Гилтеритиниб (Gilteritinibum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Гилтеритиниб
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Гилтеритиниб
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Гилтеритиниб
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Гилтеритиниб

Гилтеритиниб (в виде фумарата гилтеритиниба) является ингибитором тирозинкиназы.

Гилтеритиниба фумарат представляет собой порошок или кристаллы от светло-желтого до желтого цвета. Он умеренно растворим в воде и очень мало растворим в безводном этаноле.

Молекулярная масса: 1221,50 Да.

Механизм действия

Гилтеритиниб представляет собой низкомолекулярный ингибитор множественных рецепторных тирозинкиназ, включая FMS-подобную тирозинкиназу 3 (FLT3). Гилтеритиниб продемонстрировал способность ингибировать передачу сигналов рецептора FLT3 и пролиферацию клеток, экзогенно экспрессирующих FLT3, включая мутацию FLT3-ITD (Internal Tandem Duplication, внутренняя тандемная дупликация) и мутации в тирозинкиназном домене (TKD) FLT3-D835Y и FLT3-ITD-D835Y, а также индуцировать апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих FLT3-ITD.

Фармакодинамика

У пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза, получавших терапию гилтеритинибом в дозе 120 мг, значимое (>90%) ингибирование фосфорилирования FLT3 было быстрым (в течение 24 ч после приема первой дозы) и устойчивым, что было подтверждено результатами анализа ингибирующей активности в плазме ex vivo.

Электрофизиология сердца

Результаты оценки влияния гилтеритиниба, применяемого в дозе 120 мг 1 раз/сут, на интервал QTc, проведенной у пациентов, продемонстрировали отсутствие значительного увеличения интервала QTc (на 20 мс).

Из 317 пациентов, получавших терапию гилтеритинибом в дозе 120 мг в рамках клинических исследований, с измерением интервала QTc после начала терапии, у 4 (1,3%) пациентов показатель интервала QTcF (интервал, скорректированный по формуле Fredericia) составлял >500 мс. Кроме того, при всех дозах у 2,3% пациентов с рецидивирующей/рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза максимальный показатель интервала QTcF после начала терапии составлял >500 мс (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика

Следующие показатели фармакокинетических параметров наблюдались после применения гилтеритиниба в дозе 120 мг 1 раз/сут, если не указано иное.

У пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза показатели экспозиции гилтеритиниба (C_max и AUC₂₄) увеличивались пропорционально дозе в диапазоне от 20 до 450 мг (составляющих 0,17–3,75 от рекомендуемой дозы) при применении по схеме 1 раз/сут. Средние значения (± стандартное отклонение) показателей C_max и AUC₂₄ гилтеритиниба в равновесном состоянии составляют (374±190) нг/мл и (6943±3221) нг·ч/мл соответственно. Равновесное состояние в плазме крови достигается в течение 15 дней после начала приема с приблизительно 10-кратной кумуляцией.

Всасывание

Показатели T_max гилтеритиниба составляют приблизительно от 4 до 6 ч при приеме натощак.

Влияние приема пищи. У здоровых взрослых добровольцев при приеме однократной дозы гилтеритиниба 40 мг (составляющей 0,3 от рекомендуемой дозы) одновременно с приемом пищи с высоким содержанием жиров (общая калорийность составляла примерно от 800 до 1000 кКал, из которых 500–600 кКал приходилось на жиры, 250 кКал — на углеводы, 150 кКал — на белки) показатели C_max гилтеритиниба снижались на 26%, а AUC — менее чем на 10% по сравнению с таковыми при применении гилтеритиниба натощак. При приеме гилтеритиниба с пищей с высоким содержанием жиров медианное значение T_max увеличивалось на 2 ч.

Распределение

Согласно результатам популяционной оценки средние значения (коэффициент вариации %) показателей кажущегося V_d в центральной и периферической камерах составляли 1092 (9,22%) л и 1100 (4,99%) л соответственно, что может указывать на экстенсивное распределение гилтеритиниба в тканях. In vivo гилтеритиниб примерно на 94% связывается с белками плазмы крови человека. In vitro гилтеритиниб преимущественно связывается с альбумином сыворотки крови человека.

Элиминация

Расчетный показатель T_1/2 гилтеритиниба составляет 113 ч, а расчетный показатель кажущегося клиренса — 14,85 л/ч.

Метаболизм. In vitro гилтеритиниб метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4. В равновесном состоянии основными метаболитами у человека являются M17 (образуется путем N-деалкилирования и окисления), M16 и M10 (оба образуются путем N-деалкилирования). Ни один из этих 3 метаболитов не превышал 10% от показателя общей экспозиции исходного вещества.

Выведение. Гилтеритиниб выводится из организма преимущественно с калом. После приема однократной дозы меченного радиоактивным изотопом гилтеритиниба 64,5% от дозы выводится с калом и 16,4% — в неизмененном виде и в виде метаболитов с мочой.

Особые группы пациентов

Возраст (диапазон: от 20 до 87 лет), пол, расовая принадлежность, печеночная недостаточность легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести и почечная недостаточность легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин) или средней (Cl креатинина 30–50 мл/мин) степени тяжести не оказывают какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетический профиль гилтеритиниба.

Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени (класс Cпо классификации Чайлд-Пью) или почечной недостаточности тяжелой степени (Cl креатинина ≤29 мл/мин) на фармакокинетический профиль гилтеритиниба неизвестно.

Исследования лекарственного взаимодействия

Клинические исследования

Комбинированные индукторы P-gp и сильные индукторы изоферментов CYP3A. При одновременном применении с рифампицином (комбинированным индуктором P-gp и сильным индуктором изоферментов CYP3A) показатели C_max и AUC гилтеритиниба снижались примерно на 30% и 70% соответственно.

Сильные ингибиторы изоферментов CYP3A. При одновременном применении с итраконазолом (сильным ингибитором изоферментов CYP3A) показатели C_max и AUC гилтеритиниба повышались примерно на 20% и 120% соответственно.

Умеренные ингибиторы изоферментов CYP3A. При одновременном применении с флуконазолом (умеренным ингибитором изоферментов CYP3A) показатели C_max и AUC гилтеритиниба повышались примерно на 16% и 40% соответственно.

Субстраты изоферментов CYP3A. При одновременном применении с гилтеритинибом показатели C_max и AUC мидазолама (субстрата изоферментов CYP3A) повышались примерно на 10%.

Субстраты транспортера MATE1. При одновременном применении с гилтеритинибом показатели C_max и AUC цефалексина (субстрата транспортера MATE1) снижались менее чем на 10%.

Исследования in vitro

Гилтеритиниб ингибирует 5-HT_2B-рецепторы или сигма-неспецифические рецепторы человека, что может снижать эффективность действия ЛС, тропных к этим рецепторам, таких как эсциталопрам, флуоксетин и сертралин.

Гилтеритиниб является субстратом P-gp и BCRP. Гилтеритиниб ингибирует BCRP, P-gp и OCT1 при клинически значимых концентрациях.

Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животных

В ходе 13-недельных исследований по оценке токсичности многократного перорального применения, проведенных на крысах и собаках, органы-мишени токсического действия включали глаза и почки.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследований по оценке канцерогенного потенциала гилтеритиниба не проводилось.

Гилтеритиниб не проявлял признаков мутагенного потенциала в тесте Эймса на выявление мутаций на бактериях и признаков кластогенного потенциала в тесте на выявление хромосомных аберраций на клетках легких китайского хомячка. При применении в средней исследуемой дозе 65 мг/кг (195 мг/м²) (приблизительно в 2,6 раза превышающей рекомендуемую дозу для человека 120 мг) гилтеритиниб продемонстрировал положительный результат в тесте на индукцию образования микроядер в клетках костного мозга мышей.

Влияние гилтеритиниба на фертильность у человека неизвестно. Введение гилтеритиниба в дозе 10 мг/кг/сут собакам в ходе 4-недельного исследования (12 дней дозирования) привело к дегенерации и некрозу половых клеток и образованию гигантских сперматид в семенниках, а также к некрозу отдельных клеток эпителия протока придатка семенника на головке придатка семенника.

Клинические исследования

Рецидивирующий или рефрактерный острый миелоидный лейкоз

Эффективность применения гилтеритиниба оценивали в ходе исследования ADMIRAL (NCT02421939) с участием взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза с мутациями FLT3-ITD, D835 или I836, выявленными с помощью диагностического теста LeukoStrat^® CDx FLT3. Гилтеритиниб применяли перорально с начальной дозой 120 мг/сут до появления признаков неприемлемой токсичности или отсутствия клинического эффекта.

Первый промежуточный анализ. Эффективность применения гилтеритиниба была установлена при проведении первого промежуточного анализа в рамках исследования ADMIRAL (n=138) на основании показателя частоты достижения полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением, продолжительности полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением и частоты перехода от статуса зависимости от переливаний крови к статусу независимости от переливаний крови. Медиана периода последующего наблюдения составляла 4,6 мес (95% ДИ: (2,8; 15,8). На момент проведения первого промежуточного анализа продолжительности ответа (полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением) у 14 пациентов все еще сохранялось состояние ремиссии. Результаты по эффективности приведены в таблице 1. У пациентов, достигших полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением, медиана периода времени до первого ответа составляла 3,6 мес (диапазон: от 0,9 до 9,6 мес). Частота достижения полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением составляла 29 из 126 у пациентов с мутациями FLT3-ITD или FLT3-ITD/FLT3-TKD и 0 из 12 у пациентов только с мутациями FLT3-TKD.

Из 106 пациентов со статусом зависимости от переливания эритроцитарной и/или тромбоцитарной массы до начала лечения, 33 (31,1%) пациента стали независимыми от переливания эритроцитарной и тромбоцитарной массы в течение любого 56-дневного периода после начала лечения. Из 32 пациентов со статусом независимости как от переливания эритроцитарной массы, так и от переливания тромбоцитарной массы до начала лечения, 17 (53,1%) пациентов оставались независимыми от переливания крови в течение любого 56-дневного периода после начала лечения.

Таблица 1

Результаты по эффективности на основании данных первого промежуточного анализа у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза, получавших терапию гилтеритинибом в рамках исследования ADMIRAL

При расчете показателя частоты ответа учитывались только ответы, полученные до трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

¹Полная ремиссии определялась как абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0×10⁹/л, количество тромбоцитов ≥100×10⁹/л, показатели миелограммы в диапазоне нормальных значений с количеством бластов <5%, наличие статуса независимости от переливания эритроцитарной/тромбоцитарной массы и отсутствие признаков экстрамедуллярного лейкоза.

²Полная ремиссии с частичным гематологическим восстановлением определялась как количество бластов в костном мозге <5%, частичное гематологическое восстановление, абсолютное количество нейтрофилов ≥0,5×10⁹/л и количество тромбоцитов ≥50×10⁹/л, отсутствие признаков экстрамедуллярного лейкоза и не могла быть классифицирована как полная ремиссия.

³95% ДИ рассчитывался с использованием точного метода на основе биномиального распределения.

⁴Продолжительность ответа (полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением) определялась как период времени от даты наступления либо первой полной ремиссии, либо первой полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением до даты наступления документально подтвержденного рецидива любого типа. Случаи наступления смерти учитывались как события.

⁵Ответ продолжался.

Окончательный анализ. Окончательный анализ в рамках исследования ADMIRAL проводился с участием 371 взрослого пациента, рандомизированного в соотношении 2:1 для терапии гилтеритинибом в дозе 120 мг 1 раз/сут (n=247) в течение непрерывных 28-дневных циклов или предустановленного режима химиотерапии (n=124). Рандомизация была стратифицирована по ответу на терапию 1-й линии острого миелоидного лейкоза и предустановленному режиму химиотерапии. Предустановленные режимы химиотерапии включали высокоинтенсивные (MEC и FLAG-IDA) и низкоинтенсивные (LDAC и AZA) режимы.

Демографические данные и характеристики заболевания рандомизированных пациентов приведены в таблице 2.

Таблица 2

Исходные демографические данные и характеристики заболевания пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза, включенных в окончательный анализ в рамках исследования ADMIRAL

FLT3 = FMS-подобная тирозинкиназа 3; ITD = внутренняя тандемная дупликация; TKD = точечная мутация тирозинкиназного домена D835/I836; ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, восточная кооперативная онкологическая группа).

¹Пациенты считались зависимыми от переливания крови на исходном уровне, если они получали дозы или им проводилось переливание эритроцитарной или тромбоцитарной массы в течение 56-дневного периода до начала лечения.

²Предшествующее применение ингибитора FLT3 определялось как «да», если пациенты ранее получали терапию острого миелоидного лейкоза мидостаурином, сорафенибом или квизартинибом; в противном случае предшествующее применение ингибитора FLT3 определялось как «нет».

³Режим химиотерапии MEC включал митоксантрон (в дозе 8 мг/м²), этопозид (в дозе 100 мг/м²) и цитарабин (в дозе 1000 мг/м²), 1 раз/сут, в/в, в течение 5 дней.

⁴Режим химиотерапии FLAG-IDA включал гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (в дозе 300 мкг/м² 1 раз/сут, п/к, с 1-го по 5-й день), флударабин (в дозе 30 мг/м² 1 раз/сут, в/в, со 2-го по 6-й день), цитарабин (в дозе 2000 мг/м² 1 раз/сут, в/в, со 2-го по 6-й день), идарубицин (в дозе 10 мг/м² 1 раз/сут, в/в, со 2-го по 4-й день).

⁵Режим химиотерапии LDAC включал цитарабин (в дозе 20 мг 2 раза/сут, п/к или в/в, в течение 10 дней).

⁶Режим химиотерапии AZA включал азацитидин (в дозе 75 мг/м² 1 раз/сут, п/к или в/в, в течение 7 дней).

Окончательный анализ включал оценку показателей общей выживаемости, определяемой как период времени с даты рандомизации до даты наступления смерти по любой причине. На момент проведения анализа медиана периода последующего наблюдения составляла 17,8 мес (диапазон: от 14,9 до 19,1 мес). Пациенты, рандомизированные в группу терапии гилтеритинибом, имели значимо более высокие показатели выживаемость по сравнению с таковыми у пациентов в группе химиотерапии (отношение рисков: 0,64; 95% ДИ: (0,49; 0,83); значение p (односторонний критерий): 0,0004). Результаты анализа по показателям общей выживаемости приведены в таблице 3.

Согласно результатам анализа подгрупп, отношение рисков для показателей выживаемости составляло 0,66 (95% ДИ: (0,47; 0,93) для пациентов в группе, получавшей высокоинтенсивный режим химиотерапии, и 0,56 (95% ДИ: (0,38; 0,84) для пациентов в группе, получавшей низкоинтенсивный режим химиотерапии. Данные по частоте достижения полной ремиссии приведены в таблице 3. У пациентов в группах терапии гилтеритинибом и химиотерапии, частота достижения полной ремиссии составляла 15,4% (95% ДИ: (10%; 22,3%) и 16% (95% ДИ: (8,6%; 26,3%) соответственно для пациентов, получавших высокоинтенсивный режим химиотерапии, и 12,2% (95% ДИ: (6,5%; 20,4%) и 2% (95% ДИ: (0,1%; 10,9%) соответственно для пациентов, получавших низкоинтенсивный режим химиотерапии.

Таблица 3

Показатели общей выживаемости и частоты достижения полной ремиссии¹ у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза по результатам окончательного анализа (исследование ADMIRAL)

При расчете показателя частоты ответа учитывались только ответы, полученные до трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

¹Полная ремиссии определялась как абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0×10⁹/л, количество тромбоцитов ≥100×10⁹/л, показатели миелограммы в диапазоне нормальных значений с количеством бластов <5%, наличие статуса независимости от переливания эритроцитарной/тромбоцитарной массы и отсутствие признаков экстрамедуллярного лейкоза.

²95% ДИ рассчитывался с использованием точного метода на основе биномиального распределения.

³Продолжительность полной ремиссии определялась как период времени от даты наступления первой ремиссии до даты наступления документально подтвержденного рецидива любого типа.

По результатам окончательного анализа, частота достижения полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением в группе терапии гилтеритинибом составляла 22,6% (55/243), а продолжительность полной ремиссии — 7,4 мес (диапазон: от <0,1+ до 23,1+). У пациентов, достигших полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением, медиана периода времени до первого ответа составляла 2 мес (диапазон: от 0,9 до 9,6 мес). Частота достижения полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением составляла 49 из 215 у пациентов только с мутацией FLT3-ITD, 3 из 7 — у пациентов с мутациями FLT3-ITD/FLT3-TKD и 3 из 21 — у пациентов только с мутациями FLT3-TKD.

Из 197 пациентов со статусом зависимости от переливания эритроцитарной и/или тромбоцитарной массы на исходном уровне (до начала лечения), 68 (34,5%) пациентов стали независимыми от переливания эритроцитарной и тромбоцитарной массы в течение любого 56-дневного периода после начала лечения. Из 49 пациентов со статусом независимости как от переливания эритроцитарной массы, так и от переливания тромбоцитарной массы до начала лечения, 29 (59,2%) пациентов оставались независимыми от переливания крови в течение любого 56-дневного периода после начала лечения.

Рецидивирующий или рефрактерный острый миелоидный лейкоз

Гилтеритиниб показана для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза с мутацией FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3), выявленной с помощью одобренного FDA теста.

Гилтеритиниб противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к гилтеритинибу. В ходе клинических исследований наблюдались анафилактические реакции (см. «Побочные действия»).

Беременность

Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных (см. Данные, полученные на животных) и исходя из механизма действия, гилтеритиниб может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности (см. «Фармакология»).

Данные о применении гилтеритиниба у беременных женщин, позволяющие оценить риск возникновения неблагоприятных исходов развития, связанный с применением гилтеритиниба, отсутствуют. В ходе исследований репродуктивной функции на животных введение гилтеритиниба беременным крысам в период органогенеза приводило к неблагоприятным исходам развития, включая эмбриофетальную смертность, подавление роста плода и тератогенность при показателях экспозиции (AUC₂₄) у самок, составляющих приблизительно 0,4 от показателей AUC₂₄ у пациентов при применении в рекомендуемой дозе (см. Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

Неблагоприятные исходы беременности возникают независимо от состояния здоровья матери или применения ЛС. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. В ходе исследования эмбриофетального развития на крысах беременным животным гилтеритиниб вводили перорально в дозах 0,3, 3, 10 и 30 мг/кг/сут в период органогенеза. Результаты, полученные у самок при дозе 30 мг/кг/сут (обеспечивающей достижение показателей экспозиции, составляющих приблизительно 0,4 от показателей AUC₂₄ у пациентов при применении в рекомендуемой дозе), включали снижение массы тела и потребления пищи. Введение гилтеритиниба в дозе 30 мг/кг/сут также приводило к гибели эмбрионов/плодов (постимплантационные потери), снижению массы тела плодов и массы плаценты, уменьшению количества окостеневших грудных, крестцовых и хвостовых позвонков, а также к повышению частоты возникновения тяжелых внешних пороков развития плода (анасарка, местные отеки, экзэнцефалия, расщелина губы, расщелина неба, короткий хвост и пупочная грыжа), пороков развития внутренних органов (микрофтальмия; дефекты развития предсердий и/или желудочков; а также несформировавшиеся (недоразвитые)/отсутствующие почки, неправильно расположенные надпочечники и яичники) и скелета (расщелина грудины, отсутствие ребер, сращение ребер, сращение шейных дуг, смещение шейных позвонков и отсутствие грудных позвонков) плода.

Пероральное введение однократной дозы меченого ¹⁴C-гилтеритиниба беременным крысам приводило к проникновению радиоактивности в плод с показателями, аналогичными наблюдаемым в плазме крови самки на 14-й день беременности. Кроме того, профили распределения радиоактивности в большинстве тканей самки и плода на 18-й день беременности были аналогичны таковым на 14-й день беременности.

Кормление грудью

Обзор рисков. Информация о присутствии гилтеритиниба и/или его метаболитов в женском грудном молоке, их влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока отсутствует. После введения меченного радиоактивным изотопом гилтеритиниба лактирующим крысам концентрация радиоактивности в молоке была выше, чем в плазме крови самки через 4 и 24 ч после введения дозы. В ходе исследований на животных гилтеритиниб и/или его метаболит(ы) проникали в ткани новорожденных крысят с молоком. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует рекомендовать женщинам отказаться от грудного вскармливания во время терапии гилтеритинибом и в течение 2 мес после приема последней дозы.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Гилтеритиниб может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности (см. Беременность).

Диагностика беременности. До начала терапии гилтеритинибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности (см. Беременность).

Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии гилтеритинибом и в течение 6 мес после приема последней дозы.

Контрацепция (мужчины). Мужчинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии гилтеритинибом и в течение 4 мес после приема последней дозы.

Следующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- дифференцировочный синдром;

- синдром задней обратимой энцефалопатии;

- удлинение интервала QT;

- панкреатит.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Профиль безопасности применения гилтеритиниба основан на данных 319 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза, получавших терапию гилтеритинибом в дозе 120 мг/сут в рамках 3 клинических исследований. Медиана продолжительности экспозиции гилтеритиниба составляла 3,6 мес (диапазон: от 0,1 до 43,4 мес).

Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 2% пациентов, получавших терапию гилтеритинибом; такие побочные эффекты включали остановку сердца (1%) и по одному случаю дифференцировочного синдрома и панкреатита.

Наиболее часто возникавшими (≥5% пациентов) негематологическими серьезными побочными эффектами, о которых сообщалось у пациентов, были повышение температуры тела (13%), одышка (9%), почечная недостаточность (8%), повышение активности трансаминаз (6%) и неинфекционная диарея (5%).

Временное прекращение терапии гилтеритинибом по причине возникновения побочных эффектов потребовалось 91 (29%) пациенту из 319; наиболее частыми побочными эффектами, приводившими к временному прекращению терапии, были повышение активности АСТ (6%), повышение активности АЛТ (6%) и повышение температуры тела (4%).

Снижение дозы по причине возникновения побочных эффектов потребовалось 20 (6%) пациентам.

Окончательное прекращение терапии гилтеритинибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 22 (7%) пациентов. Наиболее частыми (>1% пациентов) побочными эффектами, приводившими к окончательному прекращению терапии, были повышение активности АСТ (2%) и повышение активности АЛТ (2%).

В целом среди 319 пациентов наиболее частыми (≥10% пациентов) негематологическими побочными эффектами любой степени тяжести, возникавшими у пациентов, были повышение активности трансаминаз (51%), миалгия/артралгия (50%), повышенная утомляемость/чувство общего недомогания (44%), повышение температуры тела (41%), мукозит (41%), отеки (40%), кожная сыпь (36%), неинфекционная диарея (35%), одышка (35%), тошнота (30%), кашель (28%), запор (28%), нарушения зрения (25%), головная боль (24%), головокружение (22%), артериальная гипотензия (22%), рвота (21%), почечная недостаточность (21%), абдоминальная боль (18%), невропатия (18%), бессонница (15%) и дисгевзия (11%). Наиболее частыми (≥5% пациентов) негематологическими побочными эффектами ≥3-й степени тяжести, наблюдавшимися у пациентов, были повышение активности трансаминаз (21%), одышка (12%), артериальная гипотензия (7%), мукозит (7%), миалгия/артралгия (7%) и повышенная утомляемость/чувство общего недомогания (6%).

Отклонения от нормы негематологических лабораторных показателей 3–4-й степени тяжести включали снижение уровня фосфата у 42/309 (14%) пациентов, повышение активности АЛТ — у 41/317 (13%), снижение уровня натрия — у 37/314 (12%), повышение активности АСТ — у 33/317 (10%), снижение уровня кальция — у 19/312 (6%), повышение активности КФК — у 20/317 (6%), повышение уровня триглицеридов — у 18/310 (6%), повышение уровня креатинина — у 10/316 (3%) и повышение активности ЩФ — 5/317 (2%) пациентов.

Данные по побочным эффектам, о которых сообщалось в течение первых 30 дней терапии в рамках исследования ADMIRAL (см. Клинические исследования), приведены в таблицах 4 и 5 в зависимости от того, были ли пациенты предварительно отобраны для проведения высокоинтенсивного или низкоинтенсивного режима химиотерапии.

Таблица 4

Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥10% (любой степени тяжести) или ≥5% (3–5-й степени тяжести)¹ пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза, предварительно отобранных в подгруппу высокоинтенсивного режима химиотерапии, в течение первых 30 дней терапии в рамках исследования ADMIRAL

¹Степени тяжести 3–5 включает серьезные, жизнеугрожающие и приводящие к летальному исходу побочные эффекты.

²Групповой термин: артралгия, боль в спине, боль в костях, боль в боку, дискомфорт в конечностях, синдром напряжения медиальной поверхности большеберцовой кости (медиальный большеберцовый стресс-синдром), миалгия, мышечные подергивания, костно-мышечный дискомфорт, костно-мышечная боль, мышечные спазмы, боль в шее, некардиальная боль в грудной клетке, боль и боль в конечностях.

³Групповой термин: повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение активности ЩФ в крови, повышение активности ГГТ, повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, гепатотоксичность, повышение биохимических показателей функции печени и повышение активности трансаминаз.

⁴Групповой термин: астения, повышенная утомляемость, выраженная вялость и чувство общего недомогания.

⁵Групповой термин: отеки, периферические отеки, отек лица, перегрузка жидкостью, генерализованный отек, гиперволемия, местные отеки, периорбитальный отек и отечность лица.

⁶Групповой термин: афтозная язва, колит, энтерит, боль в пищеводе, боль в деснах, язва толстой кишки, воспаление гортани, волдыри на губах, изъязвление губ, кровотечение в полости рта, изъязвление слизистой оболочки полости рта, воспаление слизистой оболочки, дискомфорт в полости рта, боль в полости рта, орофарингеальная боль, прокталгия, стоматит, отек языка (опухший/распухший язык), дискомфорт в области языка и изъязвление языка.

⁷Групповой термин: дискомфорт в животе, абдоминальная боль, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота и желудочно-кишечная боль.

⁸Групповой термин: акне, буллезный дерматит, контактный дерматит, лекарственный дерматит, астеатотическая экзема, эритема, гиперкератоз, лихеноидный кератоз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, кожная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, шелушение кожи, поражения/повреждения кожи и гиперпигментация кожи.

⁹Групповой термин: острый респираторный дистресс-синдром, одышка, одышка при физической нагрузке, гипоксия, отек легких, дыхательная недостаточность, тахипноэ и свистящее дыхание.

¹⁰Групповой термин: гиперестезия, гипестезия, невралгия, периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия и парестезия.

¹¹Групповой термин: нарушение координации и головокружение.

Таблица 5

Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥10% (любой степени тяжести) или ≥5% (3–5-й степени тяжести)¹ пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза, предварительно отобранных в подгруппу низкоинтенсивного режима химиотерапии, в течение первых 30 дней терапии в рамках исследования ADMIRAL

¹Степени тяжести 3–5 включает серьезные, жизнеугрожающие и приводящие к летальному исходу побочные эффекты.

²Групповой термин: повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ в крови и трансаминаз.

³Групповой термин: артралгия, артрит, боль в спине, дискомфорт в конечностях, миалгия, миогенная (мышечная) контрактура, мышечные спазмы, миозит, некардиальная боль в грудной клетке, боль, боль в конечностях и полиартрит.

⁴Групповой термин: астения, повышенная утомляемость и чувство общего недомогания.

⁵Групповой термин: отеки, отек лица, местные отеки, периферические отеки, периферическая отечность, периорбитальный отек, отек мошонки и отечность лица.

⁶Групповой термин: колит, кровотечение в полости рта, изъязвление слизистой оболочки полости рта, воспаление слизистой оболочки, орофарингеальная боль, прокталгия, стоматит, дискомфорт в области языка и изъязвление языка.

⁷Групповой термин: острая дыхательная недостаточность, одышка, гипоксия и дыхательная недостаточность.

⁸Групповой термин: акнеподобный дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, эритема, кожная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, розацеа и язвы на коже.

Другие клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≤10% пациентов, включали удлинение интервала QT на ЭКГ (9%), гиперчувствительность* (8%), панкреатит* (5%), сердечную недостаточность* (4%), перикардиальный выпот (4%), острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (3%), дифференцировочный синдром (3%), перикардит/миокардит* (2%), перфорацию толстой кишки (1%) и синдром задней обратимой энцефалопатии (1%).

*Групповые термины: сердечная недостаточность (сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, кардиомегалия, кардиомиопатия, хроническая недостаточность левого желудочка и снижение фракции выброса); гиперчувствительность (анафилактическая реакция, ангионевротический отек, аллергический дерматит, лекарственная гиперчувствительность, многоформная эритема, гиперчувствительность и крапивница); панкреатит (повышение активности амилазы, повышение активности липазы, панкреатит, острый панкреатит); перикардит/миокардит (миокардит, кровоизлияние в полость перикарда, шум трения перикарда и перикардит).

Данные по отклонениям от нормы отдельных лабораторных показателей, наблюдавшихся после начала терапии в рамках исследования у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза, приведены в таблице 6.

Таблица 6

Отклонения от нормы лабораторных показателей 3–4-й степени тяжести, наблюдавшиеся у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза, предварительно отобранных в подгруппу высокоинтенсивного или низкоинтенсивного режима химиотерапии, в течение первых 30 дней терапии в рамках исследования ADMIRAL

Влияние других ЛС на гилтеритиниб

Комбинированные индукторы P-gp и сильные индукторы изоферментов CYP3A. При одновременном применении гилтеритиниба с комбинированными индукторами P-gp и сильными индукторами изоферментов CYP3A показатели экспозиции гилтеритиниба снижаются, что может снизить эффективность гилтеритиниба (см. «Фармакология»). Одновременного применения гилтеритиниба с комбинированными индукторами P-gp и сильными индукторами изоферментов CYP3A следует избегать.

Сильные ингибиторы изоферментов CYP3A. При одновременном применении гилтеритиниба с сильным ингибитором изоферментов CYP3A показатели экспозиции гилтеритиниба повышаются (см. «Фармакология»). Следует рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии ЛС, не являющимися сильными ингибиторами изоферментов CYP3A. Если одновременное применение таких ингибиторов считается необходимым для лечения пациента, следует более часто контролировать состояние пациента на предмет развития побочных эффектов на гилтеритиниб. При развитии тяжелой или угрожающей жизни токсичности следует временно прекратить терапию или снизить дозу гилтеритиниба.

Влияние гилтеритиниба на другие ЛС

ЛС, тропные к 5-HT_2B-рецепторам или сигма-неспецифическим рецепторам. Одновременное применение гилтеритиниба может снижать эффективность ЛС, тропных к 5-HT_2B-рецепторам или сигма-неспецифическим рецепторам (например, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин). Следует избегать одновременного применения таких ЛС с гилтеритинибом, за исключением случаев, когда их применение считается необходимым для лечения пациента (см. «Фармакология»).

Субстраты P-gp, BCRP и OCT1. Согласно данным in vitro исследований, гилтеритиниб является ингибитором P-gp, BCRP и транспортера органических катионов 1 (OCT1). Одновременное применение гилтеритиниба может повышать показатели экспозиции субстратов P-gp, BCRP и OCT1, что может привести к увеличению частоты возникновения и степени тяжести побочных эффектов на эти субстраты (см. «Фармакология»).

Для субстратов P-gp, BCRP или OCT1, при применении которых даже небольшое изменение концентрации может привести к возникновению серьезных побочных эффектов, следует снизить дозу или изменить частоту приема такого субстрата и осуществлять мониторинг побочных эффектов в соответствии с рекомендациями, приведенными в инструкции по медицинскому применению конкретного ЛС.

Информация отсутствует.

Перорально.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая начальная доза гилтеритиниба составляет 120 мг, перорально, 1 раз/сут, независимо от приема пищи. Ответная реакция может быть отсроченной. При отсутствии прогрессирования заболевания или признаков неприемлемой токсичности терапию рекомендуется продолжать в течение как минимум 6 мес для достижения клинического ответа.

Дифференцировочный синдром

Из 319 пациентов, получавших терапию гилтеритинибом в рамках клинических исследований, у 3% пациентов развился дифференцировочный синдром. Дифференцировочный синдром ассоциирован с быстрой пролиферацией и дифференцировкой миелоидных клеток, и при отсутствии лечения может создавать угрозу для жизни или приводить к летальному исходу. Симптомы и другие клинические проявления дифференцировочного синдрома у пациентов, получавших терапию гилтеритинибом, включали повышенную температуру тела, одышку, плевральный выпот, выпот в полость перикарда, отек легких, артериальную гипотензию, быстрый прирост массы тела, периферические отеки, кожную сыпь и нарушение функции почек. В некоторых случаях наблюдался сопутствующий острый фебрильный нейтрофильный дерматоз. Дифференцировочный синдром развивался уже с 1-го дня и до 82-го дня после начала терапии гилтеритинибом и протекал как с сопутствующим лейкоцитозом, так и без него. Из 11 пациентов, у которых развился дифференцировочный синдром, 9 (82%) пациентов выздоровели после лечения или после временного прекращения терапии гилтеритинибом.

При подозрении на развитие дифференцировочного синдрома следует начать введение дексаметазона в дозе 10 мг, в/в каждые 12 ч (или эквивалентную дозу альтернативного кортикостероида для перорального или в/в применения) и проводить мониторинг гемодинамики до улучшения состояния пациента. После исчезновения симптомов следует постепенно снижать дозу кортикостероидов и применять их в течение как минимум 3 дней. При преждевременном прекращении терапии кортикостероидами может наблюдаться повторное развитие симптомов дифференцировочного синдрома. Если признаки и/или симптомы тяжелой степени сохраняются в течение более 48 ч после начала применения кортикостероидов, следует временно прекратить терапию гилтеритинибом до снижения степени тяжести признаков и симптомов.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

Из 319 пациентов, получавших терапию гилтеритинибом в рамках клинических исследований, у 1% пациентов развился синдром задней обратимой энцефалопатии, симптомы которого включали судороги и изменение психического состояния. Симптомы разрешались после прекращения применения гилтеритиниба. Диагноз синдрома задней обратимой энцефалопатии требует подтверждения с помощью визуализации головного мозга, предпочтительно с помощью МРТ. В случае развития у пациента синдрома задней обратимой энцефалопатии терапию гилтеритинибом следует прекратить (см. «Побочные действия»).

Удлинение интервала QT

Применение гилтеритиниба ассоциировалось с удлинением интервала QT. Из 317 пациентов с измерением интервала QTc после начала терапии гилтеритинибом в рамках клинического исследования у 1% пациентов показатель интервала QTc составлял более 500 мс, а у 7% пациентов наблюдалось удлинение интервала QTc более чем на 60 мс по сравнению со значением на исходном уровне. ЭКГ следует проводить до начала терапии гилтеритинибом, на 8-й и 15-й день первого цикла и перед началом двух следующих циклов. У пациентов с интервалом QTcF >500 мс следует временно прекратить терапию и снизить дозу гилтеритиниба (см. «Побочные действия» и «Фармакология»).

Гипокалиемия или гипомагниемия могут повышать риск удлинения интервала QT. Состояния гипокалиемии или гипомагниемии следует корректировать до и во время терапии гилтеритинибом.

Панкреатит

Из 319 пациентов, получавших терапию гилтеритинибом в рамках клинических исследований, у 4% пациентов развился панкреатит. Необходимо проводить обследование пациентов с признаками и симптомами панкреатита. В случае развития панкреатита у пациентов следует временно прекратить терапию и снизить дозу гилтеритиниба.

Токсичность для эмбриона/плода

На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, гилтеритиниб может оказывать негативное влияние на эмбрион/плод при применении у женщин в период беременности. В ходе исследований репродуктивной функции на животных введение гилтеритиниба беременным крысам в период органогенеза приводило к эмбриофетальной смертности, подавлению роста плода и тератогенности при показателях экспозиции (AUC₂₄) у самок, составляющих приблизительно 0,4 от показателей AUC₂₄ у пациентов при применении в рекомендуемой дозе.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии гилтеритинибом и в течение 6 мес после приема последней дозы.

Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии гилтеритинибом и в течение 4 мес после приема последней дозы.

Следует информировать беременных пациенток, пацциенток, у которых беременность наступила во время терапии гилтеритинибом, а также мужчин, имеющих беременных партнерш, о потенциальном риске для плода (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Фармакология»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения гилтеритиниба у детей не установлены.

Пожилой возраст. Из 319 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях гилтеритиниба, 43% были в возрасте 65 лет или старше, а 13% — в возрасте 75 лет или старше. Каких-либо общих различий в эффективности или безопасности применения гилтеритиниба между пациентами в возрасте 65 лет или старше и более молодыми пациентами не наблюдалось.

rxlist.com, 2026.