Диазоксид (Diazoxydum) описание

• Структурная формула
• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Диазоксид
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Диазоксид
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Диазоксид
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Диазоксид

Диазоксид — недиуретическое производное бензотиадиазина, принимаемое внутрь для лечения симптоматической гипогликемии.

Молекулярная масса составляет 230,7 Да. Диазоксид представляет собой белый порошок, практически нерастворимый или труднорастворимый в воде.

При приеме внутрь диазоксид вызывает быстрое дозозависимое повышение уровня глюкозы в крови, что обусловлено в первую очередь подавлением секреции инсулина поджелудочной железой, а также внепанкреатическим действием.

Гипергликемический эффект наступает в течение 1 ч и, как правило, сохраняется не более 8 ч при нормальной функции почек.

Диазоксид снижает выведение натрия и воды, что приводит к задержке жидкости, которая может иметь клиническое значение.

Гипотензивное действие диазоксида при пероральном применении обычно выражено слабо и отличается от действия диазоксида при в/в введении (см. «Побочные действия»).

Другие фармакологические эффекты диазоксида включают учащение пульса, вазодилатирующий эффект, антидиуретическое действие (повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке вследствие снижения ее выведения), увеличение концентрации свободных жирных кислот в крови, снижение выведения хлорида, снижение клиренса парааминогиппуровой кислоты без значимого влияния на СКФ.

Одновременное применение тиазидных диуретиков может усиливать гипергликемический и гиперурикемический эффекты диазоксида. При наличии гипокалиемии гипергликемическое действие также потенцируется.

Индуцированная диазоксидом гипергликемия устраняется введением инсулина или толбутамида. Подавление секреции инсулина, вызванное диазоксидом, может быть нейтрализовано альфа-адреноблокаторами.

Диазоксид активно связывается с белками сыворотки крови (более 90%) и выводится почками. T_1/2 из плазмы после в/в введения составляет (28±8,3) ч. Ограниченные данные по пероральному приему показали T_1/2 24 и 36 ч у двух взрослых. У 4 детей в возрасте от 4 мес до 6 лет при длительном пероральном приеме T_1/2 варьировал от 9,5 до 24 ч. При передозировке, а также у пациентов с нарушением функции почек, T_1/2 может удлиняться.

Фармакология и токсикология у животных

Пероральное введение диазоксида мышам, крысам, кроликам, собакам, свиньям и обезьянам вызывает быстрое и кратковременное повышение уровня глюкозы в крови. У собак повышение уровня глюкозы в крови сопровождается повышением уровня свободных жирных кислот, лактата и пирувата в сыворотке крови. У мышей наблюдается выраженное снижение уровня гликогена в печени и повышение уровня азота мочевины в крови.

В исследованиях острой токсичности ЛД₅₀ перорально вводимого диазоксида составляет >5000 мг/кг у крыс, >522 мг/кг у новорожденных крыс, от 1900 до 2572 мг/кг у мышей и 219 мг/кг у морских свинок. Хотя пероральная ЛД₅₀ у собак не определялась, доза до 500 мг/кг переносилась хорошо.

В исследованиях подострой пероральной токсичности диазоксид в дозе 400 мг/кг у крыс вызывал задержку роста, отеки, увеличение веса печени и почек и гипертрофию надпочечников. Ежедневные дозы до 1080 мг/кг в течение 3 мес вызывали гипергликемию, увеличение веса печени и повышение летальности. У собак, получавших диазоксид перорально в дозе приблизительно 40 мг/кг/сут в течение 1 мес, не наблюдалось биологически значимых макро- или микроскопических отклонений. У нескольких собак, получавших повторные ежедневные дозы диазоксида перорально или в/в, наблюдалась катаракта, вызванная выраженным нарушением углеводного обмена. Изменения в хрусталике глаза напоминали те, которые экпериментально наблюдаются у животных с повышенным уровнем глюкозы в крови. В исследованиях хронической токсичности у крыс, получавших ежедневную дозу 200 мг/кг диазоксида в течение 52 нед, наблюдалось снижение набора веса и увеличение веса сердца, печени, надпочечников и щитовидной железы. Летальность в группах, получавших диазоксид, и контрольной группе не различалась. У собак, получавших диазоксид в дозах 50, 100 и 200 мг/кг/сут в течение 82 нед, уровень глюкозы в крови был выше, чем у собак в контрольной группе. У собак, получавших диазоксид, наблюдалась легкая стимуляция костного мозга и увеличение веса поджелудочной железы; у нескольких собак развились паховые грыжи, у одной — семинома яичка, а у другой — опухоль возле пениса. У двух самок наблюдался отек паховых молочных желез. Этиология этих изменений не была установлена. Различий в уровне летальности между группами, получавшими диазоксид, и контрольной группой не наблюдалось. Во втором исследовании хронической пероральной токсичности у собак, получавших измельченный диазоксид в дозах 50, 100 и 200 мг/кг/сут, наблюдалась анорексия и выраженная потеря веса, что привело к летальному исходу у нескольких собак. Гематологические, биохимические и гистологические исследования не выявили никаких других причин летального исхода, кроме истощения. После 1 года лечения ни у одной из собак не было обнаружено признаков грыжеобразования или отека тканей.

При одновременном применении диазоксида в высоких дозах с хлоротиазидом у крыс или трихлорметиазидом у собак наблюдалось повышение токсичности. У крыс комбинация оказалась нефротоксичной; наблюдалась гиперплазия эпителия в собирательных трубочках. У собак наблюдался диабетический синдром, который привел к кетозу и летальному исходу. Ни одно из ЛС, применяемых по отдельности, не вызывало подобных эффектов.

Хотя полученные данные неубедительны, исследования репродуктивности и тератологии на нескольких видах животных указывают на то, что диазоксид при введении в критический период формирования эмбриона может нарушать нормальное развитие плода, возможно, за счет изменения метаболизма глюкозы. У животных, которым проводилось лечение в срок, иногда наблюдалось затягивание родов. В/в введение диазоксида беременным овцам, козам и свиньям вызывало у плода значительное повышение уровня глюкозы в крови и дегенерацию β-клеток островков Лангерганса. Обратимость этих эффектов не изучалась.

Диазоксид применяется при лечении гипогликемии, вызванной гиперинсулинизмом, связанным со следующими состояниями:

- у взрослых: неоперабельная аденома или карцинома островковых клеток или экстрапанкреатическая злокачественная опухоль;

- у младенцев и детей: гиперплазия островковых клеток, чувствительная к лейцину, незидиобластоз, экстрапанкреатическая злокачественная опухоль, аденома островковых клеток или аденоматоз. Диазоксид можно применять до операции в качестве временной меры и после операции, если гипогликемия сохраняется.

Диазоксид следует использовать только после того, как был точно установлен диагноз гипогликемии, вызванной одним из вышеперечисленных состояний. Если другая специфическая медикаментозная терапия или хирургическое лечение не принесли результата или оказались невозможны, следует рассмотреть лечение диазоксидом.

Применение диазоксида противопоказано при функциональной гипогликемии. Диазоксид не следует назначать пациентам с повышенной чувствительностью к этому ДВ или другим тиазидным соединениям, за исключением случаев, когда предполагаемая польза превышает возможные риски.

Нетератогенные эффекты

Диазоксид проходит через плацентарный барьер и обнаруживается в пуповинной крови. При введении матери перед родами ДВ может вызывать гипербилирубинемию, тромбоцитопению, нарушение углеводного обмена у плода или новорожденного, а также, возможно, другие побочные эффекты, ранее наблюдавшиеся у взрослых.

У детей, чьи матери получали диазоксид внутрь в течение последних 19–60 дней беременности, отмечались алопеция и гипертрихоз лануго (избыточный рост пушковых волос).

Роды и родоразрешение

Поскольку в/в введение диазоксида во время родов может вызывать прекращение сокращений матки, может потребоваться применение утеротонических средств для восстановления родовой деятельности. Поэтому при применении диазоксида в этот период следует соблюдать осторожность.

Кормление грудью

Информация о проникновении диазоксида в грудное молоко отсутствует. Поскольку многие ДВ выделяются с грудным молоком и существует риск нежелательных реакций у грудных детей, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене ДВ, принимая во внимание его важность для матери.

Серьезные и часто возникающие

Задержка натрия и жидкости в организме чаще всего встречается у младенцев и взрослых и может провоцировать застойную сердечную недостаточность у пациентов с нарушенным сердечным резервом. Обычно она поддается лечению диуретической терапией (см. «Взаимодействие»).

Нечасто возникающие, но серьезные

Диабетический кетоацидоз и гиперосмолярная некетотическая кома могут развиваться очень быстро. Традиционная терапия инсулином и восстановление баланса жидкости и электролитов обычно эффективны, если они начаты своевременно. Длительное наблюдение необходимо ввиду длительного T_1/2 диазоксида (см. «Передозировка»).

Другие частые побочные реакции

Гирсутизм по типу лануго, в основном на лбу, спине и конечностях, чаще всего встречается у детей и женщин и может быть косметически неприемлемым. Исчезает после прекращения приема ДВ.

При гипергликемии или глюкозурии может потребоваться снижение дозировки для избежания прогрессирования кетоацидоза или гиперосмолярной комы.

Желудочно-кишечная непереносимость может включать анорексию, тошноту, рвоту, боли в животе, непроходимость кишечника, диарею, временную потерю вкуса.

Тахикардия, пальпитация, повышенный уровень сывороточной мочевой кислоты являются обычным явлением.

Тромбоцитопения с пурпурой или без нее может потребовать отмену ДВ. Нейтропения является временной, не связана с повышенной восприимчивостью к инфекции и обычно не требует отмены ДВ. Также могут наблюдаться кожная сыпь, головная боль, слабость и недомогание.

Другие побочные реакции

Со стороны ССС: иногда возникает гипотензия, которая может усиливаться при одновременном приеме тиазидных диуретиков. Было отмечено несколько случаев транзиторной гипертензии, для которых не существует очевидного объяснения. Редко сообщалось о болях в груди. У новорожденных и младенцев отмечалась легочная гипертензия.

В течение пострегистрационного периода были сообщения о перикардиальном выпоте у пациентов без структурных заболеваний сердца; большинство случаев наблюдалось у детей и младенцев.

Со стороны ЖКТ: в течение пострегистрационного периода были сообщения о некротизирующем энтероколите; большинство случаев наблюдалось у младенцев с сопутствующими заболеваниями.

Со стороны крови: эозинофилия; снижение уровня Hb/гематокрита; чрезмерное кровотечение, снижение уровня IgG.

Со стороны печени и почек: повышение уровня АСТ и ЩФ; азотемия, снижение Cl креатинина, обратимый нефротический синдром, снижение диуреза, гематурия, альбуминурия.

Со стороны нервной системы: тревога, головокружение, бессонница, полиневрит, парестезия, зуд, экстрапирамидные признаки.

Со стороны органов зрения: транзиторная катаракта, субконъюнктивальное кровоизлияние, кольцевая скотома, нечеткость зрения, диплопия, слезотечение.

Со стороны скелета и системы покровов тела: кандидозный дерматит, герпес, преждевременное закрытие зон роста у детей; выпадение волос на голове.

Со стороны организма в целом: лихорадка, лимфаденопатия.

Другие: подагра, острый панкреатит/панкреонекроз, галакторея, увеличение уплотнения в груди.

Диазоксид характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы, что может приводить к вытеснению других веществ, обладающих аналогичным механизмом связывания, таких как билирубин, кумарин и его производные. Это может способствовать повышению концентрации указанных веществ в крови. При одновременном применении с дифенилгидантоином возможно снижение противосудорожного эффекта последнего.

Совместное применение диазоксида с тиазидными и другими диуретиками может усиливать его гипергликемическое и гиперурикемическое действие.

Взаимодействие с лабораторными тестами

Гипергликемический и гиперурикемический эффект диазоксида может искажать результаты оценки углеводного и пуринового обмена. Также отмечено повышение секреции ренина, увеличение концентрации IgG и снижение секреции кортизола. Диазоксид ингибирует выброс инсулина в ответ на стимуляцию глюкагоном, что может привести к ложноотрицательной инсулиновой реакции при проведении диагностических тестов с глюкагоном.

Передозировка диазоксида вызывает выраженную гипергликемию, которая может сопровождаться кетоацидозом. Это состояние поддается лечению при своевременном введении инсулина и восстановлении водно-электролитного баланса. В связи с длительным T_1/2 ДВ (приблизительно 30 ч), симптомы передозировки требуют длительного наблюдения — до 7 дней — до стабилизации уровня глюкозы в крови в пределах нормы. В одном исследовании сообщалось об успешном снижении концентрации диазоксида в крови с помощью перитонеального диализа у одного пациента и с помощью гемодиализа — у другого.

В/в, перорально.

Дозировка диазоксида должна быть подобрана индивидуально на основе тяжести гипогликемического состояния, уровня глюкозы в крови и клинической реакции пациента. Дозировку следует корректировать до тех пор, пока не будут получены желаемые клинические и лабораторные эффекты при наименьшем количестве ДВ. Особое внимание следует уделять обеспечению точности дозировки у младенцев и маленьких детей.

Взрослые и дети. Обычная суточная доза составляет от 3 до 8 мг/кг, разделенная на 2 или 3 равные части, каждые 8 или 12 ч. В некоторых случаях пациентам с рефрактерной гипогликемией могут потребоваться более высокие дозы. Обычно подходящая начальная доза составляет 3 мг/кг/сут, разделенная на 3 равные части, каждые 8 ч. Таким образом, начальная доза для среднестатистического взрослого пациента составляет приблизительно 200 мг/сут.

Младенцы и новорожденные. Обычная суточная доза составляет от 8 до 15 мг/кг, разделенная на 2 или 3 равные части, каждые 8–12 ч. Соответствующая начальная доза составляет 10 мг/кг/сут, разделенная на 3 равные части, каждые 8 ч.

Общие меры предосторожности

Лечение диазоксидом следует начинать под тщательным клиническим наблюдением, с внимательным контролем уровня глюкозы в крови и оценки клинического ответа до стабилизации состояния пациента. Обычно это требует несколько дней. Если улучшение не наступает в течение 2–3 нед, ДВ следует отменить.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать уровень сахара и кетонов в моче, особенно в условиях стресса, с немедленным информированием врача о любых отклонениях. Кроме того, уровень глюкозы в крови должен периодически контролироваться врачом для определения необходимости корректировки дозировки.

Следует учитывать влияние диазоксида на кроветворную систему и уровень мочевой кислоты в сыворотке крови; последний особенно важен для пациентов с гиперурикемией или подагрой в анамнезе.

У некоторых пациентов при приеме жидкой формы препарата (суспензии) наблюдаются более высокие концентрации в крови по сравнению с капсульной формой. При переходе с одной лекарственной формы на другую дозировку необходимо подбирать индивидуально.

Поскольку T_1/2 диазоксида увеличивается у пациентов с нарушением функции почек, следует рассмотреть возможность снижения дозы. У таких пациентов также необходимо контролировать уровень электролитов в сыворотке.

Антигипертензивное действие других ДВ может усиливаться при совместном применении с диазоксидом, что следует учитывать при одновременном назначении с гипотензивными средствами.

Из-за связывания с белками плазмы одновременное применение диазоксида с кумарином или его производными может потребовать снижения дозы антикоагулянта, хотя случаев чрезмерного антикоагулянтного действия не зафиксировано. Кроме того, диазоксид может вытеснять билирубин из связи с альбумином, что следует учитывать, особенно при лечении новорожденных с повышенным уровнем билирубина в крови.

У новорожденных и младенцев, получавших лечение диазоксидом, сообщалось о случаях развития легочной гипертензии (см. Предупреждение).

Лабораторные исследования

Следующие процедуры могут иметь особое значение для мониторинга состояния пациента (перечень не является обязательным и исчерпывающим): определение уровня глюкозы в крови (рекомендуется проводить с определенной периодичностью у пациентов, принимающих диазоксид внутрь для лечения гипогликемии, до достижения стабилизации); определение содержания мочевины в крови и Cl креатинина; определение гематокрита; подсчет количества тромбоцитов; общий и дифференцированный подсчет лейкоцитов; определение уровня АСТ в сыворотке; определение уровня мочевой кислоты в сыворотке; а также анализ мочи на глюкозу и кетоны (у пациентов, получающих лечение диазоксидом по поводу гипогликемии, полуколичественная оценка сахара и кетонов в сыворотке, выполняемая пациентом и сообщаемая врачу, обеспечивает частый и относительно недорогой способ мониторинга состояния).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Долговременные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала диазоксида не проводились. Лабораторные исследования на мутагенность, а также исследования влияния на фертильность у животных также не проводились.

В исследованиях репродукции с применением ДВ внутрь у крыс были выявлены повышенное количество резорбций плодов и задержка родов, а также аномалии скелета у плодов; при в/в введении у кроликов отмечались скелетные и сердечные тератогенные эффекты. Также было установлено, что диазоксид проходит через плацентарный барьер у животных и вызывает дегенерацию бета-клеток поджелудочной железы плода. Поскольку адекватных данных о влиянии диазоксида на плод у беременных женщин нет, безопасность применения при беременности не установлена. При рассмотрении возможности применения диазоксида показания должны быть ограничены указанными выше для взрослых (см. «Применение»), и потенциальная польза для матери должна быть сопоставлена с возможным вредом для плода.

Предупреждение

Антидиуретическое действие диазоксида может приводить к значительной задержке жидкости, что у пациентов с нарушенной сердечной функцией может спровоцировать развитие застойной сердечной недостаточности. Задержка жидкости обычно поддается лечению стандартной диуретической терапией.

Следует учитывать, что одновременное применение тиазидов может усиливать гипергликемическое и гиперурикемическое действие диазоксида (см. «Взаимодействие» и Фармакология и токсикология у животных).

Сообщалось о случаях кетоацидоза и некетотической гиперосмолярной комы у пациентов, получавших рекомендованные дозы диазоксида, обычно на фоне сопутствующих заболеваний. Важно своевременно распознать и лечить данные состояния (см. «Передозировка»), а также обеспечить длительное наблюдение после острого эпизода в связи с длительным T_1/2 ДВ (приблизительно 30 ч). Частоту этих тяжелых осложнений можно снизить путем информирования пациентов о необходимости регулярного контроля сахара и кетонов в моче, а также незамедлительного обращения к врачу при появлении необычных симптомов или отклонений. Преходящая катаракта наблюдалась у младенца в связи с гиперосмолярной комой и исчезла после коррекции гиперосмолярности. Катаракта также наблюдалась у нескольких животных, получавших ежедневные дозы диазоксида в/в или внутрь.

Отмечено развитие аномалий черт лица у 4 детей, проходивших длительное лечение диазоксидом (>4 лет) по поводу гиперинсулинизма, сопровождающегося гипогликемией, в одной клинике.

Легочная гипертензия у новорожденных и младенцев

Имеются пострегистрационные сообщения о случаях легочной гипертензии у новорожденных и младенцев, получавших диазоксид. В описанных случаях состояние было обратимым после отмены ДВ. Пациенты, особенно с факторами риска развития легочной гипертензии, должны находиться под наблюдением на предмет появления признаков дыхательной недостаточности. При подозрении на легочную гипертензию диазоксид следует немедленно отменить.

rxlist.com, 2025.