Долутегравир + Ламивудин (Dolutegravirum + Lamivudinum) описание

Фиксированная комбинация ДВ, содержащая долутегравир (в виде долутегравира натрия), ингибитор переноса цепи интегразой (Integrase Strand Transfer Inhibitor, INSTI), и ламивудин (также известный как ЗTC), нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ).

Долутегравир натрия представляет собой порошок от белого до светло-желтого цвета, слабо растворимый в воде.

Молекулярная масса: 441,36 г/моль.

Ламивудин является (-) энантиомером дидезокси-аналога цитидина.

Ламивудин представляет собой кристаллическое твердое вещество от белого до почти белого цвета, растворимое в воде.

Молекулярная масса: 229,3 г/моль.

Механизм действия

Фиксированная комбинация долутегравира и ламивудина — антиретровирусных ЛС для лечения ВИЧ-1-инфекции.

Долутегравир

Долутегравир ингибирует ВИЧ-интегразу посредством связывания с активным участком интегразы и блокирования этапа интеграции ретровирусной цепи ДНК, который необходим для цикла репликации ВИЧ. При проведении биохимических исследований интеграции цепи ДНК с использованием очищенной рекомбинантной интегразы ВИЧ-1 и предварительно обработанной субстратной ДНК были получены значения IC₅₀, равные 2,7 нМ и 12,6 нМ соответственно.

Ламивудин

Ламивудин является синтетическим аналогом нуклеозида. Проникая в клетки, ламивудин фосфорилируется до своего активного 5'-трифосфатного метаболита, ламивудина трифосфата (3TC-TP). Основной механизм действия 3TC-TP заключается в ингибировании обратной транскриптазы посредством обрыва цепи ДНК после включения аналога нуклеотида.

Противовирусная активность in vitro (в культуре клеток)

Долутегравир

Долутегравир проявлял противовирусную активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при показателях концентрации ДВ, необходимых для снижения репликации вируса на 50% (EC₅₀), составляющих от 0,5 нМ (0,21 нг/мл) до 2,1 нМ (0,85 нг/мл) в мононуклеарных клетках периферической крови и клетках МТ-4.

Долутегравир проявлял противовирусную активность в отношении 13 клинически различающихся изолятов клады B со средним значением EC₅₀ 0,52 нМ в анализе на чувствительность к вирусной интегразе с использованием области кодирования интегразы из клинических изолятов. Долутегравир продемонстрировал противовирусную активность in vitro (в культуре клеток) в отношении панели клинических изолятов ВИЧ-1 (по 3 в каждой группе M (клады A–G) и 3 в группе O) со значениями EC₅₀ в диапазоне от 0,02 до 2,14 нМ для ВИЧ-1. Значения EC₅₀ долутегравира в отношении 3 клинических изолятов ВИЧ-2 в анализе на мононуклеарных клетках периферической крови варьировали от 0,09 до 0,61 нМ.

Ламивудин

Противовирусную активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивали на ряде клеточных линий, включая моноциты и мононуклеарные клетки периферической крови, с использованием стандартных анализов на чувствительность. Значения EC₅₀ находились в диапазоне от 3 до 15000 нМ (1 нМ=0,23 нг/мл). Значения EC₅₀ ламивудина в отношении различных клад ВИЧ-1 (A–G) и вирусов группы O варьировали от 1 до 120 нМ, а в отношении изолятов ВИЧ-2 — от 3 до 120 нМ в мононуклеарных клетках периферической крови.

Противовирусная активность в комбинации с другими противовирусными ЛС

Ни долутегравир, ни ламивудин не проявляли антагонизма по отношению ко всем протестированным анти-ВИЧ ЛС.

Резистентность

Клеточные культуры

Долутегравир. Вирусы, резистентные к долутегравиру, были получены в культуре клеток, начиная с различных штаммов и клад ВИЧ-1 дикого типа. Аминокислотные замены возникали в различных пассажах; замена G118R приводила к 10-кратному снижению чувствительности к долутегравиру, а замены E92Q, S153F или Y, G193E или R263K — к менее чем 4-кратному снижению чувствительности к долутегравиру.

Ламивудин. Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена заменой аминокислоты M184V или M184I вблизи активного участка вирусной обратной транскриптазы. Такой вариант замены возникал как in vitro (в культуре клеток), так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, при антиретровирусной терапии, включающей ламивудин. Замены M184V или I приводят к развитию сильной резистентности к ламивудину.

Клинические исследования

На 144-й нед не было выявлено замен, связанных с развитием резистентности к INSTI или НИОТ, ни у одного из 12 пациентов в группе лечения долутегравиром + ламивудином или 9 пациентов в группе лечения долутегравиром + TDF/FTC (Tenofovir Disoproxil Fumarate, тенофовира дизопроксил фумарат)/Emtricitabine (эмтрицитабин), которые соответствовали определенным протоколом критериям подтвержденного исчезновения вирусов в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2.

На 144-й нед ни один пациент, получавший терапию комбинацией долутегравир + ламивудин в ходе исследования TANGO, не соответствовал определенным протоколом критериям подтвержденного исчезновения вирусов. Согласно результатам генотипического или фенотипического анализа последнего изолята, полученного в ходе лечения от одного пациента, получавшего терапию комбинацией, с РНК ВИЧ-1 ≥400 копий/мл на момент прекращения участия в исследовании (исключения из исследования), не было выявлено возникновения резистентности к INSTI или НИОТ. У 3 пациентов в группе, получающей лечение в режиме TBR, которые соответствовали критериям подтвержденного исчезновения вирусов, генотипический или фенотипический анализ интегразы, протеазы или обратной транскриптазы ВИЧ-1 на момент отсутствия вирусов не выявил возникновения резистентности.

Перекрестная резистентность

Долутегравир. Чувствительность долутегравира была протестирована в отношении 60 резистентных к INSTI сайт-специфических мутаций вируса ВИЧ-1 (28 с одной заменой и 32 с двумя или более заменами). Одиночные INSTI-резистентные замены T66K, I151L и S153Y приводили к снижению чувствительности к долутегравиру более чем в 2 раза (диапазон: от 2,3 до 3,6 раза по сравнению с референсными показателями). Сочетания нескольких замен T66K/L74M; E92Q/N155H; G140C/Q148R; G140S/Q148H, R или K; Q148R/N155H; T97A/G140S/Q148 и замен в E138/G140/Q148 приводили к снижению чувствительности к долутегравиру более чем в 2 раза (диапазон: от 2,5 до 21 раза по сравнению с референсными показателями).

Ламивудин. Перекрестная резистентность, обусловленная мутациями M184V или I обратной транскриптазы, наблюдается среди антиретровирусных ЛС, относящихся к классу НИОТ. Замена M184V или I приводит к резистентности к эмтрицитабину и абакавиру, к которой имеются замены M184V или I с дополнительными заменами обратной транскриптазы K65R, L74V и Y115F. Зидовудин сохраняет свою антиретровирусную активность в отношении ВИЧ-1, резистентного к ламивудину. Абакавир и тенофовир сохраняют антиретровирусную активность в отношении ламивудинрезистентного ВИЧ-1, содержащего только замену M184V или I.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Влияние применения комбинациидолутегравир + ламивудин или ламивудина в качестве монотерапии на интервал QT не изучалось. Применение в качестве монопрепарата долутегравира в виде суспензии в дозе 250 мг (в равновесном состоянии показатели экспозиции приблизительно в 3 раза выше по сравнению с таковыми при приеме в дозе 50 мг/сут) не удлиняло интервал QTc в какой-либо клинически значимой степени.

Влияние долутегравира на функцию почек

При применении долутегравира какой-либо клинически значимой взаимосвязи «воздействие — ответная реакция» на СКФ или эффективный почечный плазмоток не наблюдалось. Влияние долутегравира на функцию почек оценивали в ходе открытого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с 3 параллельными группами с участием здоровых добровольцев (n=37), которые получали терапию долутегравиром в дозе 50 мг 1 раз/сут (n=12), долутегравиром в дозе 50 мг 2 раза/сут (n=13) или плацебо 1 раз/сут (n=12) в течение 14 дней.

Фармакокинетика

Показатели параметров C_max, C_trough и AUC_tau долутегравира и ламивудина, входящих в состав комбинации, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели фармакокинетических параметров долутегравира и ламивудина, входящих в состав комбинации, при многократном применении

C_trough = минимальная концентрация перед введением следующей дозы; AUC_tau = площадь под кривой «концентрация–время» в пределах интервала дозирования (интегрированной по интервалу дозирования).

¹ На основании дозы долутегравира 50 мг 1 раз/сут для взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

² На основании дозы ламивудина 300 мг 1 раз/сут для здоровых добровольцев.

Показатели фармакокинетических параметров всасывания, распределения и выведения для компонентов комбинации долутегравир + ламивудин приведены в таблице 2.

Таблица 2

Фармакокинетические свойства компонентов комбинации долутегравир + ламивудин

OCT (Organic Cation Transporter) = транспортер органических катионов.

¹ После приема фиксированной комбинации ДВ (натощак).

² Пища с высоким содержанием жиров — около 900 кКал, 56% жира.

³ Соотношение средних геометрических значений AUC (при приеме с пищей/натощак) (90% ДИ) для долутегравира и ламивудина составляет 1,33 (1,18; 1,48) и 0,91 (0,87; 0,96) соответственно.

⁴ На основании данных in vitro.

⁵ На основании исследования баланса массы однократной дозы радиоактивно меченного долутегравира.

⁶ На основании данных 24-часового сбора мочи, полученных после перорального или в/в введения.

Особые группы пациентов

Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетическом профиле компонентов комбинации долутегравир + ламивудин в зависимости от возраста, пола или расовой принадлежности не наблюдалось.

Фармакокинетические данные по долутегравиру и ламивудину у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетический профиль компонентов комбинации долутегравир + ламивудин по отдельности оценивали у пациентов с почечной недостаточностью. См. полную информацию о назначении отдельных компонентов — долутегравира и ламивудина — в инструкциях по их медицинскому применению.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетический профиль компонентов комбинации долутегравир + ламивудин по отдельности оценивали у пациентов с печеночной недостаточностью различной степени тяжести. См. полную информацию о назначении отдельных компонентов — долутегравира и ламивудина — в инструкциях по их медицинскому применению.

Беременные женщины. Фармакокинетический профиль ламивудина изучали у 36 беременных женщин в ходе 2 клинических исследований, проведенных в Южной Африке. Фармакокинетический профиль ламивудина у беременных женщин был сопоставим с таковым у небеременных взрослых женщин и женщин в послеродовый период. Концентрации ламивудина в целом были сходны в образцах сыворотки крови матери, новорожденного и пуповинной крови.

Исследования лекарственного взаимодействия

Клинические исследования

Исследований лекарственного взаимодействия с комбинацией долутегравир + ламивудин не проводилось.

Описанные ниже исследования лекарственного взаимодействия проводились для долутегравира или ламивудина по отдельности. В таблице 3 приведены обобщенные данные о влиянии долутегравира на фармакокинетику одновременно принимаемых ЛС. В таблице 4 приведены обобщенные данные о влиянии других ЛС на фармакокинетику долутегравира при его применении в качестве монотерапии, а в таблице 5 — обобщенные данные о влиянии сорбитола на фармакокинетику ламивудина при его применении в качестве монотерапии.

Таблица 3

Влияние долутегравира на фармакокинетический профиль одновременно применяемых ЛС

NA = данные отсутствуют.

¹ Субстрат транспортеров OCT2 или MATE1 (Multidrug And Toxin Extrusion, транспортный белок множественной резистентности и выведения токсинов).

² Норэлгестромин является активным метаболитом норгестимата.

При одновременном применении с долутегравиром каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров тенофовира (субстрата транспортера органических анионов OAT1 и OAT3) и парааминогиппуровой кислоты (субстрата OAT1 и OAT3) не наблюдалось.

При одновременном применении с ламивудином каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров триметоприма/сульфаметоксазола не наблюдалось.

Таблица 4

Влияние одновременно применяемых ЛС на фармакокинетический профиль долутегравира

¹ Одновременное применение рифампина с долутегравиром в дозе 50 мг 2 раза/сут по сравнению с монотерапией долутегравиром в дозе 50 мг 2 раза/сут.

² Одновременное применение рифампина с долутегравиром в дозе 50 мг 2 раза/сут по сравнению с монотерапией долутегравиром в дозе 50 мг 1 раз/сут.

Таблица 5

Влияние сорбитола на фармакокинетический профиль ламивудина

¹ Одновременное применение с однократной дозой ламивудина 300 мг.

Каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров ламивудина при одновременном применении с триметопримом (ингибитором MATE1, MATE2-K и OCT2)/сульфаметоксазолом, интерфероном альфа или рибавирином не наблюдалось.

Исследования in vitro, в которых потенциал лекарственного взаимодействия не подвергался дальнейшей клинической оценке

Долутегравир. Долутегравир не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A. Долутегравир не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Долутегравир является субстратом УДФ-ГТ1A3 и УДФ-ГТ1A9. Долутегравир не ингибирует УДФ-ГТ1A1 и УДФ-ГТ2B7.

Долутегравир является субстратом BCRP и P-gp. Долутегравир не ингибирует P-gp, BCRP, транспортер, экскретирующий желчные кислоты, полипептидный переносчик органических анионов OATP1B1, OATP1B3, OCT1, белок множественной лекарственной резистентности MRP2 или MRP4. Долутегравир не является субстратом OATP1B1 или OATP1B3.

Ламивудин. Ламивудин является субстратом P-gp и BCRP. Ламивудин не ингибирует OATP1B1/3, BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OCT1, OCT2 или OCT3.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность

Долутегравир. Были проведены исследования канцерогенности долутегравира на мышах и крысах продолжительностью 2 года. Мышам вводили дозы до 500 мг/кг, а крысам — до 50 мг/кг. У мышей не наблюдалось какого-либо значимого увеличения частоты возникновения новообразований, связанных с применением долутегравира, при самых высоких исследуемых дозах, приводящих к показателям экспозиции AUC долутегравира приблизительно в 26 раз превышающим таковые у человека при рекомендуемой дозе. У крыс не наблюдалось какого-либо увеличения частоты возникновения новообразований, связанных с применением долутегравира, при самых высоких исследуемых дозах, приводящих к показателям экспозиции AUC долутегравира, приблизительно в 17 раз превышающим таковые у человека при рекомендуемой дозе.

Ламивудин. Долгосрочные исследования канцерогенности ламивудина на мышах и крысах не выявили доказательств канцерогенного потенциала при показателях экспозиции, в 12 раз (для мышей) и 57 раз (для крыс) превышающих таковые у человека при рекомендуемой дозе.

Мутагенность

Долутегравир. Долутегравир не продемонстрировал наличия генотоксического потенциала в тесте на выявление обратных бактериальных мутаций, в тесте на клетках лимфомы мышей или в микроядерном тесте на грызунах in vivo.

Ламивудин. Ламивудин продемонстрировал наличие мутагенного потенциала в тесте на клетках лимфомы мышей L5178Y и кластогенного потенциала в цитогенетическом анализе с использованием культивированных лимфоцитов человека. Ламивудин не продемонстрировал признаков мутагенного потенциала в анализе мутагенности микроорганизмов, в анализе трансформации (перерождения) клеток in vitro, в микроядерном тесте на крысах, в цитогенетическом анализе на клетках костного мозга крыс и в анализе внепланового синтеза ДНК в клетках печени крыс.

Нарушение фертильности. Долутегравир и ламивудин не оказывали влияния на фертильность самцов и самок крыс в дозах, приводящих к показателям экспозиции, приблизительно в 44 или 112 раз соответственно превышающим таковые у человека при рекомендуемой дозе.

Клинические исследования

Описание клинических исследований

Эффективность применения комбинации долутегравир + ламивудин подтверждена результатами 2 рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований GEMINI-1 (NCT02831673) и GEMINI-2 (NCT02831764), проведенных среди ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов без антиретровирусной терапии в анамнезе, а также результатами рандомизированного открытого контролируемого исследования TANGO (NCT03446573), проведенного среди ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов с вирусологической супрессией.

Результаты клинических исследований у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов без анамнеза антиретровирусной терапии

Идентичные по дизайну исследования GEMINI-1 и GEMINI-2 представляли собой рандомизированные многоцентровые исследования фазы 3 продолжительностью 148 нед, проводимые на параллельных группах для подтверждения не меньшей эффективности. В общей сложности в этих исследованиях приняли участие 1433 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациента без анамнеза антиретровирусной терапии. В исследование были включены пациенты с показателями РНК ВИЧ-1 в плазме крови от 1000 до ≤500000 копий/мл при скрининге и без признаков основных мутаций, связанных с резистентностью, или признаков инфекции вируса гепатита B. Пациенты были рандомизированы в отношении применения 2-компонентных режимов терапии: долутегравир (TIVICAY) в дозе 50 мг + ламивудин (EPIVIR) в дозе 300 мг со схемой приема 1 раз/сут или долутегравир (TIVICAY) в дозе 50 мг + комбинация тенофовира дизопроксила фумарат (TDF) + эмтрицитабин (FTC) (TRUVADA) в фиксированной дозе со схемой приема 1 раз/сут. Первичной конечной точкой эффективности в каждом исследовании GEMINI являлся процент рандомизированных и прошедших лечение пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме крови <50 копий/мл (алгоритм, который позволяет получить глобальное состояние распределенной системы в определенный момент времени (Snapshot) на 48-й нед.

На исходном уровне в анализе объединенных данных медиана возраста пациентов составляла 33 года; 15% пациентов было женского пола; 69% пациентов — европеоиды; 9% пациентов имели 3-ю стадию СПИДа, по данным Центра контроля заболеваемости (в США) (Center for Disease Control, CDC), медиана уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови составляла 4,4 log₁₀ копий/мл, 20% пациентов имели уровень РНК ВИЧ-1 >100000 копий/мл, медиана количества CD4+ клеток составляла 432 клетки/мм³, 8% пациентов имели количество CD4+ клеток ≤200 клеток/мм³; данные характеристики были сопоставимы между исследованиями и группами лечения в каждом исследовании.

Результаты анализа объединенных данных исследований GEMINI-1 и GEMINI-2 на 144-й нед (включая результаты по ключевым исходным ковариатам) приведены в таблице 6. Результаты анализа объединенных данных соответствуют результатам отдельных исследований, в которых вторичной конечной точкой являлась разница в проценте пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме крови <50 копий/мл на 144-й нед на основании алгоритма одномоментного анализа (Snapshot) для режима TIVICAY + EPIVIR по сравнению с режимом TIVICAY + TRUVADA. Процент пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме крови <50 копий/мл в группе, получавших режим терапии TIVICAY + EPIVIR по сравнению с режимом TIVICAY + TRUVADA, составлял 79% и 83% соответственно в исследовании GEMINI-1 и 84% в обеих группах лечения в исследовании GEMINI-2. Скорректированная разница составляла −3,6% (95% ДИ: −9,4; 2,1) для исследования GEMINI-1 и 0,0% (95% ДИ: −5,3; 5,3) для исследования GEMINI-2. На 144-й нед ни у одного пациента, отвечающего установленным протоколом критериям подтвержденного исчезновения вируса, не было каких-либо замен, возникших в ходе лечения, связанных с резистентностью к долутегравиру или НИОТ.

Таблица 6

Объединенные данные по вирусологическим исходам на 48-й и 144-й нед (алгоритм одномоментного анализа (Snapshot), полученные в ходе рандомизированного лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов без анамнеза антиретровирусной терапии, принимавших участие в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2

¹ Результаты анализа объединенных данных аналогичны результатам отдельных исследований, в которых первичная конечная точка (процент пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме крови <50 копий/мл на 48-й нед на основании алгоритма одномоментного анализа (Snapshot) для режима TIVICAY + EPIVIR по сравнению с режимом TIVICAY + TRUVADA) была достигнута. Скорректированная разница составляла −2,6% (95% ДИ: −6,7%; 1,5%) для исследования GEMINI-1 и −0,7% (95% ДИ: −4,3%; 2,9%) для исследования GEMINI-2.

² На основании результатов стратифицированного анализа Кохрана-Мантеля-Хензеля с поправкой на следующие исходные факторы стратификации: РНК ВИЧ-1 в плазме крови (≤100000 копий/мл по сравнению с >100000 копий/мл) и количество CD4+ клеток (≤200 клеток/мм³ по сравнению с >200 клеток/мм³). Анализ объединенных данных также был стратифицирован по исследованиям. Другие результаты одномоментного анализа (Snapshot) (РНК ВИЧ-1 ≥50 копий/мл и отсутствие вирусологических данных во временном окне визитов к врачу) были объединены в одну категорию для анализа.

Первичную конечную точку оценивали на 48-й нед, и частота вирусологического успеха составляла 91% в группе, получавшей режим терапии TIVICAY + EPIVIR, и 93% в группе, получавшей режим терапии TIVICAY + TRUVADA, при этом разница между группами лечения составляла −1,7% (95% ДИ: −4,4%; 1,1%) в анализе объединенных данных. Результаты анализа объединенных данных аналогичны результатам отдельных исследований, в которых была достигнута первичная конечная точка (процент пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме крови <50 копий/мл на 48-й нед на основании алгоритма одномоментного анализа (Snapshot) для режима TIVICAY + EPIVIR по сравнению с режимом TIVICAY + TRUVADA). Скорректированная разница составляла −2,6% (95% ДИ: −6,7%; 1,5%) для исследования GEMINI-1 и −0,7% (95% ДИ: −4,3%; 2,9%) для исследования GEMINI-2.

Скорректированное среднее изменение количества CD4+ клеток по сравнению с исходным уровнем на основании результатов анализа объединенных данных на 144-й нед составляло 302 клетки/мм³ для группы, получавшей режим терапии TIVICAY + EPIVIR, и 300 клеток/мм³ для группы, получавшей режим терапии TIVICAY + TRUVADA.

Результаты клинических исследований у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов с вирусологической супрессией, перешедших на терапию комбинацией долутегравир + ламивудин

Эффективность применения фиксированной комбинации ДВ (долутегравир + ламивудин) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и достигших вирусологической супрессии, подтверждается данными рандомизированного многоцентрового контролируемого открытого исследования фазы 3 продолжительностью 200 нед, проводимого на параллельных группах для подтверждения не меньшей эффективности (TANGO). В общей сложности в исследовании принял участие и получил лечение 741 ВИЧ-1-инфицированный взрослый пациент, находящийся на стабильном режиме супрессивной терапии TBR. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в отношении терапии комбинацией долутегравир + ламивудин 1 раз/сут или продолжения режима лечения TBR в течение 148 нед; на 148-й нед пациенты, рандомизированные в отношении продолжения режима лечения TBR, были переведены на терапию комбинацией долутегравир + ламивудин 1 раз/сут. Все пациенты находились под наблюдением до 200-й нед. Рандомизация была стратифицирована в зависимости от исходного класса третьего ЛС (ингибитор протеазы, INSTI или ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ). Первичной конечной точкой эффективности являлся процент пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≥50 копий/мл (отсутствие вирусологического ответа) на 48-й нед (алгоритм одномоментного анализа (Snapshot) с поправкой на фактор стратификации при рандомизации).

На исходном уровне медиана возраста пациентов составляла 39 лет; 8% пациентов были женского пола; 21% пациентов — не европеоидной расы; 5% пациентов относились к классу C СПИД, по данным Центра контроля заболеваемости (в США) (Center for Disease Control, CDC), а 98% пациентов имели количество CD4+ клеток на исходном уровне ≥200 клеток/мм³; данные характеристики были сопоставимы между группами лечения. У пациентов, получавших лечение комбинацией долутегравир + ламивудин или в режиме TBR, медиана продолжительности антиретровирусной терапии до наступления дня 1 исследования составляла 2,8 и 2,9 года соответственно. Большинство пациентов получали режим лечение TBR на основе ингибитора интегразы (78% и 80% пациентов, получавших лечение комбинацией долутегравир + ламивудин или в режиме TBR соответственно).

В первичном анализе данных за 48 нед у <1% пациентов в обеих группах на 48-й нед не было достаточного подавления вирусов (РНК ВИЧ-1 ≥50 копий/мл), по данным алгоритма одномоментного анализа (Snapshot). Исходя из 4% предела не меньшей эффективности, терапия комбинацией долутегравир + ламивудин была не менее эффективной по сравнению с режимом терапии TBR по результатам первичного анализа (процент пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≥50 копий/мл), поскольку верхняя граница 95 ДИ (−1,2%; 0,7%) для скорректированной разницы между группами лечения составляла менее 4%.

На 144-й нед процент пациентов с РНК ВИЧ-1 ≥50 копий/мл (одномоментный анализ (Snapshot) составлял 0,3% и 1,3% в группах лечения комбинацией долутегравир + ламивудин или в режиме TBR соответственно (см. таблицу 7).

Таблица 7

Вирусологические уровни на 48-й и 144-й нед, наблюдавшиеся в ходе рандомизированного лечения в рамках исследования TANGO у пациентов с вирусологической супрессией, перешедших на терапию комбинацией долутегравир + ламивудин

TBR — режим лечения на основе тенофовира алафенамида.

¹ Исходя из 4% предела не меньшей эффективности, терапия комбинацией долутегравир + ламивудин была не менее эффективной по сравнению с режимом терапии TBR по результатам первичного анализа на 48-й нед (процент пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≥50 копий/мл), поскольку верхняя граница 95% ДИ (−1,2%; 0,7%) для скорректированной разницы между группами лечения составляла менее 4%.

² На основании результатов стратифицированного анализа Кохрана-Мантеля-Хензеля с поправкой на исходный класс третьего ЛС (ингибитор протеазы, INSTI или ННИОТ). Другие результаты одномоментного анализа (Snapshot) (РНК ВИЧ-1 ≥50 копий/мл и отсутствие вирусологических данных во временном окне визитов к врачу) были объединены в одну категорию для анализа, а пациенты, у которых отсутствовали вирусологические данные на 144-й нед, считались имеющими вирусологический ответ (<50 копий/мл).

³ На 144-й нед во вторичном анализе (процент пациентов, достигших уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови <50 копий/мл) скорректированная разница между группами лечения составляла 4,2% (95% ДИ: −1,1%; 9,5%).

⁴ У 5 и 2 пациентов в группах терапии комбинацией долутегравир + ламивудин и в режиме TBR соответственно, отсутствовали данные одномоментного анализа (Snapshot) на 144-й нед из-за COVID-19.

В исследовании TANGO исходы лечения в разных группах были сопоставимы по фактору стратификации, ЛС базового третьего класса (ингибитор протеазы, INSTI или ННИОТ), а также в подгруппах по возрасту, полу, расовой принадлежности, количеству клеток CD4+ на исходном уровне, стадии заболевания, по данным Центра контроля заболеваемости в США (CDC), и географическому региону. Медиана изменения количества CD4+ Т-клеток по сравнению с исходным уровнем на 144-й нед составляла 36,0 клеток/мм³ в группе, получающей терапию комбинацией долутегравир + ламивудин, и 35,0 клеток/мм³ в группе, получающей режим терапии TBR.

Комбинация долутегравир + ламивудин показана в качестве комплексного режима для лечения ВИЧ-1-инфекции у взрослых пациентов с отсутствием в анамнезе антиретровирусной терапии или для замены текущего режима антиретровирусной терапии у пациентов с подавленной вирусологической активностью (РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл), находящихся на стабильном режиме антиретровирусной терапии, при отсутствии в анамнезе неэффективности лечения и известных замен, связанных с резистентностью к отдельным компонентам комбинации ДВ.

Комбинация долутегравир + ламивудин противопоказана пациентам:

- с предшествующей реакцией гиперчувствительности на долутегравир (см. «Меры предосторожности») или ламивудин;

- принимающим дофетилид в связи с возможностью повышения концентрации дофетилида в плазме крови и риска развития тяжелых и/или угрожающих жизни побочных эффектов.

Беременность

Реестр воздействия на беременных. Существует реестр воздействия на беременных, в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, подвергавшихся воздействию комбинации долутегравир + ламивудин во время беременности.

Обзор рисков

Согласно данным продолжающегося на текущий момент времени наблюдательного исследования за исходами родов был выявлен повышенный риск развития дефектов нервной трубки при применении долутегравира, входящего в состав комбинации, в период зачатия. Поскольку дефекты, связанные с закрытием нервной трубки, возникают в период с момента зачатия до первых 6 нед беременности, эмбрионы, подвергающиеся воздействию долутегравира в этот период (с момента зачатия до первых 6 нед беременности), подвергаются потенциальному риску.

Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая тех, кто активно пытается забеременеть, о потенциальном риске развития дефектов нервной трубки у плода при применении комбинации долутегравир + ламивудин. Следует оценить потенциальные риски и преимущества терапии комбинацией и обсудить их с пациенткой, чтобы определить, следует ли рассмотреть возможность проведения альтернативного лечения в период зачатия и в течение I триместра беременности или, если беременность подтверждена, в I триместре. При оценке соотношения польза/риск необходимо учитывать такие факторы, как возможность перехода на другой режим антиретровирусной терапии, переносимость, способность поддерживать вирусную супрессию и риск передачи ВИЧ-1 ребенку по сравнению с риском развития дефектов нервной трубки, связанных с внутриутробным воздействием долутегравира в критические периоды развития плода (см. «Меры предосторожности»).

Имеющихся данных о применении комбинации долутегравир + ламивудин во время беременности недостаточно для того, чтобы однозначно оценить связанный с ее применением риск врожденных пороков развития и невынашивания беременности. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

В исследованиях репродуктивной функции на животных не наблюдалось каких-либо признаков неблагоприятных исходов развития при применении долутегравира при показателях системной экспозиции (AUC), менее чем у человека (для кроликов) и в 50 раз (для крыс) превышающих таковые у человека при рекомендуемой дозе (см. Данные, полученные на животных). Пероральное введение ламивудина беременным кроликам в период органогенеза приводило к эмбриолетальности при показателях системной экспозиции (AUC), сходных с таковыми у человека при рекомендуемой дозе; однако, при пероральном введении ламивудина беременным крысам в период органогенеза при показателях концентрации в плазме крови (C_max), в 35 раз превышающих таковые у человека при рекомендуемой дозе, каких-либо нежелательных последствий для развития не наблюдалось (см. Данные, полученные на животных).

Данные, полученные у человека

Долутегравир. В ходе наблюдательного исследования за исходами родов, проводимого на территории Ботсваны, сообщалось о 7 случаях развития дефектов нервной трубки из 3591 роды (0,19%) у женщин, которые в период зачатия принимали ЛС, содержащие долутегравир. Для сравнения, показатели частоты развития дефектов нервной трубки составляли 0,11% (21/19361 роды) в группе пациенток, не принимавших долутегравир, и 0,07% (87/119630 родов) в группе неинфицированных ВИЧ пациенток. 7 случаев, о которых сообщалось при применении долутегравира, включали 3 случая развития миеломенингоцеле, 2 случая — энцефалоцеле и по 1 случаю — анэнцефалии и инэнцефалии. В том же исследовании не было выявлено повышенного риска развития дефектов нервной трубки у женщин, которые начали принимать долутегравир во время беременности. Развитие дефектов нервной трубки было выявлено у 2 младенцев из 4448 (0,04%), чьи матери начали принимать долутегравир во время беременности, по сравнению с 5 младенцами из 6748 (0,07%), чьи матери начали принимать во время беременности ЛС, не содержащие долутегравир. Данные о риске развития дефектов нервной трубки в зависимости от группы лечения были основаны на результатах промежуточного анализа, проведенного в рамках продолжающегося на текущий момент времени наблюдательного исследования на территории Ботсваны. Неизвестно, были ли исходные характеристики сбалансированы между исследуемыми группами лечения. Наблюдаемые тенденции взаимосвязи могут изменяться по мере накопления данных.

Проанализированных на сегодняшний день данных из других источников, включая Реестр по применению антиретровирусных ЛС во время беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR), клинические исследования и данные пострегистрационного периода применения, недостаточно для принятия окончательного решения по вопросу риска развития дефектов нервной трубки при применении долутегравира.

Приведенные выше данные наблюдательного исследования за исходами родов и данные пострегистрационного периода применения о более чем 1000 исходов беременности среди женщин, подвергавшихся воздействию долутегравира во II и III триместрах беременности, свидетельствуют об отсутствии доказательств повышенного риска неблагоприятных исходов родов.

На основании данных проспективных отчетов Реестра по применению антиретровирусных ЛС во время беременности о 842 случаях воздействия долутегравира во время беременности, завершившихся рождением живых детей (включая 512 случаев воздействия в I триместре), частота возникновения пороков развития у живорожденных составляла 3,3% (95% ДИ: от 1,9% до 5,3%) после применения режимов, содержащих долутегравир, в I триместре и 4,8% (95% ДИ: от 2,8% до 7,8%) после применения режимов, содержащих долутегравир, во II/III триместре. В контрольной популяции населения США, включенной в Программу врожденных пороков развития города Атланта (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program, MACDP), фоновая частота врожденных пороков развития составляла 2,7%.

Было показано, что долутегравир проникает через плаценту. В ходе клинического исследования, проводимого в Уганде и Южной Африке, у женщин, принимавших долутегравир в дозе 50 мг 1 раз/сут в последнем триместре беременности, отношение медианных значений концентрации долутегравира в пуповинной крови плода к концентрации в периферической плазме крови матери составляло 1,21 (диапазон: 0,51–2,11) (n=15).

Ламивудин. На основании данных проспективных отчетов Реестра по применению антиретровирусных ЛС во время беременности о воздействии ламивудина во время беременности, закончившихся рождением живых детей (включая более 5300 случаев воздействия в I триместре и более 7400 случаев воздействия во II/III триместре), не было выявлено разницы между показателями общего риска врожденных пороков развития при применении ламивудина по сравнению с показателями фоновой частоты врожденных пороков развития 2,7% в контрольной популяции населения США, включенной в MACDP (Программу врожденных пороков развития города Атланта). Частота возникновения пороков развития у живорожденных составляла 3,1% (95% ДИ: 2,7%–3,6%) после применения режимов, содержащих ламивудин, в I триместре и 2,9% (95% ДИ: 2,5%–3,3%) после применения режимов, содержащих ламивудин, во II/III триместре.

Фармакокинетический профиль ламивудина изучали у беременных женщин в ходе 2 клинических исследований, проведенных в Южной Африке. В ходе исследований фармакокинетические параметры оценивали у 16 женщин на 36-й нед беременности, принимавших ламивудин в дозе 150 мг 2 раза/сут в комбинации с зидовудином, 10 женщин на 38-й нед беременности, принимавших ламивудин в дозе 150 мг 2 раза/сут в комбинации с зидовудином, и 10 женщин на 38-й нед беременности, принимавших ламивудин в дозе 300 мг 2 раза/сут в качестве монотерапии (без других антиретровирусных ЛС). Дизайн данных исследований не был разработан и не обладал достаточной мощностью для получения информации об эффективности. Показатели концентрации ламивудина в образцах сыворотки крови матери, новорожденного и пуповинной крови были в целом сопоставимы. В подгруппе пациенток после естественного разрыва плодного пузыря были собраны образцы амниотической жидкости, анализ которых подтвердил, что ламивудин проникает через плаценту у человека. На основании ограниченных данных, полученных в процессе родоразрешения, медиана концентрации ламивудина в амниотической жидкости была в 3,9 раза (диапазон: от 1,2 до 12,8 раза) выше по сравнению с таковой для сопряженной концентрации в сыворотке крови матери (n=8).

Данные, полученные на животных

Долутегравир. Долутегравир перорально вводили беременным крысам и кроликам (в дозах до 1000 мг/кг/сут) в период с 6-го по 17-й день и с 6-го по 18-й день беременности соответственно, а также крысам в период с 6-го дня беременности по 20-й день лактации/послеродового периода. Какого-либо нежелательного воздействия на эмбриофетальное (у крыс и кроликов) или пре-/постнатальное (у крыс) развитие не наблюдалось вплоть до самой высокой исследуемой дозы. Во время органогенеза показатели системной экспозиции (AUC) долутегравира у кроликов были ниже, а у крыс приблизительно в 50 раз выше по сравнению с таковыми у человека при рекомендуемой дозе. В ходе исследования пре-/постнатального развития у крыс наблюдалось снижение массы тела развивающегося потомства в период лактации при токсической дозе для самок (приблизительно в 50 раз превышающей показатели экспозиции у человека при рекомендуемой дозе).

Ламивудин. Ламивудин перорально вводили беременным крысам (в дозах 90, 600 и 4000 мг/кг/сут) и кроликам (в дозах 90, 300 и 1000 мг/кг/сут и 15, 40 и 90 мг/кг/сут) во время органогенеза (в период с 7-го по 16-й день (у крыс) и с 8-го по 20-й день беременности (у кроликов). У крыс и кроликов не наблюдалось каких-либо признаков пороков развития плода, вызванных ламивудином, при дозах, обеспечивающих достижение показателей C_max в плазме крови, приблизительно в 35 раз превышающих экспозицию у человека при рекомендуемой дозе. Доказательства ранней эмбриолетальности были получены у кроликов при показателях системной экспозиции (AUC), сходных с таковыми, наблюдавшимися у человека, но каких-либо признаков данного эффекта не наблюдалось у крыс при показателях C_max в плазме крови, в 35 раз превышающих экспозицию у человека при рекомендуемой дозе. Исследования на беременных крысах показали, что ламивудин проникает в плод через плаценту. В ходе исследования фертильности/пре- и постнатального развития у крыс ламивудин вводили перорально в дозах 180, 900 и 4000 мг/кг/сут (с момента времени до спаривания до 20-го дня постнатального периода). Согласно результатам исследования, введение ламивудина самкам не оказывало влияния на развитие потомства, включая фертильность и показатели репродуктивной функции.

Период лактации

Обзор рисков. Центры контроля и профилактики заболеваний (в США) рекомендуют ВИЧ-1-инфицированным матерям отказаться от грудного вскармливания, чтобы избежать риска постнатальной передачи ВИЧ-1-инфекции ребенку.

Долутегравир и ламивудин присутствуют в грудном молоке у женщин. Информация о влиянии комбинации долутегравир + ламивудин или ее компонентов на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока отсутствует.

В связи с возможностью (1) передачи ВИЧ-1 (у ВИЧ-отрицательных младенцев), (2) развития вирусной резистентности (у ВИЧ-положительных младенцев) и (3) возникновения побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, аналогичных наблюдаемым у взрослых пациентов, женщинам следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания во время терапии комбинации долутегравир + ламивудин.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

У пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, принимающих комбинацию долутегравир + ламивудин, которые активно пытаются забеременеть или если беременность подтверждена, то в I триместре, следует оценить потенциальные риски и преимущества продолжения терапии комбинированным ЛС и обсудить их с пациенткой, чтобы определить, следует ли рассмотреть возможность проведения альтернативного лечения.

Диагностика беременности. До начала терапии комбинацией долутегравир + ламивудин женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.

Контрацепция. Пациентам с сохраненным репродуктивным потенциалом, принимающим комбинацию долутегравир + ламивудин, следует рекомендовать постоянно использовать надежные методы контрацепции.

Следующие побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- пациенты с коинфекцией ВИЧ-1 и вирусом гепатита B;

- реакции гиперчувствительности;

- гепатотоксичность;

- лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом;

- синдром восстановления иммунитета.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Данные клинических исследований у взрослых пациентов без анамнеза антиретровирусной терапии. Оценка безопасности применения комбинации долутегравир + ламивудин у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов без анамнеза антиретровирусной терапии и с вирусной нагрузкой РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≤500000 копий/мл по результатам скринингового визита, основана на результатах объединенного анализа данных 144-й нед, полученных в ходе 2 идентичных многоцентровых двойных слепых контролируемых исследований GEMINI-1 и GEMINI-2. В общей сложности 1433 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациента без анамнеза антиретровирусной терапии получали либо терапию долутегравиром (TIVICAY) в дозе 50 мг одновременно с ламивудином (EPIVIR) в дозе 300 мг со схемой приема 1 раз/сут в качестве полного режима лечения, либо терапию долутегравиром (TIVICAY) в дозе 50 мг одновременно с фиксированной дозой комбинированного ЛС (TRUVADA), содержащего тенофовира дизопроксила фумарат (TDF)/эмтрицитабин (FTC), со схемой приема 1 раз/сут.

Частота побочных эффектов, возникновение которых приводило к прекращению терапии, в анализе объединенных данных составляла 4% среди пациентов, получавших режим терапии TIVICAY + EPIVIR, и 5% среди пациентов, получавших режим терапии TIVICAY + TRUVADA. Наиболее часто возникающими побочными эффектами, которые приводили к прекращению терапии, были психические расстройства: у 2% пациентов, получавших режим терапии TIVICAY + EPIVIR, и у 1% пациентов, получавших режим терапии TIVICAY + TRUVADA.

Побочные эффекты (любой степени тяжести), наблюдавшиеся по крайней мере у 2% пациентов в любой из групп лечения в анализе объединенных данных исследований GEMINI-1 и GEMINI-2 на 144-й нед, перечислены в таблице 8.

Профиль побочных эффектов, наблюдавшихся при режиме терапии TIVICAY + EPIVIR в ходе анализа объединенных данных исследований GEMINI-1 и GEMINI-2 на 144-й нед, в целом соответствовал профилям побочных эффектов и степеням тяжести, полученным для отдельных компонентов при их применении с другими антиретровирусными ЛС.

Таблица 8

Побочные эффекты (любой степени тяжести), наблюдавшиеся у ≥2% пациентов без анамнеза антиретровирусной терапии в любой их групп лечения в ходе исследований GEMINI-1 и GEMINI-2 (анализ объединенных данных на 144-й нед)

¹ Повышенная утомляемость: включает повышенную утомляемость, астению и чувство общего недомогания.

Побочные эффекты не менее степени 2, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, получавших режим терапии TIVICAY + EPIVIR, включали головную боль, беспокойство, суицидальные мысли и бессонницу (все по 1%).

Менее часто возникающие побочные эффекты. Следующие побочные эффекты (любой степени тяжести) наблюдались у <2% пациентов, получавших комбинацию долутегравир + ламивудин, или были получены в ходе исследований, описанных в инструкции по медицинскому применению отдельных компонентов — долутегравира (TIVICAY) и ламивудина (EPIVIR). Некоторые побочные эффекты были включены из-за их серьезности и на основании оценки потенциальной причинно-следственной связи.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны ЖКТ: дискомфорт в животе, абдоминальная боль, метеоризм, боль в верхнем отделе живота, рвота.

Общие нарушения: повышение температуры тела.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, синдром восстановления иммунитета.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миозит.

Со стороны нервной системы: сонливость.

Со стороны психики: необычные сновидения, депрессия. Суицидальные мысли и поведение, попытки суицида или завершенное самоубийство; такие побочные эффекты наблюдались в основном у пациентов с анамнезом предсуществующей депрессии или других психических заболеваний.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, кожная сыпь.

Данные клинических исследований у взрослых пациентов с вирусологической супрессией. Оценка безопасности применения комбинации долутегравир + ламивудин у взрослых пациентов с вирусологической супрессией основана на данных за 144-ю нед, полученных от 740 пациентов в ходе рандомизированного многоцентрового открытого контролируемого исследования доказательства не меньшей эффективности на параллельных группах (TANGO). Пациенты, получавшие стабильный режим супрессивной терапии TBR на основе тенофовира алафенамида, были рандомизированы в отношении терапии комбинацией долутегравир + ламивудин 1 раз/сут или продолжения режима терапии TBR в течение 148 нед; на 148-й нед пациенты, рандомизированные на продолжение режима терапии TBR, были переведены на терапию комбинацией долутегравир + ламивудин 1 раз/сут. Все пациенты находились под наблюдением до 200-й нед. В целом профиль безопасности применения комбинации долутегравир + ламивудин у взрослых пациентов с вирусологической супрессией в ходе исследования TANGO был сопоставим с профилем безопасности применения комбинации ЛС долутегравира (TIVICAY) и ламивудина (EPIVIR) у пациентов без анамнеза антиретровирусной терапии в ходе исследований GEMINI (см. Клинические исследования). Побочные эффекты, наблюдавшиеся по крайней мере у 2% пациентов, получавших терапию комбинацией долутегравир + ламивудин в ходе исследования TANGO, были связаны с увеличением массы тела (3%) и бессонницей (2%).

Отклонения от нормы лабораторных показателей. Отдельные лабораторные показатели с отклонениями от нормы, по которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем и которые представляли собой наибольшую степень токсичности, приведены в таблице 9. Показатели среднего изменения по сравнению с исходным уровнем для отдельных параметров липидного обмена приведены в таблице 10.

Таблица 9

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей (степень 2–4; анализ объединенных данных на 144-й нед) в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2

Таблица 10

Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем показателей липидов натощак (анализ объединенных данных 144-й нед¹) в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2

¹ Пациенты, принимавшие гиполипидемические ЛС на исходном уровне, были исключены (режим TIVICAY + EPIVIR, n=30; режим TIVICAY + TRUVADA, n=23). Последнее доступное значение параметров липидов натощак, полученное во время терапии, до начала приема гиполипидемического ЛС, было получено в месте определения значений после начала приема гиполипидемического ЛС. В общей сложности 51 и 28 пациентов, получавших режимы терапии TIVICAY + EPIVIR и TIVICAY + TRUVADA соответственно, начали прием гиполипидемического ЛС после начала базовой терапии.

Изменения креатинина сыворотки крови. Было показано, что долутегравир повышает уровень креатинина в сыворотке крови вследствие ингибирования канальцевой секреции креатинина без влияния на гломерулярную функцию почек (см. «Фармакология»). Повышение уровня креатинина в сыворотке крови произошло в течение первых 4 нед терапии в обеих группах лечения и оставалось стабильным на протяжении 144 нед. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составляло 0,144 мг/дл и 0,176 мг/дл после 144 нед терапии в режимах TIVICAY + EPIVIR и TIVICAY + TRUVADA соответственно. Данные изменения не считаются клинически значимыми.

Данные пострегистрационного периода

В ходе пострегистрационного периода применения были выявлены следующие побочные эффекты у пациентов, получавших терапию в режимах, содержащих долутегравир или ламивудин. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

Организм в целом: перераспределение/накопление жира в организме.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: гипергликемия.

Общие нарушения: слабость.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия (включая истинную эритроцитарную аплазию и тяжелые анемии, прогрессирующие на фоне терапии).

Со стороны печени и поджелудочной железы: лактат-ацидоз и стеатоз печени (см. «Меры предосторожности»), панкреатит, обострение вируса гепатита B после лечения (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: острая печеночная недостаточность, гепатотоксичность.

Реакции гиперчувствительности: анафилаксия, крапивница.

Лабораторные и инструментальные данные: увеличение массы тела.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, повышение активности КФК, мышечная слабость, миалгия, рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: парестезия, периферическая нейропатия.

Со стороны кожи: алопеция.

Одновременное применение с другими антиретровирусными ЛС

Комбинация долутегравир + ламивудин является комплексным режимом лечения ВИЧ-1-инфекции, поэтому одновременное применение других антиретровирусных ЛС для лечения ВИЧ-1-инфекции не рекомендуется. Информация о потенциальных лекарственных взаимодействиях с другими антиретровирусными ЛС не предоставлена (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности», «Фармакология»).

Возможное влияние комбинации долутегравир + ламивудин на другие ЛС

Долутегравир, входящий в состав комбинации, ингибирует почечные транспортеры органических катионов OCT2 и транспортеры множественной резистентности и выведения токсинов MATE1; таким образом, долутегравир может повышать концентрации в плазме крови ЛС, выводящихся посредством OCT2 или MATE1, таких как дофетилид, дальфампридин и метформин (см. «Противопоказания», «Фармакология»).

Возможное влияние других ЛС на компоненты, входящие в состав комбинации долутегравир + ламивудин

Долутегравир метаболизируется при участии УДФ-ГТ1A1 с некоторым участием цитохрома P450 (CYP3A). Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1A3, УДФ-ГТ1A9, белка BCRP и P-gp in vitro. ЛС, индуцирующие эти ферменты и транспортеры, могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать терапевтический эффект комбинации долутегравир + ламивудин (см. «Фармакология»). Одновременное применение комбинации долутегравир + ламивудин и других ЛС, ингибирующих эти ферменты, может привести к повышению концентрации долутегравира в плазме крови.

Одновременное применение долутегравира с ЛС, содержащими поливалентные катионы, может привести к снижению всасывания долутегравира (см. «Фармакология»).

Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия

Исследования лекарственного взаимодействия с комбинацией долутегравир + ламивудин не проводились. Описанные лекарственные взаимодействия основаны на исследованиях, проведенных с долутегравиром или ламивудином, применяемых в качестве монотерапии (см. «Фармакология»). Информация о потенциальных лекарственных взаимодействиях с комбинацией долутегравир + ламивудин представлена в таблице 11. Данные рекомендации основаны либо на результатах исследований лекарственного взаимодействия, либо на прогнозируемых взаимодействиях в связи с предполагаемой величиной взаимодействия и возможностью возникновения серьезных побочных эффектов или потери эффективности (см. «Противопоказания», «Фармакология»).

Таблица 11

Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия для комбинации долутегравир + ламивудин: на основании исследований лекарственного взаимодействия или прогнозируемых взаимодействий может быть рекомендовано изменение дозы

Примечание: ^ = повышение; v = снижение.

¹ Для определения величины взаимодействия см. «Фармакология», таблицы 3, 4 и 5.

Специфического лечения передозировки комбинации долутегравир + ламивудин не существует. В случае передозировки необходимо наблюдать пациентов и при необходимости проводить стандартную поддерживающую терапию.

Долутегравир

Поскольку долутегравир имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, маловероятно, что его в значимых количествах можно будет вывести из организма посредством диализа.

Ламивудин

Поскольку при проведении сеанса (4-часового) гемодиализа, непрерывного амбулаторного перитонеального диализа и автоматизированного перитонеального диализа было выведено незначительное количество ламивудина, неизвестно, обеспечит ли проведение непрерывного гемодиализа клиническую пользу в случае передозировки ламивудина.

Перорально.

Комбинация ДВ (в виде таблеток) содержит 50 мг долутегравира и 300 мг ламивудина.

Рекомендуемая доза комбинированного ЛС для взрослых пациентов составляет 1 таблетку, принимаемую перорально, независимо от приема пищи (см. «Фармакология»).

Пациенты с коинфекцией ВИЧ-1 и вируса гепатита B: возникновение резистентного к ламивудину вируса гепатита B и риск обострения вируса гепатита B после лечения

Все ВИЧ-1-инфицированные пациенты должны быть обследованы на наличие вируса гепатита B до или в начале терапии комбинацией долутегравир + ламивудин.

Возникновение резистентного к ламивудину вируса гепатита B. Безопасность и эффективность применения ламивудина для лечения хронического вируса гепатита B у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и вируса гепатита B, не установлены. Сообщалось о случаях возникновения мутаций вируса гепатита B, связанных с резистентностью к ламивудину, у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших режимы антиретровирусной терапии, содержащие ламивудин, при наличии сопутствующей инфекции вируса гепатита B. Если принято решение о назначении комбинации долутегравир + ламивудин пациентам с коинфекцией ВИЧ-1 и вируса гепатита B, необходимо рассмотреть возможность проведения дополнительного лечения хронического вируса гепатита B; в противном случае следует рассмотреть альтернативную схему лечения.

Тяжелые обострения вируса гепатита B у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и вируса гепатита B. Сообщалось о случаях тяжелого обострениях вируса гепатита B у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и вируса гепатита B, которые прекратили терапию ЛС, содержащими ламивудин; такие обострения могут возникать и при прекращении приема комбинации долутегравир + ламивудин. Пациенты с коинфекцией ВИЧ-1 и вируса гепатита B, прекратившие терапию комбинацией, должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в течение по крайней мере нескольких месяцев после прекращения терапии. При необходимости может быть оправдано начало противовирусной терапии гепатита B, особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности.

Реакции гиперчувствительности

При применении долутегравира, входящего в состав комбинации долутегравир + ламивудин, сообщалось о реакциях гиперчувствительности, которые характеризовались кожной сыпью, системными проявлениями, а иногда и нарушениями функций органов, включая поражение печени. Такие явления наблюдались у <1% пациентов, получавших терапию долутегравиром в ходе клинических исследований фазы 3.

При появлении признаков или симптомов реакций гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сильную кожную сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением температуры тела, состояние общего недомогания, повышенную утомляемость, боли в мышцах или суставах, образование волдырей или шелушение кожи, образование волдырей или поражение полости рта, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек, затрудненное дыхание) терапию комбинацией долутегравир + ламивудин следует незамедлительно прекратить. Необходимо контролировать клиническое состояние, включая активность аминотрансфераз печени, и проводить соответствующую терапию. Задержка прекращения лечения комбинацией долутегравир + ламивудин или другими, вызывающими подозрения ЛС, после возникновения реакции гиперчувствительности может привести к развитию опасной для жизни реакции (см. «Противопоказания»).

Гепатотоксичность

Сообщалось о возникновении побочных эффектов со стороны печени у пациентов, получавших содержащую долутегравир терапию (см. «Побочные действия»). Пациенты с гепатитом B или C в качестве основного заболевания могут подвергаться повышенному риску обострения заболевания или возникновения повышенной активности трансаминаз при применении комбинации долутегравир + ламивудин (см. «Побочные действия»). В некоторых случаях повышение активности трансаминаз соответствовало синдрому восстановления иммунитета или реактивации вируса гепатита B, особенно в условиях отмены противовирусной терапии. О случаях развития гепатотоксичности, включая повышение биохимических показателей функции печени в сыворотке крови, гепатит и острую печеночную недостаточность, также сообщалось у пациентов, получавших режимы лечения, содержащие долутегравир, у которых отсутствовали предсуществующие заболевания печени или другие идентифицируемые факторы риска. При применении комбинированного ЛС, содержащего абакавир + долутегравир + ламивудин (TRIUMEQ) сообщалось о случаях развития лекарственноиндуцированного поражения печени, которое приводило к трансплантации печени. Рекомендуется наблюдение пациентов на предмет возникновения гепатотоксичности.

Токсичность для эмбриона/плода

Проводимое в настоящее время наблюдательное исследование показало наличие взаимосвязи между долутегравиром и повышенным риском развития дефектов нервной трубки при применении долутегравира в период зачатия и на ранних сроках беременности. Поскольку существует ограниченное понимание связи зарегистрированных типов дефектов нервной трубки с применением долутегравира, следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая тех, кто активно пытается забеременеть, о потенциальном повышенном риске развития дефектов нервной трубки у плода при применении комбинации долутегравир + ламивудин. Следует оценить возможные риски и преимущества терапии комбинированным ЛС и обсудить их с пациенткой, чтобы определить, следует ли рассмотреть возможность проведения альтернативного лечения в период зачатия и в течение I триместра беременности или, если беременность подтверждена, в I триместре (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Перед началом терапии комбинацией долутегравир + ламивудин женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется провести тест на наличие беременности.

Пациентам с сохраненным репродуктивным потенциалом, принимающим комбинацию долутегравир + ламивудин, следует рекомендовать постоянно использовать надежные методы контрацепции (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Может быть рассмотрена возможность применения комбинации долутегравир + ламивудин во II и III триместрах беременности, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для беременной женщины и плода.

Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом

При применении аналогов нуклеозидов, включая ламивудин (компонент фиксированной комбинации ДВ), сообщалось о случаях возникновения лактат-ацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, в т.ч. с летальным исходом. Большинство таких случаев происходило у женщин. Женский пол и ожирение могут являться факторами риска развития лактат-ацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом у пациентов, получающих терапию антиретровирусными аналогами нуклеозидов. Следует осуществлять тщательный контроль состояния при назначении комбинации долутегравир + ламивудин любому пациенту с известными факторами риска развития заболеваний печени. Терапию комбинацией долутегравир + ламивудин следует временно прекратить у любого пациента, у которого наблюдаются клинические или лабораторные признаки, указывающие на лактат-ацидоз или резко выраженную гепатотоксичность, которая может включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии заметного повышения активности трансаминаз.

Риск возникновения побочных эффектов или потери вирусологического ответа по причине лекарственного взаимодействия

Одновременное применение комбинации долутегравир + ламивудин с другими ЛС может привести к известным или потенциально значимым лекарственным взаимодействиям, некоторые из которых могут привести:

- к потере терапевтического эффекта комбинации и возможному развитию резистентности;

- вероятности возникновения клинически значимые побочных эффектов в результате более сильного воздействия одновременно назначаемых ЛС.

Меры по предотвращению или устранению таких потенциально значимых и известных лекарственных взаимодействий, включая рекомендации по дозированию, см. в таблице 11. Следует рассмотреть возможность лекарственного взаимодействия до начала и во время терапии комбинацией долутегравир + ламивудин, проанализировать сопутствующие ЛС во время терапии комбинацией и контролировать проявления побочных эффектов, связанных с применением сопутствующих ЛС.

Синдром восстановления иммунитета

Сообщалось о случаях развития синдрома восстановления иммунитета у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая комбинацию долутегравир + ламивудин. На начальном этапе комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов, у которых наблюдается ответ иммунной системы, может развиться воспалительная реакция на вялотекущие или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция, вызванная Mycobacterium avium, ЦМВ, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.

Сообщалось, что аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также возникают в условиях восстановления иммунитета; однако время до начала развития заболевания более вариабельно и может наспупить через много месяцев после начала терапии.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения комбинации долутегравир + ламивудин у детей не установлены.

Пожилой возраст. Клинические исследования комбинации долутегравир + ламивудин не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от таковой у более молодых пациентов. В целом следует соблюдать осторожность при назначении комбинации пациентам пожилого возраста, учитывая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или терапию другими ЛС (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность. Применение комбинации долутегравир + ламивудин не рекомендуется у пациентов с Cl креатинина <30 мл/мин, поскольку в ее состав входят ДВ с фиксированной дозой и, следовательно, провести коррекцию дозы отдельных компонентов не представляется возможным. Если у пациентов с Cl креатинина <30 мл/мин требуется снижение дозы ламивудина, входящего в состав комбинации, то следует перейти на терапию отдельными ЛС.

У пациентов с Cl креатинина от 30 до 49 мл/мин, принимающих комбинацию долутегравир + ламивудин, показатели экспозиции ламивудина (AUC) могут быть в 1,6–3,3 раза выше по сравнению с таковыми у пациентов с Cl креатинина ≥50 мл/мин. Данные по безопасности рандомизированных контролируемых исследований по сравнению применения комбинации долутегравир + ламивудин с применением отдельных компонентов у пациентов с Cl креатинина 30–49 мл/мин, получавших ламивудин с коррекцией дозы, отсутствуют. В первоначальных регистрационных исследованиях применения ламивудина в комбинации с зидовудином более высокие показатели экспозиции ламивудина были связаны с более высокими показателями гематологической токсичности (нейтропения и анемия), хотя окончательное прекращение терапии в связи с развитием нейтропении или анемии произошло у <1% пациентов (для каждого побочного эффекта). Пациентов с устойчивыми показателями Cl креатинина от 30 до 49 мл/мин, принимающих комбинацию долутегравир + ламивудин, необходимо наблюдать на предмет развития гематологической токсичности. При развитии нового эпизода или обострении уже имеющейся нейтропении или анемии рекомендуется коррекция дозы ламивудина в соответствии с информацией о назначении ламивудина. Если показана коррекция дозы ламивудина, терапию комбинацией долутегравир + ламивудин следует отменить и использовать отдельные ЛС для построения схемы лечения.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней (класс A или B по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести коррекции дозы комбинации долутегравир + ламивудин не требуется.

Применение долутегравира у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести не изучалось, поэтому применение комбинации долутегравир + ламивудин у таких пациентов не рекомендуется.

rxlist.com, 2025.