Гразопревир + Элбасвир (Grazoprevirum + Elbasvirum)

Содержание

Русское название

Гразопревир + Элбасвир

Английское название

Grazoprevir + Elbasvir

Латинское название вещества Гразопревир + Элбасвир

Grazoprevirum + Elbasvirum (род. Grazopreviri + Elbasviri)

Фармакологическая группа вещества Гразопревир + Элбасвир

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противовирусное.

Характеристика

Комбинация противовирусных ЛС прямого действия.

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия

Комбинация гразопревир + элбасвир сочетает два компонента с различными механизмами действия и неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.

Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.

Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов la, lb, 2, 3 и 4а со значениями IC50 от 4 до 690 пмоль/л.

Противовирусная активность

Значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) элбасвира и гразопревира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A или NS3 из стандартных последовательностей и клинических изолятов, приведены в табл. 1.

Таблица 1

Активность элбасвира и гразопревира в стандартных последовательностях и клинических изолятах в клетках репликонов для генотипов 1a, 1b, 3 и 4

СтандартЭлбасвирГразопревир
EC50, нмоль/л
Генотип 1a (H77)0,0040,4
Генотип 1b (con 1)0,0030,5
Генотип 30,1435
Генотип 4 (ED43)0,00030,3
Клинические изолятыМедианные значения EC50 (диапазон), нмоль/л
Генотип 1a0,005 (0,003–0,009)a0,8 (0,4–5,1)e
Генотип 1b0,009 (0,005–0,01)b0,3 (0,2–5,9)c
Генотип 30,02 (0,01–0,33)c5,85 (2,1–7,6)f
Генотип 40,0007 (0,0002–34)d0,2 (0,11–0,33)a
Количество протестированных изолятов: a=5,b=4,c=9,d=14,e=10,f=6

Резистентность

В клеточной культуре. Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к гразопревиру и элбасвиру были выбраны в клеточной культуре для генотипов la, lb, 3 и 4.

Для элбасвира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот Q30D/E/H/R, L31M/V и Y93C/H/N в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 6 до 2000 раз. В репликонах генотипа lb единичные замены аминокислот L31F и Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в 17 раз. В репликонах генотипа 3 единичная замена Y93H в NS5A уменьшала противовирусную активность в 485 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены L30S, М3IV, Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 3 до 23 раз. В основном в репликонах генотипов la, lb и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к элбасвиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности элбасвира.

Для гразопревира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот D168A/E/G/S/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 2 до 81 раза. В репликонах генотипа lb единичные замены аминокислот F43S, A156S/T/V и D168A/G/V в NS3 уменьшали противовирусную активность NS3 в диапазоне от 2 до 375 раз. В репликонах генотипа 3 единичные замены аминокислот N77S, VI631, Q168R и Q178R в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 3 до 7 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены D168A/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 110 до 320 раз. В основном в репликонах генотипов la, lb и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к гразопревиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности гразопревира.

В клинических исследованиях. По обобщенным данным клинических исследований II и III фазы у пациентов с вирусом генотипов 1 и 4, получавших терапию комбинацией гразопревир + элбасвир или сочетанием гразопревира и элбасвира с рибавирином или без него, был проведен анализ резистентности у 50 пациентов с вирусологической неудачей лечения, для которых были получены данные секвенирования (6 пациентов с вирусологической неудачей в ходе лечения, 44 — с рецидивом после лечения).

Замены аминокислот, возникшие во время терапии, были обнаружены в обеих лекарственных мишенях: для генотипа 1а — 23/37 (62%), для генотипа lb — 1/8 (13%) и для генотипа 4 — 2/5 (40%).

Перекрестная резистентность

Элбасвир является активным in vitro при следующих заменах в NS5A, обусловливающих резистентность к другим ингибиторам NS5A: M28V и Q30L — генотип la, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C — генотип lb, M31V — генотип 4. В основном другие замены в NS5A, приводящие к резистентности к ингибиторам NS5A, могут также привести к резистентности к элбасвиру. Замены в NS5A, приводящие к резистентности к элбасвиру, могут уменьшать противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Гразопревир является активным in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа 1а, обусловливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, VI071, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Гразопревир является активным in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа lb, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, VI071, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Некоторые замены в NS3 в положениях А156 и D168 приводят к уменьшению противовирусной активности гразопревира, также как и к уменьшению противовирусной активности других ингибиторов протеазы NS3/4A. Замены, связанные с резистентностью к ингибиторам NS5B, не влияли на активность элбасвира и гразопревира.

Устойчивость замен, связанных с резистентностью

Устойчивость замен в NS5A и NS3 при терапии элбасвиром и гразопревиром соответственно была оценена у пациентов с ВГС генотипа 1 в клинических исследованиях II и III фазы, у которых вирус имел возникшие при терапии замены в терапевтических мишенях, а также в течение по меньшей мере 24 нед после терапии.

Замены в NS5A, возникшие во время терапии и связанные с резистентностью, были в основном более устойчивыми, чем связанные с резистентностью замены в NS3. Среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами в NS5A, возникшими и связанными с резистентностью, данные замены становились неопределяемыми на 12-й нед наблюдения только у 5% пациентов (2/44) и у 0% пациентов (0/12) на 24-й нед наблюдения.

По данным популяционного секвенирования среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами, возникшими во время терапии и связанными с резистентностью в NS3, данные замены становились неопределяемыми на 24-й нед наблюдения у 67% пациентов (10/15).

Ввиду ограниченного количества пациентов с ВГС генотипов 3 и 4 с заменами в NS5A, возникшими при терапии, и с заменами в NS3, связанными с резистентностью, не могли быть оценены тенденции к устойчивости замен, возникших при терапии, для данных генотипов.

Воздействие полиморфизмов на исходном уровне на эффективность терапии

По обобщенным данным клинических исследований у пациентов, у которых был получен устойчивый вирусологический ответ на 12-й нед (УВО12) или вирусологическая неудача лечения, были оценены распространенность и влияние полиморфизмов NS5A (включая М/28Т/А, Q/30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N) и полиморфизмов NS3 (замены в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175), приводящих к уменьшению противовирусной активности элбасвира и гразопревира соответственно in vitro более чем в 5 раз. Наблюдаемая разница в ответе на терапию в зависимости от режима лечения в специфических популяциях при наличии или отсутствии NS5A или NS3 полиморфизмов на исходном уровне представлена в табл. 2.

Таблица 2

УВО12 по режимам лечения у пациентов с ВГС генотипов la, lb, 3 или у пациентов, ранее получавших терапию, с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами NS5A или NS3 на исходном уровне

Популяция пациентовПациенты без полиморфизмов NS5A1 на исходном уровне, % (n/N)Пациенты с полиморфизмами NS5A1 на исходном уровне, % (n/N)
Комбинация гразопревир + элбасвир, 12 недКомбинация гразопревир + элбасвир в сочетании с рибавирином, 16 недКомбинация гразопревир + элбасвир, 12 недКомбинация гразопревир + элбасвир в сочетании с рибавирином, 16 нед
Генотип 1a297 (464/476)100 (51/51)53 (16/30)100 (4/4)
Генотип 1b399 (259|260)92 (36|39)
Генотип 3495 (21/22)100 (3/3)
 Пациенты без полиморфизмов NS36 на исходном уровне, % (n/N)Пациенты с полиморфизмами NS36 на исходном уровне, % (n/N)
 Комбинация гразопревир + элбасвир, 12 нед
Генотип 45 (пациенты, ранее получавшие терапию)86 (25/29)100 (7/7/)

1 полиморфизмы NS5A (приводящие к уменьшению активности элбасвира более чем в 5 раз) — М28Т/А, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N.

2 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1а с полиморфизмами NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 7% (55/825).

3 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1Ь с полиморфизмами NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 14% (74/540).

4 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 3 с полиморфизмами NS5А на исходном уровне составила 12% (3/25). Пациенты с ВГС генотипа 3 получали совместную терпаию с софосбувиром.

5 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами NS3 на исходном уровне по результатам обобщенных данных составила 19% (7/36).

6 полиморфизмы NS3 при замене любой аминокислоты в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема комбинации гразопревир + элбасвир инфицированными ВГС пациентами пиковая плазменная концентрация элбасвира достигались при медианном значении Тmах 3 ч (диапазон от 3 до 6 ч), для гразопревира — при медианном значении Тmах 2 ч (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира — от 10 до 40%.

Влияние пищи на всасывание. При однократном приеме натощак комбинации гразопревир + элбасвир с высококалорийной пищей (900 ккал, 500 ккал из жира) здоровыми добровольцами AUC0–inf и Сmах элбасвира снижались примерно на 11 и 15% соответственно, а AUC0–inf и Сmах гразопревира возрастали примерно в 1,5 и 2,8 раза соответственно. Данные различия в экспозиции гразопревира и элбасвира не являются клинически значимыми, поэтому комбинацию гразопревир + элбасвир можно принимать вне зависимости от типа пищи и времени ее приема.

Распределение

Элбасвир и гразопревир активно связываются (>99,9 и 98,8% соответственно) с белками плазмы крови. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и α1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы существенно не меняется у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

Метаболизм

Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются посредством окисления, в первую очередь ферментами CYP3A. Никаких других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в человеческой плазме.

Выведение

Кажущийся конечный T1/2 составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов.

Основным путем выведения элбасвира и гразопревира является кишечник, практически вся доза радиоактивно меченного ЛС (>90%) была обнаружена в кале по сравнению с менее 1% обнаруженного в моче.

Линейность

Фармакокинетика элбасвира была близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг 1 раз в день. Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались сильнее при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг 1 раз в день пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) без диализа значения AUC для элбасвира и гразопревира были выше на 86 и 65% соответственно по сравнению с неинфицированными ВГС пациентами с нормальной функцией почек (расчетная СКФ >80 мл/мин/1,73 м2). Значения AUC элбасвира и гразопревира у неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были неизменны по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Концентрации элбасвира было невозможно определить количественно в образцах диализата. Менее 0,5% гразопревира было обнаружено в диализате после 4-часового сеанса диализа.

В популяционном фармакокинетическом анализе у инфицированных ВГС пациентов значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были выше на 25 и 10% соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести без диализа — на 46 и 40% соответственно по сравнению со значениями AUC элбасвира и гразопревира у пациентов без почечной недостаточности тяжелой степени тяжести.

Печеночная недостаточность. У неинфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5–6 баллов) равновесное значение AUC0–inf элбасвира было ниже на 40%, а равновесное значение AUC0–24 гразопревира выше на 70% по сравнению со здоровыми добровольцами. У неинфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс B по классификации Чайлд-Пью, 7–9 баллов) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10–15 баллов) степени значение AUC элбасвира было ниже на 28 и 12% соответственно, при этом равновесное значение AUC0–24 гразопревира увеличилось в 5 и 12 раз соответственно по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев.

Популяционный фармакокинетический анализ исследований II и III фазы у инфицированных ВГС пациентов показал, что равновесное значение AUC0–24 гразопревира увеличилось примерно на 65% у инфицированных ВГС пациентов с компенсированным циррозом (все класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с инфицированными ВГС пациентами без цирроза, при этом равновесное значение AUC элбасвира было одинаковым.

Дети. Фармакокинетика комбинации гразопревир + элбасвир у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Пожилой возраст. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов старше 65 лет были выше на 16 и 45% соответственно, чем у молодых пациентов. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от возраста.

Раса. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов монголоидной расы были выше на 15 и 50% соответственно, чем у пациентов европеоидной расы. Популяционные фармакокинетические оценки экспозиции гразопревира и элбасвира были сравнимы у пациентов европеоидной расы и афроамериканцев. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от расы или этнической принадлежности.

Пол. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у женщин были выше на 50 и 30% соответственно, чем у мужчин. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от пола.

Масса тела/ИМТ. В популяционном фармакокинетическом анализе не было отмечено влияния массы тела на фармакокинетику элбасвира. У пациентов с массой тела 53 кг значения AUC гразопревира были выше на 15%, чем у пациентов с массой тела 77 кг. Данные различия не являются клинически значимыми для гразопревира. В связи с этим не требуется коррекция дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от массы тела/ИМТ.

Применение вещества Гразопревир + Элбасвир

Лечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 и 4 у взрослых пациентов.

Противопоказания

Печеночная недостаточность средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степени; одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В), такими как рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат или циклоспорин; одновременное применение с комбинациями атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат; одновременное применение с индукторами CYP3A или P-gp, такими как эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил и ЛС, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Ограничения к применению

Коинфекция ВГС и вируса гепатита В; одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол; одновременное применение со следующими ЛС: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина К, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.

Применение при беременности и кормлении грудью

При совместном применении с рибавирином или софосбувиром, необходимо учитывать информацию, указанную в инструкциях по применению данных ЛС в разделах, посвященных контрацепции, диагностике беременности, беременности, грудному вскармливанию, фертильности.

Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению комбинации гразопревир + элбасвир у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось влияние на эмбриофетальное развитие при экспозициях гразопревира и элбасвира, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей. В связи с тем, что репродуктивные исследования на животных не всегда показательны в отношении эффектов у человека, комбинацию гразопревир + элбасвир следует использовать во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Нет данных об экскреции комбинации гразопревир + элбасвир с грудным молоком у людей. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком лактирующих крыс. Концентрация элбасвира была выше, а концентрация гразопревира ниже в грудном молоке, чем в материнской плазме у крыс. Воздействие на постнатальное развитие не наблюдалось у крыс, после того как кормящие самки подверглись воздействию элбасвира и гразопревира. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери комбинацией гразопревир + элбасвир и ее основным заболеванием.

Фертильность. Нет данных о влиянии гразопревира и элбасвира на фертильность у человека. Не было обнаружено влияние на фертильность взрослых самок и самцов крыс при воздействии элбасвира и гразопревира в дозах, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей.

Побочные действия вещества Гразопревир + Элбасвир

Резюме профиля безопасности

Безопасность комбинации гразопревир + элбасвир оценивали на основании 3 плацебо-контролируемых исследований и 7 неконтролируемых клинических исследований II и III фазы с участием приблизительно 2000 пациентов с хроническим гепатитом С, имеющих компенсированное заболевание печени (с циррозом или без него). В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (частота более 10%) были утомляемость и головная боль. У менее 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир совместно с рибавирином или без него, были серьезные нежелательные реакции (боль в животе, транзиторная ишемическая атака и анемия). Менее 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир совместно с рибавирином или без него, полностью прекратили лечение из-за развития нежелательных реакций. Частота развития серьезных нежелательных реакций и прекращения приема из-за развития нежелательных реакций у пациентов с компенсированным циррозом была сопоставима с таковой у пациентов без цирроза.

При исследовании совместного применения элбасвира и гразопревира с рибавирином наиболее часто развивавшиеся нежелательные реакции соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир без рибавирина в течение 12 нед (табл. 3). Нежелательные реакции перечислены далее по классам систем органов и по частоте. Частота указана следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 , <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) или очень редко (<1/10000).

Таблица 3

Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении комбинации гразопревир + элбасвир1

Класс систем и органовЧастотаНежелательная реакция
Со стороны обмена веществ и питанияЧастоСнижение аппетита
Нарушения психикиЧастоБессонница, тревожность, депрессия
Со стороны нервной системыОчень частоГоловная боль
ЧастоГоловокружение
Со стороны ЖКТЧастоТошнота, диарея, запор, боль в верхних отделах живота, боль в животе, сухость во рту, рвота
Со стороны кожи и подкожных тканейЧастоЗуд, алопеция
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиЧастоАртралгия, миалгия
Общие расстройства и нарушения в месте введенияОчень частоУсталость
ЧастоСлабость, раздражительность

1 На основании обобщенных данных для пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир в течение 12 нед без рибавирина.

Описание отдельных нежелательных реакций

Изменения лабораторных показателей приведены в табл. 4.

Таблица 4

Отклонения выбранных показателей от нормы, развившиеся после начала лечения

Лабораторный показательКомбинация гразопревир + элбасвир1, N=834 (n, %)
АЛТ, МЕ/л
5,1–10×ВГН2 (степень 3)6 (0,7)
>10×ВГН (степень 4)6 (0,7)
Общий билирубин, мг/дл
2,6–5×ВГН (степень 3)3 (0,4)
>5×ВГН (степень 4)0

1 На основании обобщенных данных для пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир в течение 12 нед.

2 ВГН в соответствии с данными лаборатории, проводившей исследование.

Позднее увеличение активности АЛТ в сыворотке

Во время клинических исследований комбинации гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина независимо от длительности терапии увеличение активности АЛТ (от нормальных уровней до превышающих ВГН в 5 раз) наблюдалось менее чем у 1% (13/1690) пациентов, в основном во время или после 8 нед терапии (среднее время начала развития составляло 10 нед, в диапазоне от 6 до 12 нед). Эти поздние увеличения активности АЛТ обычно были бессимптомны. Большинство поздних увеличений активности АЛТ разрешалось с продолжением терапии или после ее завершения. Частота поздних увеличений активности АЛТ была выше у пациентов с высокой концентрацией гразопревира в плазме крови. Частота поздних увеличений активности АЛТ не зависела от длительности терапии. Цирроз печени не являлся фактором риска для поздних увеличений активности АЛТ. Увеличение активности АЛТ до уровня, превышающего ВГН в 2,5–5 раз, наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина; прекращения терапии по причине таких увеличений уровней АЛТ не потребовалось.

Взаимодействие

Влияние других ЛС на комбинацию гразопревир + элбасвир

Гразопревир является субстратом транспортеров ОАТР1В. Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и ингибиторов ОАТР1В, которые могут привести к значительному увеличению концентрации гразопревира в плазме крови, противопоказано.

Элбасвир и гразопревир являются субстратами CYP3A и P-gp. Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с индукторами CYP3A или P-gp противопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта комбинации гразопревир + элбасвир.

Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с сильными ингибиторами CYP3A увеличивает концентрацию элбасвира и гразопревира в плазме крови и их одновременное применение не рекомендуется.

Ожидается, что одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с ингибиторами P-gp будет оказывать минимальный эффект на концентрацию компонентов комбинации гразопревир + элбасвир в плазме крови. Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратом BCRP.

Влияние комбинации гразопревир + элбасвир на другие ЛС

Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами BCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать концентрацию одновременно применяемых субстратов BCRP в плазме крови. Элбасвир не является ингибитором CYP3A in vitro, гразопревир является слабым ингибитором CYP3A у человека. Одновременное применение с гразопревиром не приводило к клинически зависимому увеличению экспозиции субстратов CYP3A, поэтому не требуется коррекция дозы субстратов CYP3A при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир.

Элбасвир обладает минимальным ингибированием P-gp в кишечнике человека и не приводит к клинически значимому увеличению концентрации дигоксина (субстрат P-gp) при увеличении плазменной AUC на 11%. Гразопревир не является P-gp ингибитором на основании данных in vitro. Элбасвир и гразопревир не являются ингибиторами ОАТР1В у человека. На основании данных in vitro, не ожидается клинически значимого взаимодействия комбинации гразопревир + элбасвир с ингибитором других изоферментов CYP450, UGT1A1, эстераз (CES1, CES2 и CatA), транспортеров органических анионов ОАТ1 и ОАТ3, транспортера органических катионов ОСТ2. На основании данных in vitro, не исключается возможность гразопревира ингибировать белок—переносчик желчных кислот (BSEP). Маловероятно, что многократный прием элбасвира и гразопревира (на основании данных in vitro) приведет к индуцированию метаболизма ЛС, метаболизирующихся посредством CYP450.

Терапия антагонистами витамина К

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений МНО в связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения.

Взаимодействие между комбинацией гразопревир + элбасвир и другими ЛС

В табл. 5 представлены установленные или потенциальные взаимодействия. Стрелки ↑ (вверх) или ↓ (вниз) указывают изменение экспозиции, которое требует мониторинга или корректировки дозы, приводится информация о том, что одновременное применение не рекомендуется или противопоказано. Клинически незначимые изменения экспозиции отмечены стрелкой ↔. Взаимодействия описаны по данным исследований, проведенных с применением комбинации гразопревир + элбасвир, ее индивидуальными компонентами (элбасвир и гразопревир), или являются возможными взаимодействиями, которые могут возникнуть при приеме комбинации гразопревир + элбасвир. Таблица не содержит всю возможную информацию.

Таблица 5

Взаимодействие и рекомендации по применению с другими ЛС

ЛС по терапевтическим группамВлияние на конецнтрацию ЛС. Отношение средних значений (90% ДИ) для AUC, Cmax, C12 или C24 (вероятный механизм взаимодействия)Рекомендации по одновременному применению
Антагонисты H2-рецепторов
Фамотидин (20 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно)

↔Элбасвир

AUC 1,05 (0,92, 1,18); Сmах 1,11 (0,98, 1,26); С24 1,03 (0,91, 1,17)

↔Гразопревир

AUC 1,10 (0,95, 1,28); Сmах 0,89 (0,71, 1,11); С24 1,12 (0,97, 1,3)

Коррекция дозы не требуется
Ингибиторы протонного насоса
Пантопразол (40 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно)

↔Элбасвир

AUC 1,05 (0,93, 1,18); Сmах 1,02 (0,92, 1,14) С24 1,03 (0,92, 1,17)

↔Гразопревир

AUC 1,12 (0,96, 1,3); Сmах 1,1 (0,89, 1,37); С24 1,17 (1,02, 1,34)

Коррекция дозы не требуется
Антациды
Гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция

Взаимодействие не исследовалось

Ожидается: ↔Элбасвир; ↔Гразопревир

Коррекция дозы не требуется
Антиаритмические ЛС
Дигоксин (0,25 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)

↔Дигоксин

AUC 1,11 (1,02, 1,22); Сmах 1,47 (1,25, 1,73)

(ингибирование P-gp)

Коррекция дозы не требуется
Антикоагулянты
Дабигатрана этексилат

Взаимодействие не исследовалось

Ожидается: ↑Дабигатран

(ингибирование P-gp)

Концентрации дабигатрана могут повышаться при одновременном применении с элбасвиром, что также повышает риск развития кровотечения. Рекомендовано проведение клинического и лабораторного мониторинга
Антагонисты витамина КВзаимодействие не изученоНеобходим тщательный мониторинг МНО при одновременном применении антагонистов витамина К. Это необходимо в связи с изменением функции печени при лечении комбинацией гразопревир + элбасвир
Противосудорожные ЛС

Карбамазепин

Фенитоин

Взаимодействие не исследовалось

Ожидается: ↓Элбасвир; ↓Гразопревир

(индукция CYP3A или P-gp)

Одновременное применение противопоказано
Противогрибковые ЛС
Кетоконазол
(400 мг внутрь 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг однократно)

↔Элбасвир

AUC 1,8 (1,41, 2,29); Сmах1,29 (1, 1,66); С24 1,89 (1,37, 2,6)

Одновременное применение не рекомендуется
(400 мг внутрь 1 раз в сутки)/ гразопревир (100 мг однократно)

↑Гразопревир

AUC 3,02 (2,42, 3,76) Сmах 1,13 (0,77, 1,67)

(ингибирование CYP3A)

Противотуберкулезные ЛС
Рифампицин
(600 мг в/в однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)

↔Элбасвир

AUC 1,22 (1,06, 1,40); Сmах 1,41 (1,18, 1,68); С24 1,31 (1,12, 1,53)

Одновременное применение противопоказано
(600 мг в/в однократно)/ гразопревир (200 мг однократно)

↑Гразопревир

AUC 10,21 (8,68, 12); Сmах10,94 (8,92, 13,43); С24 1,77 (1,4,2,24)

(ингибирование ОАТР1В)

(600 мг внутрь однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)

↔Элбасвир

AUC 1,17 (0,98, 1,39); Сmах 1,29 (1,06, 1,58); С24 1,21 (1,03, 1,43)

(600 мг внутрь однократно)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↑Гразопревир

AUC 8,35 (7,38, 9,45); Сmах 6,52 (5,16, 8,24); С24 1,31 (1,12, 1,53)

(ингибирование ОАТР1В)

(600 мг внутрь 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↔Гразопревир

AUC 0,93 (0,75, 1,17); Сmах 1,16 (0,82, 1,65); С24 0,1 (0,07, 0,13)

(ингибирование OATP1B и индукция CYP3A)

ЛС для лечения бронхиальной астмы
Монтелукаст (10 мг однократно)/ гразопревир (200 мг однократно)

↔Монтелукаст

AUC 1,11 (1,01, 1,2); Сmах 0,92 (0,81, 1,06); С24 1,39 (1,25, 1,56)

Коррекция дозы не требуется
Антагонисты рецепторов эндотелина
Бозентан

Взаимодействие не исследовалось

Ожидается: ↓Элбасвир; ↓Гразопревир

(индукция CYP3A или P-gp)

Одновременное применение противопоказано
Противовирусные ЛС для лечения ВГС
Софосбувир (400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↔Софосбувир

AUC 2,43 (2,12, 2,79); Сmах2,27 (1,72,2,99)

↔GS-331007

AUC 1,13 (1,05, 1,21) Сmах 0,87 (0,78, 0,96) С24 1,53 (1,43, 1,63)

Коррекция дозы не требуется
ЛС растительного происхождения
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Взаимодействие не исследовалось

Ожидается: ↓Элбасвир; ↓Гразопревир

(индукция CYP3A или P-gp)

Одновременное применение противопоказано
Противовирусные ЛС для лечения вируса гепатита В и ВИЧ: НИОТ
Тенофовир
(300 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)

↔Элбасвир

AUC 0,93 (0,82, 1,05); Сmах 0,88 (0,77, 1); С24 0,92 (0,18, 1,05)

↔Тенофовир

AUC 1,34 (1,23, 1,47); Сmах 1,47 (1,32, 1,63); С24 1,29 (1,18, 1,41)

Коррекция дозы не требуется
(300 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↔Гразопревир

AUC 0,86 (0,55, 1,12); Сmах 0,78 (0,51, 1,18); С24 0,89 (0,78, 1,01)

↔Тенофовир

AUC 1,18 (1,09, 1,28); Сmах 1,14 (1,04, 1,25); С24 1,24 (1,1, 1,39)

(300 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (100 мг 1 раз в сутки)

↔Тенофовир

AUC 1,27 (1,2, 1,35); Сmах 1,14 (0,95, 1,36); С24 1,23 (1,09, 1,4)

Ламивудин

Абакавир

Энтекавир

Взаимодействие не исследовалось

Ожидается: ↔Элбасвир; ↔Гразопревир; ↔Ламивудин; ↔Абакавир; ↔Энтекавир

Коррекция дозы не требуется
Эмтрицитабин (200 мг 1 раз в сутки)

Исследовалось взаимодействие с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/ тенофовира дизопроксил фумаратом (комбинированное ЛС с фиксированными дозами)

↔Эмтрицитабин

AUC 1,07 (1,03, 1,1); Сmах 0,96 (0,9, 1,02); Сmах 1,19 (1,13, 1,25)

Противовирусные (ВИЧ) ЛС: ингибиторы протеазы
Атазанавир/ритонавирОдновременное применение противопоказано
(300 мг 1 раз в сутки)/ ритонавир (100 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)

↑Элбасвир

AUC 4,76 (4,07,5,56); Сmах 4,15 (3,46, 4,97); С24 6,45 (5,51, 7,54)

(комбинация механизмов, включая ингибирование CYP3A)

↔Атазанавир

AUC 1,07 (0,98, 1,17); Сmах 1,02 (0,96, 1,08); С24 1,15 (1,02, 1,29)

(300 мг 1 раз в сутки)/ ритонавир (100 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↑Гразопревир

AUC 10,58 (7,78, 14,39); Сmах 6,24 (4,42,8,81); С24 11,64 (7,96, 17,02)

(комбинация ингибирования ОАТР1В и CYP3A)

↔Атазанавир

AUC 1,43 (1,3, 1,57); Сmах 1,12(1,01, 1,24); С24 1,23 (1,13,2,34)

Дарунавир/ритонавир
(600 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)

↔Элбасвир

AUC 1,66 (1,35, 2,05); Сmах 1,67 (1,36, 2,05); С24 1,82 (1,39, 2,39)

↔Дарунавир

AUC 0,95 (0,86, 1,06); Сmах 0,95 (0,85, 1,05); С12 0,94 (0,85, 1,05)

(600 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↑Гразопревир

AUC 7,50 (5,92, 9,51); Сmах 5,27 (4,04, 6,86); С24 8,05 (6,33, 10,24)

(комбинация ингибирования ОАТР1В и CYP3A)

↔Дарунавир

AUC 1,11 (0,99, 1,24); Сmах 1,1 (0,96, 1,25); С12 1 (0,85, 1,18)

Лопинавир/ритонавир
(400 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)

↑Элбасвир

AUC 3,71 (3,05,4,53); Сmах 2,87 (2,29, 3,58); С24 4,58 (3,72, 5,64)

(комбинация механизмов, включая ингибирование CYP3A)

↔Лопинавир

AUC 1,02 (0,93, 1,13); Сmах 1,02 (0,92, 1,13); С12 1,07 (0,97, 1,18)

(400 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↑Гразопревир

AUC 12,86 (10,25, 16,13); Сmах 7,31 (5,65,9,45); С24 21,7 (12,99, 36,25)

(комбинация ингибирования ОАТР1В и CYP3A)

↔Лопинавир

AUC 1,03 (0,96, 1,16); Сmах 0,97 (0,88, 1,08); С12 0,97 (0,81, 1,15)

Саквинавир/ритонавир

Типранавир/ритонавир

Атазанавир

Взаимодействие не исследовалось.

Ожидается: ↑Гразопревир

(комбинация механизмов, включая ингибирование CYP3A)

Противовирусные (ВИЧ) ЛС: ННИОТ
Эфавиренз
(600 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)

↓Элбасвир

AUC 0,46 (0,36, 0,59); Сmах 0,55 (0,41, 0,73); С24 0,41 (0,28, 0,59)

(индукция CYP3A или P-gp)

↔Эфавиренз

AUC 0,82 (0,78, 0,86); Сmах 0,74 (0,67, 0,82); С24 0,91 (0,87, 0,96)

Одновременное применение противопоказано
(600 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↓Гразопревир

AUC 0,17 (0,13, 0,24); Сmах 0,13 (0,09, 0,19); С24 0,31 (0,25, 0,38)

(индукция CYP3A или P-gp)

↔Эфавиренз

AUC 1 (0,96, 1,05); Сmах 1,03 (0,99, 1,08); С24 0,93 (0,88, 0,98)

Этравирин

Взаимодействие не исследовалось

Ожидается: ↓Элбасвир; ↓Гразопревир

(индукция CYP3A или P-gp)

Одновременное применение противопоказано
Рилпивирин (25 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↔Элбасвир

AUC 1,07 (1, 1,15); Сmах 1,07 (0,99, 1,16); С24 1,04 (0,98, 1,11)

↔Гразопревир

AUC 0,98 (0,89, 1,07); Сmах 0,97 (0,83, 1,14); С24 1 (0,93, 1,07)

↔Рилпивирин

AUC 1,13 (1,07, 1,2); Сmах 1,07(0,97, 1,17); С24 1,16 (1,09, 1,23)

Коррекция дозы не требуется
Противовирусные (ВИЧ) ЛС: ингибиторы переноса цепи интегразы
Долутегравир (50 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↔Элбасвир

AUC 0,98 (0,93, 1,04); Сmах 0,97 (0,89, 1,05); С24 0,98 (0,93, 1,03)

↔Гразопревир

AUC 0,81 (0,67, 0,97); Сmах 0,64 (0,44, 0,93); С24 0,86 (0,79, 0,93)

↔Долутегравир

AUC 1,16 (1,00, 1,34); Сmах 1,22 (1,05, 1,40); С24 1,14 (0,95, 1,36)

Коррекция дозы не требуется
Ралтегравир
(400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)

↔Элбасвир

AUC 0,81 (0,57, 1,17); Сmах 0,89 (0,61,1,29); С24 0,8 (0,55, 1,16)

↔Ралтегравир

AUC 1,02 (0,81, 1,27); Сmах 1,09 (0,83, 1,44); С12 0,99 (0,8, 1,22)

Коррекция дозы не требуется
(400 мг 2 раза в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↔Гразопревир

AUC 0,89 (0,72, 1,09); Сmах 0,85 (0,62, 1,16); С24 0,9 (0,82, 0,99)

↔Ралтегравир

AUC 1,43 (0,89, 2,3); Сmах 1,46 (0,78, 2,73); С12 1,47 (1,09, 2)

Противовирусные (ВИЧ) ЛС: прочие
Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат (комбинированное ЛС с фиксированными дозами)
Элвитегравир (150 мг 1 раз в сутки)/ кобицистат (150 мг 1 раз в сутки)/ эмтрицитабин (200 мг 1 раз в сутки)/ тенофовира дизопроксил фумарат (300 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (100 мг 1 раз в сутки)

↑Элбасвир

AUC 2,18 (2,02, 2,35); Сmах 1,91 (1,77, 2,05); С24 2,38 (2,19, 2,6)

(ингибирование CYP3A и ОАТР1В)

↑Гразопревир

AUC 5,36 (4,48, 6,43); Сmах 4,59 (3,70, 5,69); С24 2,78 (2,48, 3,11)

(ингибирование CYP3A и ОАТР1В)

↔Элвитегравир

AUC 1,1 (1, 1,21); Сmах 1,02 (0,93, 1,1 1); С24 1,3 1 (1,11, 1,55)

↔Кобицистат

AUC 1,49 (1,42, 1,57); Сmах 1,39 (1,29, 1,5)

↔Эмтрицитабин

AUC 1,07 (1,03, 1,1); Сmах 0,96 (0,9, 1,02); С24 1,19 (1,13, 1,25)

↔Тенофовир

AUC 1,18 (1,13, 1,24); Сmах 1,25 (1,14, 1,37); С24 1,2 (1,15, 1,26)

Одновременное применение противопоказано
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Аторвастин
(20 мг однократно)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↑Аторвастатин

AUC 3 (2,42, 3,72); Сmах 5,66 (3,39, 9,45)

(в основном в результате ингибирования интестинального BCRP)

↔Гразопревир

AUC 1,26 (0,97, 1,64); Сmах 1,26 (0,83, 1,9); С24 1,11 (1, 1,23)

Доза аторвастатина не должна превышать суточную в 20 мг при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир
(10 мг однократно)/элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↑Аторвастатин

AUC 1,94 (1,63, 2,33); Сmах 4,34 (3,10, 6,07); С24 0,21 (0,17, 0,26)

Розувастатин
(10 мг однократно)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↑Розувастатин

AUC 1,59 (1,33, 1,89); Сmах 4,25 (3,25, 5,56); С24 0,8 (0,7, 0,91)

(ингибирование интестинального BCRP)

↔Гразопревир

AUC 1,16 (0,94, 1,44); Сmах 1,13 (0,77, 1,65); Сmах 0,93 (0,84, 1,03)

Доза розувастатина не должна превышать суточную дозу 10 мг при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир
(10 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↑Розувастатин

AUC 2,26 (1,89, 2,69); Сmах 5,49 (4,29, 7,04); С24 0,98 (0,84, 1,13)

(ингибирование интестинального BCRP)

↔Элбасвир

AUC 1,09 (0,98, 1,21) Сmах 1,11 (0,99, 1,26); С24 0,96 (0,86, 1,08)

↔Гразопревир

AUC 1,01 (0,79, 1,28); Сmах 0,97 (0,63, 1,5); С24 0,95 (0,87, 1,04)

Флувастатин

Ловастатин

Симвастатин

Взаимодействие не исследовалось

Ожидается: ↑Флувастатин

(в основном в результате ингибирования интестинального BCRP)

↑Ловастатин

(ингибирование CYP3A)

↑Симвастатин

(в основном в результате ингибирования интестинального BCRP и CYP3A)

Доза флувастатина, ловастатина или симвастатина не должна превышать суточную в 20 мг при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир
Питавастатин (1 мг однократно)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↔Питавастатин

AUC 1,11 (0,91, 1,34); Сmах 1,27 (1,07, 1,52)

↔Гразопревир

AUC 0,81 (0,7, 0,95); Сmах 0,72 (0,57, 0,92); С24 0,91 (0,82, 1,01)

Коррекции дозы не требуется
Правастатин (40 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↔Правастатин

AUC 1,33 (1,09, 1,64); Сmах 1,28 (1,05,1,55)

↔Элбасвир

AUC 0,98 (0,93, 1,02); Сmах 0,97 (0,89, 1,05); С24 0,97 (0,92, 1,02)

↔Гразопревир

AUC 1,24 (1, 1,53); Сmах 1,42 (1, 2,03); С24 1,07 (0,99, 1,16)

Коррекции дозы не требуется
Иммунодепрессанты
Циклоспорин (400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↔Элбасвир

AUC 1,98 (1,84, 2,13); Сmах1,95 (1,84, 2,07); С24 2,21 (1,98, 2,47)

↑Гразопревир

AUC 15,21 (12,83, 18,04); Сmах 17,00 (12,94, 22,34); С24 3,39 (2,82, 4,09)

(частично в результате ингибирования ОАТР1В и CYP3A)

↔Циклоспорин

AUC 0,96 (0,9, 1,02); Сmах 0,9 (0,85, 0,97); СС12 1 (0,92, 1,08)

Одновременное применение противопоказано
Микофенолата мофетил (1000 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↔Элбасвир

AUC 1,07(1, 1,14); Сmах 1,07 (0,98, 1,16); С24 1,05 (0,97, 1,14)

↔Гразопревир

AUC 0,74 (0,6, 0,92); Сmах 0,58 (0,42, 0,82); С24 0,97 (0,89, 1,06)

↔Микофеноловая кислота

AUC 0,95 (0,87, 1,03); Сmах 0,85 (0,67, 1,07)

Коррекция дозы не требуется
Преднизон (40 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↔Элбасвир

AUC 1,17 (1,11, 1,24); Сmах 1,25 (1,16, 1,35); С24 1,04 (0,97, 1,12)

↔Гразопревир

AUC 1,09 (0,95, 1,25); Сmах 1,34 (1,1, 1,62); С24 0,93 (0,87, 1)

↔Преднизон

AUC 1,08 (1, 1,17); Сmах 1,05 (1, 1,1)

↔Преднизолон

AUC 1,08 (1,01, 1,16); Сmах 1,04 (0,99, 1,09)

Коррекция дозы не требуется
Такролимус (2 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↔Элбасвир

AUC 0,97 (0,9, 1,06); Сmах 0,99 (0,88, 1,1); С24 0,92 (0,83, 1,02)

↔Гразопревир

AUC 1,12 (0,97, 1,3); Сmах 1,07 (0,83, 1,37); С24 0,94 (0,87, 1,02)

↑Такролимус

AUC 1,43 (1,24, 1,64); Сmах 0,6 (0,52, 0,69); С12 1,7 (1,49, 1,94)

(ингибирование CYP3A)

Рекомендуется проводить частый мониторинг концентрации такролимуса в цельной крови, изменения функции почек, а также нежелательных явлений, связанных с применением такролимуса после начала его одновременного применения с комбинацией гразопревир + элбасвир
Ингибиторы киназы
Сунитиниб

Взаимодействие не исследовалось

Ожидается: ↑Сунитиниб

(возможно в результате ингибирования интестинального BCRP)

Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир может увеличивать концентрацию сунитиниба, что может приводить к увеличенному риску развития нежелательных явлений, связанных с сунитинибом. Использовать с осторожностью, возможно потребуется коррекция дозы
Опиоидная заместительная терапия
Бупренорфин/налоксон
(8 мг/2 мг однократно)/элбасвир (50 мг однократно)

↔Элбасвир

AUC 1,22 (0,98. 1,52); Сmах 1,13 (0,87, 1,46); С24 1,22 (0,99, 1,51)

↔Бупренорфин

AUC 0,98 (0,89, 1,08); Сmах 0,94 (0,82, 1,08); С24 0,98 (0,88, 1,09)

↔Налоксон

AUC 0,88 (0,76, 1,02); Сmах 0,85 (0,66, 1,09)

Коррекция дозы не требуется
(8-24 мг/2–6 мг 1 раз в сутки)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↔Гразопревир

AUC 0,8 (0,53, 1,22); Сmах 0,76 (0,40, 1,44); С24 0,69 (0,54, 0,88)

↔Бупренорфин

AUC 0,98 (0,81, 1,19); Сmах 0,9 (0,76, 1,07)

Метадон
(20–120 мг 1 раз в сутки)/элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)

↔R-Метадон

AUC 1,03 (0,92, 1,15); Сmах 1,07 (0,95, 1,2); С24 1,1 (0,96, 1,26)

↔S-Метадон

AUC 1,09 (0,94, 1,26); Сmах 1,09 (0,95, 1,25); С24 1,2 (0,98, 1,47)

Коррекция дозы не требуется
(20-150 мг 1 раз в сутки)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↔R-Метадон

AUC 1,09 (1,02, 1,17); Сmах 1,03 (0,96, 1,11)

↔S-Метадон

AUC 1,23 (1,12, 1,35); Сmах 1,15 (1,07, 1,25)

Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол/левоноргестрел
(0,03/0,15 мг однократно)/элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)

↔Этинилэстрадиол

AUC 1,01 (0,97, 1,05); Сmах 1,1 (1,05, 1,16)

↔Левоноргестрел

AUC 1,14 (1,04, 1,24); Сmах 1,02 (0,95, 1,08)

Коррекция дозы не требуется
(0,03/0,15 мг однократно)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↔Этинилэстрадиол

AUC 1,1 (1,05, 1,14); Сmах 1,05 (0,98, 1,12)

↔Левоноргестрел

AUC 1,23 (1,15, 1,32); Сmах 0,93 (0,84, 1,03)

Фосфатсвязывающие ЛС
Ацетат кальция (2668 мг однократно)/элбасвир (50 мг однократно)/гразопревир (100 мг однократно)

↔Элбасвир

AUC 0,92 (0,75, 1,14); Сmах 0,86 (0,71, 1,04); С24 0,87 (0,70, 1,09)

↔ Гразопревир

AUC 0,79 (0,68, 0,91); Сmах 0,57 (0,40, 0,83); С24 0,77 (0,61, 0,99)

Коррекция дозы не требуется
Севеламера карбонат (2400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно)

↔Элбасвир

AUC 1,13 (0,94, 1,37); Сmах 1,07 (0,88, 1,29); С241,22 (1,02, 1,45)

↔Гразопревир

AUC 0,82 (0,68, 0,99); Сmах 0,53 (0,37, 0,76); С24 0,84 (0,71, 0,99)

Седативные ЛС
Мидазолам (2 мг однократно)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)

↔Мидазолам

AUC 1,34 (1,29, 1,39); Сmах 1,15 (1,01, 1,31)

Коррекция дозы не требуется
Стимулирующие ЛС
Модафинил

Взаимодействие не исследовалось

Ожидается: ↓Элбасвир; ↓Гразопревир

(индукция CYP3A и P-gp)

Одновременное применение противопоказано

Передозировка

Данные о передозировке комбинации гразопревир + элбасвир у человека ограничены. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг состояния пациента на наличие любых признаков или симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующую симптоматическую терапию.

Гемодиализ не выводит элбасвир и гразопревир в связи с высоким сродством гразопревира и элбасвира к белкам плазмы крови.

Способ применения и дозы

Внутрь, 1 раз в день независимо от приема пищи.

Меры предосторожности

Повышение активности АЛТ

Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира. Во время клинических исследований применения комбинации гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина у менее 1% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ от нормальных значений до значений, более в чем 5 раз превышающих ВГН. Бóльшая частота позднего повышения активности АЛТ наблюдалась у женщин — 2% (11/652), пациентов монголоидной расы — 2% (4/165) и пациентов старше 65 лет — 2% (3/187). Это позднее повышение активности АЛТ наблюдалось в основном во время лечения или после 8 нед терапии.

Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени должны проводиться до начала терапии, на 8-й нед терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 нед, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12-й нед терапии.

Пациента следует проинформировать о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала.

Следует рассмотреть необходимость отмены препарата комбинации гразопревир + элбасвир в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.

Следует прекратить применение комбинации гразопревир + элбасвир, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности ЩФ или значения МНО.

Генотипспецифичная активность

Эффективность комбинации гразопревир + элбасвир не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6. Не рекомендуется применять комбинацию гразопревир + элбасвир пациентам, инфицированным данными генотипами.

Повторная терапия

Эффективность комбинации гразопревир + элбасвир не была показана у пациентов, ранее получавших ее или ЛС такого же класса, как комбинация гразопревир + элбасвир (ингибиторы NS5A или NS3/4A за исключением телапревира, симепревира, боцепревира).

Взаимодействие с другими ЛС

Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и ингибиторов OATP1B противопоказано, поскольку это может значительно повысить концентрацию гразопревира в плазме крови.

Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и индукторов CYP3A или P-gp противопоказано, поскольку это может значительно снизить концентрацию элбасвира и гразопревира в плазме крови и привести к снижению терапевтического эффекта.

Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и сильных ингибиторов CYP3A повышает концентрации элбасвира и гразопревира, поэтому не рекомендуется.

Коинфекция ВГС и вируса гепатита В

Случаи реактивации вируса гепатита В, некоторые из них летальные, отмечались во время или после лечения противовирусными ЛС прямого действия. Скрининг на наличие вируса гепатита В должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/вирусом гепатита В пациентов есть риск реактивации вируса гепатита В, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.

Риски, связанные с совместным применением рибавирина

Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с рибавирином, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток.

Риски, связанные с совместным приемом софосбувира

Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с софосбувиром, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме софосбувира.

Печеночная недостаточность

Комбинации гразопревир + элбасвир противопоказана пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) в связи с недостаточностью клинических данных по безопасности и эффективности применения у данной популяции пациентов и ожидаемого увеличения концентрации гразопревира в плазме крови.

Комбинация гразопревир + элбасвир противопоказана пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) ввиду ожидаемого значительного увеличения концентрации гразопревира в плазме крови и увеличения риска повышения активности АЛТ.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Маловероятно, что комбинация гразопревир + элбасвир (в виде монотерапии или в сочетании с рибавирином) будет влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациент должен быть проинформирован, что во время терапии комбинацией гразопревир + элбасвир сообщалось о повышенной утомляемости (см. «Побочное действие»). Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с софосбувиром, за необходимой информацией следует обратиться к инструкции по применению софосбувира.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2018.

Торговые названия с действующим веществом Гразопревир + Элбасвир

События

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cookie.