым или умеренным индуктором изофермента CYP3A4, а также других ферментов и транспортеров. Поскольку иксазомиб применяется в комбинации с дексаметазоном, необходимо учитывать риск снижения эффективности контрацептивов (см. «Взаимодействие»).

Контрацепция (мужчины). Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии иксазомибом и в течение 90 дней после применения последней дозы.

Перорально.

Режим дозирования

Иксазомиб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном. Рекомендуемая начальная доза иксазомиба составляет 4 мг, принимаемая перорально 1 раз/нед в 1, 8 и 15-й день 28-дневного цикла терапии.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг, применяемая 1 раз/сут в период с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла терапии.

Рекомендуемая начальная доза дексаметазона составляет 40 мг, применяемая в 1, 8, 15 и 22-й день 28-дневного цикла терапии.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью средней (уровень общего билирубина >1,5–3×ВГН) или тяжелой (уровень общего билирубина >3×ВГН) степени тяжести начальную дозу иксазомиба следует снизить до 3 мг (см. «Фармакология» и «Меры предосторожности»).

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, начальную дозу иксазомиба следует снизить до 3 мг. Иксазомиб не выводится из организма посредством диализа, поэтому может применяться независимо от времени проведения сеанса диализа (см. «Фармакология» и «Меры предосторожности»).

Следующие побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- тромбоцитопения;

- желудочно-кишечная токсичность;

- периферическая невропатия;

- периферические отеки;

- побочные эффекты со стороны кожи;

- тромботическая микроангиопатия;

- гепатотоксичность.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В выборку для оценки безопасности вошли данные 720 пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, получавших терапию иксазомибом в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (режим терапии с иксазомибом; N=361) или плацебо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (режим терапии с плацебо; N=359) в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования.

Побочными эффектами, о которых сообщалось наиболее часто (≥20% пациентов и с разницей по сравнению с плацебо ≥5%) при применении режима терапии с иксазомибом, были тромбоцитопения, нейтропения, диарея, запор, периферическая невропатия, тошнота, периферические отеки, кожная сыпь, рвота и бронхит. Серьезные побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥2% пациентов при применении режима терапии с иксазомибом, включали диарею (3%), тромбоцитопению (2%) и бронхит (2%). Применение одного или более из трех ДВ было окончательно прекращено у 4% пациентов, сообщавших о периферической невропатии, у 3% пациентов, сообщавших о диарее, и у 2% пациентов, сообщавших о тромбоцитопении. Окончательное прекращение применения иксазомиба по причине возникновения побочных эффектов произошло у 10% пациентов.

В таблице 3 приведены обобщенные данные по негематологическим побочным эффектам, наблюдавшимся по крайней мере у 5% пациентов и с разницей не менее 5% между режимами терапии с иксазомибом и с плацебо.

Таблица 3

Негематологические побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов и с разницей ≥5% между режимами терапии с иксазомибом и с плацебо (любой степени тяжести, 3-й и 4-й степени тяжести)

Примечание: побочные эффекты, включенные в качестве предпочтительных терминов в соответствии с версией 23.0 MedDRA.

¹Представляет собой объединение предпочтительных терминов.

²На момент проведения окончательного анализа эти побочные эффекты больше не соответствовали критерию ≥5% разницы между режимами терапии с иксазомибом и с плацебо.

В таблице 4 приведены объединенные данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей.

Таблица 4

Тромбоцитопения и нейтропения

Опоясывающий герпес. О случаях развития опоясывающего герпеса сообщалось у 6% пациентов, получавших терапию в режиме с иксазомибом, и у 3% пациентов — при режиме с плацебо. Проведение противовирусной профилактики было разрешено по усмотрению лечащего врача. У пациентов, получавших терапию в режиме с иксазомибом и противовирусную профилактику, частота развития инфекции опоясывающим герпесом была ниже (1%) по сравнению с таковой у пациентов, не получавших противовирусную профилактику (10%).

Нарушения со стороны органа зрения. О нарушениях со стороны органа зрения сообщалось с использованием многих различных предпочтительных терминов, но в совокупности (суммарно, в целом) частота их возникновения составляла 38% у пациентов, получавших терапию в режиме с иксазомибом. Наиболее часто возникавшими побочными эффектами со стороны органа зрения были катаракта (15%), конъюнктивит (9%), затуманивание зрения (7%) и сухость глаз (6%).

Данные других клинических исследований

Серьезными побочными эффектами, о каждом из которых сообщалось с частотой <1% у пациентов, получавших терапию иксазомибом, были острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), синдром Стивенса-Джонсона, поперечный миелит, синдром задней обратимой энцефалопатии, синдром лизиса опухоли и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения иксазомиба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием иксазомиба.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: токсический эпидермальный некролиз.

Сильные индукторы изоферментов CYP3A

Одновременного применения иксазомиба с сильными индукторами изоферментов CYP3A (такими как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и зверобой продырявленный) следует избегать (см. «Фармакология»).

У пациентов, получающих терапию иксазомибом, сообщалось о случаях передозировки, включая случаи передозировки с летальным исходом. Проявления передозировки включают побочные эффекты, о которых сообщалось при применении иксазомиба в рекомендуемой дозе (см. «Способ применения и дозы», «Побочные действия»). Серьезные побочные эффекты, о которых сообщалось при передозировке, включали сильную тошноту, рвоту, диарею, аспирационную пневмонию, полиорганную недостаточность и летальный исход.

В случае передозировки необходимо наблюдать пациентов на предмет развития побочных эффектов и проводить соответствующую поддерживающую терапию. Иксазомиб не выводится из организма посредством диализа.

Тромбоцитопения

При применении иксазомиба сообщалось о случаях тромбоцитопении с максимальным снижением количества тромбоцитов, которое обычно наблюдалось в период с 14-го по 21-й день каждого 28-дневного цикла, и восстановлением до значений исходного уровня к началу следующего цикла (см. «Побочные действия»). О случаях тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести сообщалось у 17% и 13% пациентов соответственно, получавших терапию в режиме с иксазомибом. Частота переливаний тромбоцитарной массы составляла 10% при проведении терапии в режиме с иксазомибом и 7% — при режиме с плацебо.

Во время терапии иксазомибом контролировать количество тромбоцитов следует по крайней мере 1 раз/мес. Следует рассмотреть возможность проведения более частого контроля в течение первых 3 циклов терапии. Лечение тромбоцитопении должно включать коррекцию дозы и переливание тромбоцитарной массы в соответствии со стандартными медицинскими рекомендациями.

Желудочно-кишечная токсичность

При применении иксазомиба сообщалось о диарее, запоре, тошноте и рвоте, которые иногда требовали применения противодиарейных и противорвотных ЛС, а также проведения поддерживающей терапии. Диарея наблюдалась у 52% пациентов, получавших терапию в режиме с иксазомибом, и у 43% пациентов, получавших терапию в режиме с плацебо, запор — у 35% и 28% пациентов соответственно, тошнота — у 32% и 23% пациентов соответственно, а рвота — у 26% и 13% пациентов соответственно. Возникновение диареи привело к прекращению применения одного или более из трех ДВ у 3% пациентов, получавших терапию в режиме с иксазомибом, и у 2% пациентов, получавших терапию в режиме с плацебо (см. «Побочные действия»). При симптомах 3-й или 4-й степени тяжести следует скорректировать дозу.

Периферическая невропатия

В большинстве случаев побочные эффекты в виде периферической невропатии были 1-й степени (18% пациентов при проведении терапии в режиме с иксазомибом и 16% — при режиме с плацебо) и 2-й степени (11% пациентов при проведении терапии в режиме с иксазомибом и 6% — при режиме с плацебо) (см. «Побочные действия»). О периферической невропатии как побочном эффекте 3-й степени тяжести сообщалось у 2% пациентов при обоих режимах терапии.

Наиболее часто наблюдавшимся побочным эффектом была периферическая сенсорная невропатия (24% и 17% пациентов при проведении терапии в режимах с иксазомибом и с плацебо соответственно). О случаях периферической моторной невропатии сообщалось нечасто (<1% пациентов) при обоих режимах терапии. Возникновение периферической невропатии привело к прекращению применения одного или более из трех ДВ у 4% пациентов при проведении терапии в режиме с иксазомибом и <1%пациентов — при режиме с плацебо. Следует наблюдать пациентов на предмет симптомов невропатии. Пациентам с впервые возникшим эпизодом периферической невропатии или ухудшением течения имеющейся периферической невропатии может потребоваться коррекция дозы.

Периферические отеки

О возникновении периферических отеков сообщалось у 27% и 21% пациентов при проведении терапии в режимах с иксазомибом и с плацебо соответственно. В большинстве случаев побочные эффекты в виде периферического отека были 1-й степени (17% пациентов при проведении терапии в режиме с иксазомибом и 14% — при режиме с плацебо) и 2-й степени (7% пациентов при проведении терапии в режиме с иксазомибом и 6% — при режиме с плацебо).

О периферических отеках 3-й степени сообщалось у 2% и 1% пациентов при проведении терапии в режимах с иксазомибом и с плацебо соответственно (см. «Побочные действия»). Возникновение периферических отеков привело к прекращению применения одного или более из трех ДВ у <1% пациентов при обоих режимах терапии. Следует оценить основную причину и при необходимости проводить поддерживающую терапию. При симптомах 3-й или 4-й степени тяжести следует скорректировать дозу дексаметазона в соответствии с инструкцией по его медицинскому применению или дозу иксазомиба.

Побочные эффекты со стороны кожи

Кожная сыпь наблюдалась у 27% пациентов, получавших терапию в режиме с иксазомибом, и у 16% пациентов, получавших терапию в режиме с плацебо. В большинстве случаев побочные эффекты в виде кожной сыпи были 1-й степени (15% пациентов при проведении терапии в режиме с иксазомибом и 9% — при режиме с плацебо) или 2-й степени (9% пациентов при проведении терапии в режиме с иксазомибом и 4% — при режиме с плацебо) (см. «Побочные действия»). Кожная сыпь 3-й степени тяжести наблюдалась у 3% пациентов, получавших терапию в режиме с иксазомибом, и у 2% пациентов, получавших терапию в режиме с плацебо. О кожной сыпи как серьезном побочном эффекте сообщалось у <1% пациентов, получавших терапию в режиме с иксазомибом. Типы кожной сыпи, наиболее часто возникавшей при проведении обоих режимов терапии, включали макулопапулезную и макулярную сыпь. Возникновение кожной сыпи привело к прекращению применения одного или более из трех ДВ у <1% пациентов при обоих режимах терапии. Лечение кожной сыпи должно включать поддерживающую терапию или коррекцию дозы при 2-й степени тяжести или выше.

При применении иксазомиба сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом (см. «Побочные действия»). В случае развития синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза применение иксазомиба следует прекратить и проводить лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Тромботическая микроангиопатия

У пациентов, получавших терапию иксазомибом, сообщалось о случаях (иногда с летальным исходом) тромботической микроангиопатии, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру/гемолитико-уремический синдром (см. «Побочные действия»). Следует наблюдать пациентов на предмет признаков и симптомов тромботической тромбоцитопенической пурпуры/гемолитико-уремического синдрома. При подозрении на такой диагноз применение иксазомиба следует прекратить и провести обследование. В случае если диагноз тромботической тромбоцитопенической пурпуры/гемолитико-уремического синдрома не подтвердился, следует рассмотреть возможность возобновления применения иксазомиба. Безопасность возобновления терапии иксазомибом у пациентов, ранее перенесших тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру/гемолитико-уремический синдром, неизвестна.

Гепатотоксичность

О возникновении каждого из таких побочных эффектов, как лекарственноиндуцированное поражение печени, гепатоцеллюлярное повреждение, стеатоз печени, холестатический гепатит и гепатотоксичность, сообщалось у <1% пациентов, получавших терапию иксазомибом (см. «Побочные действия»). О случаях гепатотоксичности сообщалось у 10% пациентов при проведении терапии в режиме с иксазомибом и 9% — при режиме с плацебо. Следует проводить регулярный контроль уровня активности ферментов печени и скорректировать дозу при симптомах 3-й или 4-й степени тяжести.

Токсичность для эмбриона/плода

Исходя из механизма действия и на основании результатов исследований на животных, иксазомиб может оказывать негативное влияние на плод при его применении у женщин в период беременности. Иксазомиб оказывал токсическое действие на эмбрион/плод у беременных крыс и кроликов при дозах, приводящих к достижению показателей экспозиции, немного превышающим таковые, наблюдаемые у пациентов, получавших терапию в рекомендуемой дозе. Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные негормональные методы контрацепции во время терапии иксазомибом и в течение 90 дней после применения последней дозы. Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии иксазомибом и в течение 90 дней после применения последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью», «Взаимодействие»).

Повышенная смертность у пациентов, получающих терапию иксазомибом в поддерживающем режиме

В ходе 2 проспективных рандомизированных клинических исследований с участием пациентов со множественной миеломой, получающих поддерживающую терапию, применение иксазомиба привело к повышению смертности. Вне контролируемых исследований применение иксазомиба в качестве поддерживающей терапии для лечения пациентов со множественной миеломой не рекомендуется (см. Клинические исследования).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения иксазомиба у детей не установлены.

Пожилой возраст. Из общего количества пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях по применению иксазомиба, 55% были в возрасте 65 лет и старше, а 17% — в возрасте 75 лет и старше. Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности применения иксазомиба между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами выявлено не было. Другие сообщения о клиническом опыте применения не выявили различий в ответной реакции на терапию между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени средние показатели AUC повышались на 20% по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени начальную дозу иксазомиба следует снизить (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»).

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, средние показатели AUC повышались на 39% по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, начальную дозу иксазомиба следует снизить. Иксазомиб не выводится из организма посредством диализа, поэтому может применяться независимо от времени проведения сеанса диализа (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»).

rxlist.com, 2026.