Эрдафитиниб (Erdafitinibum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Эрдафитиниб
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Эрдафитиниб
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Эрдафитиниб
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Эрдафитиниб

Эрдафитиниб является ингибитором киназы. Эрдафитиниб представляет собой желтый порошок практически нерастворимый или легко растворимый в органических растворителях и слабо растворимый или нерастворимый в водных средах с широким диапазоном кислотности. Молекулярная масса — 446,56 г/моль.

Механизм действия

Эрдафитиниб — ингибитор киназы, который, по данным лабораторных исследований, связывается с рецепторами фактора роста фибробластов FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4, подавляя их ферментную активность. Эрдафитиниб ингибировал фосфорилирование и сигнальную систему рецептора фактора роста фибробластов, а также снижал жизнеспособность клеток в колониях, экспрессирующих генетические изменения такого рецептора, включая точечные мутации, амплификацию и слияния. Эрдафитиниб демонстрировал противоопухолевую активность в культурах клеточных линий, экспрессирующих рецептор фактора роста фибробластов, а также в моделях ксенотрансплантатов, полученных из различных типов опухолей, включая рак мочевого пузыря.

Фармакодинамика

Кардиоэлектрофизиология

Результаты оценки интервала QTc, полученные в ходе открытого исследования с увеличением и ростом дозы у 187 больных раком, показали, что эрдафитиниб серьезного влияния (т.е. >20 мс) на интервал QTc не оказывал.

Фосфат сыворотки

Ингибирование рецептора фактора роста фибробластов эрдафитинибом повышает уровень фосфата в сыворотке (см. «Взаимодействие»).

Фармакокинетика

После применения эрдафитиниба в дозе 8 мг 1 раз/сут среднее значение (коэффициент вариации (CV%) его C_max в равновесном состоянии в плазме, AUC_tau и C_min составили 1399 нг/мл (51%), 29 268 нг·ч/мл (60%) и 936 нг/мл (65%) соответственно.

После однократного и повторного применения эрдафитиниба 1 раз/сут его экспозиция (C_max и AUC) увеличивалась пропорционально в диапазоне доз от 0,5 до 12 мг (в 0,06–1,3 раза больше МРДЧ). Устойчивое состояние было достигнуто через 2 нед при приеме 1 раз/сут со средней 4-кратной нормой накопления.

Всасывание

Медианное T_max в плазме составило 2,5 ч (диапазон: от 2 до 6 ч).

Влияние приема пищи

Никаких клинически значимых различий в экспозиции эрдафитиниба после его применения с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (от 800 до 1000 калорий; при этом примерно 50% общей калорийности пищи приходилось на жиры) не наблюдалось.

Распределение

Средний кажущийся V_d эрдафитиниба — 29 л.

Связывание эрдафитиниба с белками, в основном с альфа₁-кислым гликопротеином, составило у пациентов 99,7%.

Элиминация

CL/F эрдафитиниба — 0,362 л/ч.

Средний эффективный T_1/2 эрдафитиниба — 59 ч.

Метаболизм

Эрдафитиниб в основном метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Расчетная доля CYP2C9 и CYP3A4 в общем клиренсе эрдафитиниба — 39 и 20% соответственно. Основным связанным с препаратом компонентом молекулы в плазме оказался неизменившийся эрдафитиниб, циркулирующие его метаболиты отсутствовали.

Выделение

После введения одной дозы эрдафитиниба перорально с радиоактивной меткой примерно 69% дозы обнаружилось в кале (19% без изменений) и 19% — в моче (13% без изменений).

Исследования в особых группах пациентов

Никакого клинически значимого влияния на экспозицию эрдафитиниба в зависимости от возраста (21–92 года), пола, расы (представители европеоидной расы, латиноамериканцы или представители монголоидной расы), массы тела (36–166 кг), легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточности или легкой или умеренной почечной недостаточности (рСКФ — от 30 до 89 мл/мин/1,73 м²) — не наблюдалось. Имеются ограниченные данные по пациентам с тяжелой печеночной (класс С по Чайлд-Пью) и с тяжелой почечной недостаточностью. Фармакокинетика эрдафитиниба у пациентов с почечной недостаточностью, которым требуется диализ, неизвестна.

Фармакогеномика

Активность CYP2C9 у людей с генетическими вариантами, такими как полиморфизмы CYP2C9*2 и CYP2C9*3, снижена. Экспозиция эрдафитиниба у обследуемых лиц с генотипами CYP2C9*1/*2 и *1/*3 по сравнению с лицами с генотипом CYP2C9*1/*1 (немутантный тип) оказалась аналогичной. Данные по обследуемым лицам с иными генотипами (например, *2/*2, *2/*3, *3/*3), отсутствуют. Результаты моделирования клинически значимых различий в экспозиции эрдафитиниба у обследуемых лиц с генотипами CYP2C9*2/*2 и *2/*3 не показали. Расчетная экспозиция эрдафитиниба у обследуемых лиц с генотипом CYP2C9*3/*3 (по оценкам, присутствует у 0,4–3% населения у разных этнических групп) должна быть на 50% выше.

Клинические исследования

Уротелиальная карцинома с генетическими изменениями чувствительности рецептора 3 фактора роста фибробластов

Эффективность эрдафитиниба оценивалась в ходе исследования BLC3001 (NCT03390504), когорта 1, рандомизированном открытом многоцентровом исследовании; в его ходе 266 пациентам с прогрессирующим уротелиальным раком и определенными изменениями рецептора 3 фактора роста фибробластов при рандомизации в пропорции 1:1, назначались либо эрдафитиниб (8 мг с титрованием до 9 мг), либо химиотерапия (доцетаксел 75 мг/м² 1 раз в 3 нед или винфлунин 320 мг/м² 1 раз в 3 нед) до достижения неприемлемой токсичности или прогрессирования. Рандомизация была стратифицирована по региону (Северная Америка/Европа/остальной мир), статусу эффективности по шкале Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG) (0 или 1/2) и метастазам во внутренние органы или кости (да/нет). У всех пациентов должно было наблюдаться прогрессирование заболевания после 1-го или 2 предыдущих курсов лечения, при этом по крайней мере один из них включал применение ингибитора PD-1 или PD-L1. Генетические изменения рецептора 3 фактора роста фибробластов были выявлены в опухолевой ткани в центральной лаборатории с помощью ПЦР-диагностики с обратной транскрипцией «QIAGEN therascreen^® FGFR RGQ RT» у 75% пациентов; у остальных (25%) они были выявлены с помощью локальных анализов секвенирования нового поколения (NGS).

Основными критериями эффективности исходов были общая выживаемость (ОВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и частота объективной ответной реакции (ЧООР); критерии оценивались исследователями при помощи программы RECIST (критерии оценки ответа сóлидных опухолей), версия 1.1.

Средний возраст составил 67 лет (диапазон: от 32 до 86 лет), 71% составили мужчины; 54% — представители европеоидной расы, 29% — представители монголоидной расы, 0,4% — представители негроидной расы, 0,4% — представители смешанной расы, у 16% расовая принадлежность не указана; 2% — латиноамериканцы; исходный статус работоспособности по шкале ECOG  —  0 (43%), 1 (48%) или 2 (9%). У 81% пациентов были выявлены мутации рецептора 3 фактора роста фибробластов, у 17% — слияния, а у 2% — и мутации, и слияния. У 95% пациентов была выявлена чистая переходно-клеточная карцинома (ПКК), у 5% — ПКК с другими гистологическими вариантами. Первичной локализацией опухоли у 33% обследуемых лиц оказались верхние отделы пищеварительного тракта, у 67% — нижние отделы пищеварительного тракта; у 74% обнаружились метастазы во внутренние органы или в кости. 88% пациентов ранее получали химиотерапию с использованием препаратов платины. Терапия ингибиторами PD-1 или PD-L1 проводилась только в неоадъювантном или адъювантном режиме у 7% пациентов.

Для эрдафитиниба, по сравнению с химиотерапией, были продемонстрированы статистически значимые улучшения показателей ОВ, ВБП и ЧООР.

В таблице 1 приводятся сводные результаты эффективности для группы 1 BLC3001.

Таблица 1

Результаты эффективности в исследовании BLC3001, когорта 1

Все представленные p-значения являются двусторонними и сравниваются с 0,019 выделенного значения альфа для промежуточного анализа.

ЧООР = подтвержденная частота объективной ответной реакции (ПО+ЧО).

¹Оценка по методу Каплана-Майера.

²На основе нестратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.

³По нестратифицированному логранговому критерию.

⁴Значение p оценивается по критерию Кохрана-Хензеля (тест CMH) с оценкой состояния по шкале ECOG (0 или 1/2) в качестве фактора стратификации.

Исследование BLC3001 когорта 2

Исследование BLC3001 (NCT03390504), когорта 2, представляло собой многоцентровое открытое рандомизированное исследование, в котором приняли участие 351 пациент с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой с выбранными изменениями рецептора 3 фактора роста фибробластов, заранее прошедшие 1 курс системной терапии и не получавшие ингибитор PD-1 или PD-L1. Пациенты были рандомизированы на получение, в пропорции 1:1, либо эрдафитиниб (8 мг с титрованием до 9 мг), либо пембролизумаб по 200 мг каждые 3 нед. Основной критерий эффективности исходов исследования — более высокая ОВ, — во время окончательного анализа с предварительно заданными параметрами достигнут не был. Отношение рисков общей выживаемости составило 1,18 (95% ДИ: 0,92, 1,51; p=0,18), медиана — 10,9 (95% ДИ: 9,2, 12,6) мес для эрдафитиниба по сравнению с 11,1 (95% ДИ: 9,7, 13,6) мес у пембролизумаба (см. «Применение»).

Исследование BLC2001

Исследование BLC2001 (NCT02365597) представляло собой многоцентровое открытое неконтролируемое исследование оценки эффективности и безопасности эрдафитиниба у пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком (МУР). Статус мутации рецептора фактора роста фибробластов для скрининга и включения пациентов в исследование определялся с помощью анализа, валидированного для клинических исследований (АВКИ). В популяцию для оценки эффективности входила когорта из 87 участвующих в исследовании пациентов, у которых заболевание прогрессировало во время или после как минимум одной предшествующей химиотерапии, а также у которых присутствовало как минимум одно из следующих генетических изменений: мутации гена рецептора 3 фактора роста фибробластов (R248C, S249C, G370C, Y373C) или слияния генов рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7), определенные с помощью АВКИ в центральной лаборатории. Образцы опухолей, взятые у 69 пациентов, были проанализированы ретроспективно с помощью ПЦР-диагностикис обратной транскрипцией «QIAGEN therascreen® FGFR RGQ RT» (утвержденная FDA методика подбора пациентов с МУР для исследования эрдафитиниба).

Пациенты получали начальную дозу эрдафитиниба 8 мг 1 раз/сут; пациентам с уровнем фосфата в сыворотке крови ниже целевого значения 5,5 мг/дл между 14-м и 17-м днями увеличивали дозу до 9 мг 1 раз/сут; всего дозу увеличил 41% пациентов. Применение эрдафитиниба продолжалось до тех пор, пока заболевание не начинало прогрессировать либо проявляллась неприемлемая токсичность. Основными показателями эффективности стали ЧООР и продолжительность ответной реакции (ПОР), определенные независимой наблюдательной комиссией (МНПК) в слепом режиме в соответствии с RECIST v1.1.

Средний возраст составил 67 лет (диапазон 36–87 лет), 79% пациентов были мужчины, 74% — представители европеоидной расы. У большинства пациентов (92%) исходное общее состояние по шкале ECOG составляло 0 или 1. У 66% пациентов были метастазы во внутренние органы. 84 (97%) пациента ранее получали по крайней мере одно из ЛС: цисплатин или карбоплатин. 56% пациентов ранее получали курсы лечения только на основе цисплатина, 29% — только на основе карбоплатина, а 10% — курсы на основе и цисплатина, и карбоплатина. У 3 (3%) пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания только после предшествующей неоадъювантной, либо адъювантной терапии препаратами платины. 24% пациентов ранее проходили терапию против ингибиторов PD-L1/PD-1.

Обобщенные результаты оценки эффективности приводятся в таблицах 2 и 3. ЧООР составила 32,2%. В число пациентов, у которых проявилась реакция на терапию, вошли те, у которые ранее реакции на терапию против ингибиторов PD-L1/PD-1 не было.

Таблица 2

Результаты анализа эффективности

¹КННСР: Комитет по независимому надзору в слепом режиме.

ЧООР = ПО+ЧО.

Таблица 3

Результаты анализа эффективности генетического изменения рецептора фактора роста фибробластов

¹ КННСР: Комитет по независимому надзору в слепом режиме.

²У обоих пациентов наблюдалось слияние FGFR3-TACC3_V1.

³У одного пациента со слиянием FGFR2-CASP7/FGFR3-TACC3_V3 отмечено как слияние рецептора 2 фактора роста фибробластов, так и слияние рецептора 3 фактора роста фибробластов.

ЧООР = ПО+ЧО.

Эрдафитиниб показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком (МУР) с генетическими изменениями чувствительности FGFR3 (рецептор 3 фактора роста фибробластов), у которых заболевание прогрессировало во время или после как минимум одного курса предшествующей системной терапии.

Нет.

С осторожностью

Эрдафитиниб не рекомендуется назначать пациентам, которым положена терапия ингибиторами PD-1 или PD-L1 и которые не получали ее ранее (см. Клинические исследования).

Беременность

Краткое описание рисков. В силу специфики механизма действия, а также с учетом полученных в ходе исследований по размножению животных данных, эрдафитиниб может вызывать повреждение плода при введении беременной женщине (см. «Фармакология»). Данные о применении эрдафитиниба у беременных женщин, позволяющие оценить риск его приема, отсутствуют. Пероральное введение эрдафитиниба беременным крысам в период органогенеза в ходе исследования эмбриофетотоксичности провоцировало пороки развития, а также смерть плода, при этом экспозиция в материнском организме была меньше, чем у людей (AUC) при МРДЧ (см. Данные, полученные на животных). Беременных женщин и женщин с репродуктивным потенциалом следует предупреждать о потенциальном риске для плода.

О наличии косвенного риска серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы неизвестно. Все беременности сопряжены с фоновым риском врожденных пороков, потери плода или других неблагоприятных исходов. У населения США в целом расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при подтвержденной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Данные, полученные на животных. В ходе исследования эмбриофетатоксичности эрдафитиниб вводили перорально беременным крысам в период органогенеза. Дозы ≥4 мг/кг/сут (при этом экспозиция в материнском организме составляла <0,1% от суммарной МРДЧ с учетом AUC) провоцировали гибель плода, серьезные пороки развития кровеносных сосудов и другие сосудистые аномалии, пороки развития конечностей (эктродактилия, отсутствие или деформация длинных костей), повышенную частоту аномалий нескольких костей скелета (позвонки, грудина, ребра), а также снижение веса плода.

Кормление грудью

Краткое описание рисков. Данных о присутствии эрдафитиниба или его метаболитов в грудном молоке, влиянии ЛС на грудного ребенка или выработку молока нет. Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций на эрдафитиниб у грудных детей кормящим женщинам следует воздерживаться от грудного вскармливания во время применения ЛС, а также в течение 1 мес после применения последней дозы.

Перорально.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая начальная доза эрдафитиниба — 8 мг (2 таблетки по 4 мг) перорально 1 раз/сут с увеличением дозы до 9 мг (3 таблетки по 3 мг) 1 раз/сут в зависимости от переносимости, включая гиперфосфатемию, в течение 14–21 дня.

Нет данных.

Влияние других ЛС на эрдафитиниб

Умеренные ингибиторы CYP2C9. Средние соотношения C_max и AUC_inf эрдафитиниба при применении последнего одновременно с флуконазолом (умеренным ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) составили 121% и 148% соответственно, если сравнивать с применением только эрдафитиниба.

Сильные ингибиторы CYP3A4. Средние соотношения C_max и AUC_inf эрдафитиниба при применении последнего одновременно с итраконазолом (сильным ингибитором CYP3A4 и ингибитором P-gp) составили 105% и 134% соответственно, если сравнивать с применением только эрдафитиниба.

Ингибиторы CYP3A4/2C9. Средние соотношения C_max и AUC_inf эрдафитиниба при применении последнего одновременно с карбамазепином (сильным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором CYP2C9) составили 78% и 45% соответственно, если сравнивать с применением только эрдафитиниба.

Влияние эрдафитиниба на другие ЛС

Субстраты CYP3A4. Никакого клинически значимого влияния на воздействие мидазолама (субстрата CYP3A4) при применении одновременно с эрдафитинибом не наблюдалось.

Субстраты OCT2. Никакого клинически значимого влияния на воздействие метформина (субстрата OCT2) при применении одновременно с эрдафитинибом не наблюдалось.

Исследования в лабораторных условиях

Субстраты CYP. Эрдафитиниб — зависимый от времени ингибитор и индуктор CYP3A4. Эрдафитиниб не является ингибитором других основных изоферментов CYP в клинически значимых концентрациях.

Переносчики. Эрдафитиниб — субстрат и ингибитор P-gp. Клинически значимого влияния на воздействие эрдафитиниба ингибиторы P-gp оказывать не должны. Эрдафитиниб — ингибитор OCT2, в клинически значимых концентрациях не ингибирует BCRP, OATP1B, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, MATE-1 или MATE2-K.

Кислотопонижающие вещества. Эрдафитиниб обладает достаточной растворимостью в диапазоне pH от 1 до 7,4. Кислотопонижающие вещества (включая антациды, антагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов, а также ингибиторы протонного насоса) на биологическую усвояемость эрдафитиниба влиять не должны.

Нет данных.

Глазные болезни

Эрдафитиниб может вызывать глазные заболевания, включая преретинальный отек/отслойку пигментного эпителия сетчатки (ПРО/ОПЭК), вызывающие дефект поля зрения.

В объединенной выборке для оценки безопасности у 22% пациентов, получавших эрдафитиниб, наблюдались ПРО/ОПЭК, при этом медиана времени до первого проявления составила 46 дней. Из 104 пациентов с ПРО 40% потребовалось прерывание применения эрдафитиниба, а 56% — снижение дозы; 2,9% пациентов, получавших эрдафитиниб, потребовалось постоянное прекращение применения эрдафитиниба из-за ПРО. Из 24 пациентов, возобновивших применение эрдафитиниба после перерыва в приеме с уменьшением дозы или без него, у 67% после возобновления применения наблюдался рецидив и/или ухудшение ПРО. На момент последней оценки у 41% из 104 пациентов ПРО не проходил.

У 26% пациентов, получавших эрдафитиниб, наблюдался сухой кератит. По мере необходимости всем пациентам следует проводить профилактику сухого кератита с помощью глазных мягчительных средств.

В течение первых 4 мес лечения и каждые 3 мес после него, а также экстренно в любое время при возникновении симптомов нарушения зрения следует ежемесячно проводить офтальмологические обследования. Офтальмологическое обследование должно включать оценку остроты зрения, осмотр с помощью щелевой лампы, исследование глазного дна и томографию целостности сетчатки.

В зависимости от тяжести состояния и/или результатов офтальмологического обследования применение эрдафитиниба следует приостанавливать или полностью прекращать.

Гиперфосфатемия и минерализация мягких тканей

Эрдафитиниб может вызывать гиперфосфатемию, приводящую к минерализации мягких тканей, кожному кальцинозу, неуремической кальцифилаксии и сосудистой кальцификации. Повышение уровня содержания фосфатов — фармакодинамический эффект эрдафитиниба (см. Фармакодинамика).

В объединенной выборке для оценки безопасности у 73% пациентов, получавших эрдафитиниб, наблюдалось повышение уровня содержания фосфатов. Медианное время фиксации повышенного уровня фосфатов составило 16 дней (диапазон: 8–421) после начала применения эрдафитиниба. 24% пациентов во время применения эрдафитиниба получали фосфатсвязывающие препараты. У 0,2% пациентов, получавших эрдафитиниб, наблюдался кальциноз сосудов.

На протяжении всего курса лечения нужно следить за проявлением гиперфосфатемии. Потребление фосфатов с пищей следует ограничить (до 600–800 мг/сут), одновременного применения препаратов, которые могут повысить содержание фосфатов в сыворотке, — избегать.

Если содержание фосфатов в сыворотке превысит 7,0 мг/дл, следует рассмотреть возможность назначения перорального фосфатсвязывающего препарата до тех пор, пока уровень фосфатов в сыворотке не вернется к значению <7,0 мг/дл. В зависимости от продолжительности и тяжести гиперфосфатемии, применение эрдафитиниба следует временно или полностью приостановить, а дозу уменьшить (см. «Способ применения и дозы»).

Эмбриофетальная токсичность

В силу специфики механизма действия, а также с учетом полученных в ходе исследований по размножению животных данных, эрдафитиниб может вызывать повреждение плода при введении беременной женщине. Пероральное введение эрдафитиниба беременным крысам в период органогенеза в ходе исследования эмбриофетотоксичности провоцировало пороки развития, а также смерть плода, при этом экспозиция в материнском организме была меньше, чем у людей (AUC) при МРДЧ. Беременных женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 1 мес после приема последней дозы ЛС использовать эффективные методы контрацепции. Мужчинам с сексуальными партнершами с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 1 мес после применения последней дозы эрдафитиниба использовать эффективные методы контрацепции (см. Особые группы пациентов и «Фармакология»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Исследований канцерогенности эрдафитиниба не проводились.

Эрдафитиниб не проявлял ни мутагенности при бактериальном анализе обратной мутации (тест Эймса), ни кластогенности при микроядерном анализе в лабораторных условиях, либо при микроядерном анализе костного мозга крысы в естественных условиях.

Исследования влияния эрдафитиниба на фертильность животных не проводились. В ходе 3-месячного исследования токсичности с повторным введением эрдафитиниба продемонстрировало воздействие на женские репродуктивные органы (некроз желтых тел яичников) у крыс, при этом экспозиция была меньше, чем у человека (AUC) при МРДЧ.

Особые группы пациентов

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

Эрдафитиниб может нанести вред плоду при назначении беременной пациентке. 

Диагностика беременности. Перед началом лечения эрдафитинибом следует убедиться в том, что женщина репродуктивного возраста не беременна.

Контрацепция

Женщины. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 1 мес после применения последней дозы эрдафитиниба использовать эффективные методы контрацепции.

Мужчины. Мужчинам с сексуальными партнершами с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 1 мес после применения последней дозы эрдафитиниба использовать эффективные методы контрацепции.

Бесплодие

Женщины. Исследования на животных показали, что эрдафитиниб может снижать фертильность у самок с репродуктивным потенциалом (см. Доклиническая токсикология).

Применение у детей

Безопасность и эффективность эрдафитиниба при применении у детей не доказана.

Результаты токсикологических исследований, в ходе которых крысам и собакам в течение 4 и 13 нед вводили эрдафитиниб многократно, зафиксировали токсичность для костей и зубов при экспозиции, меньшей, чем экспозиция у людей (AUC) при МРДЧ. В нескольких костях у обоих видов фиксировалась хондроидная дисплазия/метаплазия, у крыс и собак фиксировались аномалии зубов, включая аномальное/неправильное прорезывание, а у крыс — также пигментацию и деградацию одонтобластов.

Применение у пожилых пациентов

Из 479 пациентов, получавших эрдафитиниб в ходе клинических исследований, 40% пациентов были младше 65 лет, 40% — от 65 до 74 лет, а 20% — в возрасте 75 лет и старше.

У получавших эрдафитиниб пациентов в возрасте 65 лет и старше наблюдалась более высокая частота побочных реакций, требовавших прекращения лечения, чем у более молодых пациентов. По результатам клинических испытаний, частота прекращения лечения эрдафитинибом из-за побочных реакций составила 10% — у пациентов моложе 65 лет, 20% — в возрасте 65–74 лет и 35% — в возрасте 75 лет и старше.

В целом никаких различий между этой группой и более молодыми пациентами в части эффективности эрдафитиниба не наблюдалось (см. Клинические исследования).

Медленные метаболизаторы CYP2C9

Генотип CYP2C9*3/*3: по расчетам концентрация эрдафитиниба в плазме пациентов с генотипом CYP2C9*3/*3 будет выше. У пациентов с подтвержденным или предполагаемым генотипом CYP2C9*3/*3 рост числа побочных реакций следует контролировать (см. Фармакогеномика).

rxlist.com, 2026.