Фондапаринукс натрия (Fondaparinuxum Natrium) описание

Фондапаринукс натрия является синтетическим и специфическим ингибитором активированного фактора свертывания крови X (Xa).

Фондапаринукс натрия представляет собой стерильный раствор.

Молекулярная масса: 1728 Да.

Механизм действия

Антитромботическая активность фондапаринукса натрия обусловлена опосредованным антитромбином III селективным ингибированием фактора Xa. Избирательно связываясь с антитромбином III, фондапаринукс натрия потенцирует (примерно в 300 раз) исходную способность антитромбина III нейтрализовывать фактор Xa. Нейтрализация фактора Xa прерывает каскад коагуляции и, тем самым, ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов.

Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор свертывания крови II) и не оказывает какого-либо влияния на функцию тромбоцитов. В рекомендуемой дозе фондапаринукс натрия не оказывает влияния на фибринолитическую активность или время кровотечения.

Фармакодинамика

Анти-Xa-активность

Фармакодинамический/фармакокинетический профили фондапаринукса натрия определяются показателями концентрации фондапаринукса в плазме крови, количественно выраженными через анти-Xa-активность. Для калибровочной оценки анти-Xa-активности может быть использован только фондапаринукс (международные стандарты гепарина или низкомолекулярных гепаринов для этого не подходят). С помощью такой калибровки активность фондапаринукса натрия выражают в мг фондапаринукса как калибратора. Анти-Xa-активность фондапаринукса натрия возрастает с увеличением его концентрации, достигая максимальных значений приблизительно через 3 ч.

Фармакокинетика

Всасывание

Фондапаринукс натрия, вводимый путем п/к инъекции, быстро и полностью всасывается (абсолютная биодоступность составляет 100%). После п/к введения однократной дозы 2,5 мг фондапаринукса натрия молодым здоровым добровольцам мужского пола показатели C_max в плазме крови достигались приблизительно через 2 ч и составляли 0,34 мг/л. У пациентов, получающих терапию фондапаринуксом натрия в виде раствора для п/к инъекций в дозе 2,5 мг 1 раз/сут, показатели C_max в плазме крови в равновесном состоянии составляют в среднем от 0,39 до 0,50 мг/л и достигаются приблизительно через 3 ч после введения дозы. У таких пациентов показатели C_min в плазме крови в равновесном состоянии составляют 0,14–0,19 мг/л. У пациентов с симптоматическим ТГВ и легочной эмболией, получающих терапию фондапаринуксом натрия в виде раствора для п/к инъекций в дозе 5 мг (при массе тела <50 кг), 7,5 мг (при массе тела от 50 до 100 кг) и 10 мг (при массе тела >100 кг) 1 раз/сут, дозы с поправкой на массу тела обеспечивают сходные средние показатели C_max и C_min в плазме крови в равновесном состоянии для всех категорий массы тела. Средние показатели C_max в плазме крови в равновесном состоянии находятся в диапазоне от 1,20 до 1,26 мг/л. У таких пациентов средние показатели C_min в плазме крови в равновесном состоянии находятся в диапазоне от 0,46 до 0,62 мг/л.

Распределение

У здоровых взрослых добровольцев при в/в или п/к введении фондапаринукс натрия распределяется преимущественно в крови и только в незначительной степени во внесосудистой жидкости, о чем свидетельствует показатели кажущегося V_d в равновесном и неравновесном состоянии, составляющие от 7 до 11 л. Аналогичное распределение фондапаринукса наблюдается у пациентов, перенесших плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного сустава или хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава. In vitro фондапаринукс натрия в высокой степени (не менее 94%) и специфически связывается с антитромбином III и в незначимой степени связывается с другими белками плазмы крови (включая тромбоцитарный фактор 4) или эритроцитами.

Метаболизм

Метаболизм фондапаринукса in vivo не изучался, поскольку у пациентов с нормальной функцией почек бóльшая часть введенной дозы фондапаринукса натрия выводится в неизмененном виде с мочой.

Выведение

У пациентов с нормальной функцией почек фондапаринукс выводится с мочой преимущественно в виде неизмененного вещества. У здоровых добровольцев в возрасте до 75 лет до 77% однократной п/к или в/в дозы фондапаринукса выводится с мочой в неизмененном виде в течение 72 ч. T_1/2 составляет 17–21 ч.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью время выведения фондапаринукса увеличивается, поскольку основным путем выведения является выведение ДВ в неизмененном виде с мочой. У пациентов, получающих профилактическое лечение после плановой операции по эндопротезированию тазобедренного сустава или хирургического вмешательства по поводу перелома тазобедренного сустава, показатели общего клиренса фондапаринукса у пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин), средней (Cl креатинина 30–50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) степени примерно на 25%, 40% и 55% соответственно ниже по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Аналогичная зависимость между клиренсом фондапаринукса и степенью тяжести почечной недостаточности наблюдалась у пациентов, получавших лечение по поводу ТГВ (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность.После п/к введения однократной дозы 7,5 мг фондапаринукса натрия у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) показатели C_max и AUC снижались на 22% и 39% соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. Изменения по сравнению с исходным уровнем показателей фармакодинамических параметров, таких как АЧТВ, ПВ/МНО и антитромбин III, были сопоставимы у здоровых добровольцев и пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. На основании этих данных, коррекция дозы фондапаринукса натрия у таких пациентов не рекомендуется. Однако у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалась более высокая частота развития кровотечений/кровоизлияний по сравнению со здоровыми добровольцами (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов). Фармакокинетический профиль фондапаринукса у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучался.

Дети. Фармакокинетический профиль фондапаринукса у детей не изучался (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Пожилой возраст. У пациентов в возрасте старше 75 лет время выведение фондапаринукса увеличивается. В исследованиях по оценке применения фондапаринукса натрия в дозе 2,5 мг в качестве профилактической терапии при хирургических вмешательствах по поводу перелома тазобедренного сустава или плановых операций по эндопротезированию тазобедренного сустава, показатели общего клиренса фондапаринукса был примерно на 25% ниже у пациентов в возрасте старше 75 лет по сравнению с таковыми у пациентов моложе 65 лет. Аналогичная зависимость между клиренсом фондапаринукса и возрастом наблюдалась у пациентов, получавших лечение по поводу ТГВ.

Пациенты с массой тела менее 50 кг. У пациентов с массой тела менее 50 кг показатели общего клиренса фондапаринукса натрия снижены примерно на 30% (см. «Противопоказания»).

Пол. Пол не оказывает значимого влияния на фармакокинетические свойства фондапаринукса натрия.

Расовая принадлежность. Различия показателей фармакокинетических параметров, обусловленные расовой принадлежностью, проспективно не изучались. Однако в ходе исследований, проведенных среди здоровых добровольцев азиатского происхождения (японцы), каких-либо различий в фармакокинетическом профиле по сравнению с таковым у здоровых добровольцев европеоидной расы, выявлено не было. Аналогично, не наблюдалось каких-либо различий в показателях плазменного клиренса у пациентов негроидной и европеоидной расы, перенесших ортопедическое хирургическое вмешательство.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала фондапаринукса натрия не проводились.

Фондапаринукс натрия не продемонстрировал признаков наличия генотоксического потенциала в тесте Эймса, тесте прямых мутации на клетках лимфомы мыши (L5178Y/TK+/-), тесте выявления хромосомных аберраций в лимфоцитах человека, тесте внепланового синтеза ДНК в культуре клеток гепатоцитов крыс (UDS-тест) и микроядерном тесте у крыс.

При п/к введении в дозе до 10 мг/кг/сут (приблизительно в 32 раза превышающей рекомендуемую дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела) фондапаринукс натрия не оказывал влияния на фертильность и репродуктивную функцию самцов и самок крыс.

Клинические исследования

Профилактика тромбоэмболических событий после хирургического вмешательства по поводу перелома тазобедренного сустава

В ходе рандомизированного двойного слепого клинического исследования, проведенного среди пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава, терапию фондапаринуксом натрия в виде раствора для п/к инъекций в дозе 2,5 мг 1 раз/сут сравнивали с терапией эноксапарином натрия в дозе 40 мг, п/к, 1 раз/сут, применение которого не одобрено для лечения пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава. В общей сложности 1711 пациентов были рандомизированы, и 1673 пациента получили лечение. Возраст пациентов варьировал от 17 лет до 101 года (средний возраст составлял 77 лет); 25% пациентов были мужского и 75% — женского пола; 99% пациентов были европеоидами, 1% — представителями других рас. Пациенты с множественными травмами, затрагивающими более одной системы органов, уровнем креатинина в сыворотке крови более 2 мг/дл (180 мкмоль/л) или количеством тромбоцитов менее 100000/мм³ были исключены из исследования. После хирургического вмешательства начинали введение фондапаринукса натрия у 88% пациентов (в среднем через 6 ч), а введение эноксапарина натрия — у 74% пациентов (в среднем через 18 ч). Лечение обоими ЛС продолжалось в течение (7±2) дней. Первичная конечная точка эффективности — частота возникновения ВТЭ — представляла собой совокупность документально подтвержденного ТГВ и/или документально подтвержденной симптоматической легочной эмболии, выявленных в период до 11-го дня. Данные по эффективности применения, приведенные в таблице 1, демонстрируют, что в рамках исследования частота ВТЭ составляла 8,3% у пациентов, получавших терапию фондапаринуксом натрия, по сравнению с 19,1% у пациентов, получавших терапию эноксапарином натрия, что соответствовало снижению относительного риска (ОР) на 56% (95% ДИ: 39%; 70%; p<0,001). Эпизоды массивных кровотечений произошли у 2,2% пациентов, получавших терапию фондапаринуксом натрия, и у 2,3% пациентов, получавших терапию эноксапарином натрия (см. «Побочные действия»).

Таблица 1

Эффективность применения фондапаринукса натрия в качестве периоперационной профилактики тромбоэмболических событий после хирургического вмешательства по поводу перелома тазобедренного сустава

¹ N — все подходящие для оценки пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава. К подходящим для оценки пациентам относились те, кто получил лечение и перенес соответствующее хирургическое вмешательство (т.е. хирургическое вмешательство по поводу перелома в верхней трети бедренной кости), с адекватной оценкой эффективности в период до 11-го дня.

² Значение p по сравнению с эноксапарином натрия <0,001.

³ Значение p по сравнению с эноксапарином натрия не определено.

Длительная профилактика тромбоэмболических событий после хирургического вмешательства по поводу перелома тазобедренного сустава

В ходе несравнительного открытого исследования 737 пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава, в периоперационный период получали терапию фондапаринуксом натрия в виде раствора для п/к инъекций в дозе 2,5 мг 1 раз/сут в течение (7±1) дн. Из 737 пациентов 81 не соответствовал критериям рандомизации для участия в 3-недельном периоде лечения в двойном слепом режиме. 326 и 330 пациентов соответственно были рандомизированы в отношении терапии фондапаринуксом натрия в дозе 2,5 мг 1 раз/сут или плацебо во время пребывания в стационаре или вне стационара (после выписки из стационара) в течение (21±2) дней. Возраст пациентов варьировал от 23 до 96 лет (средний возраст составлял 75 лет); 29% пациентов были мужского и 71% — женского пола; 99% пациентов были европеоидами и 1% — представителями других рас. Пациенты с множественными травмами, затрагивающими более одной системы органов, или с уровнем креатинина в сыворотке крови более 2 мг/дл (180 мкмоль/л) были исключены из исследования. Первичная конечная точка эффективности — частота возникновения ВТЭ — представляла собой совокупность документально подтвержденного ТГВ и/или документально подтвержденной симптоматической легочной эмболии, выявленных в течение 24 дней после рандомизации. Данные по эффективности применения, приведенные в таблице 2, демонстрируют, что частота ВТЭ при длительной профилактической терапии фондапаринуксом натрия составляла 1,4% по сравнению с 35,0% при применении плацебо, что соответствовало снижению ОР на 95,9% (95% ДИ: 98,7; 87,1; p<0,0001). Массивные кровотечения во время 3-недельного периода длительного профилактического лечения фондапаринуксом натрия возникали у 2,4% пациентов, получавших терапию фондапаринуксом натрия, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо (см. «Побочные действия»).

Таблица 2

Эффективность применения фондапаринукса натрия в виде раствора для п/к инъекций в ходе длительной профилактической терапии тромбоэмболических событий после хирургического вмешательства по поводу перелома тазобедренного сустава

¹N — все рандомизированные подходящие для оценки пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава. К подходящим для оценки пациентам относились те, кто получал лечение в пострандомизационный период, с адекватной оценкой эффективности в период до 24 дней после рандомизации.

² Значение p по сравнению с плацебо <0,001.

³ Значение p по сравнению с плацебо =0,021.

⁴ Значение p по сравнению с плацебо не определено.

Профилактика тромбоэмболических событий после операции по эндопротезированию тазобедренного сустава

В ходе 2 рандомизированных двойных слепых клинических исследований, проведенных среди пациентов, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного сустава, терапию фондапаринуксом натрия в виде раствора для п/к инъекций в дозе 2,5 мг 1 раз/сут сравнивали с терапией эноксапарином натрия в дозе 30 мг, п/к, каждые 12 ч (исследование 1) или с эноксапарином натрия в дозе 40 мг, п/к, 1 раз/сут (исследование 2). В исследовании 1 в общей сложности 2275 пациентов были рандомизированы и 2257 пациентов получили лечение. Возраст пациентов варьировал от 18 до 92 лет (средний возраст составлял 65 лет); 48% пациентов были мужского и 52% — женского пола; 94% пациентов были европеоидами, 4% — негроидами, <1% — монголоидами и 2% — другого расово-этнического происхождения. В исследовании 2 в общей сложности 2309 пациентов были рандомизированы и 2273 пациента получили лечение. Возраст пациентов варьировал от 24 до 97 лет (средний возраст составлял 65 лет); 42% пациентов были мужского и 58% — женского пола; 99% пациентов были европеоидами и 1% — представителями других рас. Пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови более 2 мг/дл (180 мкмоль/л) или количеством тромбоцитов менее 100000/мм³ были исключены из обоих исследований. В ходе исследования 1 введение фондапаринукса натрия начинали через (6±2) ч (в среднем через 6,5 ч) после операции у 92% пациентов, а введение эноксапарина натрия — через 12–24 ч (в среднем через 20,25 ч) после операции у 97% пациентов. В ходе исследования 2 введение фондапаринукса натрия начинали через (6±2) ч (в среднем через 6,25 ч) после операции у 86% пациентов, а введение эноксапарина натрия начали за 12 ч до операции у 78% пациентов. Первая послеоперационная доза эноксапарина натрия была введена в течение 12 ч после операции у 60% пациентов и в период от 12 до 24 ч (в среднем через 13 ч) после операции у 35% пациентов. В обоих исследованиях терапия продолжалась в течение (7±2) дней. Данные по эффективности применения приведены в таблице 3. В рамках исследования 1 частота ВТЭ составляла 6,1% при применении фондапаринукса натрия по сравнению с 8,3% при применении эноксапарина натрия, что соответствовало снижению ОР на 26% (95% ДИ: −11%; 53%; p — не определено). В рамках исследования 2 частота ВТЭ составляла 4,1% при применении фондапаринукса натрия по сравнению с 9,2% при применении эноксапарина натрия, что соответствовало снижению ОР на 56% (95% ДИ: 33%; 73%; p<0,001). По объединенным данным 2 исследований, массивные кровотечения произошли у 3,0% пациентов, получавших терапию фондапаринуксом натрия, и у 2,1% пациентов, получавших терапию эноксапарином натрия (см. «Побочные действия»).

Таблица 3

Эффективность применения фондапаринукса натрия в качестве профилактики тромбоэмболических событий после операции по эндопротезированию тазобедренного сустава

¹ N = все подходящие для оценки пациенты, перенесшие операцию по эндопротезированию тазобедренного сустава. К подходящим для оценки пациентам относились те, кто получил лечение и перенес соответствующее хирургическое вмешательство (т.е. операцию по эндопротезированию тазобедренного сустава), с адекватной оценкой эффективности в период до 11-го дня.

² Частота ВТЭ представляла собой совокупность документально подтвержденного ТГВ и/или документально подтвержденной симптоматической легочной эмболии, выявленных в период до 11-го дня.

³ Значение p по сравнению с эноксапарином натрия не определено.

⁴ Значение p по сравнению с эноксапарином натрия в исследовании 1: <0,05.

⁵ Значение p по сравнению с эноксапарином натрия в исследовании 2: <0,001.

⁶ Значение p по сравнению с эноксапарином натрия в исследовании 2: <0,01.

Профилактика тромбоэмболических событий после операции по эндопротезированию коленного сустава

В ходе рандомизированного двойного слепого клинического исследования, проведенного среди пациентов, перенесших операцию по эндопротезированию коленного сустава (т.е. хирургическое вмешательство, требующее резекции дистального конца бедренной кости или проксимального конца большеберцовой кости), терапию фондапаринуксом натрия в виде раствора для п/к инъекций в дозе 2,5 мг 1 раз/сут сравнивали с терапией эноксапарином натрия в дозе 30 мг, п/к, каждые 12 ч. В общей сложности 1049 пациентов были рандомизированы, и 1034 пациента получили лечение. Возраст пациентов варьировал от 19 до 94 лет (средний возраст составлял 68 лет); 41% пациентов были мужского и 59% — женского пола; 88% пациентов были европеоидами, 8% — негроидами, <1% — монголоидами и 3% — другого расово-этнического происхождения. Пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови более 2 мг/дл (180 мкмоль/л) или количеством тромбоцитов менее 100000/мм³ были исключены из исследования. Введение фондапаринукса натрия начинали через (6±2) ч (в среднем через 6,25 ч) после операции у 94% пациентов, а введение эноксапарина натрия — через 12–24 ч (в среднем через 21 ч) после операции у 96% пациентов. Лечение обоими ДВ продолжалось в течение (7±2) дней. Данные по эффективности применения, приведенные в таблице 4, демонстрируют, что в рамках исследования частота ВТЭ составляла 12,5% у пациентов, получавших терапию фондапаринуксом натрия, по сравнению с 27,8% у пациентов, получавших терапию эноксапарином натрия, что соответствовало снижению ОР на 55% (95% ДИ: 36%; 70%; p<0,001). Эпизоды массивных кровотечений произошли у 2,1% пациентов, получавших терапию фондапаринуксом натрия, и у 0,2% пациентов, получавших терапию эноксапарином натрия (см. «Побочные действия»).

Таблица 4

Эффективность применения фондапаринукса натрия в качестве профилактики тромбоэмболических событий после операции по эндопротезированию коленного сустава

¹N = все подходящие для оценки пациенты, перенесшие операцию по эндопротезированию коленного сустава. К подходящим для оценки пациентам относились те, кто получил лечение и перенес соответствующее хирургическое вмешательство (т.е. операцию по эндопротезированию коленного сустава), с адекватной оценкой эффективности в период до 11-го дня.

² Частота ВТЭ представляла собой совокупность документально подтвержденного ТГВ и/или документально подтвержденной симптоматической легочной эмболии, выявленных в период до 11-го дня.

³ Значение p по сравнению с эноксапарином натрия <0,001.

⁴ Значение p по сравнению с эноксапарином натрия не определено.

Профилактика тромбоэмболических событий после хирургического вмешательства на органах брюшной полости у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений

В группу риска развития тромбоэмболических осложнений входят следующие пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство на органах брюшной полости: пациенты в возрасте старше 60 лет с дополнительными факторами риска или без них, перенесшие хирургическое вмешательство под общей анестезией продолжительностью более 45 мин; пациенты в возрасте старше 40 лет с дополнительными факторами риска, перенесшие хирургическое вмешательство под общей анестезией продолжительностью более 45 мин. К факторам риска относят неопластические заболевания, ожирение, ХОБЛ, воспалительные заболевания кишечника, анамнез ТГВ или легочной эмболии, застойную сердечную недостаточность.

В ходе рандомизированного двойного слепого клинического исследования, проведенного среди пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на органах брюшной полости, терапию фондапаринуксом натрия в виде раствора для п/к инъекций в дозе 2,5 мг 1 раз/сут с началом в послеоперационный период сравнивали с терапией далтепарином натрия в дозе 5000 МЕ, п/к, 1 раз/сут, с одной предоперационной инъекцией в дозе 2500 МЕ п/к и первой послеоперационной инъекцией в дозе 2500 МЕ п/к. В общей сложности 2927 пациентов были рандомизированы и 2858 пациентов получили лечение. Возраст пациентов варьировал от 17 до 93 лет (средний возраст составлял 65 лет); 55% пациентов были мужского и 45% — женского пола; 97% пациентов были европеоидами, 1% — негроидами, 1% — монголоидами и 1% — другого расово-этнического происхождения. Пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови более 2 мг/дл (180 мкмоль/л) или количеством тромбоцитов менее 100000/мм³ были исключены из исследования. 69% пациентов, принимавших участие в исследовании, перенесли хирургическое вмешательство на органах брюшной полости, связанное с онкологическим заболеванием. Лечение продолжалось в течение (7±2) дней. Данные по эффективности применения, приведенные в таблице 5, демонстрируют, что часта ВТЭ составляла 4,6% у пациентов, получавших профилактическую терапию фондапаринуксом натрия, по сравнению с 6,1% у пациентов, получавших терапию далтепарином натрия (p — не определено).

Таблица 5

Эффективность применения фондапаринукса натрия в качестве профилактики тромбоэмболических событий после хирургического вмешательства на органах брюшной полости

¹N = все подходящие для оценки пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство на органах брюшной полости. К подходящим для оценки пациентам относились те, кто были рандомизированы и имели адекватную оценку эффективности в период до 10-го дня; оценка частоты ВТЭ не проводилась у пациентов, не получавших лечение, или у пациентов, которым не проводилось хирургическое вмешательство.

² Частота ВТЭ представляла собой совокупность положительного результата флебограммы (венограммы) ТГВ, симптоматического ТГВ, нефатальной и/или фатальной легочной эмболии, выявленных в период до 10-го дня.

³ Значение p по сравнению с далтепарином натрия не определено.

Лечение ТГВ

В ходе рандомизированного двойного слепого клинического исследования, проведенного среди пациентов с подтвержденным диагнозом острого симптоматического ТГВ без легочной эмболии, терапию фондапаринуксом натрия в виде раствора для п/к инъекций в дозе 5 мг (при массе тела <50 кг), 7,5 мг (при массе тела от 50 до 100 кг) или 10 мг (при массе тела >100 кг) 1 раз/сут (схема лечения фондапаринуксом натрия) сравнивали с терапией эноксапарином натрия в дозе 1 мг/кг, п/к, каждые 12 ч. Почти все пациенты начинали получать лечение находясь в стационаре. Примерно 30% пациентов в обеих группах были выписаны из стационара, получая лечение в рамках исследования. В общей сложности 2205 пациентов были рандомизированы, и 2192 пациента получили лечение. Возраст пациентов варьировал от 18 до 95 лет (средний возраст составлял 61 год); 53% пациентов были мужского и 47% — женского пола; 97% пациентов были европеоидами, 2% — негроидами и 1% — другого расово-этнического происхождения. Пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови более 2 мг/дл (180 мкмоль/л) или количеством тромбоцитов менее 100000/мм³ были исключены из исследования. В обеих группах лечение продолжалось, по крайней мере, в течение 5 дней, диапазон продолжительности лечения составлял (7±2) дня. Пациенты в обеих группах получали терапию антагонистами витамина K, с дебютом в течение 72 ч после введения первой дозы исследуемого ЛС, продолжавшуюся в течение (90±7) дней, с регулярной коррекцией дозы для достижения показателя МНО от 2 до 3. Первичной конечной точкой эффективности являлась частота подтвержденной симптоматической рецидивирующей ВТЭ, выявленной в период до 97-го дня. Данные по эффективности применения приведены в таблице 6.

Таблица 6

Эффективность применения фондапаринукса натрия для лечения ТГВ (все рандомизированные)

¹ Частота ВТЭ представляла собой совокупность симптоматической рецидивирующей нефатальной ВТЭ или фатальной легочной эмболии, выявленных в период до 97-го дня. 95% ДИ для разницы между группами лечения для показателя общей частоты ВТЭ составлял −1,8%; 1,5%.

В течение начального периода лечения у 18 (1,6%) пациентов, получавших терапию фондапаринуксом натрия, и 10 (0,9%) пациентов, получавших терапию эноксапарином натрия, наблюдалась конечная точка ВТЭ (95% ДИ для разницы между группами лечения (фондапаринукс натрия — эноксапарин натрия) для показателя частоты ВТЭ: -0,2%; 1,7%).

Лечение легочной эмболии

В ходе открытого рандомизированного клинического исследования, проведенного среди пациентов с подтвержденным диагнозом острой симптоматической легочной эмболии с ТГВ или без него, терапию фондапаринуксом натрия в виде раствора для п/к инъекций в дозе 5 мг (при массе тела <50 кг), 7,5 мг (при массе тела от 50 до 100 кг) или 10 мг (при массе тела >100 кг) 1 раз/сут (схема лечения фондапаринуксом натрия) сравнивали с терапией гепарином, вводимым в/в болюсно (5000 ед. USP) с последующей непрерывной в/в инфузией, скорректированной таким образом, чтобы поддерживать показатель АЧТВ на уровне, в 1,5–2,5 раза превышающем контрольное значение. Пациенты с легочной эмболией, требующей проведения тромболизиса или хирургической тромбэктомии, были исключены из исследования. Все пациенты начинали получать лечение, находясь в стационаре. Примерно 15% пациентов были выписаны из стационара, получая терапию фондапаринуксом натрия. В общей сложности 2213 пациентов были рандомизированы и 2184 пациента получили лечение. Возраст пациентов варьировал от 18 до 97 лет (средний возраст составлял 62 года); 44% пациентов были мужского и 56% — женского пола; 94% пациентов были европеоидами, 5% — негроидами и 1% — другого расово-этнического происхождения. Пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови более 2 мг/дл (180 мкмоль/л) или количеством тромбоцитов менее 100000/мм³ были исключены из исследования. В обеих группах лечение продолжалось по крайней мере в течение 5 дней, диапазон продолжительности лечения составлял (7±2) дня. Пациенты в обеих группах получали терапию антагонистами витамина K, с дебютом в течение 72 ч после введения первой дозы исследуемого ЛС, продолжавшуюся в течение (90±7) дней, с регулярной коррекцией дозы для достижения показателя МНО от 2 до 3. Первичной конечной точкой эффективности являлась частота возникновения подтвержденной симптоматической рецидивирующей ВТЭ, выявленной в период до 97-го дня. Данные по эффективности применения приведены в таблице 7.

Таблица 7

Эффективность применения фондапаринукса натрия для лечения легочной эмболии (все рандомизированные)

¹ Частота ВТЭ представляла собой совокупность симптоматической рецидивирующей нефатальной ВТЭ или фатальной легочной эмболии, выявленных в период до 97-го дня.95% ДИ для разницы между группами лечения для показателя общей частоты ВТЭ составлял −3,0%; 0,5%.

В течение начального периода лечения у 12 (1,1%) пациентов, получавших терапию фондапаринуксом натрия, и 19 (1,7%) пациентов, получавших терапию гепарином, наблюдалась конечная точка ВТЭ (95% ДИ для разницы между группами лечения (фондапаринукс натрия — гепарин) для показателя частоты ВТЭ: −1,6%; 0,4%).

Профилактика ТГВ

Фондапаринукс натрия показан для профилактического лечения ТГВ, который может привести к легочной эмболии:

– у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава, включая длительное профилактическое лечение;

– у пациентов, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного сустава;

– у пациентов, перенесших операцию по эндопротезированию коленного сустава;

– у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на органах брюшной полости, которые подвержены риску развития тромбоэмболических осложнений.

Лечение острого ТГВ

Фондапаринукс натрия в составе комбинированной терапии с варфарином натрия показан для лечения острого ТГВ.

Лечение острой легочной эмболии

Фондапаринукс натрия в составе комбинированной терапии с варфарином натрия показан для лечения острой легочной эмболии, когда начальная терапия проводится в стационаре.

Фондапаринукс натрия противопоказан при следующих состояниях:

– почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) (см. «Меры предосторожности»);

– активное массивное кровотечение/кровоизлияние;

– бактериальный эндокардит;

– тромбоцитопения, связанная с положительным результатом тестом in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии фондапаринукса натрия;

– масса тела <50 кг (только для профилактики ВТЭ) (см. «Меры предосторожности»);

– наличие в анамнезе серьезных реакций гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, анафилактоидные/анафилактические реакции) на фондапаринукс натрия.

Беременность

Обзор рисков. Анализ имеющихся опубликованных литературных данных и отчетов пострегистрационного периода применения не выявил четкой взаимосвязи между фондапаринуксом натрия и неблагоприятными исходами развития. Показатели концентрации фондапаринукса натрия в образцах плазмы крови, взятых у четырех женщин, получавших терапию фондапаринуксом натрия во время беременности, и их новорожденных детей, продемонстрировали низкий уровень плацентарного переноса фондапаринукса натрия (см. Данные, полученные у человека). Существуют риски для матери, связанные с нелеченой ВТЭ во время беременности, а также риск кровотечения/кровоизлияния у матери и плода, связанный с применением антикоагулянтов (см. Рассмотрение клинической значимости). В исследованиях репродуктивной функции на животных не наблюдалось каких-либо неблагоприятных исходов развития при введении фондапаринукса натрия беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, в 32 и 65 раз соответственно превышающих рекомендуемую дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода: беременность сопряжена с повышенным риском тромбоэмболии, который выше у женщин с основным тромбоэмболическим заболеванием и некоторыми состояниями беременности с высокой степенью риска. Согласно опубликованным данным, женщины с венозным тромбозом в анамнезе, подвержены высокому риску его рецидива во время беременности.

Побочные эффекты у плода/новорожденного: было доказано, что фондапаринукс натрия проникает через плаценту (см. Данные, полученные у человека). Применение антикоагулянтов, включая фондапаринукс натрия, может повысить риск возникновения кровотечения/кровоизлияния у плода и новорожденного. Следует наблюдать новорожденных на предмет возникновения кровотечений/кровоизлияний (см. «Меры предосторожности»).

Предродовые схватки или потужной период родов: все пациенты, получающие терапию антикоагулянтами, включая беременных женщин, подвержены риску возникновения кровотечений/кровоизлияний. Применение фондапаринукса натрия в период предродовых схваток или потужного периода родов у женщин, которым проводится нейроаксиальная анестезия, может привести к образованию эпидуральных или спинальных гематом. Беременные женщины, получающие терапию фондапаринуксом натрия, должны тщательно наблюдаться на предмет выявления признаков кровотечения/кровоизлияния или неожиданных изменений параметров свертывания крови. Следует рассмотреть возможность применения антикоагулянта более короткого действия по мере приближения срока родов (см. «Меры предосторожности»).

Данные, полученные у человека. В ходе исследования с участием 5 беременных женщин, получавших терапию фондапаринуксом натрия в дозе 2,5 мг/сут в течение III триместра беременности, у 4 из них в пуповинной крови наблюдалась повышенная анти-Xa-активность. Время свертывания крови с анти-фактором Xa в этих 4 случаях составляло от 37,5 до 50,9 с. Пациентка, у которой повышения анти-Xa-активности не наблюдалось, получила только одну дозу фондапаринукса натрия за 22 ч до родоразрешения (потужного периода родов). Показатель концентрации фондапаринукса натрия в плазме пупочного канатика составлял приблизительно 1/10 (0,1) от такового в плазме крови матери. Ни у одного из младенцев побочных эффектов не наблюдалось.

Данные, полученные на животных. Исследования эмбрио-фетального развития проводились на беременных крысах, которым фондапаринукс натрия вводили п/к в дозе до 10 мг/кг/сут (приблизительно в 32 раза превышающей рекомендуемую дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела) с 6-го по 17-й день беременности, и на беременных кроликах, которым фондапаринукс натрия вводили п/к в дозе до 10 мг/кг/сут (приблизительно в 65 раз превышающей рекомендуемую дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела) с 6-го по 18-й день беременности. Результаты этого исследования не продемонстрировали каких-либо доказательств неблагоприятных исходов развития при введении фондапаринукса натрия беременным крысам и кроликам в период органогенеза. Кроме того, в ходе исследования, проведенного на крысах, при п/к введении фондапаринукса натрия в дозах до 10 мг/кг/сут (приблизительно в 32 раза превышающих рекомендуемую дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела) не наблюдалось какого-либо влияния на пре- и постнатальное развитие.

Период лактации

Обзор рисков. Данные о присутствии фондапаринукса натрия в грудном молоке у женщин или его влиянии на выработку молока отсутствуют. Ограниченные клинические данные по применению фондапаринукса натрия в период лактации не позволяют однозначно определить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании; поэтому пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии фондапаринуксом натрия и любыми потенциальными побочными эффектами фондапаринукса натрия или основного заболевания матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Следующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:

– спинальные или эпидуральные гематомы;

– кровотечения/кровоизлияния;

– почечная недостаточность и риск кровотечения;

– масса тела <50 кг и риск кровотечения;

– тромбоцитопения.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Приведенная ниже информация о побочных эффектах основана на данных 8877 пациентов, подвергавшихся воздействию фондапаринуксом натрия в ходе контролируемых исследований по изучению применения ЛС для профилактического лечения после хирургического вмешательства по поводу перелома тазобедренного сустава, эндопротезирования тазобедренного сустава, обширного хирургического вмешательства на коленном суставе или органах брюшной полости, а также для лечения ТГВ и легочной эмболии.

Кровотечения

При применении фондапаринукса натрия наиболее частыми побочными эффектами были осложнения, связанные с кровотечением (см. «Меры предосторожности»).

Хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава, эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава. Данные по частоте развития случаев массивных кровотечений, которые наблюдались в ходе 3 контролируемых по эноксапарину натрия в качестве действующего вещества сравнения, исследований периоперационной профилактики ВТЭ после хирургического вмешательства по поводу перелома тазобедренного сустава, эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (N=3616) и в ходе исследования длительной профилактики ВТЭ (n=327) при применении фондапаринукса натрия в виде раствора для п/к инъекций в дозе 2,5 мг, приведены в таблице 8.

Таблица 8

Кровотечения, возникавшие в ходе рандомизированных контролируемых исследований у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава, эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

¹ Режим дозирования эноксапарина натрия: 30 мг каждые 12 ч или 40 мг 1 раз/сут.

² Не одобрен для применения у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава.

³ Массивное кровотечение определялось как клинически явное кровотечение, которое являлось (1) фатальным, (2) кровотечением в клинически важном участке (например, внутричерепное, забрюшинное, внутриглазное, в перикардиальную полость, спинальное или в надпочечники), (3) связанным с повторным вмешательством в области хирургического вмешательства, или (4) с индексом кровотечения ≥2.

⁴ Индекс кровотечения ≥2: явное кровотечение, ассоциированное только с индексом кровотечения ≥2, рассчитанным как количество перелитых ед. цельной крови или эритроцитарной массы + значение Hb (г/дл) (до кровотечения) – (после кровотечения).

⁵ Незначимое кровотечение определялось как клинически явное кровотечение, не являющееся массивным.

Отдельный анализ частоты возникновения массивных кровотечений в ходе всех рандомизированных контролируемых клинических исследований периоперационной профилактики по поводу перелома тазобедренного сустава, эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава в зависимости от времени введения первой инъекции фондапаринукса натрия после хирургического вмешательства был проведен среди пациентов, которые получали терапию фондапаринуксом натрия только в послеоперационном периоде. В этом анализе частота возникновения массивных кровотечений была следующей: <4 ч у 4,8% (5/104), от 4 до 6 ч у 2,3% (28/1196) и от 6 до 8 ч у 1,9% (38/1965) пациентов. Во всех исследованиях большинство (≥75%) массивных кровотечений происходило в первые 4 дня после хирургического вмешательства.

Хирургическое вмешательство на органах брюшной полости. В ходе рандомизированного исследования, проведенного среди пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на органах брюшной полости, терапию фондапаринуксом натрия в виде раствора для п/к инъекций в дозе 2,5 мг 1 раз/сут (n=1433) сравнивали с терапией далтепарином натрия в дозе 5000 МЕ, п/к, 1 раз/сут (n=1425). Показатели частоты возникновения кровотечений приведены в таблице 9.

Таблица 9

Кровотечения, наблюдавшиеся в ходе исследований, у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на органах брюшной полости

¹ Массивное кровотечение определялось как кровотечение, которое являлось (1) фатальным, (2) кровотечением в области хирургического вмешательства, которое привело к повторному вмешательству, (3) не связанным с хирургическим вмешательством кровотечением в клинически важном участке (например, внутричерепное, забрюшинное, внутриглазное, в перикардиальную полость, спинальное или в надпочечники) или приведшим к хирургическому вмешательству, и/или с индексом кровотечения ≥2.

² Незначимое кровотечение определялось как клинически явное кровотечение, не являющееся массивным.

Частота возникновения массивных кровотечений в зависимости от периода времени, прошедшего после введения первой инъекции фондапаринукса натрия, была следующей: <6 ч у 3,4% (9/263) и от 6 до 8 ч у 2,9% (32/1112) пациентов.

Лечение ТГВ и легочной эмболии. Данные по частоте возникновения кровотечений, наблюдавшихся в ходе дозозависимого исследования (n=111), контролируемого по эноксапарину натрия в качестве действующего вещества сравнения исследования лечения ТГВ (n=1091) и контролируемого по гепарину в качестве действующего вещества сравнения исследования лечения легочной эмболии (n=1092) при применении фондапаринукса натрия, приведены в таблице 10.

Таблица 10

Кровотечения¹, наблюдавшиеся в ходе исследований при лечении ТГВ и легочной эмболии

¹Показатели частоты кровотечений приведены за период лечения исследуемым ЛС (примерно 7 дней). Пациенты также получали терапию антагонистами витамина K, с дебютом в течение 72 ч после введения первой дозы исследуемого ЛС.

² Массивное кровотечение определялось как клинически явное: и/или приводящее к летальному исходу, и/или в клинически важном участке, включая внутричерепное, забрюшинное, внутриглазное, спинальное, в перикардиальную полость или надпочечники, и/или связанное со снижением уровня Hb ≥2 г/дл, и/или приведшее к переливанию ≥2 ед. эритроцитарной массы или цельной крови.

³ Клинически явное кровотечение определялось как снижение уровня Hb на 2 г/дл и/или требующее переливания ≥2 ед. эритроцитарной массы или цельной крови.

⁴ Незначимое кровотечение определялось как клинически явное кровотечение, не являющееся массивным.

Местные реакции

Местное раздражение (кровотечение в месте инъекции, кожная сыпь и зуд) может возникать после п/к введения фондапаринукса натрия.

Повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови

В ходе рандомизированных клинических исследований предоперационной профилактики в течение (7±2) дней наблюдалось бессимптомное повышение активности АСТ и АЛТ >3×ВГН у 1,7% и 2,6% пациентов соответственно при применении фондапаринукса натрия в виде раствора для п/к инъекций в дозе 2,5 мг 1 раз/сут, по сравнению с 3,2% и 3,9% пациентов соответственно при применении эноксапарина натрия в дозе 30 мг каждые 12 ч или в дозе 40 мг 1 раз/сут. Такие повышения являются обратимыми и могут быть связаны с повышением уровня билирубина. В ходе клинического исследования длительной профилактики не было выявлено каких-либо значимых различий в показателях активности АСТ и АЛТ между пациентами, получавшими терапию фондапаринуксом натрия в дозе 2,5 мг или плацебо.

В ходе клинических исследований лечения ТГВ и легочной эмболии бессимптомное повышение активности АСТ и АЛТ >3×ВГН референсного диапазона лабораторных показателей наблюдалось у 0,7% и 1,3% пациентов соответственно во время терапии фондапаринуксом натрия. Для сравнения, такие повышения наблюдались у 4,8% и 12,3% пациентов соответственно, получавших в рамках исследований лечение ТГВ с применением эноксапарина натрия в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч, и у 2,9% и 8,7% пациентов соответственно, получавших в рамках исследований лечение легочной эмболии с применением гепарина, скорректированного по показателю АЧТВ.

Поскольку определение активности аминотрансфераз важно при проведении дифференциальной диагностики инфаркта миокарда, заболеваний печени и легочной эмболии, повышения активности аминотрансфераз, которые могут быть вызваны применением таких ДВ, как фондапаринукс натрия, следует интерпретировать с осторожностью.

Другие побочные эффекты

Другие побочные эффекты, которые возникали во время терапии фондапаринуксом натрия в ходе клинических исследований с участием пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу перелом тазобедренного сустава, эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, перечислены в таблице 11.

Таблица 11

Побочные эффекты, которые наблюдались в ходе рандомизированных контролируемых исследований у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу перелом тазобедренного сустава, эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

¹ Режим дозирования эноксапарина натрия: 30 мг каждые 12 ч или 40 мг 1 раз/сут.

² Не одобрен для применения у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава.

³ Локализованный волдырь, определяемый как буллезная сыпь.

Наиболее часто возникавшим побочным эффектом, наблюдавшимся в ходе исследований среди пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на органах брюшной полости, была послеоперационная раневая инфекция (4,9%), а наиболее часто возникавшим побочным эффектом, наблюдавшимся в ходе исследований среди пациентов, получавших лечение по поводу ВТЭ, было носовое кровотечение (1,3%).

Данные пострегистрационного периода

В ходе пострегистрационного периода применения фондапаринукса натрия сообщалось о следующих побочных эффектах. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием фондапаринукса натрия.

В ходе пострегистрационного периода сообщалось о случаях возникновения эпидуральной или спинальной гематомы, связанной с применением фондапаринукса натрия в виде раствора для п/к инъекций (см. «Меры предосторожности»). Сообщалось о случаях развития тромбоцитопении с тромбозами, которые проявлялись подобно гепарининдуцированной тромбоцитопении, а также о случаях повышения показателей АЧТВ, временно связанных с кровотечениями, после применения фондапаринукса натрия (при одновременном применении с другими антикоагулянтами или без них) (см. «Меры предосторожности»).

При применении фондапаринукса натрия сообщалось о случаях возникновения серьезных аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактоидные/анафилактические реакции (см. «Противопоказания»).

В клинических исследованиях, проведенных с применением фондапаринукса натрия, одновременное применение пероральных антикоагулянтов (варфарин), ингибиторов тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота), НПВС (пироксикам) и дигоксина не оказывало значимого влияния на фармакокинетический/фармакодинамический профиль фондапаринукса натрия. Кроме того, применение фондапаринукса натрия не оказывало влияния на фармакодинамический профиль варфарина, ацетилсалициловой кислоты, пироксикама и дигоксина, а также на фармакокинетический профиль дигоксина в равновесном состоянии.

Перед началом терапии фондапаринуксом натрия следует отменить ЛС, которые могут повысить риск возникновения кровотечения/кровоизлияния, за исключением случаев, когда их применение является жизненно необходимым. В случае, если требуется одновременное назначение таких ЛС, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет развития кровотечений (см. «Меры предосторожности»).

В исследовании in vitro на микросомах печени человека было показано, что ингибирование фондапаринуксом (200 мкмоль, т.е. 350 мг/л) изофермента CYP2A6, участвующего в гидроксилировании кумарина, составляет от 17 до 28%. Ингибирование других изоферментов цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP3E1) составляло от 0 до 16%. Поскольку фондапаринукс не ингибирует изоферменты цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4) in vitro, не ожидается значимого взаимодействия in vivo фондапаринукса натрия с другими ЛС путем ингибирования метаболизма, опосредованного этими изоферментами.

Поскольку фондапаринукс натрия в значимой степени не связывается с белками плазмы крови, за исключением антитромбина III, не ожидается лекарственного взаимодействия вследствие вытеснения из участков связывания с белками плазмы крови.

Какого-либо известного антидота для фондапаринукса натрия нет.

Передозировка фондапаринукса натрия может привести к геморрагическим осложнениям. В случае возникновения при передозировке осложнений, связанных с кровотечением/кровоизлиянием, терапию фондапаринуксом натрия следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Данные, полученные у пациентов, находящихся на хроническом интермиттирующем гемодиализе, свидетельствуют о том, что клиренс фондапаринукса натрия может повышаться на 20% во время гемодиализа.

П/к.

Профилактика ТГВ у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава, операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава: рекомендуемая доза фондапаринукса натрия составляет 2,5 мг, в виде п/к инъекции, 1 раз/сут после достижения гемостаза.

Профилактика ТГВ у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на органах брюшной полости: рекомендуемая доза фондапаринукса натрия составляет 2,5 мг, в виде п/к инъекции, 1 раз/сут после достижения гемостаза.

Лечение ТГВ и легочной эмболии: у пациентов с острым симптоматическим ТГВ или с острой симптоматической легочной эмболией рекомендуемая доза фондапаринукса натрия составляет 5 мг при массе тела <50 кг, 7,5 мг при массе тела от 50 до 100 кг или 10 мг при массе тела >100 кг, в виде п/к инъекции, 1 раз/сут (схема лечения фондапаринуксом натрия).

Печеночная недостаточность

На основании данных фармакокинетики однократной дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, коррекция дозы не рекомендуется.

Нейроаксиальная анестезия и послеоперационное использование имплантируемого эпидурального катетера

Спинальные или эпидуральные гематомы, которые могут привести к длительному или пожизненному параличу, могут возникать при применении антикоагулянтов и проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинномозговой пункции. Риск таких событий повышается при послеоперационном использовании имплантируемых эпидуральных катетеров или одновременном применении других ЛС, влияющих на гемостаз, таких как НПВС. В ходе пострегистрационного периода сообщалось о случаях возникновения эпидуральных или спинальных гематом, связанных с применением фондапаринукса натрия в виде раствора для п/к инъекций. Оптимальный интервал времени между введением фондапаринукса натрия и проведением нейроаксиальных процедур неизвестен. Пациентов, получающих такие процедуры, следует тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине по срединной линии, сенсорные и двигательные расстройства (онемение, покалывание или слабость в нижних конечностях), а также дисфункция кишечника или мочевого пузыря. Следует оценить потенциальные риски и ожидаемые преимущества перед проведением нейроаксиального вмешательства у пациентов, получающих терапию антикоагулянтами, или которым может быть назначена терапия антикоагулянтами для профилактики тромбозов.

Кровотечения/кровоизлияния

Применение фондапаринукса натрия повышает риск развития кровотечения/кровоизлияния у пациентов, находящихся в группе риска, включая такие состояния, как врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови, активные язвенные и ангиодиспластические поражения ЖКТ, геморрагический инсульт, неконтролируемая АГ, диабетическая ретинопатия или недавно перенесенное хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге, или офтальмологическое хирургическое вмешательство. Сообщалось о случаях повышения показателей АЧТВ, временно связанных с кровотечениями, после применения фондапаринукса натрия (при одновременном применении с другими антикоагулянтами или без них) (см. «Побочные действия»).

Не следует назначать ЛС, повышающие риск возникновения кровотечений, одновременно с фондапаринуксом натрия, за исключением случаев, когда это является жизненно необходимым для лечения основного заболевания, например применение антагонистов витамина K для лечения ВТЭ. В случае, если требуется одновременное назначение таких ЛС, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет проявления признаков и симптомов кровотечения.

Не следует вводить начальную дозу фондапаринукса натрия ранее чем через 6–8 ч после хирургического вмешательства. Введение ЛС ранее чем через 6 ч после хирургического вмешательства, повышает риск развития массивного кровотечения (см. «Побочные действия»).

Почечная недостаточность и риск кровотечения

Применение фондапаринукса натрия повышает риск возникновения кровотечений у пациентов с нарушениями функции почек в связи со снижением клиренса (см. «Фармакология»).

Данные по показателям частоты возникновения массивных кровотечений в зависимости от состояния функции почек, наблюдавшихся в ходе клинических исследований у пациентов, получавших терапию фондапаринуксом натрия для профилактики ВТЭ после хирургического вмешательства, приведены в таблице 12.

Для популяций таких пациентов рекомендуется следующее:

– не применять фондапаринукс натрия для профилактики и лечения ВТЭ у пациентов с Cl креатинина <30 мл/мин (см. «Противопоказания»);

–  применение фондапаринукса натрия может вызвать длительную антикоагуляцию у пациентов с Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин.

Таблица 12

Показатели частоты возникновения массивных кровотечений в зависимости от состояния функции почек, наблюдавшихся у пациентов, получавших терапию фондапаринуксом натрия для профилактики после хирургического вмешательства и лечения ТГВ и легочной эмболии

¹ Хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава, эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

Следует периодически проводить оценку состоянии функции почек у пациентов, получающих терапию фондапаринуксом натрия. У пациентов, у которых на фоне терапии фондапаринуксом натрия развивается почечная недостаточность тяжелой степени, применение следует незамедлительно прекратить. После прекращения терапии антикоагулянтный эффект фондапаринукса натрия может сохраняться в течение 2–4 дней у пациентов с нормальной функцией почек (т.е. в течение не менее 3–5×T_1/2). У пациентов с почечной недостаточностью антикоагулянтный эффект фондапаринукса натрия может сохраняться еще дольше (см. «Фармакология»).

Масса тела <50 кг и риск кровотечения

Применение фондапаринукса натрия повышает риск возникновения кровотечений у пациентов с массой тела менее 50 кг по сравнению с пациентами с большей массой тела.

У пациентов с массой тела менее 50 кг:

– не следует назначать фондапаринукс натрия в качестве профилактической терапии пациентам, перенесшим хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава, эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, а также хирургическое вмешательство на органах брюшной полости (см. «Противопоказания»).

В ходе рандомизированных клинических исследований профилактики ВТЭ в периоперационном периоде после хирургического вмешательства по поводу перелома тазобедренного сустава, эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, а также хирургического вмешательства на органах брюшной полости массивные кровотечения чаще возникали у пациентов с массой тела <50 кг по сравнению с пациентами с массой тела >50 кг (5,4% по сравнению с 2,1% у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава, эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава; 5,3% по сравнению с 3,3% у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на органах брюшной полости).

Тромбоцитопения

При применении фондапаринукса натрия может развиться тромбоцитопения. Следует тщательно наблюдать пациентов с тромбоцитопенией любой степени тяжести. Терапию фондапаринуксом натрия следует прекратить, если количество тромбоцитов снижается до менее 100000/мм³. Умеренная тромбоцитопения (количество тромбоцитов от 100000/мм³ до 50000/мм³) наблюдалась с частотой 3,0% у пациентов, получавших терапию фондапаринуксом натрия в дозе 2,5 мг в рамках клинических исследований, посвященных периоперационной профилактике при хирургических вмешательствах по поводу перелома тазобедренного сустава, эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава и хирургического вмешательства на органах брюшной полости. Тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 50000/мм³) наблюдалась с частотой 0,2% у пациентов, получавших терапию фондапаринуксом натрия в дозе 2,5 мг в рамках этих клинических исследований. При длительной профилактике о случаях развития умеренной или тяжелой тромбоцитопении не сообщалось.

Умеренная или тяжелая тромбоцитопения наблюдалась с частотой 0,5% и 0,04% соответственно у пациентов, получавших схему лечения фондапаринуксом натрия в рамках клинических исследований лечения ТГВ и легочной эмболии.

В ходе пострегистрационного периода применении фондапаринукса натрия сообщалось о случаях развития тромбоцитопении с тромбозами, которые проявлялись подобно гепарининдуцированной тромбоцитопении (см. «Побочные действия»).

Контроль показателей лабораторных исследований

Стандартные тесты на свертываемость крови, включающие показатели ПВ и АЧТВ, являются относительно нечувствительными методами определения активности фондапаринукса натрия, а международные стандарты гепарина или низкомолекулярных гепаринов не являются калибраторами для измерения анти-Xa-активности фондапаринукса натрия. Если во время терапии фондапаринуксом натрия наблюдаются неожиданные изменения параметров свертываемости крови или массивные кровотечения, введение фондапаринукса натрия следует прекратить. В период пострегистрационного применения сообщалось о случаях повышения показателей АЧТВ после введения фондапаринукса натрия (см. «Побочные действия»).

В ходе терапии фондапаринуксом натрия рекомендуется периодически контролировать показатели общего клинического анализа крови (включая количество тромбоцитов), уровень креатинина в сыворотке крови и проводить анализ кала на скрытую кровь.

Анти-Xa-активность фондапаринукса натрия может быть измерена методом анти-Xa-анализа с использованием соответствующего калибратора (фондапаринукса). Активность фондапаринукса натрия выражается в миллиграммах фондапаринукса, и ее не следует сравнивать с активностью гепарина или низкомолекулярных гепаринов (см. «Фармакология»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения фондапаринукса натрия у детей не установлены. Поскольку при применении фондапаринукса натрия повышается риск развития кровотечений у взрослых пациентов с массой тела менее 50 кг, кровотечения могут представлять особую проблему по безопасности применения фондапаринукса натрия у детей (см. Масса тела <50 кг и риск кровотечения).

Пожилой возраст. В ходе клинических исследований показатели эффективности применения фондапаринукса натрия у пациентов пожилого возраста (65 лет или старше) были сопоставимы с таковыми у пациентов моложе 65 лет; однако частота возникновения серьезных побочных эффектов увеличивалась с возрастом. При применении фондапаринукса натрия у пациентов пожилого возраста следует обращать особое внимание на рекомендации по дозированию и сопутствующие ЛС (особенно антитромбоцитарные).

Фондапаринукс натрия в значительной степени выводится почками, поэтому риск возникновения побочных эффектов на фондапаринукс натрия может быть выше у пациентов с нарушениями функции почек. Поскольку у пациентов пожилого возраста чаще наблюдается снижение функции почек, перед началом терапии фондапаринуксом натрия следует провести оценку состояния функции почек (см. Почечная недостаточность и риск кровотечения и «Противопоказания», «Фармакология»).

В ходе клинических исследований по изучению периоперационной профилактики фондапаринуксом натрия в дозе 2,5 мг при хирургических вмешательствах по поводу перелома тазобедренного сустава, эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, частота возникновения серьезных побочных эффектов увеличивалась с возрастом пациентов, получавших терапию. Данные по частоте возникновения массивных кровотечений в ходе клинических исследований фондапаринукса натрия в зависимости от возраста пациентов, приведены в таблице 13.

Таблица 13

Частота возникновения массивных кровотечений в зависимости от возраста пациентов, получавших терапию фондапаринуксом натрия

¹Включают профилактику после хирургического вмешательства по поводу перелома тазобедренного сустава, эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

Почечная недостаточность. Пациенты с нарушениями функции почек подвержены повышенному риску развития кровотечений в связи со снижением клиренса фондапаринукса натрия (см. Почечная недостаточность и риск кровотечения и «Противопоказания»). Следует периодически проводить оценку состояния функции почек у пациентов, получающих терапию фондапаринуксом натрия. У пациентов, у которых на фоне терапии фондапаринуксом натрия развивается почечная недостаточность тяжелой степени, применение следует незамедлительно прекратить. После прекращения терапии антикоагулянтный эффект фондапаринукса натрия может сохраняться в течение 2–4 дней у пациентов с нормальной функцией почек (т.е. в течение не менее 3–5×T_1/2). У пациентов с почечной недостаточностью антикоагулянтный эффект фондапаринукса натрия может сохраняться еще дольше (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность. После п/к введения однократной дозы 7,5 мг фондапаринукса натрия у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) изменения показателей АЧТВ, ПВ/МНО и антитромбина III по сравнению с исходным уровнем были сопоставимы с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. Однако у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалась более высокая частота развития кровотечений/кровоизлияний по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, особенно легких гематом в месте забора крови или инъекции.

Фармакокинетический профиль фондапаринукса натрия у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не изучался (см. «Фармакология»).

rxlist.com, 2025.