Дазатиниб (Dasatinibum) описание

Дазатиниб является ингибитором киназы.

Дазатиниб представляет собой порошок от белого до почти белого цвета. Дазатиниб нерастворим в воде и мало растворим в этаноле и метаноле.

Молекулярная масса по формуле соединения (моногидрат): 506,02 Да.

Молекулярная масса безводного свободного основания: 488,01 Да.

Механизм действия

Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие киназы: BCR-ABL, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ. На основании результатов моделирования предполагается, что дазатиниб может связываться с многими конформациями ABL киназы.

In vitro дазатиниб проявлял активность в отношении различных вариантов линий лейкозных клеток, как чувствительных, так и резистентных к иматиниба мезилату. Дазатиниб ингибировал рост клеточных линий хронического миелоидного лейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях исследований дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, обусловленную мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных путей передачи сигнала, включающих киназы семейства SRC (LYN, HCK), и гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Среди 2440 пациентов, получавших терапию дазатинибом в любой из исследуемых доз в рамках клинических исследований, у 16 (<1%) пациентов сообщалось об удлинении интервала QTc как о побочном эффекте. У 22 (1%) пациентов наблюдалось удлинение интервала QTcF на >500 мс. У 865 пациентов с лейкозом, получавших терапию дазатинибом в дозе 70 мг 2 раза/сут в рамках пяти исследований фазы 2, максимальное изменение среднего показателя интервала QTcF (верхний предел 90% ДИ) по сравнению с исходным уровнем составляло от 7 до 13,4 мс.

Анализ данных пяти исследований фазы 2, проведенных с участием онкологических пациентов (получавших терапию дазатинибом в дозе 70 мг 2 раза/сут), и исследования фазы 1, проведенного с участием здоровых добровольцев (получивших однократную дозу дазатиниба 100 мг), продемонстрировал, что максимальное удлинение интервала QTc, скорректированного по формуле Fredericia, по сравнению с исходным уровнем составляло от 3 до 6 мс у пациентов, получавших терапевтические дозы дазатиниба, с соответствующим верхним пределом 95% ДИ <10 мс.

Фармакокинетика

Фармакокинетика дазатиниба демонстрирует пропорциональное дозе повышение показателей AUC и линейный характер элиминации в диапазоне доз от 15 мг/сут (составляющей 0,15 от минимальной одобренной рекомендуемой дозы) до 240 мг/сут (в 1,7 раза превышающей максимальную одобренную рекомендуемую дозу).

При применении дазатиниба в дозе 100 мг 1 раз/сут показатель C_max в равновесном состоянии составлял 82,2 нг/мл (коэффициент вариации: 69%), а показатель AUC — 397 нг·ч/мл (коэффициент вариации: 55%). Установлено, что клиренс дазатиниба не зависит от времени. У взрослых здоровых добровольцев при применении дазатиниба в виде растворенных в соке таблеток по сравнению с дазатинибом в виде интактных таблеток скорректированное отношение средних геометрических значений C_max и AUC составляло 0,97 (90% ДИ: 0,85; 1,10) и 0,84 (90% ДИ: 0,78; 0,91) соответственно.

Всасывание

После перорального приема показатели C_max дазатиниба в плазме крови наблюдаются в диапазоне от 0,5 до 6 ч.

Влияние приема пищи. После приема однократной дозы 100 мг дазатиниба с пищей с высоким содержанием жиров средние показатели AUC дазатиниба повышались на 14%. Общая калорийность пищи с высоким содержанием жиров составляла 985 кКал. Для пищи с высоким содержанием жиров калории, полученные из жиров, углеводов и белков, составляли 52%, 34% и 14% соответственно.

Распределение

Кажущийся V_d дазатиниба составляет 2505 л (коэффициент вариации: 93%).

Связывание дазатиниба с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 96%, а его активного метаболита — 93%, при отсутствии зависимости от концентрации в диапазоне показателей от 100 до 500 нг/мл.

In vitro дазатиниб является субстратом P-gp.

Элиминация

Показатель терминального T_1/2 дазатиниба составляет от 3 до 5 ч. При пероральном применении показатель кажущегося клиренса составляет 363,8 л/ч (коэффициент вариации: 81,3%).

Метаболизм. Дазатиниб метаболизируется в организме человека преимущественно при участии изофермента CYP3A4. CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за образование активного метаболита. В образовании метаболитов дазатиниба также участвуют ферменты — флавинсодержащая монооксигеназа 3 и УДФ-ГТ.

Показатель экспозиции активного метаболита, который обладает равной эффективностью с дазатинибом, составляет примерно 5% от показателя AUC дазатиниба. Маловероятно, что активный метаболит дазатиниба играет важную роль в наблюдаемых фармакологических свойствах ЛС. Дазатиниб также имеет несколько других неактивных метаболитов, образующихся в результате окисления.

Выведение. Дазатиниб выводится преимущественно с калом. После перорального приема однократной дозы меченного радиоактивным изотопом дазатиниба 4% от введенной радиоактивности выводилось с мочой и 85% — с калом в течение 10 дней. Дазатиниб в неизмененном виде составлял 0,1% от введенной дозы в моче и 19% от введенной дозы в кале, а остальная часть дозы приходилась на метаболиты.

Особые группы пациентов

Возраст (диапазон: от 15 до 86 лет), пол и почечная недостаточность (Cl креатинина от 21,6 до 342,3 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетический профиль дазатиниба.

Дети. Фармакокинетический профиль дазатиниба оценивали у 43 детей с лейкозом или сóлидными опухолями при пероральном применении дазатиниба в дозах от 60 до 120 мг/м² 1 раз/сут, принимаемых независимо от приема пищи. Фармакокинетические параметры продемонстрировали пропорциональность дозе с дозозависимым повышением показателей экспозиции. Показатель T_max варьировал в диапазоне от 0,5 до 6 ч, а T_1/2 составлял от 2 до 5 ч. Среднее геометрическое значение (коэффициент вариации %) нормализованного по массе тела клиренса у этих 43 детей составляло 5,98 (41,5%) л/ч/кг. У детей при режиме дозирования 60 мг/м² полученное с помощью моделирования среднее геометрическое значение (коэффициент вариации %) C_ss дазатиниба в плазме крови составляло 14,7 (64,6%) нг/мл, 16,3 (97,5%) нг/мл и 18,2 (67,7%) нг/мл для пациентов в возрасте от 2 до <6 лет, от 6 до <12 лет и в возрасте 12 лет и старше соответственно. У детей показатели клиренса и V_d дазатиниба изменяются в зависимости от массы тела.

Применение дазатиниба у детей в возрасте до 1 года не изучалось.

По оценкам, у детей биодоступность дазатиниба в виде растворенных таблеток была на 36% ниже по сравнению с таковой при применении дазатиниба в виде интактных таблеток.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести показатели C_max и AUC снижались на 47% и 8% соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени показатели C_max и AUC снижались на 43% и 28% соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени.

Исследования лекарственного взаимодействия

Ферменты системы цитохрома P450. Одновременное применение кетоконазола (сильного ингибитора изофермента CYP3A4) 2 раза/сут с однократной дозой дазатиниба 20 мг приводило к повышению показателей C_max и AUC дазатиниба в 4 и 5 раз соответственно.

Одновременное применение рифампина (сильного индуктора изофермента CYP3A4) 1 раз/сут с дазатинибом приводило к снижению показателей C_max и AUC дазатиниба на 81% и 82% соответственно.

Дазатиниб является зависящим от времени ингибитором изофермента CYP3A4. Дазатиниб не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1. Дазатиниб не индуцирует ферменты системы цитохрома P450.

ЛС, снижающие кислотность желудочного сока. Прием гидроксида алюминия/магния в дозе 30 мл за 2 ч до приема однократной дозы дазатиниба не приводил к значимому изменению показателей AUC дазатиниба, однако наблюдалось повышение показателей C_max дазатиниба на 26%.

Одновременный прием гидроксида алюминия/магния в дозе 30 мл с однократной дозой дазатиниба ассоциировался со снижение показателей AUC и C_max дазатиниба на 55% и 58% соответственно.

Прием однократной дозы дазатиниба через 10 ч после приема фамотидина (антагониста H₂-рецепторов) приводил к снижению показателей AUC и C_max дазатиниба на 61% и 63% соответственно.

Прием однократной дозы дазатиниба 100 мг через 22 ч после приема омепразола (ингибитора протонной помпы) в дозе 40 мг в равновесном состоянии приводил к снижению показателей AUC и C_max дазатиниба на 43% и 42% соответственно.

Транспортеры. Дазатиниб не является ингибитором P-gp in vitro.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

В ходе исследования канцерогенного потенциала продолжительностью 2 года крысам перорально вводили дазатиниб в дозах 0,3, 1 и 3 мг/кг/сут. При самой высокой дозе показатели экспозиции (AUC) дазатиниба в плазме крови животных составляли приблизительно 60% от таковых у человека при приеме дазатиниба в дозе 100 мг 1 раз/сут. Дазатиниб индуцировал статистически значимое повышение показателя совокупной частоты возникновения плоскоклеточных карцином и папиллом в матке и шейке матки у самок, которым вводили высокие дозы, и аденомы предстательной железы у самцов, которым вводили низкие дозы.

Дазатиниб продемонстрировал наличие кластогенного потенциала в тестах in vitro на клетках яичников китайского хомячка с метаболической активацией и без нее. Дазатиниб не продемонстрировал наличия мутагенного потенциала in vitro в бактериальном тесте на выявление обратных мутаций (тест Эймса) и признаков генотоксического потенциала in vivo в микроядерном тесте у крыс.

Дазатиниб не оказывал влияния на спаривание и фертильность у самцов и самок крыс при показателях экспозиции (AUC) дазатиниба в плазме крови, эквивалентных таковым у человека при приеме дазатиниба в дозе 100 мг 1 раз/сут. В ходе исследований применения многократных доз введение дазатиниба приводило к уменьшению размера и снижению секреции семенных пузырьков, а также к недоразвитию предстательной железы, семенных пузырьков и семенников. Введение дазатиниба приводило к воспалению и минерализации матки у обезьян, а также к образованию кист яичников и гипертрофии яичников у грызунов.

Клинические исследования

Взрослые пациенты с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе

Исследование DASISION (Dasatinib vs Imatinib Study in Treatment-Naive Chronic Myeloid Leukemia Patients, исследование по сравнению терапии дазатинибом и иматинибом у ранее не получавших лечение пациентов с хроническим миелоидный лейкозом) (NCT00481247) представляло собой открытое многоцентровое международное рандомизированное исследование, проведенное среди взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. В общей сложности 519 пациентов были рандомизированы в отношении терапии либо дазатинибом в дозе 100 мг 1 раз/сут, либо иматинибом в дозе 400 мг 1 раз/сут. В исследование были включены пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе, за исключением пациентов с анамнезом инфаркта миокарда в течение 6 мес, застойной сердечной недостаточность в течение 3 мес, серьезными аритмиями или удлинением интервала QTc. Первичной конечной точкой являлась частота достижения подтвержденного полного цитогенетического ответа в течение 12 мес. Подтвержденный полный цитогенетический ответ определялся как полный цитогенетический ответ, имеющийся в двух последовательных пробах, полученных с интервалом не менее 28 дней.

Медиана возраста пациентов составляла 46 лет в группе терапии дазатинибом и 49 лет — в группе терапии иматинибом, при этом соответственно 10% и 11% пациентов в группах были в возрасте ≥65 лет. В обеих группах пациентов мужского пола было немного больше, чем пациентов женского пола (59% по сравнению с 41%). Из общего количества пациентов 53% составляли пациенты европеоидной расы и 39% — монголоидной. На исходном уровне распределение баллов по шкале Хасфорда в группах терапии дазатинибом и иматинибом было сопоставимым (группа низкого риска: 33% и 34%, группа промежуточного риска: 48% и 47%, группа высокого риска: 19% и 19% соответственно). При минимальном периоде последующего наблюдения в 12 мес 85% и 81% пациентов, рандомизированных в отношении терапии дазатинибом и иматинибом соответственно, продолжали участие в исследовании.

При минимальном периоде последующего наблюдения в 24 мес 77% и 75% пациентов, рандомизированных в отношении терапии дазатинибом и иматинибом соответственно, продолжали участие в исследовании, а при минимальном периоде последующего наблюдения в 60 мес 61% и 62% пациентов соответственно продолжали получать терапию на момент прекращения исследования.

Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты по эффективности, полученные в ходе рандомизированного исследования среди пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе

¹ Подтвержденный полный цитогенетический ответ определялся как полный цитогенетический ответ, имеющийся в двух последовательных пробах, полученных с интервалом не менее 28 дней.

² Большой молекулярный ответ (в любой момент времени) определялся как соотношение BCR-ABL ≤0,1% по результатам анализа количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (Real-Time Quantitative Polymerase Chain Reaction, RQ-PCR) на образцах периферической крови, стандартизированных по международной шкале. Это кумулятивные показатели, отражающие минимальный период последующего наблюдения в течение указанного периода времени.

* Скорректировано по баллу по шкале Хасфорда и указывает на статистическую значимость для предварительно определенного номинального уровня значимости.

Показатель частоты достижения подтвержденного полного цитогенетического ответа в течение 24, 36 и 60 мес в группах терапии дазатинибом и иматинибом составлял соответственно 80% по сравнению с 74%, 83% по сравнению с 77% и 83% по сравнению с 79%. Показатель частоты достижения большого молекулярного ответа через 24 и 36 мес в группах терапии дазатинибом и иматинибом составлял соответственно 65% по сравнению с 50% и 69% по сравнению с 56%.

Через 60 мес последующего наблюдения медиана времени до достижения подтвержденного полного цитогенетического ответа составляла 3,1 мес у 215 пациентов, ответивших на терапию дазатинибом, и 5,8 мес у 204 пациентов, ответивших на терапию иматинибом. Медиана времени до достижения большого молекулярного ответа через 60 мес последующего наблюдения составляла 9,3 мес у 198 пациентов, ответивших на терапию дазатинибом, и 15,0 мес у 167 пациентов, ответивших на терапию иматинибом.

Через 60 мес у 8 (3%) пациентов в группе терапии дазатинибом и у 15 (6%) пациентов в группе терапии иматинибом наблюдалось прогрессирование заболевания до фазы акселерации или бластного криза.

Найденная частота 60-месячной выживаемости пациентов, получавших терапию дазатинибом и иматинибом, составляла 90,9% (ДИ: 86,6%; 93,8%) и 89,6% (ДИ: 85,2%; 92,8%) соответственно. Согласно данным, полученным через 5 лет после включения последнего пациента в исследование, 83% и 77% пациентов в группах терапии дазатинибом и иматинибом соответственно были живы, 10% пациентов в обеих группах лечения умерли, а у 7% и 13% пациентов в группах терапии дазатинибом и иматинибом соответственно статус выживаемости был неизвестен.

Через 60 мес последующего наблюдения в группе терапии дазатинибом частота достижения большого молекулярного ответа в любой момент времени для каждой группы риска, определенной по шкале Хасфорда, составляла 90% (в группе низкого риска), 71% (в группе промежуточного риска) и 67% (в группе высокого риска). В группе терапии иматинибом частота (наступления/достижения) большого молекулярного ответа в любой момент времени для каждой группы риска, определенной по шкале Хасфорда, составляла 69% (в группе низкого риска), 65% (в группе промежуточного риска) и 54% (в группе высокого риска).

В рамках исследования секвенирование BCR-ABL проводилось на образцах крови пациентов с впервые диагностированным заболеванием, которые прекратили терапию дазатинибом или иматинибом. Среди пациентов, получавших терапию дазатинибом, были выявлены мутации T315I, F317I/L и V299L.

На основании данных in vitro, дазатиниб, по-видимому, не проявляет активности при наличии мутации T315I.

Взрослые пациенты с хроническим миелоидным лейкозом или Ph+ острым лимфобластным лейкозом с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом

Эффективность и безопасность применения дазатиниба изучали у взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом или Ph+ острым лимфобластным лейкозом, у которых наблюдалась непереносимость терапии иматинибом или резистентность заболевания к терапии иматинибом: 1158 пациентов имели хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе, 858 пациентов имели хронический миелоидный лейкоз в фазе акселерации или бластного криза миелоидного или лимфоидного типа, и 130 пациентов имели Ph+ острый лимфобластный лейкоз. В клиническом исследовании хронического миелоидного лейкоза резистентность к терапии иматинибом определялась как недостижение полного гематологического ответа (через 3 мес), большого цитогенетического ответа (через 6 мес) или полного цитогенетического ответа (через 12 мес); или потеря предыдущего молекулярного ответа (с одновременным увеличением на ≥10% количества Ph+ в метафазе), цитогенетического или гематологического ответа. Непереносимость терапии иматинибом определялась как неспособность переносить дозу иматиниба 400 мг/сут или более, или прекращение терапии иматинибом по причине возникновения токсичности.

Результаты, описанные ниже, основаны на данных как минимум 2-летнего периода последующего наблюдения после начала терапии дазатинибом у пациентов с медианой времени с момента постановки первоначального диагноза около 5 лет. Во всех исследованиях 48% пациентов были женского пола; 81% пациентов были европеоидами, 15% — негроидами или монголоидами; 25% пациентов были в возрасте 65 лет или старше, 5% — в возрасте 75 лет или старше. Большинство пациентов имели продолжительную историю болезни с длительным предшествующим лечением, включая терапию иматинибом, цитотоксическую химиотерапию, терапию интерфероном и трансплантацию стволовых клеток. В общей сложности у 80% пациентов наблюдалась резистентность заболевания к терапии иматинибом, а у 20% — непереносимость терапии иматинибом. Максимальная доза иматиниба составляла 400–600 мг/сут примерно у 60% пациентов и >600 мг/сут — у 40%.

Первичной конечной точкой эффективности для хронического миелоидного лейкоза в хронической фазе являлся показатель большого цитогенетического ответа, определяемого как элиминация (полный цитогенетический ответ) или значительное уменьшение количества (по крайней мере на 65%; частичный цитогенетический ответ) Ph+ гемопоэтических клеток. Первичной конечной точкой эффективности для хронического миелоидного лейкоза в фазе акселерации или бластного криза миелоидного или лимфоидного типа и Ph+ острого лимфобластного лейкоза являлся показатель большого гематологического ответа, определяемого либо как полный гематологический ответ, либо как отсутствие признаков лейкоза.

Хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе

Исследование по определению оптимальной дозы. Рандомизированное открытое исследование (NCT00123474) проводилось среди взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с целью оценки эффективности и безопасности применения дазатиниба по схеме 1 раз/сут по сравнению со схемой приема 2 раза/сут. Пациенты с серьезными заболеваниями сердца, включая инфаркт миокарда в течение 6 мес, застойную сердечную недостаточность в течение 3 мес, серьезными аритмиями или удлинением интервала QTc, были исключены из исследования. Первичной конечной точкой эффективности являлся показатель большого цитогенетического ответа у пациентов с резистентным к терапии иматинибом хроническим миелоидным лейкозом. В общей сложности 670 пациентов, 497 из которых имели резистентное к терапии иматинибом заболевание, были рандомизированы в отношении приема дазатиниба в дозе 100 мг 1 раз/сут, 140 мг 1 раз/сут, 50 мг 2 раза/сут или 70 мг 2 раза/сут. Медиана продолжительности лечения составляла 22 мес.

Эффективность была достигнута во всех группах лечения дазатинибом, при этом схема приема дазатиниба 1 раз/сут продемонстрировала сопоставимую эффективность (неменьшую эффективность) по сравнению со схемой приема 2 раза/сут по показателям первичной конечной точки эффективности (разница для большого цитогенетического ответа составляла 1,9%; 95% ДИ: −6,8%; 10,6%); однако режим дозирования дазатиниба 100 мг 1 раз/сут продемонстрировал повышенную безопасность и переносимость.

Результаты по эффективности у взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, получавших рекомендуемую начальную дозу дазатиниба 100 мг 1 раз/сут, приведены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2

Эффективность применения дазатиниба у взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом (минимальный период последующего наблюдения 24 мес)

¹ Полный гематологический ответ (ответ подтвержден через 4 нед): количество лейкоцитов ≤ институциональной ВГН, количество тромбоцитов <450000/мм³, отсутствие бластов и промиелоцитов в периферической крови, <5% миелоцитов + метамиелоцитов в периферической крови, количество базофилов в периферической крови <20%, отсутствие признаков экстрамедуллярного поражения.

² Большой цитогенетический ответ объединяет как полные (0% клеток Ph+ в метафазе), так и частичные (от >0% до 35% клеток Ph+ в метафазе) ответы.

Таблица 3

Продолжительность большого молекулярного ответа при применении дазатиниба в рамках исследования по подбору оптимальной дозы¹, проведенного среди пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом

¹ Результаты представлены для рекомендуемой начальной дозы дазатиниба 100 мг 1 раз/сут.

² Критерии большого молекулярного ответа: определяются как отношение транскрипт BCR-ABL/контроль ≤0,1% по результатам анализа количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени на образцах периферической крови.

Согласно данным, полученным через 7 лет после включения последнего пациента в исследование, было известно, что 44% пациентов были живы, 31% пациентов умерли, а у 25% пациентов статус выживаемости был неизвестен.

Через 7 лет у 9 пациентов в группе, получавшей терапию дазатинибом в дозе 100 мг 1 раз/сут, произошла трансформация (акселерация или бластный криз).

Хронический миелоидный лейкоз в продвинутой фазе и Ph+ острый лимфобластный лейкоз

Исследование по определению оптимальной дозы. Одно рандомизированное открытое исследование (NCT00123487) было проведено среди пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе (хроническим миелоидным лейкозом в фазе акселерации, хроническим миелоидным лейкозом в фазе бластного криза миелоидного или лимфоидного типа) с целью оценки эффективности и безопасности применения дазатиниба по схеме 1 раз/сут по сравнению со схемой приема 2 раза/сут. Первичной конечной точкой эффективности являлся показатель большого гематологического ответа. В общей сложности 611 пациентов были рандомизированы в отношении приема дазатиниба в дозе 140 мг 1 раз/сут или 70 мг 2 раза/сут. Медиана продолжительности терапии составляла приблизительно 6 мес в обеих группах лечения. По показателям первичной конечной точки эффективности схема приема дазатиниба 1 раз/сут продемонстрировала сопоставимую эффективность (неменьшую эффективность) по сравнению со схемой приема 2 раза/сут; однако режим дозирования дазатиниба 140 мг 1 раз/сут продемонстрировал повышенную безопасность и переносимость ЛС.

Показатели частоты ответа у пациентов в группе терапии дазатинибом в дозе 140 мг 1 раз/сут приведены в таблице 4.

Таблица 4

Показатели по эффективности применения дазатиниба у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе и Ph+ острым лимфобластным лейкозом с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом (результаты за 2 года)

¹ Критерии гематологического ответа (все ответы подтверждены через 4 нед): большой гематологический ответ = полный гематологический ответ + отсутствие признаков лейкоза.

Полный гематологический ответ: количество лейкоцитов ≤ институциональной ВГН, абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мм³, количество тромбоцитов ≥100000/мм³, отсутствие бластов и промиелоцитов в периферической крови, содержание бластов в костном мозге ≤5%, <5% миелоцитов + метамиелоцитов в периферической крови, количество базофилов в периферической крови <20%, отсутствие признаков экстрамедуллярного поражения.

Отсутствие признаков лейкоза: те же критерии, что и для полного гематологического ответа, но абсолютное количество нейтрофилов ≥500/мм³ и <1000/мм³, или количество тромбоцитов ≥20000/мм³ и ≤100000/мм³.

² Большой цитогенетический ответ объединяет как полные (0% клеток Ph+ в метафазе), так и частичные (от >0% до 35% клеток Ph+ в метафазе) ответы.

В группе, получавшей терапию дазатинибом в дозе 140 мг 1 раз/сут, медиана времени до достижения большого гематологического ответа составляла 1,9 мес (диапазон: от 0,7 до 14,5 мес) для пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в фазе акселерации, 1,9 мес (диапазон: от 0,9 до 6,2 мес) для пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в фазе бластного криза миелоидного типа и 1,8 мес (диапазон: от 0,9 до 2,8 мес) для пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в фазе бластного криза лимфоидного типа.

У пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в фазе бластного криза миелоидного типа медиана продолжительности большого гематологического ответа составляла 8,1 мес (диапазон: от 2,7 до 21,1 мес) и 9,0 мес (диапазон: от 1,8 до 23,1 мес) для групп терапии дазатинибом в дозе 140 мг 1 раз/сут и 70 мг 2 раза/сут соответственно. У пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в фазе бластного криза лимфоидного типа медиана продолжительности большого гематологического ответа составляла 4,7 мес (диапазон: от 3,0 до 9,0 мес) и 7,9 мес (диапазон: от 1,6 до 22,1 мес) для групп терапии дазатинибом в дозе 140 мг 1 раз/сут и 70 мг 2 раза/сут соответственно. У пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, получавших терапию дазатинибом в дозе 140 мг 1 раз/сут, медиана продолжительности большого гематологического ответа составляла 4,6 мес (диапазон: от 1,4 до 10,2 мес). Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, получавших терапию дазатинибом в дозах 140 мг 1 раз/сут и 70 мг 2 раза/сут, составляла 4,0 мес (диапазон: от 0,4 до 11,1 мес) и 3,1 мес (диапазон: от 0,3 до 20,8 мес) соответственно.

Дети с хроническим миелоидным лейкозом

Эффективность применения дазатиниба у детей оценивали в ходе 2 педиатрических исследований с участием 97 пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Среди 97 пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, получавших лечение в рамках 2 педиатрических исследований (открытом нерандомизированном исследовании по определению оптимальной дозы (NCT00306202) и открытом нерандомизированном несравнительном (с одной группой) исследовании (NCT00777036), 51 пациент (все пациенты из несравнительного исследования) имел впервые диагностированный хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе, а у 46 пациентов (17 — из исследования по определению оптимальной дозы и 29 — из несравнительного исследования) наблюдалась непереносимость терапии иматинибом или резистентность заболевания к терапии иматинибом.

91 ребенок из 97 получал терапию дазатинибом в виде таблеток в дозе 60 мг/м² 1 раз/сут (максимальная доза 100 мг 1 раз/сут для пациентов с высоким показателем площади поверхности тела). Пациенты получали терапию до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Исходные демографические характеристики 46 пациентов с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом: медиана возраста составляла 13,5 года (диапазон: от 2 до 20 лет); 78,3% пациентов были европеоидами, 15,2% — монголоидами, 4,4% — негроидами, 2,2% — имели другую расово-этническую принадлежность; 52% пациентов были женского пола. Исходные характеристики 51 пациента с впервые диагностированным заболеванием: медиана возраста составляла 12,8 года (диапазон: от 1,9 до 17,8 года); 60,8% пациентов были европеоидами, 31,4% — монголоидами, 5,9% — негроидами, 2% — имели другую расово-этническую принадлежность; 49% пациентов были женского пола.

Медиана продолжительности периода последующего наблюдения составляла 5,2 года (диапазон: от 0,5 до 9,3 года) для пациентов с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом и 4,5 года (диапазон: от 1,3 до 6,4 года) для пациентов с впервые диагностированным заболеванием.

Обобщенные результаты по эффективности, полученные в ходе 2 педиатрических исследований, приведены в таблице 5.

По данным таблицы 5, прослеживается тенденция к повышению показателя для полного цитогенетического ответа, большого цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа с течением времени (от 3 до 24 мес). Тенденция к повышению показателя ответа по всем трем конечным точкам наблюдается как у пациентов с впервые диагностированным заболеванием, так и у пациентов с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом.

Таблица 5

Результаты по эффективности применения дазатиниба у детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Кумулятивный ответ с течением времени для минимального периода последующего наблюдения

¹ Пациенты с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, в рамках исследования получавшие пероральную терапию дазатинибом в виде таблеток.

² Пациенты с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом, в рамках исследования получавшие пероральную терапию дазатинибом в виде таблеток.

При медиане периода последующего наблюдения 4,5 года у пациентов с впервые диагностированным заболеванием медиану продолжительности полного цитогенетического ответа, большого цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа оценить не удалось, поскольку более чем у половины (50%) ответивших на терапию пациентов прогресса заболевания на момент прекращения сбора данных не наблюдалось. Диапазон продолжительности ответа составлял от 2,5+ до 66,5+ мес для полного цитогенетического ответа, от 1,4 до 66,5+ мес для большого цитогенетического ответа, от 5,4+ до 72,5+ мес для пациентов, достигших большого молекулярного ответа к 24-му мес, и от 0,03+ до 72,5+ мес для пациентов, достигших большого молекулярного ответа в любой момент времени; + означает цензурированное наблюдение.

При медиане периода последующего наблюдения 5,2 года у пациентов с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом медиану продолжительности полного цитогенетического ответа, большого цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа оценить не удалось, поскольку более чем у половины (50%) ответивших на терапию пациентов прогресса заболевания на момент прекращения сбора данных не наблюдалось. Диапазон продолжительности ответа составлял от 2,4 до 86,9+ мес для полного цитогенетического ответа, от 2,4 до 86,9+ мес для большого цитогенетического ответа и от 2,6+ до 73,6+ мес для большого молекулярного ответа; + означает цензурированное наблюдение.

В объединенной выборке пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью/непереносимостью терапии иматинибом медиана времени до достижения большого цитогенетического ответа составляла 2,9 мес (95% ДИ: 2,8; 3,5 мес), медиана времени до достижения полного цитогенетического ответа составляла 3,3 мес (95% ДИ: 2,8; 4,7 мес), а медиана времени до достижения большого молекулярного ответа составляла 8,3 мес (95% ДИ: 5,0; 11,8 мес).

В выборке пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, ранее не получавших лечение, медиана времени до достижения большого цитогенетического ответа составляла 3,0 мес (95% ДИ: 2,8; 4,3 мес), медиана времени до достижения полного цитогенетического ответа составляла 5,5 мес (95% ДИ: 3,0; 5,7 мес), а медиана времени до достижения большого молекулярного ответа составляла 8,9 мес (95% ДИ: 6,2; 11,7 мес).

В ходе II фазы исследования, проведенного среди детей, у 1 пациента с впервые диагностированным заболеванием и 2 пациентов с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом наблюдалось прогрессирование хронического миелоидного лейкоза до фазы бластного криза.

Дети с Ph+ острым лимфобластным лейкозом

Эффективность применения дазатиниба в комбинации с химиотерапией оценивали в одной когорте (когорта 1) исследования CA180372 (NCT01460160) — многоцентрового мультикогортного исследования среди детей с впервые диагностированным Ph+ острым лимфобластным лейкозом предшественников В-клеток. 78 пациентов в когорте 1 получали терапию дазатинибом в суточной дозе 60 мг/м² в течение до 24 мес в комбинации с химиотерапией. Основным режимом химиотерапии был многокомпонентный режим химиотерапии согласно протоколу AIEOP-BFM ALL 2000.

Медиана возраста пациентов составляла 10,4 года (диапазон: от 2,6 до 17,9 года), включая 20 (25%) пациентов в возрасте от 2 до 6 лет, 37 (46%) пациентов — от 7 до 12 лет и 24 (30%) пациентов — от 13 до 17 лет. 82% пациентов были европеоидами; 55% пациентов были мужского пола. У 32 (41%) пациентов количество лейкоцитов на момент постановки диагноза составляло ≥50000 мкл, а 17 (22%) пациентов имели экстрамедуллярные поражения.

Эффективность устанавливалась на основании показателей 3-летней бессобытийной выживаемости, определяемой как период времени от начала терапии дазатинибом до отсутствия полного ответа после завершения третьего курса терапии для групп высокого риска, рецидива, вторичного злокачественного новообразования или наступления смерти по любой причине. Бинарный показатель 3-летней бессобытийной выживаемости для пациентов, принимавших участие в исследовании CA180372, составлял 64,1% (95% ДИ: 52,4; 74,7). По окончании индукционной терапии 75 (96%) пациентов имели содержание лимфобластов в костном мозге <5%, а 76 (97%) пациентов достигли этого показателя к окончанию консолидационной терапии (консолидации).

Дазатиниб показан для лечения взрослых пациентов:

- с впервые диагностированным положительным по филадельфийской хромосоме (Ph+) хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе;

-  Ph+ хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, фазе акселерации или фазе бластного криза/бластной трансформации (миелоидного или лимфоидного типа) с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии, включая терапию иматинибом;

- положительным по филадельфийской хромосоме (Ph+) острым лимфобластным лейкозом с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии.

Дазатиниб показан для лечения детей в возрасте от 1 года и старше с:

- Ph+ хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе;

- впервые диагностированным Ph+ острым лимфобластным лейкозом, в комбинации с химиотерапией.

Отсутствуют.

Беременность

Обзор рисков. На основании наличия ограниченных данных у людей, дазатиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. При воздействии дазатиниба на беременную женщину сообщалось о неблагоприятных фармакологических эффектах у плода, включая отечный синдром новорожденных, лейкопению и тромбоцитопению у плода. Результаты исследований репродуктивной функции на животных продемонстрировали повышенную смертность у крыс в период органогенеза, внутриутробного развития плода и среди новорожденного потомства. У ограниченного количества выживших эмбрионов/плодов крыс и кроликов наблюдались пороки развития скелета. Такие результаты были получены при показателях концентрации дазатиниба в плазме крови у животных ниже таковых у человека при применении дазатиниба в терапевтической дозе (см. Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

По оценкам, в общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Побочные эффекты у плода/новорожденного. Сообщалось о проникновении дазатиниба через плаценту. Дазатиниб определялся в плазме крови и амниотической жидкости плода в концентрациях, сопоставимых с таковыми в плазме крови матери. При воздействии дазатиниба на беременную женщину сообщалось о развитии отечного синдрома новорожденных, лейкопении и тромбоцитопении у плода. Эти неблагоприятные фармакологические эффекты у плода аналогичны побочным эффектам, наблюдаемым у взрослых пациентов, и могут нанести вред плоду или привести к смерти новорожденного (см. «Меры предосторожности»).

Данные, полученные у человека. На основании опыта применения у людей, предполагается, что при применении во время беременности дазатиниб может вызывать врожденные пороки развития, включая дефекты нервной трубки, и оказывать неблагоприятные фармакологические эффекты у плода.

Данные, полученные на животных. В ходе доклинических исследований возникновение эмбриофетальной токсичности наблюдалось у крыс и кроликов при концентрациях дазатиниба в плазме крови ниже таковых у человека при применении дазатиниба в терапевтической дозе. У крыс наблюдалась гибель плодов. Как у крыс, так и у кроликов введение дазатиниба в самых низких исследуемых дозах (у крыс: 2,5 мг/кг/сут (15 мг/м²/сут), у кроликов: 0,5 мг/кг/сут (6 мг/м²/сут) приводило к возникновению токсических эффектов у эмбриона/плода. При этих дозах показатели AUC у самок крыс и кроликов составляли соответственно 105 нг·ч/мл и 44 нг·ч/мл (составляли 0,1 от показателей AUC у человека). Токсические эффекты у эмбриона/плода включали пороки развития нескольких отделов скелета (лопаточных костей, плечевых костей, бедренных костей, лучевых костей, ребер и ключиц), снижение оссификации (костей грудины; грудных, поясничных и крестцовых позвонков; фаланг пальцев передних лап; костей таза и основания подъязычной кости), отеки и микрогепатию. В ходе исследования пре- и постнатального развития на крысах введение дазатиниба в периоды с 16-го дня беременности по 20-й день лактации, с 21-го дня беременности по 20-й день лактации или с 4-го дня беременности по 20-й день лактации приводило к высокой смертности потомства при показателях экспозиции у самок ниже таковых у пациентов, получавших дазатиниб в рекомендуемой дозе, указанной в инструкции по применению.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии дазатиниба в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Однако дазатиниб обнаруживается в молоке лактирующих крыс. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, в результате применения дазатиниба, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии дазатинибом и в течение 2 нед после приема последней дозы.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Дазатиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности (см. Беременность).

Контрацепция. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом и мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии дазатинибом и в течение 30 дней после приема последней дозы.

Бесплодие. На основании результатов исследований на животных, применение дазатиниба может приводить к повреждению тканей репродуктивных органов у мужчин и женщин (см. Доклиническая токсикология).

Следующие клинически значимые побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- миелосупрессия;

- события, связанные с кровотечением;

- задержка жидкости;

- сердечно-сосудистая токсичность;

-  легочная АГ;

- удлинение интервала QT;

- тяжелые дерматологические реакции;

- синдром лизиса опухоли;

-  влияние на рост и развитие детей;

- гепатотоксичность.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Приведенные ниже данные отражают воздействие дазатиниба, применяемого в качестве монотерапии во всех исследуемых в ходе клинических исследований дозах (n=2809), включая 324 взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, 2388 взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической или продвинутой фазе или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом, а также 97 детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Медиана продолжительности терапии в общей сложности у 2712 взрослых пациентов составляла 19,2 мес (диапазон: от 0 до 93,2 мес). В рандомизированном исследовании, проведенном среди пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, медиана продолжительности терапии составляла приблизительно 60 мес. Медиана продолжительности терапии у 1618 взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе составляла 29 мес (диапазон: от 0 до 92,9 мес).

Медиана продолжительности терапии у 1094 взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом составляла 6,2 мес (диапазон: от 0 до 93,2 мес).

В двух нерандомизированных исследованиях с участием 97 детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (51 пациент с впервые диагностированным заболеванием и 46 пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии иматинибом) медиана продолжительности терапии составляла 51,1 мес (диапазон: от 1,9 до 99,6 мес).

В общей популяции, включавшей 2712 взрослых пациентов, побочные эффекты в какой-либо момент времени наблюдались у 88% пациентов, а побочные эффекты, возникновение которых привело к прекращению терапии, наблюдались у 19% пациентов.

В рандомизированном исследовании, проведенном среди взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, прекращение терапии дазатинибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 16% пациентов при минимальном периоде последующего наблюдения в 60 мес. По окончании 60-месячного минимального периода последующего наблюдения общий показатель частоты прекращения терапии составлял 39%. Среди 1618 пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе связанные с применением дазатиниба побочные эффекты, возникновение которых привело к прекращению терапии, наблюдались у 329 (20,3%) пациентов; среди 1094 пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом связанные с применением дазатиниба побочные эффекты, возникновение которых привело к прекращению терапии, наблюдались у 191 (17,5%) пациента.

Среди 97 детей связанные с применением дазатиниба побочные эффекты, возникновение которых привело к прекращению терапии, наблюдались у 1 (1%) пациента.

Данные по побочным эффектам, возникавшим у ≥10% взрослых пациентов, и другим представляющим интерес побочным эффектам, наблюдавшимся в ходе рандомизированного исследования с участием пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе при медиане периода последующего наблюдения приблизительно в 60 мес, приведены в таблице 6.

Данные по побочным эффектам, возникавшим у ≥10% взрослых пациентов, получавших терапию дазатинибом в рекомендуемой дозе 100 мг 1 раз/сут (n=165), и другим представляющим интерес побочным эффектам, наблюдавшимся в ходе рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом при медиане периода последующего наблюдения приблизительно в 84 мес, приведены в таблице 8.

Данные по побочным эффектам, возникавшим у ≥10% детей при медиане периода последующего наблюдения приблизительно в 51,1 мес, приведены в таблице 11.

В ходе рандомизированного исследования, проведенного среди пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, связанные с применением дазатиниба серьезные побочные эффекты наблюдались у 16,7% взрослых пациентов. Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, включали плевральный выпот (5%).

В ходе рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы, проведенного среди взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом, связанные с применением дазатиниба побочные эффекты наблюдались у 26,1% пациентов, получавших лечение в рекомендуемой дозе 100 мг 1 раз/сут. Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, включали плевральный выпот (10%).

О возникновении связанных с применением дазатиниба побочных эффектов сообщалось у 14,4% детей.

Хронический миелоидный лейкоз

Побочные эффекты (за исключением отклонений от нормы лабораторных показателей), о которых сообщалось по крайней мере у 10% взрослых пациентов, перечислены в таблице 6 для пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, и в таблицах 8 и 10 для пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом.

Таблица 6

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (минимальный период последующего наблюдения 60 мес)

¹ Термин включает острую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, снижение фракции выброса и дисфункцию левого желудочка.

² Термин включает эритему, многоформную эритему, кожную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, шелушение кожи и везикулезную сыпь.

³ Побочный эффект, представляющий особый интерес, частота возникновения которого составляет <10%.

⁴ Термин включает кровоизлияние под конъюнктиву, кровотечение из уха, экхимоз, носовое кровотечение, кровоизлияние в глаз, кровоточивость десен, гематому, гематурию, кровохарканье, забрюшинную гематому, петехии, субконъюнктивальное кровоизлияние, маточное кровотечение и вагинальное кровотечение.

Результаты сравнения кумулятивных показателей частоты возникновения побочных эффектов, наблюдавшихся в ходе рандомизированного исследования у ≥10% пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, получавших терапию дазатинибом, при минимальном периоде последующего наблюдения в 1 год и 5 лет, приведены в таблице 7.

Таблица 7

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в группе терапии дазатинибом у ≥10% взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (n=258)

¹ Термин включает острую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, снижение фракции выброса и дисфункцию левого желудочка.

² Термин включает эритему, многоформную эритему, кожную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, шелушение кожи и везикулезную сыпь.

В течение 60 мес произошло 26 случаев наступления смерти среди пациентов, получавших терапию дазатинибом (10,1%), и 26 случаев наступления смерти среди пациентов, получавших терапию иматинибом (10,1%); 1 случай наступления смерти в каждой группе оценивался исследователем как связанный с проводимой терапией.

Таблица 8

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом (минимальный период последующего наблюдения 84 мес)

¹ Термин включает лекарственный дерматит (медикаментозную сыпь), эритему, многоформную эритему, эритродермию, эксфолиативную сыпь, генерализованную эритему, генитальную сыпь, тепловую сыпь (потницу), милиумы, кожную сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, шелушение кожи, раздражение кожи, везикулезную крапивницу и везикулезную сыпь.

Суммарные показатели частоты возникновения отдельных побочных эффектов, о которых сообщалось с течением времени у пациентов, получавших терапию дазатинибом в рекомендуемой начальной дозе 100 мг 1 раз/сут в ходе рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы, проведенного среди пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом, приведены в таблице 9.

Таблица 9

Отдельные побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе исследования по подбору оптимальной дозы у взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом¹

¹ Результаты рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы приведены для выборки пациентов, получавших терапию в рекомендуемой начальной дозе 100 мг 1 раз/сут (n=165).

Таблица 10

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом

¹ Термин включает дисфункцию желудочков, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, снижение фракции выброса и желудочковую недостаточность.

² Термин включает лекарственный дерматит (медикаментозную сыпь), эритему, многоформную эритему, эритродермию, эксфолиативную сыпь, генерализованную эритему, генитальную сыпь, тепловую сыпь (потницу), милиумы, кожную сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, шелушение кожи, раздражение кожи, везикулезную крапивницу и везикулезную сыпь.

Таблица 11

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, получавших терапию дазатинибом (n=97)

Побочные эффекты, ассоциированные с ростом и развитием костей, наблюдались у 5 (5,2%) детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (см. «Меры предосторожности»).

Отклонения от нормы лабораторных показателей. Во всех группах пациентов часто наблюдалась миелосупрессия. Частота развития нейтропении, тромбоцитопении и анемии 3-й или 4-й степени была выше у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе по сравнению с таковой у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (см. таблицы 12 и 13). О развитии миелосупрессии сообщалось как у пациентов с нормальными лабораторными показателями на исходном уровне, так и у пациентов с предсуществующими отклонениями от нормы лабораторных показателей.

У пациентов с тяжелой миелосупрессией восстановление обычно наблюдалось после временного прекращения терапии или снижения дозы; окончательное прекращение терапии произошло у 2% взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе и у 5% взрослых пациентов с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом (см. «Меры предосторожности»).

Повышение активности трансаминаз или уровня билирубина 3-й или 4-й степени, а также гипокальциемия, гипокалиемия и гипофосфатемия 3-й или 4-й степени наблюдались у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в любой фазе, но с более высокой частотой у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в фазе бластного криза миелоидного или лимфоидного типа. Повышение активности трансаминаз или уровня билирубина обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением приема ЛС. У пациентов, у которых во время терапии дазатинибом развивалась гипокальциемия 3-й или 4-й степени, выздоровление часто наблюдалось при пероральном приеме препаратов кальция.

Данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся у взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, приведены в таблице 12. В этой популяции пациентов не наблюдалось случаев прекращения терапии дазатинибом по причине изменения биохимических лабораторных показателей.

Таблица 12

Отклонения от нормы лабораторных показателей 3/4-й степени в соответствии с общими критериями токсичности (Common Toxicity Criteria, CTC), наблюдавшиеся у взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (минимальный период последующего наблюдения 60 мес)

Градация по CTC: нейтропения (3-я степень: ≥0,5–<1,0×10⁹/л, 4-я степень: <0,5×10⁹/л); тромбоцитопения (3-я степень: ≥25–<50×10⁹/л, 4-я степень: <25×10⁹/л); анемия (уровень Hb, 3-я степень: ≥65–<80 г/л, 4-я степень: <65 г/л); повышенный уровень креатинина (3-я степень: >3–6×ВГН, 4-я степень: >6×ВГН); повышенный уровень билирубина (3-я степень: >3–10×ВГН, 4-я степень: >10×ВГН); повышенная активность АЛТ или АСТ (3-я степень: >5–20×ВГН, 4-я степень: >20×ВГН); гипокальциемия (3-я степень: <7,0–6,0 мг/дл, 4-я степень: <6,0 мг/дл); гипофосфатемия (3-я степень: <2,0–1,0 мг/дл, 4-я степень: <1,0 мг/дл); гипокалиемия (3-я степень: <3,0–2,5 ммоль/л, 4-я степень: <2,5 ммоль/л).

Данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом, которые получали терапию дазатинибом в рекомендуемой начальной дозе, приведены в таблице 13 в зависимости от фазы заболевания.

Таблица 13

Отклонения от нормы лабораторных показателей 3–4-й степени в соответствии с CTC, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований у взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом

Градация по CTC: нейтропения (3-я степень: ≥0,5–<1,0×10⁹/л, 4-я степень: <0,5×10⁹/л); тромбоцитопения (3-я степень: ≥25–<50×10⁹/л, 4-я степень: <25×10⁹/л); анемия (уровень Hb, 3-я степень: ≥65–<80 г/л, 4-я степень: <65 г/л); повышенный уровень креатинина (3-я степень: >3–6×ВГН, 4-я степень: >6×ВГН); повышенный уровень билирубина (3-я степень: >3–10×ВГН, 4-я степень: >10×ВГН); повышенная активность АЛТ или АСТ (3-я степень: >5–20×ВГН, 4-я степень: >20×ВГН); гипокальциемия (3-я степень: <7,0–6,0 мг/дл, 4-я степень: <6,0 мг/дл); гипофосфатемия (3-я степень: <2,0–1,0 мг/дл, 4-я степень: <1,0 мг/дл); гипокалиемия (3-я степень: <3,0–2,5 ммоль/л, 4-я степень: <2,5 ммоль/л).

* Гематологические показатели, полученные при применении дазатиниба в дозе 100 мг 1 раз/сут для лечения хронического миелоидного лейкоза в хронической фазе, отражают минимальный период последующего наблюдения в 60 мес.

Среди взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом суммарные показатели развития цитопении 3-й или 4-й степени были сопоставимы через 2 года и 5 лет наблюдения, включая нейтропению (36% по сравнению с 36%), тромбоцитопению (23% по сравнению с 24%) и анемию (13% по сравнению с 13%).

В ходе исследований хронического миелоидного лейкоза с участием детей частота отклонения от нормы лабораторных показателей соответствовала известному профилю лабораторных показателей у взрослых пациентов.

Положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов

В общей сложности 135 взрослых пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом получали терапию дазатинибом в рамках клинических исследований. Медиана продолжительности терапии составляла 3 мес (диапазон: от 0,03 до 31 мес). Профиль безопасности у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом был сходен с таковым у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в фазе бластного криза лимфоидного типа. Наиболее часто возникавшие побочные эффекты включали явления задержки жидкости, такие как плевральный выпот (24%) и поверхностные отеки (19%), а также желудочно-кишечные расстройства, такие как диарея (31%), тошнота (24%) и рвота (16%). Также часто сообщалось о кровотечениях/кровоизлияниях (19%), пирексии (17%), кожной сыпи (16%) и одышке (16%). Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, включали плевральный выпот (11%), желудочно-кишечное кровотечение (7%), фебрильную нейтропению (6%) и инфекции (5%).

Положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз у детей

Безопасность применения дазатиниба, принимаемого непрерывно, в комбинации с многокомпонентным режимом химиотерапии, была установлена в ходе мультикогортного исследования, проведенного с участием 81 ребенка с впервые диагностированным Ph+ острым лимфобластным лейкозом (см. Клинические исследования). Медиана продолжительности терапии составляла 24 мес (диапазон: от 2 до 27 мес).

Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 3 (4%) пациентов; все случаи были вызваны развитием инфекций. У 8 (10%) пациентов наблюдались побочные эффекты, возникновение которых привело к прекращению терапии, включая грибковый сепсис, гепатотоксичность в условиях болезни/реакции «трансплантат против хозяина», тромбоцитопению, ЦМВ-инфекцию, пневмонию, тошноту, энтерит и повышенную чувствительность к ЛС.

Наиболее часто возникавшими серьезными побочными эффектами (частота возникновения ≥10%) были пирексия, фебрильная нейтропения, мукозит, диарея, сепсис, артериальная гипотензия, инфекции (бактериальные, вирусные и грибковые), гиперчувствительность, рвота, почечная недостаточность, абдоминальная боль и костно-мышечная боль.

Данные по частоте возникновения (≥20%) побочных эффектов, часто наблюдавшихся в ходе исследования, приведены в таблице 14.

Таблица 14

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥20% детей с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, получавших терапию дазатинибом в комбинации с химиотерапией в рамках исследования CA180372 (N=81)

N/A —  не применимо.

Часто возникавшими побочными эффектами (частота возникновения ≥10%), по мнению исследователя связанными с применением дазатиниба, наблюдавшимися у пациентов (N=81) в ходе исследования, были (любая степень и 3–4-я степень соответственно) фебрильная нейтропения (23%, 23%), тошнота (21%, 4%), рвота (19%, 4%), мукозит (17%, 6%), костно-мышечная боль (17%, 2%), абдоминальная боль (16%, 5%), диарея (16%, 7%), кожная сыпь (15%, 0%), повышенная утомляемость (12%, 0%), пирексия (12%, 6%) и головная боль (12%, 5%).

Данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей 3–4-й степени в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), наблюдавшихся у детей с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, получавших терапию дазатинибом в комбинации с химиотерапией, приведены в таблице 15.

Таблица 15

Отклонения от нормы лабораторных показателей 3–4-й степени в соответствии с CTCAE, наблюдавшиеся у ≥10% детей с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, получавших терапию дазатинибом в комбинации с химиотерапией в рамках исследования CA180372 (N=81)

Токсичность оценивалась в соответствии с CTCAE v.4.

Дополнительные объединенные данные клинических исследований

Следующие дополнительные побочные эффекты наблюдались у взрослых пациентов и детей (n=2809) с хроническим миелоидным лейкозом в ходе клинических исследований дазатиниба и у взрослых пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом в ходе клинических исследований с частотой ≥10%, 1%–<10%, 0,1%–<1% или <0,1%. Данные побочные эффекты включены на основании клинической значимости.

Со стороны ЖКТ: 1%–<10% — воспаление слизистой оболочки (включая мукозит/стоматит), диспепсия, вздутие живота, запор, гастрит, колит (включая колит, развившийся на фоне нейтропении), повреждение мягких тканей полости рта; 0,1%–<1% — асцит, дисфагия, анальная трещина, язвы верхних отделов ЖКТ, эзофагит, панкреатит, ГЭРБ; <0,1% — гастроэнтеропатия с потерей белка, илеус, острый панкреатит, анальный свищ (свищ прямой кишки).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: ≥10% — периферические отеки, отеки лица; 1%–<10% — астения, боль в области грудной клетки, озноб; 0,1%–<1% — чувство общего недомогания, другие поверхностные отеки, периферические отеки; <0,1% — нарушение походки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: 1%–<10% — алопеция, акне, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему); 0,1%–<1% — нарушение пигментации, язвы кожи, буллезные состояния, фоточувствительность, поражения ногтей, нейтрофильный дерматоз, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, повреждение волос; <0,1% — лейкоцитокластический васкулит, фиброз кожи.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: 1%–<10% — инфильтрация легких, пневмонит, кашель; 0,1%–<1% — астма, бронхоспазм, дисфония, легочная АГ; <0,1% — острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия.

Со стороны нервной системы: 1%–<10% — невропатия (включая периферическую невропатию), головокружение, дисгевзия, сонливость; 0,1%–<1% — амнезия, тремор, обмороки, нарушение равновесия; <0,1% — судороги, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, неврит зрительного нерва, паралич VII-го нерва, деменция, атаксия.

Со стороны крови и лимфатической системы: 0,1%–<1% — лимфаденопатия, лимфопения; <0,1% — истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: 1%–<10% — мышечная слабость, костно-мышечная скованность; 0,1%–<1% — рабдомиолиз, тендинит, воспаление мышц (миозит), остеонекроз, артрит; <0,1% — замедленное окостенение эпифизов костей (наблюдалось с частотой 1%–<10% в педиатрических исследованиях), задержка роста (наблюдалась с частотой 1%–<10% в педиатрических исследованиях).

Лабораторные и инструментальные данные: 1%–<10% — увеличение массы тела, снижение массы тела; 0,1%–<1% — повышение активности КФК, повышение активности ГГТ.

Инфекционные и паразитарные заболевания: 1%–<10% — пневмония (включая бактериальную, вирусную и грибковую), инфекции/воспаление верхних дыхательных путей, герпесвирусная инфекция, инфекционный энтероколит, сепсис (включая случаи с летальным исходом (0,2%).

Со стороны обмена веществ и питания: 1%–<10% — нарушения аппетита, гиперурикемия; 0,1%–<1% — гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли, обезвоживание, гиперхолестеринемия; <0,1% — сахарный диабет.

Со стороны сердца: 1%–<10% — аритмия (включая тахикардию), ощущение сердцебиения; 0,1%–<1% — стенокардия, кардиомегалия, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), отклонения от нормы зубца T на ЭКГ, повышение уровня тропонина; <0,1% — легочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, остановка сердца, удлинение интервала PR на ЭКГ, коронарная болезнь сердца, плевроперикардит.

Со стороны органа зрения: 1%–<10% — нарушения зрения (включая расстройства зрения, затуманивание зрения и снижение остроты зрения), сухость глаз; 0,1%–<1% — конъюнктивит, ухудшение зрения, повышенное слезотечение; <0,1% — светобоязнь.

Со стороны сосудов: 1%–<10% — гиперемия, АГ; 0,1%–<1% — артериальная гипотензия, тромбофлебит, тромбоз; <0,1% — сетчатый ливедо, ТГВ, эмболия.

Со стороны психики: 1%–<10% — бессонница, депрессия; 0,1%–<1% — беспокойство, аффективная лабильность, спутанность сознания, снижение либидо.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: <0,1% — выкидыш.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: 0,1%–<1% — гинекомастия, нарушение менструального цикла.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: 1%–<10% — ушиб/контузия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: 1%–<10% — шум в ушах; 0,1%–<1% — вертиго, потеря слуха.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: 0,1%–<1% — холестаз, холецистит, гепатит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: 0,1%–<1% — частое мочеиспускание, почечная недостаточность, протеинурия; <0,1% — нарушение функции почек.

Со стороны иммунной системы: 0,1%–<1% — гиперчувствительность (включая узловатую эритему).

Со стороны эндокринной системы: 0,1%–<1% — гипотиреоз; <0,1% — гипертиреоз, тиреоидит.

Данные пострегистрационного периода

О следующих дополнительных побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения дазатиниба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием дазатиниба.

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вирусного гепатита B.

Со стороны сердца: фибрилляция/трепетание предсердий.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нефротический синдром.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромботическая микроангиопатия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность.

Влияние других ЛС на дазатиниб

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A может приводить к повышению концентрации дазатиниба в плазме крови (см. «Фармакология»). Повышение концентрации дазатиниба может увеличить риск развития токсичности. Одновременного применения с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 следует избегать. Если одновременного применения с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 избежать невозможно, следует рассмотреть возможность снижения дозы дазатиниба.

Сильные индукторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение дазатиниба с сильными индукторами изоферментов CYP3A может приводить к снижению концентрации дазатиниба в плазме крови (см. «Фармакология»). Снижение концентрации дазатиниба может привести к снижению эффективности. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных ЛС с меньшим потенциалом индукции ферментов. Если одновременного применения с сильным индуктором изофермента CYP3A4 избежать невозможно, следует рассмотреть возможность увеличения дозы дазатиниба.

ЛС, снижающие кислотность желудочного сока. Одновременное применение дазатиниба с ЛС, снижающими кислотность желудочного сока, может привести к снижению концентрации дазатиниба в плазме крови. Снижение концентрации дазатиниба может привести к снижению эффективности.

Одновременное применение антагонистов H₂-рецепторов или ингибиторов протонной помпы с дазатинибом не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность применения антацидных ЛС вместо антагонистов H₂-рецепторов или ингибиторов протонной помпы. Антацидное ЛС следует принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема дозы дазатиниба. Одновременного приема дазатиниба с антацидными ЛС следует избегать.

Опыт передозировки дазатиниба в клинических исследованиях ограничен отдельными случаями. При передозировке самой высокой дозой 280 мг/сут в течение 1 нед сообщалось у 2 пациентов, и у обоих развились тяжелая миелосупрессия и кровотечение. Поскольку применение дазатиниба ассоциируется с тяжелой миелосупрессией (см. «Меры предосторожности» и «Противопоказания»), следует тщательно наблюдать пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, на предмет миелосупрессии и проводить соответствующее поддерживающее лечение.

Острая передозировка у животных ассоциировалась с кардиотоксичностью. У грызунов доказательства кардиотоксичности включали некроз желудочков и геморрагии клапанов/желудочков/предсердий при однократных дозах ≥100 мг/кг (600 мг/м²). У обезьян при однократных дозах ≥10 мг/кг (120 мг/м²) наблюдалась тенденция к повышению показателей сАД и дАД.

Перорально.

Режим дозирования дазатиниба у взрослых пациентов

Рекомендуемая начальная доза дазатиниба для взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе составляет 100 мг, перорально, 1 раз/сут.

Рекомендуемая начальная доза дазатиниба для взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в фазе акселерации или фазе бластного криза (миелоидного или лимфоидного типа), или взрослых пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом составляет 140 мг, перорально, 1 раз/сут.

Режим дозирования дазатиниба у детей

Рекомендуемая начальная доза дазатиниба для детей с хроническим миелоидным лейкозом или Ph+ острым лимфобластным лейкозом рассчитывается по массе тела:

- от 10 до <20 кг — 40 мг;

- от 20 до <30 кг — 60 мг;

- от 30 до <45 кг — 70 мг;

- ≥45 кг — 100 мг.

Рекомендуемую дозу следует принимать перорально 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

У детей с Ph+ острым лимфобластным лейкозом терапию дазатинибом следует начинать на 15-й день индукционной химиотерапии или ранее, после подтверждения диагноза; терапию продолжают в течение 2 лет.

Применение дазатиниба в виде таблеток у пациентов с массой тела менее 10 кг не рекомендуется.

Миелосупрессия

Терапия дазатинибом ассоциировалась с тяжелой (3-й или 4-й степени в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) тромбоцитопенией, нейтропенией и анемией, которые возникали раньше и чаще у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом по сравнению с пациентами с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (см. «Побочные действия»).

У пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе общий клинический анализ крови следует проводить 1 раз/2 нед в течение 12 нед, затем — каждые 3 мес или по клиническим показаниям. У пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом общий клинический анализ крови следует проводить 1 раз/нед в течение первых 2 мес, а затем — ежемесячно или по клиническим показаниям.

У детей с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, получающих терапию дазатинибом в комбинации с химиотерапией, общий клинический анализ крови следует проводить до начала каждого блока химиотерапии и по клиническим показаниям. Во время консолидационных блоков химиотерапии общий клинический анализ крови следует проводить 1 раз/2 дня до выздоровления.

Миелосупрессия, как правило, обратима и обычно контролируется временным прекращением терапии дазатинибом и/или снижением дозы.

События, связанные с кровотечением

Применение дазатиниба может стать причиной серьезных и фатальных кровотечений. В ходе всех клинических исследований хронического миелоидного лейкоза или Ph+ острого лимфобластного лейкоза кровоизлияния в ЦНС ≥3-й степени, включая случаи с летальным исходом, произошли у <1% пациентов, получавших терапию дазатинибом. Кровоизлияния/кровотечения 3–4-й степени наблюдались у 5,8% взрослых пациентов и, как правило, требовали временного прекращения терапии и переливания крови. Кровоизлияния/кровотечения 5-й степени наблюдались у 0,4% взрослых пациентов. Наиболее часто местом локализации кровотечения был ЖКТ (см. «Побочные действия»). Большинство событий, связанных с кровотечением, наблюдавшихся в ходе клинических исследований, ассоциировались с тяжелой тромбоцитопенией. Помимо тромбоцитопении у человека дазатиниб вызывал дисфункцию тромбоцитов in vitro.

Одновременное применение дазатиниба с ЛС, подавляющими функцию тромбоцитов, или антикоагулянтами может повысить риск кровотечения/кровоизлияния.

Задержка жидкости

Применение дазатиниба может вызывать задержку жидкости (см. «Побочные действия»). По данным 5-летнего периода последующего наблюдения в рамках рандомизированного исследования среди взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (n=258) задержка жидкости 3-й или 4-й степени наблюдалась у 5% пациентов, включая 3% пациентов с плевральным выпотом 3-й или 4-й степени. Среди взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом, получавших терапию дазатинибом в рекомендуемой дозе (n=548), задержка жидкости 3-й или 4-й степени наблюдалась у 6% пациентов. Среди взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, получавших терапию дазатинибом в рекомендуемой дозе (n=304), задержка жидкости 3-й или 4-й степени наблюдалась у 8% пациентов, в том числе плевральный выпот 3-й или 4-й степени — у 7% пациентов. Среди детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе случаи задержки жидкости 1-й или 2-й степени наблюдались у 10,3% пациентов.

Для оценки состояния пациентов, у которых появились симптомы плеврального выпота или другие симптомы задержки жидкости, такие как появление или усиление одышки при физической нагрузке или в состоянии покоя, плевритическая боль в грудной клетке или сухой кашель, следует незамедлительно сделать рентген грудной клетки или при необходимости провести дополнительные диагностические исследования. События, связанные с задержкой жидкости, как правило, контролируются поддерживающими мерами, которые могут включать терапию диуретиками или короткие курсы терапии стероидами. Тяжелый плевральный выпот может потребовать торакоцентеза и оксигенотерапии. Следует рассмотреть возможность снижения дозы или временного прекращения терапии дазатинибом.

Сердечно-сосудистая токсичность

Применение дазатиниба может вызывать нарушения функции сердца (см. «Побочные действия»). По данным 5-летнего периода наблюдения в рамках рандомизированного исследования, среди взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (n=258) со стороны сердца наблюдались следующие побочные эффекты: ишемия сердца (3,9% для дазатиниба по сравнению с 1,6% для иматиниба); нарушения со стороны сердца, связанные с задержкой жидкости (8,5% для дазатиниба по сравнению с 3,9% для иматиниба); нарушения проводящей системы, чаще всего аритмия и ощущение сердцебиения (7,0% для дазатиниба по сравнению с 5,0% для иматиниба). 2 (0,8%) случая окклюзионной болезни периферических артерий наблюдались при применении иматиниба и 2 (0,8%) случая транзиторной ишемической атаки — при применении дазатиниба. Следует наблюдать пациентов на предмет признаков или симптомов, свидетельствующих о нарушении функции сердца, и проводить соответствующее лечение.

Легочная АГ

Применение дазатиниба может повысить риск развития легочной АГ у взрослых пациентов и детей, которая может возникнуть в любой момент времени после начала терапии, в т.ч. после более чем 1 года терапии. Проявления заболевания включают одышку, повышенную утомляемость, гипоксию и задержку жидкости (см. «Побочные действия»). Легочная АГ может быть обратима при прекращении приема дазатиниба. Следует оценивать пациентов на наличие признаков и симптомов основного сердечно-легочного заболевания до начала и во время терапии дазатинибом. В случае подтверждения диагноза легочной АГ, терапию дазатинибом следует окончательно прекратить.

Удлинение интервала QT

Применение дазатиниба может повышать риск удлинения интервала QTc у пациентов, включая пациентов с гипокалиемией или гипомагниемией; пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT; пациентов, получающих терапию антиаритмическими ЛС или другими ЛС, способствующими удлинению интервала QT, а также получающих терапию высокими кумулятивными дозами антрациклинов (см. «Побочные действия»). Гипокалиемию или гипомагниемию следует скорректировать до и контролировать во время терапии дазатинибом.

Тяжелые дерматологические реакции

У пациентов, получавших терапию дазатинибом, сообщалось о случаях тяжелых реакций со стороны кожи и слизистой оболочки, включая синдром Стивенса-Джонсона (см. «Побочные действия») и многоформную эритему. Следует окончательно прекратить терапию дазатинибом у пациентов, у которых во время лечения возникли тяжелые кожно-слизистые реакции, если не удается установить другую этиологию.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли у пациентов с резистентностью к предшествующей терапии иматинибом, преимущественно с продвинутой фазой заболевания. В связи с возможностью развития синдрома лизиса опухоли до начала терапии дазатинибом необходимо поддерживать адекватную гидратацию, корректировать уровень мочевой кислоты и контролировать уровень электролитов. Пациенты с продвинутой фазой заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой могут подвергаться повышенному риску и должны находиться под более тщательным наблюдением (см. «Побочные действия»).

Токсичность для эмбриона/плода

На основании наличия ограниченных данных (у людей), дазатиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. При воздействии дазатиниба на беременную женщину сообщалось о неблагоприятных фармакологических эффектах у плода, включая отечный синдром новорожденных, развитие лейкопении и тромбоцитопении у плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом и мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии дазатинибом и в течение 30 дней после приема последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Влияние на рост и развитие у детей

По результатам исследований применения дазатиниба у детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, после не менее 2 лет терапии побочные эффекты, связанные с ростом и развитием костей, наблюдались у 5 (5,2%) пациентов, 1 случай из которых был тяжелым по интенсивности (задержка роста 3-й степени). Эти 5 случаев включали случаи замедления оссификации эпифиза костей, остеопении, задержки роста и гинекомастии (см. Особые группы пациентов и «Побочные действия»). Из этих 5 случаев 1 случай остеопении и 1 случай гинекомастии разрешились во время лечения.

Следует наблюдать за ростом и развитием костей у детей.

Гепатотоксичность

Применение дазатиниба может вызывать гепатотоксичность, определяемую повышением уровня билирубина, повышением активности АСТ, АЛТ и ЩФ (см. «Побочные действия»). Следует контролировать уровень активности трансаминаз на исходном уровне, ежемесячно или по клиническим показаниям во время терапии. В зависимости от степени тяжести следует снизить дозу, временно или окончательно прекратить терапию дазатинибом. При применении дазатиниба в комбинации с химиотерапией наблюдалась токсичность для печени в виде повышения активности трансаминаз и гипербилирубинемии. При применении дазатиниба в комбинации с химиотерапией необходимо контролировать функцию печени.

Особые группы пациентов

Дети

Ph+ хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе. Безопасность и эффективность применения дазатиниба в качестве монотерапии были продемонстрированы у детей с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (см. Клинические исследования). Данные по детям в возрасте до 1 года отсутствуют. О побочных эффектах, ассоциированных с ростом и развитием костей, сообщалось у 5 (5,2%) пациентов (см. Влияние на рост и развитие у детей).

Ph+ острый лимфобластный лейкоз. Безопасность и эффективность применения дазатиниба в комбинации с химиотерапией были продемонстрированы у детей в возрасте от 1 года и старше с впервые диагностированным Ph+ острым лимфобластным лейкозом. Применение дазатиниба у детей подтверждено результатами одного педиатрического исследования. Данные о применении дазатиниба у детей в возрасте до 1 года отсутствуют. Сообщалось об одном случае остеопении 1-й степени.

Профиль безопасности дазатиниба у детей сопоставим с профилем безопасности, который наблюдался у взрослых пациентов в ходе исследований (см. «Побочные действия» и Клинические исследования).

Необходимо наблюдать за ростом и развитием костей у детей (см. Влияние на рост и развитие у детей).

Дети, испытывающие затруднения при проглатывании таблеток. В рамках исследования CA180372 5 пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом в возрасте от 2 до 10 лет получили по крайней мере одну дозу дазатиниба в виде растворенной в соке таблетки. У детей показатели экспозиции при применении дазатиниба в виде растворенных таблеток были на 36% ниже по сравнению с таковыми при применении дазатиниба в виде интактных таблеток (см. «Фармакология»). В связи с ограниченностью доступных клинических данных неясно, насколько значимо растворение таблеток дазатиниба изменяет профили безопасности и/или эффективности применения дазатиниба.

Пожилой возраст

Из 2712 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях дазатиниба, 617 (23%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 123 (5%) — в возрасте 75 лет и старше. Каких-либо различий по показателям подтвержденного полного цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось. Хотя профиль безопасности применения дазатиниба в популяции пациентов пожилого возраста сопоставим с таковым в популяции более молодых пациентов, у пациентов в возрасте 65 лет и старше, вероятно, более часто будут наблюдаться такие побочные эффекты, как повышенная утомляемость, плевральный выпот, диарея, одышка, кашель, кровотечения из нижних отделов ЖКТ и нарушения аппетита, а также, вероятно, будут реже наблюдаться такие побочные эффекты, как вздутие живота, головокружение, выпот в полость перикарда, застойная сердечная недостаточность, АГ, отек легких и снижение массы тела. Следует тщательно наблюдать пациентов пожилого возраста.

rxlist.com, 2025.