Брекспипразол (Brexpiprazolum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Брекспипразол
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Брекспипразол
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Брекспипразол
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Брекспипразол

Брекспипразол является атипичным антипсихотическим ЛС.

Молекулярная масса: 433,57 Да.

Механизм действия

Механизм действия брекспипразола, применяемого в качестве дополнительной терапии при лечении большого депрессивного расстройства, для лечения психомоторного возбуждения, ассоциированного с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, или шизофрении, неизвестен. Однако эффективность брекспипразола может быть обусловлена сочетанием частичной агонистической активности в отношении серотониновых 5-HT_1A и дофаминовых D₂-рецепторов и антагонистической активности в отношении серотониновых 5-HT_2A-рецепторов.

Фармакодинамика

Брекспипразол обладает сродством (характеризующимся значениями Ki) ко многим моноаминергическим рецепторам, включая серотониновые 5-HT_1A (Ki=0,12 нМ), 5-HT_2A (Ki=0,47 нМ), 5-HT_2B (Ki=1,9 нМ), 5-HT₇ (Ki=3,7 нМ), дофаминовые D₂ (Ki=0,30 нМ), D₃ (Ki=1,1 нМ) и норадренергические α_1A (Ki=3,8 нМ), α_1B (Ki=0,17 нМ), α_1D (Ki=2,6 нМ) и α_2C (Ki=0,59 нМ). Брекспипразол действует как частичный агонист рецепторов 5-HT_1A, D₂ и D₃ и как антагонист рецепторов 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT₇, α_1A, α_1B, α_1D и α_2C. Брекспипразол также проявляет сродство к гистаминовому H₁-рецептору (19 нМ) и к мускариновому M₁-рецептору (67% ингибирование при концентрации 10 мкМ).

Электрофизиология сердца

При применении в дозе, в 3 раза превышающей МРДЧ для лечения шизофрении и в 4 раза превышающей МРДЧ при применении в качестве дополнения к терапии антидепрессантами для лечения большого депрессивного расстройства или для лечения психомоторного возбуждения, ассоциированного с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, брекспипразол не удлиняет интервал QTc в какой-либо клинически значимой степени.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема однократной дозы брекспипразола (в виде таблеток) показатели C_max брекспипразола в плазме крови достигались в течение 4 ч после приема, а абсолютная биодоступность при пероральном применении составляла 95%. Равновесного состояния показатели концентрации брекспипразола достигали в течение 10–12 дней приема.

Брекспипразол можно применять независимо от приема пищи. Прием брекспипразола (в виде таблеток) в дозе 4 мг одновременно со стандартной пищей с высоким содержанием жиров не оказывал значимого влияния на показатели C_max или AUC брекспипразола. После приема однократной или многократных доз по схеме 1 раз/сут показатели экспозиции брекспипразола (C_max и AUC) повышались пропорционально принятой дозе. Результаты in vitro исследований брекспипразола не указывают на то, что брекспипразол является субстратом эффлюксных транспортеров, таких как транспортер множественной лекарственной резистентности MDR1 (P-gp) и BCRP.

Распределение

Показатель V_d брекспипразола после в/в введения является высоким и составляет (1,56±0,42) л/кг, что указывает на внесосудистое распределение. Брекспипразол обладает высокой способностью связываться с белками плазмы крови (более 99%), с сывороточным альбумином и α₁-кислым гликопротеином, причем наличие почечной или печеночной недостаточности не оказывает влияния на его связывание с белками плазмы крови. Согласно результатам in vitro исследований, применение варфарина, диазепама или дигитоксина не оказывает влияния на способность брекспипразола связываться с белками плазмы крови.

Элиминация

Метаболизм. На основании результатов in vitro исследований метаболизма брекспипразола с участием рекомбинантных изоферментов системы цитохрома P450 человека (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4) было показано, что метаболизм брекспипразола опосредован главным образом изоферментами CYP3A4 и CYP2D6.

In vivo брекспипразол метаболизируется преимущественно с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6. После применения однократной и многократных доз брекспипразол и его основной метаболит, DM-3411, являлись основными компонентами, циркулирующими в системном кровотоке. В равновесном состоянии уровень метаболита DM-3411 составлял от 23% до 48% от показателей экспозиции (AUC) брекспипразола в плазме крови. Считается, что DM-3411 не вносит какого-либо вклада в терапевтический эффект брекспипразола.

На основании данных in vitro, брекспипразол продемонстрировал незначительное или полное отсутствие ингибирования изоферментов CYP450.

Выведение. После перорального приема однократной дозы меченого ¹⁴C-брекспипразола, приблизительно 25% и 46% от введенной радиоактивности выводилось с мочой и калом соответственно. Менее 1% брекспипразола в неизмененном виде выводится с мочой, и приблизительно 14% (от принятой пероральной дозы) брекспипразола в неизмененном виде выводится с калом. После перорального приема таблеток брекспипразола по схеме 1 раз/сут показатель его клиренса составлял (19,8±11,4) мл/ч/кг. После многократного применения брекспипразола по схеме 1 раз/сут показатели T_1/2 брекспипразола и его основного метаболита DM-3411 составляли 91 и 86 ч соответственно.

Особые группы пациентов

Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что показатели экспозиции брекспипразола у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести были выше по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Дети. Исследование по оценке фармакокинетического профиля брекспипразола при применении многократных доз (0,5, 1, 2, 3 или 4 мг/сут) было проведено с участием 43 подростков в возрасте от 13 до 17 лет. Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что показатели системной экспозиции (C_max и AUC) брекспипразола у подростков (в возрасте 13–17 лет) были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов при применении брекспипразола в диапазоне доз от 0,5 до 4 мг.

Исследования лекарственного взаимодействия

На основании результатов моделирования у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 (быстрых метаболизаторов по CYP2D6) ожидается 5,1-кратное повышение показателей AUC в равновесном состоянии при одновременном применении сильных ингибиторов изоферментов CYP2D6 и CYP3A4; у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 (медленных метаболизаторов по CYP2D6) ожидается 4,8-кратное повышение средних показателей AUC в равновесном состоянии при одновременном применении сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4 (см. «Взаимодействие»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. Исследования по оценке канцерогенного потенциала проводились на мышах линии ICR и крысах линии Sprague Dawley на протяжении всего их жизненного цикла. Брекспипразол вводили перорально в течение 2 лет самцам и самкам мышей в дозах 0,75, 2 и 5 мг/кг/сут (составляющих от 0,9 от пероральной МРДЧ 4 мг/сут до превышающих ее в 6,1 раза, в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²), а самцам и самкам крыс — в дозах 1, 3 и 10 мг/кг и 3, 10 и 30 мг/кг/сут соответственно (превышающих в 2,4–24 раза (у самцов) и в 7,3–73 раза (у самок) пероральную МРДЧ). У самок мышей частота возникновения аденокарциномы молочной железы увеличивалась при всех дозах, а частота возникновения железисто-плоскоклеточного рака увеличивалась при дозах, в 2,4 и 6,1 раза превышающих МРДЧ. У самцов мышей увеличения частоты возникновения опухолей не наблюдалось. В исследовании на крысах брекспипразол не проявлял признаков канцерогенного потенциала у животных обоего пола при дозах, до 73 раз превышающих МРДЧ.

После длительного применения антипсихотических ЛС в молочных и питуитарной железах (гипофиз, нижний мозговой придаток) грызунов наблюдались пролиферативные и/или неопластические изменения, которые, как считается, опосредованы пролактином. Способность брекспипразола повышать уровень пролактина в сыворотке крови был продемонстрирован как у мышей, так и у крыс. Значимость результатов исследований эндокринных опухолей, опосредованных пролактином, у грызунов в отношении риска для человека неизвестна.

Мутагенность. Брекспипразол не продемонстрировал признаков наличия мутагенного потенциала в тесте in vitro на выявление обратных мутаций на бактериях (тест Эймса). Брекспипразол не проявлял признаков кластогенной активности in vivo в микроядерном тесте на крысах и признаков генотоксического потенциала в тесте in vivo/in vitro на внеплановый синтез ДНК у крыс. В исследованиях in vitro на клетках млекопитающих брекспипразол оказывал кластогенное действие, но только при дозах, вызывающих цитотоксичность. На основании весомости доказательств считается, что брекспипразол не представляет генотоксического риска для человека.

Нарушение фертильности. Самкам крыс брекспипразол начинали вводить перорально в дозах 0,3, 3 или 30 мг/кг/сут (составляющих 0,7 от пероральной МРДЧ или в 7,3 и 73 раза ее превышающих, в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) до спаривания с не подвергавшимися воздействию самцами и продолжали вводить на протяжении периода зачатия и имплантации. Нарушения эстрального цикла и снижение фертильности наблюдались при дозах 3 и 30 мг/кг/сут. Увеличение продолжительности периода спаривания и повышение предимплантационных потерь наблюдались при дозе 30 мг/кг/сут.

Самцам крыс брекспипразол вводили перорально в дозах 3, 10 или 100 мг/кг/сут (в 7,3, 24 и 240 раз превышающих пероральную МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²)) в течение 63 дней до спаривания с не подвергавшимися воздействию самками и продолжали вводить на протяжении 14 дней периода спаривания. Каких-либо различий в показателях продолжительности спаривания или фертильности у самцов не наблюдалось при любой дозе брекспипразола.

Клинические исследования

Дополнительная терапии при лечении большого депрессивного расстройства

Эффективность применения брекспипразола в качестве дополнительной терапии при лечении большого депрессивного расстройства оценивали в ходе 2 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с применением фиксированной дозы продолжительностью 6 нед, проведенных с участием взрослых пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4-rd ed., Text Revision; Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 4-е изд., переработанное) для большого депрессивного расстройства, с симптомами тревожности или без них, у которых в текущем обострении наблюдался недостаточный ответ на предшествующую терапию антидепрессантами (от 1 до 3 курсов), и которые также демонстрировали недостаточный ответ на протяжении 8 нед проспективной терапии антидепрессантами (эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином с контролируемым высвобождением, сертралином, дулоксетином с отсроченным высвобождением или венлафаксином с замедленным высвобождением). Недостаточный ответ в течение фазы проспективной терапии антидепрессантами определялся как сохранение симптомов без заметного улучшения в течение всего курса терапии.

В исследовании 1 (NCT01360645) пациенты были рандомизированы в отношении терапии брекспипразолом в дозе 2 мг 1 раз/сут или плацебо. В исследовании 2 (NCT01360632) пациенты были рандомизированы в группы терапии брекспипразолом в дозах 1 или 3 мг 1 раз/сут или плацебо. Все пациенты, рандомизированные в отношении терапии брекспипразолом, в течение первой недели получали лечение в начальной дозе 0,5 мг 1 раз/сут. На второй неделе дозу брекспипразола повышали до 1 мг во всех группах лечения, и, начиная с третьей недели, в зависимости от распределения в группу лечения, пациенты либо продолжали получать терапию в дозе 1 мг, либо дозу повышали до 2 мг или 3 мг 1 раз/сут. Затем дозы оставались неизменными в течение оставшихся 4 нед.

Первичной конечной точкой являлось изменение на 6-й нед по сравнению с исходным уровнем балла по шкале Монтгомери-Асберга для оценки степени тяжести депрессивной симптоматики (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS), состоящей из 10 пунктов и используемой специалистами в клинической практике для оценки степени тяжести депрессивных симптомов, где 0 — означает отсутствие симптомов, а 60 — симптомы очень тяжелой степени.

На момент рандомизации средний общий балл по шкале MADRS составлял 27. В исследованиях 1 и 2 терапия брекспипразолом (в комбинации с терапией антидепрессантами) в дозах 2 мг 1 раз/сут и 3 мг 1 раз/сут превосходила плацебо (в комбинации с терапией антидепрессантами) в отношении снижения среднего общего балла по шкале MADRS.

Результаты по основным параметрам эффективности для обоих исследований с применением фиксированной дозы приведены ниже в таблице 1.

Таблица 1

Изменение балла по шкале MADRS на 6-й нед по сравнению с исходным уровнем у взрослых пациентов, получавших дополнительную терапию при лечении большого депрессивного расстройства в рамках исследований 1 и 2

ДИ = нескорректированный ДИ.

*Разница (ДВ минус плацебо) в изменении среднего значения, рассчитанного по методу наименьших квадратов, по сравнению с исходным уровнем.

¹Режим дозирования, имеющий статистически значимое превосходство по сравнению с плацебо.

При обследовании подгрупп пациентов не выявлено различий в ответной реакции в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности или выбора антидепрессанта при его проспективном применении.

Шизофрения

Эффективность применения брекспипразола для лечения взрослых пациентов с шизофренией была продемонстрирована в ходе 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований с применением фиксированной дозы продолжительностью 6 нед, проведенных с участием пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV-TR для шизофрении.

В обоих исследованиях, исследовании 3 (NCT01396421) и исследовании 4 (NCT01393613), пациенты были рандомизированы в группы терапии брекспипразолом в дозах 2 или 4 мг 1 раз/сут или плацебо. Пациенты в группах, получавших терапию брекспипразолом, в период с 1-го по 4-й день получали лечение в начальной дозе 1 мг 1 раз/сут. В период с 5-го по 7-й день доза брекспипразола повышалась до 2 мг. Затем, в течение оставшихся 5 нед, в зависимости от распределения в группу лечения, пациенты либо продолжали получать терапию в дозе 2 мг 1 раз/сут, либо дозу повышали до 4 мг 1 раз/сут.

Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях являлось изменение на 6-й нед по сравнению с исходным уровнем общего балла по шкале оценки позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS). Шкала PANSS состоит из 30 пунктов, по которым оценивают позитивные симптомы шизофрении (7 пунктов), негативные симптомы шизофрении (7 пунктов) и общие психопатологические синдромы (16 пунктов); каждый из этих симптомов оценивается по 7-балльной шкале, где 1 — означает отсутствие симптома, а 7 — крайнюю степень выраженности; общий балл по шкале PANSS варьирует от 30 (наилучший результат) до 210 (наихудший результат).

В исследовании 3 терапия брекспипразолом в дозах 2 мг 1 раз/сут и 4 мг 1 раз/сут превосходила плацебо в отношении снижения общего балла по шкале PANSS. В исследовании 4 терапия брекспипразолом в дозе 4 мг 1 раз/сут превосходила плацебо в отношении снижения общего балла по шкале PANSS (см. таблицу 2).

Изучение подгрупп пациентов не выявило различий в ответной реакции в зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности.

Таблица 2

Изменение общего балла по шкале PANSS на 6-й нед по сравнению с исходным уровнем у взрослых пациентов, получавших лечение шизофрении в рамках исследований 3 и 4

ДИ = нескорректированный ДИ.

*Разница (ДВ минус плацебо) в изменении среднего значения, рассчитанного по методу наименьших квадратов, по сравнению с исходным уровнем.

¹Режим дозирования, имеющий статистически значимое превосходство по сравнению с плацебо.

Безопасность и эффективность применения брекспипразола в качестве поддерживающей терапии у взрослых пациентов с шизофренией в возрасте от 18 до 65 лет были продемонстрированы в ходе фазы поддерживающей терапии в рамках рандомизированного исследовании отсутствия лечения (исследование 5, NCT01668797). Пациенты находились в стабильном состоянии в течение по крайней мере 12 нед, получая терапию брекспипразолом в дозах от 1 до 4 мг/сут (N=202). Затем, для участия в фазе лечения в двойном слепом режиме, они были рандомизированы в отношении либо продолжения приема брекспипразола в достигнутой стабильной дозе (N=97), либо перехода на плацебо (N=105).

В исследовании 5 первичной конечной точкой являлся период времени с момента рандомизации до возникновения рецидива в течение фазы лечения в двойном слепом режиме, определяемого как: 1) балл ≥5 (минимальное ухудшение) по шкале оценки общего клинического впечатления об улучшении состояния (Clinical Global Impression of Improvement, CGI-I) и увеличение на >4 балла по таким пунктам шкалы PANSS, как концептуальная дезорганизация, галлюцинаторное поведение, подозрительность или необычное содержание мыслей, либо с увеличением на ≥2 балла по конкретному пункту, либо с увеличением на ≥4 балла по комбинации из четырех пунктов шкалы PANSS; 2) госпитализация в связи с ухудшением психотических симптомов; 3) текущее суицидальное поведение или 4) насильственное/агрессивное поведение.

Результаты предварительно запланированного промежуточного анализа продемонстрировали статистически значимое увеличение периода времени до наступления рецидива у пациентов, рандомизированных в группу терапии брекспипразолом, по сравнению с таковым у пациентов в группе плацебо. Впоследствии исследование было досрочно прекращено, поскольку было продемонстрировано сохранение эффективности.

Психомоторное возбуждение, ассоциированное с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера

Эффективность применения брекспипразола для лечения психомоторного возбуждения, ассоциированного с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, была продемонстрирована в ходе 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с применением фиксированной дозы продолжительностью 12 нед (исследование 6 (NCT01862640) и исследование 7 (NCT03548584). В этих исследованиях требовалось, чтобы пациенты соответствовали следующим критериям:

- имели вероятный диагноз болезни Альцгеймера в соответствии с критериями NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke, Национальный институт неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта; Alzheimer's Disease And Related Disorders Association, Ассоциация по борьбе с болезнью Альцгеймера и родственными расстройствами);

- имели балл ≥5 и ≤22 по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE) и общий балл ≥4 по пункту «возбуждение/агрессия» шкалы NPI/NPI-NH (NeuroPsychiatric Inventory, шкала оценки нейропсихиатрического состояния; NPI-Nursing Home version, версия для лечебно-реабилитационных центров для престарелых);

- проявляли достаточно выраженное возбуждение на момент включения в исследование, чтобы оправдать применение фармакотерапии, после исключения других факторов.

В исследовании 6 пациенты были рандомизированы в отношении терапии либо брекспипразолом в дозе 1 мг 1 раз/сут/перорально, либо брекспипразолом в дозе 2 мг 1 раз/сут/перорально, либо плацебо. В обеих группах терапии брекспипразолом пациенты в течение приблизительно 3 дней получали лечение в начальной дозе 0,25 мг 1 раз/сут, затем в течение приблизительно 12 дней — в дозе 0,5 мг 1 раз/сут. В дальнейшем пациенты, рандомизированные в группу с дозой 1 мг, получали терапию в дозе 1 мг 1 раз/сут в течение оставшегося периода 12-недельного исследования, а пациенты, рандомизированные в группу с дозой 2 мг, в течение приблизительно 2 нед получали терапию в дозе 1 мг 1 раз/сут, а затем в течение оставшегося периода исследования — в дозе 2 мг.

В исследовании 7 пациенты были рандомизированы в отношении терапии с пероральным приемом либо брекспипразола в дозах 2 или 3 мг 1 раз/сут (комбинированная группа лечения), либо плацебо. В обеих группах терапии брекспипразолом пациенты в течение 7 дней получали лечение в начальной дозе 0,5 мг 1 раз/сут, затем в течение 7 дней — в дозе 1 мг 1 раз/сут, а затем в течение 14 дней — в дозе 2 мг 1 раз/сут. В дальнейшем пациенты, рандомизированные в группу с дозой 2 мг, получали терапию в дозе 2 мг 1 раз/сут в течение оставшегося периода 12-недельного исследования, а пациенты, рандомизированные в группу с дозой 3 мг, получали терапию в дозе 3 мг 1 раз/сут в течение оставшегося периода исследования.

В исследование 6 были включены 433 пациента, средний возраст которых составлял 74 года (диапазон: от 51 года до 90 лет); 45% пациентов были мужского пола; 96% пациентов были европеоидами, 3% — негроидами или афроамериканского происхождения и 1% — азиатского происхождения; 16% пациентов были латиноамериканского/испанского происхождения и 83% не были латиноамериканского/испанского происхождения.

В исследование 7 били включены 345 пациентов, средний возраст которых составлял 74 года (диапазон: от 56 до 90 лет); 44% пациентов были мужского пола; 95% пациентов были европеоидами, 4% — негроидами или афроамериканского происхождения и 1% — азиатского происхождения; 31% пациентов были латиноамериканского/испанского происхождения и 69% — не были латиноамериканского/испанского происхождения.

Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях являлось изменение на 12-й нед по сравнению с исходным уровнем общего балла по шкале Коэна (Когена)-Мэнсфилда для оценки возбуждения (Cohen-Mansfield Agitation Inventory, CMAI). Шкала CMAI представляет собой опросник, заполняемый врачом и состоящий из 29 пунктов, по которым на основе информации, предоставленной лицами, осуществляющими уход за пациентами, оценивают частоту проявлений возбужденного поведения у пожилых пациентов. Из видов поведения шкалы CMAI можно выделить три конкретных фактора: 1) агрессивное поведение (например, крики, бросание предметов, ругательства/вербальная агрессия, пинания/лягания ногами, толкания, царапание, причинение вреда себе или другим); 2) физически неагрессивное поведение (например, повторяющиеся движения, общее беспокойное состояние/неусидчивость, хождение туда-сюда); и 3) вербально возбужденное поведение (например, жалобы/сетования, повторяющиеся вопросы, постоянные просьбы о внимании). Каждый вид поведения по шкале CMAI оценивается по 7-балльной шкале, где 1 — означает «никогда», а 7 — «очень частые проявления возбужденного поведения». Общий балл по шкале CMAI варьирует от 29 (наилучший результат) до 203 (наихудший результат). Отрицательное изменение указывает на улучшение.

В исследовании 6 у пациентов в группе терапии брекспипразолом в дозе 2 мг на 12-й нед наблюдалось улучшение общего балла по шкале CMAI по сравнению с пациентами в группе плацебо. В исследовании 7 у пациентов в группе терапии брекспипразолом в дозе 2 мг/3 мг на 12-й нед наблюдалось улучшение общего балла по шкале CMAI по сравнению с пациентами в группе плацебо.

Согласно данным, приведенным в таблице 3, среднее изменение общего балла по шкале CMAI через 12 нед по сравнению с исходным уровнем в группе терапии брекспипразолом в дозе 2 мг/3 мг статистически значимо превосходило таковое в группе плацебо. В группе терапии брекспипразолом в дозе 1 мг не наблюдалось значимого среднего изменения общего балла по шкале CMAI от исходного уровня по сравнению с группой плацебо в этой популяции пациентов. Применение брекспипразола в дозе 1 мг 1 раз/сут не одобрено и не рекомендуется для лечения психомоторного возбуждения, ассоциированного с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера.

Таблица 3

Изменение общего балла по шкале CMAI* на 12-й нед по сравнению с исходным уровнем у пациентов с психомоторным возбуждением, ассоциированным с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера (исследования 6 и 7)

ДИ = нескорректированный ДИ.

*В дополнительном анализе, проведенном для изучения величины и направления ответов по подшкалам CMAI, количество баллов по фактору 1 (агрессивное поведение), фактору 2 (физически неагрессивное поведение) и фактору 3 (вербально возбужденное поведение) имело тенденцию изменяться в одном направлении, при этом ни один отдельный фактор не оказывал чрезмерного влияния на общий балл по шкале CMAI.

¹Разница (ДВ минус плацебо) в изменении среднего значения, рассчитанного по методу наименьших квадратов, по сравнению с исходным уровнем.

²Режим дозирования, имеющий статистически значимое превосходство по сравнению с плацебо.

Брекспипразол показан:

- в качестве дополнительной терапии при лечении большого депрессивного расстройства у взрослых пациентов;

- для лечения шизофрении у взрослых пациентов и детей в возрасте 13 лет и старше;

- для лечения психомоторного возбуждения, ассоциированного с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера.

Ограничения по применению

Брекспипразол не показан как необходимый препарат (pro re nata) для лечения психомоторного возбуждения, ассоциированного с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера (см. Клинические исследования).

Применение брекспипразола противопоказано у пациентов с диагностированной гиперчувствительностью к брекспипразолу. Реакции гиперчувствительности включают кожную сыпь, отечность лица, крапивницу и анафилаксию.

Беременность

Регистр воздействия на беременных

Существует регистр воздействия на беременных, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергавшихся воздействию брекспипразола во время беременности.

Обзор рисков

Адекватных и хорошо контролируемых исследований для определения риска, связанного с применением брекспипразола у беременных женщин, не проводилось. Однако новорожденные, матери которых подвергались воздействию антипсихотических ЛС, таких как брекспипразол, в течение III триместра беременности, подвержены риску развития экстрапирамидных и/или абстинентных симптомов. В ходе исследований репродуктивной функции на животных не наблюдалось каких-либо признаков тератогенного действия брекспипразола при пероральном введении беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, в 73 и 146 раз соответственно превышающих МРДЧ 4 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). Однако при введении брекспипразола беременным крысам в период органогенеза и на протяжении всего периода лактации количество перинатальных смертей потомства увеличивалось при дозах, в 73 раза превышающих МРДЧ (см. Данные, полученные на животных).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Рассмотрение клинической значимости

Побочные эффекты у плода/новорожденного. Сообщалось о возникновении экстрапирамидных и/или абстинентных симптомов, включая психомоторное возбуждение, гипертонус, гипотонус, тремор, сонливость, респираторный дистресс-синдром и трудности с кормлением, у новорожденных, матери которых подвергались воздействию антипсихотических ЛС в течение III триместра беременности. Степень тяжести симптомов может варьировать от состояний, при которых новорожденные выздоравливали в течении нескольких часов или дней без специального лечения, до состояний, требующих длительной госпитализации. Необходимо наблюдать новорожденных на предмет развития экстрапирамидных и/или абстинентных симптомов и проводить соответствующее лечение.

Данные, полученные на животных. Беременным крысам в период органогенеза брекспипразол вводили перорально в дозах 3, 10 и 30 мг/кг/сут (в 7,3, 24 и 73 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). Брекспипразол не проявлял признаков тератогенного действия и не вызывал неблагоприятных последствий для развития при дозах, до 73 раз превышающих МРДЧ.

Беременным кроликам в период органогенеза брекспипразол вводили перорально в дозах 10, 30 и 150 мг/кг/сут (в 49, 146 и 730 раз превышающих МРДЧ). Брекспипразол не проявлял признаков тератогенного действия и не вызывал неблагоприятных последствий для развития при дозах, до 146 раз превышающих МРДЧ. При дозе, в 730 раз превышающей МРДЧ и оказывающей токсическое действие на организм самки, наблюдались снижение массы тела, замедление оссификации и увеличение частоты пороков развития внутренних органов и/или скелета у плодов.

В исследовании, в ходе которого беременным крысам брекспипразол вводили перорально в дозах 3, 10 и 30 мг/кг/сут (в 7,3, 24 и 73 раза превышающих МРДЧ) в период органогенеза и на протяжении всего периода лактации, при дозе, в 73 раза превышающей МРДЧ, наблюдалось уменьшение количества живорожденных детенышей и увеличение показателя ранней постнатальной смертности. Нарушения вскармливания и ухода за потомством со стороны самок, а также низкая масса тела при рождении и снижение прироста массы тела у потомства наблюдались при дозе, в 73 раза превышающей МРДЧ, но отсутствовали при дозе, в 24 раза превышающей МРДЧ.

Период лактации

Обзор рисков. Исследований по применению брекспипразола в период лактации для оценки присутствия брекспипразола в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока не проводилось. Брекспипразол присутствует в молоке лактирующих крыс. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии брекспипразолом и любыми потенциальными побочными эффектами брекспипразола или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Перорально.

Режим дозирования

Брекспипразол следует принимать перорально 1 раз/сут, независимо от приема пищи (см. «Фармакология»).

Дополнительная терапия при лечении большого депрессивного расстройства (взрослые пациенты). Рекомендуемая начальная доза брекспипразола, применяемого в качестве дополнительной терапии при лечении большого депрессивного расстройства у взрослых пациентов составляет 0,5 или 1 мг 1 раз/сут. Дозу следует постепенно увеличивать до 1 мг 1 раз/сут, затем — до целевой дозы 2 мг 1 раз/сут (в зависимости от клинического ответа пациента и переносимости терапии, дозу следует увеличивать с интервалом в 1 нед). Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 3 мг. Периодически следует проводить повторную оценку состояния пациентов для определения необходимости дальнейшего лечения и соответствующей дозы.

Лечение шизофрении (взрослые пациенты, дети и подростки от 13 до 17 лет). Взрослые пациенты: рекомендуемая начальная доза брекспипразола для лечения шизофрении у взрослых пациентов в период с 1-го по 4-й день составляет 1 мг 1 раз/сут; с 5-го по 7-й день дозу увеличивают до 2 мг 1 раз/сут; на 8-й день, в зависимости от клинического ответа и переносимости терапии, доза может быть увеличена до максимальной рекомендуемой суточной дозы 4 мг. Рекомендуемая целевая доза составляет от 2 до 4 мг 1 раз/сут.

Дети и подростки (в возрасте от 13 до 17 лет): рекомендуемая начальная доза брекспипразола для лечения шизофрении у пациентов в возрасте от 13 до 17 лет в период с 1-го по 4-й день составляет 0,5 мг, перорально, 1 раз/сут; с 5-го по 7-й день дозу увеличивают до 1 мг/сут, а на 8-й день — до 2 мг, в зависимости от клинического ответа и переносимости терапии. Дозу повышают с шагом 1 мг 1 раз/нед. Рекомендуемая целевая доза составляет от 2 до 4 мг 1 раз/сут. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 4 мг.

Лечение психомоторного возбуждения, ассоциированного с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Рекомендуемая начальная доза брекспипразола для лечения психомоторного возбуждения, ассоциированного с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, в течение с 1-го по 7-й день составляет 0,5 мг 1 раз/сут; с 8-го по 14-й день дозу увеличивают до 1 мг 1 раз/сут, а с 15-го дня — до 2 мг 1 раз/сут. Рекомендуемая целевая доза составляет 2 мг 1 раз/сут. В зависимости от клинического ответа и переносимости терапии, дозу можно увеличить до максимальной рекомендуемой суточной дозы 3 мг 1 раз/сут после по крайней мере 14 дней приема.

Следующие побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- повышенная смертность среди пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции;

- суицидальные мысли и поведение у детей, подростков и молодых взрослых;

- цереброваскулярные побочные эффекты, включая инсульт, у пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции;

- злокачественный нейролептический синдром;

- поздняя дискинезия;

- нарушения обмена веществ;

- патологическая зависимость от азартных игр и другие виды компульсивного поведения;

- лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз;

- ортостатическая гипотензия и обмороки;

- падения;

- судороги;

- нарушение регуляции температуры тела;

- дисфагия;

- возможные нарушения когнитивных и двигательных функций.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Дополнительная терапия при лечении большого депрессивного расстройства

Безопасность применения брекспипразола оценивали у 1054 взрослых пациентов (в возрасте от 18 до 65 лет) с диагнозом большого депрессивного расстройства, которые принимали участие в 2 плацебо-контролируемых клинических исследованиях с применением фиксированной дозы продолжительностью 6 нед. В ходе этих исследований пациенты получали терапию брекспипразолом в дозах от 1 до 3 мг 1 раз/сут, применяемым в качестве дополнения к продолжающейся терапии антидепрессантами; пациенты в группе плацебо продолжали получать терапию антидепрессантами (см. Клинические исследования).

Побочные эффекты, о которых сообщалось как о причине прекращения терапии. В общей сложности у 3% (17/643) пациентов, получавших терапию брекспипразолом, и 1% (3/411) пациентов, получавших плацебо, терапия была прекращена по причине возникновения побочных эффектов.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе исследований по применению брекспипразола в качестве дополнительной терапии при лечении большого депрессивного расстройства у взрослых пациентов. Данные по побочным эффектам, ассоциированным с применением брекспипразола в качестве дополнительной терапии (с частотой возникновения ≥2% и с более высокой частотой при применении брекспипразола в качестве дополнительной терапии по сравнению с таковой при применении плацебо в качестве дополнительной терапии), возникавшим в период кратковременной терапии обострения (до 6 нед у пациентов с большим депрессивным расстройством), приведены в таблице 4.

Таблица 4

Объединенные данные по побочным эффектам, возникавшим у ≥2% пациентов, получавших терапию брекспипразолом, и с более высокой частотой, чем при применении плацебо, наблюдавшимся в ходе 6-недельных плацебо-контролируемых исследований с применением фиксированной дозы брекспипразола в качестве дополнительной терапии при лечении большого депрессивного расстройства у взрослых пациентов (исследование 1 и 2)

Зависящие от дозы побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе исследований по применению брекспипразола в качестве дополнительной терапии при лечении большого депрессивного расстройства. В ходе исследований 1 и 2 среди побочных эффектов, возникавших с частотой ≥2% у пациентов, получавших терапию брекспипразолом в комбинации с терапией антидепрессантами, частота возникновения акатизии и возбужденного состояния повышалась с увеличением дозы.

Шизофрения (взрослые пациенты)

Безопасность применения брекспипразола оценивали у 852 взрослых пациентов (в возрасте от 18 до 65 лет) с диагнозом шизофрения, которые принимали участие в 2 плацебо-контролируемых клинических исследованиях с применением фиксированной дозы продолжительностью 6 нед, в рамках которых пациенты получали терапию брекспипразолом в суточных дозах 1, 2 и 4 мг (см. Клинические исследования).

Побочные эффекты, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов, получавших терапию брекспипразолом для лечения шизофрении. Данные по побочным эффектам, ассоциированным с применением брекспипразола (с частотой возникновения ≥2% и с более высокой частотой при применении брекспипразола по сравнению с таковой при применении плацебо), возникавшим в ходе краткосрочных (до 6 нед) исследований с участием взрослых пациентов с шизофренией, приведены в таблице 5.

Таблица 5

Объединенные данные по побочным эффектам, возникавшим у ≥2% пациентов, получавших терапию брекспипразолом, и с более высокой частотой, чем при применении плацебо, наблюдавшимся в ходе 6-недельных плацебо-контролируемых исследований с применением фиксированной дозы брекспипразола для лечения шизофрении у взрослых пациентов (исследование 3 и 4)

Психомоторное возбуждение, ассоциированное с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера

Безопасность применения брекспипразола оценивали у 503 пациентов (в возрасте от 51 года до 90 лет) с вероятным диагнозом психомоторного возбуждения, ассоциированного с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, которые принимали участие в 2 плацебо-контролируемых клинических исследованиях с применением фиксированной дозы продолжительностью 12 нед, в рамках которых пациенты получали терапию брекспипразолом в суточных дозах от 2 до 3 мг (см. Клинические исследования).

Прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов. В ходе 2 плацебо-контролируемых клинических исследований с применением фиксированной дозы продолжительностью 12 нед в общей сложности у 5,6% (28/503) пациентов, получавших терапию брекспипразолом, и 4,8% (12/251) пациентов, получавших плацебо, терапия была прекращена по причине возникновения побочных эффектов.

Побочные эффекты, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов, получавших терапию брекспипразолом для лечения психомоторного возбуждения, ассоциированного с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Данные по побочным эффектам, ассоциированным с применением брекспипразола (с частотой возникновения ≥2% и с более высокой частотой, чем при применении плацебо), возникавшим в ходе 12-недельных клинических исследований с применением фиксированной дозы для лечения психомоторного возбуждения, ассоциированного с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, у пациентов пожилого возраста, приведены в таблице 6.

Таблица 6

Объединенные данные по побочным эффектам, возникавшим у ≥2% пациентов, получавших терапию брекспипразолом, и с более высокой частотой, чем при применении плацебо, наблюдавшимся в ходе 12-недельных плацебо-контролируемых исследований с применением фиксированной дозы брекспипразола для лечения психомоторного возбуждения, ассоциированного с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера (исследование 6 и 7)

*Применение брекспипразола в дозе 1 мг 1 раз/сут для лечения психомоторного возбуждения, ассоциированного с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, не рекомендуется.

¹Головокружение включает головокружение и вертиго.

²Сонливость включает седативный эффект и сонливость.

³Бессонница включает нарушения засыпания и бессонницу.

Экстрапирамидные симптомы

Дополнительная терапия при лечении большого депрессивного расстройства. Частота возникновения побочных эффектов, связанных с экстрапирамидными симптомами, за исключением акатизии, составляла 6% у пациентов, получавших терапию брекспипразолом в комбинации с терапией антидепрессантами, по сравнению с 3% у пациентов, получавших плацебо в комбинации с терапией антидепрессантами. Частота возникновения случаев акатизии у пациентов, получавших терапию брекспипразолом в комбинации с терапией антидепрессантами, составляла 9% по сравнению с 2% у пациентов, получавших плацебо в комбинации с терапией антидепрессантами.

В ходе 6-недельных плацебо-контролируемых исследований по применению брекспипразола для лечения большого депрессивного расстройства данные были объективно собраны на основании оценки экстрапирамидных симптомов по шкале SAS (Simpson-Angus Rating Scale, шкала оценки Симпсона-Ангуса), оценки акатизии по шкале BARS (Barnes Akathisia Rating Scale, шкала Барнса для оценки акатизии) и оценки дискинезии по шкале AIMS (Abnormal Involuntary Movement Score, шкала оценки патологических непроизвольных движений). Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем, по данным заключительного визита к врачу, у пациентов, получавших терапию брекспипразолом в комбинации с терапией антидепрессантами, по шкалам SAS, BARS и AIMS было сопоставимо с показателями у пациентов, получавших плацебо. Процент пациентов, у которых произошло изменение состояния с нормального на патологическое по показателям шкал BARS (4% по сравнению с 0,6%) и SAS (4% по сравнению с 3%), был выше среди пациентов, получавших терапию брекспипразолом в комбинации с терапией антидепрессантами, по сравнению с таковым среди пациентов, получавших плацебо в комбинации с терапией антидепрессантами.

Шизофрения. Частота возникновения побочных эффектов, связанных с экстрапирамидными симптомами, за исключением акатизии, составляла 5% у пациентов, получавших терапию брекспипразолом, по сравнению с 4% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения случаев акатизии у пациентов, получавших терапию брекспипразолом, составляла 6% по сравнению с 5% у пациентов, получавших плацебо.

В ходе 6-недельных плацебо-контролируемых исследований с применением фиксированной дозы брекспипразола для лечения шизофрении у взрослых пациентов данные были объективно собраны на основании оценки экстрапирамидных симптомов по шкале SAS, оценки акатизии по шкале BARS и оценки дискинезии по шкале AIMS. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем по данным заключительного визита к врачу у пациентов, получавших терапию брекспипразолом, по шкалам SAS, BARS и AIMS было сопоставимо с показателями у пациентов, получавших плацебо. Процент пациентов, у которых произошло изменение состояния с нормального на патологическое по показателям шкал BARS (2% по сравнению с 1%) и SAS (7% по сравнению с 5%), был выше среди пациентов, получавших терапию брекспипразолом, по сравнению с таковым среди пациентов, получавших плацебо.

Психомоторное возбуждение, ассоциированной с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Частота возникновения побочных эффектов, связанных с экстрапирамидными симптомами, за исключением акатизии, составляла 3% у пациентов, получавших терапию брекспипразолом, по сравнению с 2% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения случаев акатизии у пациентов, получавших терапию брекспипразолом, составляла 1% по сравнению с 0% у пациентов, получавших плацебо.

В ходе 12-недельных плацебо-контролируемых исследований с применением фиксированной дозы брекспипразола для лечения психомоторного возбуждения, ассоциированного с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, данные были объективно собраны на основании оценки экстрапирамидных симптомов по шкале SAS, оценки акатизии по шкале BARS и оценки дискинезии по шкале AIMS. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем по данным заключительного визита к врачу у пациентов, получавших терапию брекспипразолом, по шкалам SAS, BARS и AIMS было сопоставимо с показателями у пациентов, получавших плацебо. Процент пациентов, у которых произошло изменение состояния с нормального на патологическое по показателям шкалы SAS (6% по сравнению с 2%), был выше среди пациентов, получавших терапию брекспипразолом, по сравнению с таковым среди пациентов, получавших плацебо.

Дистония

Симптомы дистонии могут возникать у предрасположенных пациентов в течение первых нескольких дней терапии. Симптомы дистонии включают спазмы мышц шеи, иногда прогрессирующие до ощущения сдавливания горла, затруднение глотания, затруднение дыхания и/или протрузию языка. Хотя данные симптомы могут возникать при применении низких доз, они наблюдаются более часто и с более высокой степенью тяжести при применении сильнодействующих и в высоких дозах антипсихотических ЛС первого поколения. Повышенный риск развития острой дистонии наблюдается у пациентов мужского пола и более молодых возрастных групп.

Другие побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований по оценке применения брекспипразола

Другие побочные эффекты (с частотой возникновения ≥1% и более высокой частотой, чем при применении плацебо), выявленные в ходе краткосрочных плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством и шизофренией, перечислены ниже. В приведенный ниже список не включены побочные эффекты: 1) уже перечисленные в предыдущих таблицах или в других разделах данного описания, 2) для которых связь с воздействием ДВ является маловероятной, 3) которые носили настолько общий характер, что были неинформативными, 4) которые считались не имеющими клинически значимых проявлений (последствий/осложнений) или 5) частота возникновения которых была равна или ниже таковой при применении плацебо.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения.

Со стороны ЖКТ: тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта, повышенное слюноотделение, абдоминальная боль, метеоризм.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение уровня пролактина в крови.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия.

Со стороны психики: необычные сновидения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гипергидроз.

Дети и подростки (в возрасте от 13 до 17 лет)

В ходе продолжающегося на настоящий момент времени 2-летнего открытого исследования по оценке безопасности применения брекспипразола с участием 194 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет с шизофренией, из которых 140 получали терапию брекспипразолом в течение по крайней мере 6 мес. Побочные эффекты, о возникновении которых сообщалось в ходе клинических исследований для этой возрастной группы, в целом были аналогичны таковым, которые наблюдались у взрослых пациентов.

Данные пострегистрационного периода

Следующий побочный эффект был выявлен в ходе пострегистрационного периода применения брекспипразола. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием брекспипразола.

Со стороны нервной системы: злокачественный нейролептический синдром.

ЛС, имеющие клинически значимое взаимодействие с брекспипразолом

Данные по клинически значимым лекарственным взаимодействиям с брекспипразолом приведены в таблице 7.

Таблица 7

Клинически значимые лекарственные взаимодействия с брекспипразолом

*В ходе клинических исследований по оценке применения брекспипразола в качестве дополнительной терапии при лечении большого депрессивного расстройства, коррекция дозы для сильных ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, пароксетина, флуоксетина) не проводилась. Таким образом, соображения, связанные с CYP, уже учтены в общих рекомендациях по дозированию, и брекспипразол может применяться у пациентов с большим депрессивным расстройством без коррекции дозы.

ЛС, не имеющие клинически значимого взаимодействия с брекспипразолом

На основании результатов фармакокинетических исследований, коррекция дозы брекспипразола при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP2B6 (например, тиклопидином) или модификаторами pH желудочного сока (например, омепразолом) не требуется. Кроме того, не требуется коррекция дозы субстратов изофермента CYP2D6 (например, декстрометорфана), CYP3A4 (например, ловастатина), CYP2B6 (например, бупропиона), BCRP (например, розувастатина) или P-gp (например, фексофенадина) при одновременном применении с брекспипразолом.

Злоупотребление ЛС и зависимость

Контроль ЛС. Брекспипразол не входит в список ЛС, подлежащих контролю.

Злоупотребление. Животные, получавшие доступ к брекспипразолу, не вводили брекспипразол самостоятельно, что позволяет предположить, что у брекспипразола отсутствуют положительные подкрепляющие свойства.

Зависимость. У людей и животных, которые в течение длительного периода времени получали брекспипразол, не наблюдалось каких-либо признаков абстиненции после прекращения приема брекспипразола. Это позволяет считать, что брекспипразол не вызывает физической зависимости.

Опыт клинических исследований в отношении передозировки брекспипразола у человека ограничен.

При лечении передозировки брекспипразола следует сосредоточить усилия на проведении поддерживающей терапии, обеспечении проходимости дыхательных путей, адекватной оксигенации и вентиляции, а также купировании симптомов. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до выздоровления пациента. Для получения дополнительных рекомендаций по лечению передозировки следует обратиться в токсикологический центр или к врачу-токсикологу.

Применение активированного угля и сорбитола (перорально, в дозах 50 г/240 мл) через 1 ч после перорального приема брекспипразола снижало показатели C_max и AUC брекспипразола примерно на 5–23% и 31–39% соответственно; однако доступной информации о терапевтическом потенциале активированного угля при лечении передозировки брекспипразола недостаточно.

Информация о влиянии гемодиализа на лечение передозировки брекспипразола отсутствует. Гемодиализ вряд ли будет эффективен, поскольку брекспипразол в значимой степени связывается с белками плазмы крови.

Повышенная смертность среди пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции

Пациенты пожилого возраста с психозом на фоне деменции, получающие терапию антипсихотическими ЛС, подвержены повышенному риску наступления смерти. Анализ результатов 17 плацебо-контролируемых исследований (модальная продолжительность 10 нед), проводимых в основном среди пациентов, получающих терапию атипичными антипсихотическими ЛС, показал, что риск наступления смерти у пациентов, получавших терапию такими ЛС, в 1,6–1,7 раза превышал риск наступления смерти у пациентов, получавших плацебо. В ходе типичного 10-недельного контролируемого исследования уровень смертности среди пациентов, получавших ЛС, составлял примерно 4,5% по сравнению с показателем в 2,6% в группе плацебо.

Хотя причины наступления смерти были разными, большинство случаев наступления смерти, по-видимому, носили либо сердечно-сосудистый (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть), либо инфекционный (например, пневмония) характер.

Брекспипразол не одобрен для лечения пациентов с психозом на фоне деменции при отсутствии психомоторного возбуждения, ассоциированного с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера (см. Цереброваскулярные побочные эффекты, включая инсульт, у пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции).

Суицидальные мысли и поведение у детей, подростков и молодых пациентов

Согласно результатам анализа объединенных данных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (СИОЗС и других классов антидепрессантов), в которых принимали участие приблизительно 77000 взрослых пациентов и более 4400 детей, показатель частоты возникновения суицидальных мыслей и поведения у пациентов в возрасте 24 лет и младше был выше у пациентов, получавших терапию антидепрессантами, по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо. Данные по разнице в количестве случаев возникновения суицидальных мыслей и поведения при применении ЛС и плацебо на 1000 пролеченных пациентов приведены в таблице 8.

Ни в одном из исследований, проведенных среди детей, случаев суицида не произошло. В ходе исследований с участием взрослых пациентов случаи суицида происходили, но их количество было недостаточным для того, чтобы сделать какие-либо выводы о влиянии применения антидепрессантов на количество случаев суицида.

Таблица 8

Разница рисков в количестве пациентов с суицидальными мыслями и поведением на основании объединенных данных плацебо-контролируемых исследований по применению антидепрессантов у детей* и взрослых пациентов

*Применение брекспипразола не одобрено для лечения детей с большим депрессивным расстройством.

Неизвестно, распространяется ли риск возникновения суицидальных мыслей и поведения у детей, подростков и молодых взрослых при более длительной терапии, т.е., в течение >4 мес. Однако существуют убедительные доказательства, полученные в ходе плацебо-контролируемых исследований поддерживающей терапии с участием взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством, что применение антидепрессантов отсрочивает рецидив депрессии.

Всех пациентов, получающих терапию антидепрессантами, следует наблюдать на предмет клинического ухудшения и появления суицидальных мыслей и поведения, особенно в течение первых нескольких месяцев медикаментозной терапии и при изменении дозы. Членам семьи или лицам, осуществляющим уход за пациентами, рекомендуется отслеживать изменения в поведении и сообщать об этом лечащему врачу. Следует рассмотреть возможность изменения режима лечения, включая возможное прекращение терапии брекспипразолом, у пациентов, у которых депрессия постоянно усугубляется или у которых появляются суицидальные мысли или поведение.

Цереброваскулярные побочные эффекты, включая инсульт, у пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции

В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов пожилого возраста с деменцией, у рандомизированных в группы терапии рисперидоном, арипипразолом и оланзапином пациентов, наблюдалась более высокая частота развития инсульта и транзиторной ишемической атаки, включая фатальный инсульт.

Применение брекспипразола не одобрено для лечения пациентов с психозом на фоне деменции при отсутствии психомоторного возбуждения, ассоциированного с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера (см. Повышенная смертность среди пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции).

Злокачественный нейролептический синдром

Сообщалось о случаях развития злокачественного нейролептического синдрома — потенциально фатального симптомокомплекса, ассоциированного с применением антипсихотических ЛС, включая брекспипразол.

Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома включают гиперпирексию, ригидность мышц, изменение психического состояния и расстройство вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или нестабильное АД, тахикардия, повышенное потоотделение и аритмии сердца). Сопутствующие симптомы могут включать повышение активности КФК, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.

При подозрении на злокачественный нейролептический синдром терапию брекспипразолом следует незамедлительно прекратить; необходимо обеспечить проведение интенсивного симптоматического лечения и медицинского мониторинга.

Поздняя дискинезия

У пациентов, получающих терапию антипсихотическими ЛС, может развиться поздняя дискинезия — синдром, который проявляется потенциально необратимыми, непроизвольными дискинетическими движениями. Риск, по-видимому, наиболее высок у пациентов пожилого возраста, особенно женщин пожилого возраста, но предсказать, у каких именно пациентов этот синдром возникнет, невозможно. Неизвестно, различаются ли антипсихотические ЛС по своей способности вызывать развитие поздней дискинезии.

Риск развития поздней дискинезии и вероятность того, что она станет необратимой, по-видимому, возрастают по мере увеличения продолжительности лечения и кумулятивной дозы. Синдром может развиться и после относительно короткого периода лечения с применением низких доз. Он также может возникнуть после прекращения терапии.

При прекращении терапии антипсихотическими ЛС поздняя дискинезия может частично или полностью прекратиться. Лечение антипсихотическими ЛС само по себе может подавлять (или частично подавлять) признаки и симптомы синдрома и, тем самым, маскировать основной процесс. Влияние подавления симптомов на долгосрочное течение поздней дискинезии неизвестно.

Учитывая эти соображения, режим дозирования брекспипразола должен быть подобран таким образом, чтобы максимально снизить риск развития поздней дискинезии. Длительную терапию антипсихотическими ЛС, как правило, следует назначать только пациентам, которые страдают хроническим заболеванием, которое 1) поддается лечению антипсихотическими ЛС и 2) для которого применение альтернативных, столь же эффективных, но потенциально менее вредных методов лечения недоступно или нецелесообразно. У пациентов, которым требуется длительное лечение, следует применять минимальную дозу при самой короткой продолжительности терапии, необходимых для достижения удовлетворительного клинического ответа. Периодически следует проводить оценку необходимости продолжения лечения.

Если у пациента, получающего терапию брекспипразолом, появляются признаки и симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии брекспипразолом. Однако некоторым пациентам может потребоваться проведение терапии брекспипразолом, несмотря на наличие синдрома.

Нарушения обмена веществ

Применение атипичных антипсихотических ЛС, включая брекспипразол, вызывает нарушения обмена веществ, включая гипергликемию, сахарный диабет, дислипидемию и увеличение массы тела. Хотя на настоящий момент было показано, что применение любых ЛС этого класса вызывает некоторые нарушения обмена веществ, каждое ЛС имеет свой собственный специфический профиль риска.

Гипергликемия и сахарный диабет

У пациентов, получающих терапию атипичными антипсихотическими ЛС, сообщалось о случаях развития гипергликемии и сахарного диабета, в некоторых случаях крайне тяжелой степени и ассоциированных с диабетическим кетоацидозом, гиперосмолярной комой или наступлением смерти. Имеются сообщения о развитии гипергликемии у пациентов, получавших терапию брекспипразолом. Оценку уровня глюкозы в плазме крови натощак следует проводить перед или сразу после начала терапии антипсихотическими ЛС и периодически контролировать в ходе проведения долговременной терапии.

Дополнительная терапия при лечении большого депрессивного расстройства. В ходе 6-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением фиксированной дозы с участием взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством процент пациентов со сдвигом показателя глюкозы крови натощак от диапазона нормальных (<100 мг/дл) до диапазона высоких (≥126 мг/дл) значений и от диапазона пограничных (≥100 и <126 мг/дл) до диапазона высоких значений был сходным у пациентов, получавших терапию брекспипразолом, и пациентов, получавших плацебо. В ходе долгосрочных открытых исследований, проведенных с участием пациентов с депрессией, при применении брекспипразола в комбинации с терапией антидепрессантами у 5% взрослых пациентов с нормальными показателями глюкозы крови натощак на исходном уровне наблюдался сдвиг показателей в сторону диапазона высоких значений; у 25% пациентов с показателями глюкозы крови натощак в диапазоне пограничных значений наблюдался сдвиг показателей в сторону диапазона высоких значений. В совокупности у 9% пациентов с показателями глюкозы крови натощак в диапазоне нормальных или пограничных значений в ходе долгосрочных исследований, проведенных с участием пациентов с депрессией, наблюдался сдвиг показателей глюкозы крови натощак в сторону диапазона высоких значений.

Шизофрения (взрослые пациенты). В ходе 6-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением фиксированной дозы с участием взрослых пациентов с шизофренией процент пациентов со сдвигом показателя глюкозы крови натощак от диапазона нормальных (<100 мг/дл) до диапазона высоких (≥126 мг/дл) значений или от диапазона пограничных (≥100 и <126 мг/дл) до диапазона высоких значений был сходным у пациентов, получавших терапию брекспипразолом, и пациентов, получавших плацебо. В ходе долгосрочных открытых исследований, проведенных с участием пациентов с шизофренией, при применении брекспипразола у 8% взрослых пациентов с нормальными показателями глюкозы крови натощак на исходном уровне наблюдался сдвиг показателей от диапазона нормальных в сторону диапазона высоких значений; у 17% пациентов с показателями глюкозы крови натощак в диапазоне пограничных значений наблюдался сдвиг показателей от диапазона пограничных в сторону диапазона высоких значений. В совокупности у 10% пациентов с показателями глюкозы крови натощак в диапазоне нормальных или пограничных значений в ходе долгосрочных исследований, проведенных с участием взрослых пациентов с шизофренией, наблюдался сдвиг показателей глюкозы крови натощак в сторону диапазона высоких значений.

Шизофрения (дети и подростки в возрасте 13–17 лет). В ходе долгосрочного открытого исследования с участием пациентов с шизофренией при применении брекспипразола у 2,7% детей и подростков с нормальными показателями глюкозы крови натощак на исходном уровне наблюдался сдвиг показателей от диапазона нормальных (<100 мг/дл) в сторону диапазона высоких (≥126 мг/дл) значений.

Психомоторное возбуждение, ассоциированное с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. В ходе 12-недельных плацебо-контролируемых исследований с применением фиксированной дозы с участием пациентов (в возрасте от 51 года до 90 лет) с психомоторным возбуждением, ассоциированным с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, процент пациентов со сдвигом показателя глюкозы крови натощак от диапазона нормальных (<100 мг/дл) до диапазона высоких (≥126 мг/дл) значений или от категории нарушенной гликемии натощак (≥100 и <126 мг/дл) до категории высокой гликемии натощак был сходным у пациентов, получавших терапию брекспипразолом (14%), и пациентов, получавших плацебо (16%).

Среди пациентов, которые получали терапию брекспипразолом в течение предшествующих 12 нед и продолжили лечение в рамках дополнительного исследования с 12-недельным периодом лечения ЛС с активным веществом, при применении брекспипразола у 15% пациентов с нормальными показателями глюкозы крови натощак на исходном уровне наблюдался сдвиг показателей глюкозы крови натощак от диапазона нормальных (<100 мг/дл) до диапазона высоких (≥126 мг/дл) значений; у 30% пациентов с нарушениями гликемии натощак наблюдался сдвиг от категории нарушенной гликемии натощак (≥100 и <126 мг/дл) до категории высокой гликемии натощак. В совокупности у 20% пациентов с нормальной или измененной гликемией натощак наблюдался сдвиг к категории высокой гликемии натощак.

Дислипидемия

Применение атипичных антипсихотических ЛС вызывает нежелательные изменения липидного обмена. Оценку показателей липидного профиля натощак на исходном уровне следует проводить перед или сразу после начала терапии антипсихотическими ЛС и периодически контролировать в ходе терапии.

Дополнительная терапия при лечении большого депрессивного расстройства. В ходе 6-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением фиксированной дозы с участием взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством изменение показателя общего Хс натощак, Хс-ЛПНП и Хс-ЛПВП было сходным у пациентов, получавших терапию брекспипразолом, и пациентов, получавших плацебо. В таблице 9 приведены данные по проценту пациентов с изменениями показателя триглицеридов натощак.

Таблица 9

Изменение показателя триглицеридов натощак, наблюдавшееся в ходе 6-недельных плацебо-контролируемых исследований с применением фиксированной дозы с участием пациентов с большим депрессивным расстройством

*Обозначает n/N, где N = общее количество пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после исходного уровня, n = количество пациентов с изменением.

В ходе долгосрочных открытых исследований, проведенных с участием пациентов с депрессией, об изменении исходного показателя Хс натощак от диапазона нормальных до диапазона высоких значений сообщалось у 9% (уровень общего Хс) и 3% (уровень Хс-ЛПНП) пациентов, а об изменении исходного показателя от диапазона нормальных до диапазона низких значений сообщалось у 14% (уровень Хс-ЛПВП) пациентов, получавших терапию брекспипразолом. Среди пациентов с нормальным показателем триглицеридов на исходном уровне у 17% наблюдались изменения показателя до диапазона высоких, а у 0,2% — до диапазона очень высоких значений. В совокупности у 0,6% пациентов с уровнем триглицеридов натощак в диапазоне нормальных или пограничных значений в ходе долгосрочных исследований, проведенных с участием пациентов с депрессией, наблюдались изменения показателей в сторону диапазона очень высоких значений.

Шизофрения (взрослые пациенты). В ходе 6-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением фиксированной дозы с участием взрослых пациентов с шизофренией изменение показателя общего Хс натощак, Хс-ЛПНП и Хс-ЛПВП было сходным у пациентов, получавших терапию брекспипразолом, и пациентов, получавших плацебо. В таблице 10 приведены данные по проценту пациентов с изменениями показателя триглицеридов натощак.

Таблица 10

Изменение показателя триглицеридов натощак, наблюдавшееся в ходе 6-недельных плацебо-контролируемых исследований с применением фиксированной дозы с участием взрослых пациентов с шизофренией

*Обозначает n/N, где N = общее количество пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после исходного уровня, n = количество пациентов с изменением.

В ходе долгосрочных открытых исследований, проведенных с участием взрослых пациентов с шизофренией, об изменении исходного показателя Хс натощак от диапазона нормальных до диапазона высоких значений сообщалось у 6% (уровень общего Хс) и 2% (уровень Хс-ЛПНП) пациентов, а об изменении исходного показателя от диапазона нормальных до диапазона низких значений сообщалось у 17% (уровень Хс-ЛПВП) пациентов, получавших терапию брекспипразолом. Среди пациентов с нормальным показателем триглицеридов на исходном уровне у 13% наблюдались изменения показателя до диапазона высоких, а у 0,4% — до диапазона очень высоких значений. В совокупности у 0,6% пациентов с уровнем триглицеридов натощак в диапазоне нормальных или пограничных значений в ходе долгосрочных исследований, проведенных с участием взрослых пациентов с шизофренией, наблюдались изменения показателей в сторону диапазона очень высоких значений.

Шизофрения (дети и подростки в возрасте 13–17 лет). В ходе долгосрочного открытого исследования с участием пациентов с шизофренией об изменении исходного показателя общего Хс натощак от диапазона нормальных до диапазона высоких (<170 до ≥200 мг/дл) значений сообщалось у 7% пациентов, получавших терапию брекспипразолом, а об изменении исходного показателя Хс-ЛПВП от диапазона нормальных до диапазона низких (≥40 до <40 мг/дл) значений сообщалось у 12,9% пациентов, получавших терапию брекспипразолом. Среди пациентов с нормальным показателем триглицеридов на исходном уровне у 8,5% наблюдалось изменение показателей от диапазона нормальных до диапазона высоких (<150 до ≥200 мг/дл) значений.

Психомоторное возбуждение, ассоциированной с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. В ходе 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением фиксированной дозы с участием пациентов (в возрасте от 55 до 90 лет) с психомоторным возбуждением, ассоциированным с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, изменение показателя общего Хс натощак, Хс-ЛПНП и Хс-ЛПВП было сходным у пациентов, получавших терапию брекспипразолом, и пациентов, получавших плацебо. В таблице 11 приведены данные по проценту пациентов с изменениями показателя триглицеридов натощак среди пациентов, получавших терапию брекспипразолом или плацебо.

Таблица 11

Изменение показателя триглицеридов натощак, наблюдавшееся в ходе 12-недельных плацебо-контролируемых исследований с применением фиксированной дозы с участием пациентов с психомоторным возбуждением, ассоциированным с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера

*Обозначает n/N, где N = общее количество пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после исходного уровня, n = количество пациентов с изменением.

Среди пациентов, которые получали терапию брекспипразолом в течение предшествующих 12 нед и продолжили лечение в рамках дополнительного исследования с 12-недельным периодом лечения ЛС с активным веществом, у 9% пациентов, получавших терапию брекспипразолом, наблюдалось изменение исходного показателя общего Хс натощак от диапазона нормальных (<200 мг/дл) до диапазона высоких (≥240 мг/дл) значений, а у 16% пациентов, получавших терапию брекспипразолом, наблюдалось изменение исходного показателя Хс-ЛПВП от диапазона нормальных до диапазона низких (≥40 до <40 мг/дл) значений. Среди пациентов с нормальным показателем триглицеридов на исходном уровне у 18% наблюдалось изменение показателей от диапазона нормальных (<150 мг/дл) до диапазона высоких (≥200 до <500 мг/дл) значений.

Прирост массы тела

Прирост массы тела наблюдался у пациентов, получавших лечение атипичными антипсихотическими ЛС, включая брекспипразол. Контроль массы тела необходимо проводить на исходном уровне и достаточно часто во время терапии.

Дополнительная терапия при лечении большого депрессивного расстройства. В таблице 12 приведены данные по приросту массы тела, полученные во время заключительного визита к врачу, и по проценту взрослых пациентов с увеличением массы тела на ≥7% в конечной точке по результатам 6-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением фиксированной дозы с участием пациентов с большим депрессивным расстройством.

Таблица 12

Увеличение массы тела, наблюдавшееся в ходе 6-недельных плацебо-контролируемых исследований с применением фиксированной дозы с участием пациентов с большим депрессивным расстройством

*Обозначает n/N, где N = общее количество пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после исходного уровня, n = количество пациентов с изменением на ≥7%.

В ходе долгосрочных открытых исследований с участием пациентов с депрессией 4% пациентов прекратили участие в исследовании по причине увеличения массы тела. Применение брекспипразола ассоциировалось со средним изменением массы тела по сравнению с исходным уровнем на 2,9 кг на 26-й нед и на 3,1 кг на 52-й нед. В ходе долгосрочных открытых исследований с участием пациентов с депрессией у 30% пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥7%, а у 4% — снижение массы тела на ≥7%.

Шизофрения (взрослые пациенты). В таблице 13 приведены данные по приросту массы тела, полученные во время заключительного визита к врачу, и по проценту взрослых пациентов с увеличением массы тела на ≥7% в конечной точке по результатам 6-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением фиксированной дозы с участием взрослых пациентов с шизофренией.

Таблица 13

Увеличение массы тела, наблюдавшееся в ходе 6-недельных плацебо-контролируемых исследований с применением фиксированной дозы с участием взрослых пациентов с шизофренией

*Обозначает n/N, где N = общее количество пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после исходного уровня, n = количество пациентов с изменением на ≥7%.

В ходе долгосрочных открытых исследований с участием взрослых пациентов с шизофренией 0,6% пациентов прекратили участие в исследовании по причине увеличения массы тела. Применение брекспипразола ассоциировалось со средним изменением массы тела по сравнению с исходным уровнем на 1,3 кг на 26-й нед и на 2,0 кг на 52-й нед. В ходе долгосрочных открытых исследований с участием взрослых пациентов с шизофренией у 20% пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥7%, а у 10% — снижение массы тела на ≥7%.

Шизофрения (дети и подростки в возрасте 13–17 лет). В ходе долгосрочного открытого исследования с участием пациентов с шизофренией 0,5% пациентов прекратили участие в исследовании по причине увеличения массы тела. По результатам открытого исследования, среднее увеличение массы тела при заключительном визите к врачу по сравнению с исходным уровнем составляло 3,8 кг. Для корректировки с учетом нормального роста была использована z-шкала (измерением стандартного отклонения), которая нормализует естественный рост детей и подростков путем сравнения со стандартами популяции по возрасту и полу. Изменение на z-шкале на <0,5 стандартного отклонения считалось клинически незначимым. В этом исследовании среднее изменение по z-шкале в период лечения в открытом режиме при использовании значений на исходном уровне до заключительного визита к врачу составляло 0,10 стандартного отклонения для массы тела, в то время как у 20% пациентов наблюдалось увеличение скорректированного по возрасту и полу значения z-шкалы массы тела по крайней мере на 0,5 стандартного отклонения по сравнению с исходным уровнем. При лечении детей и подростков следует контролировать и оценивать увеличение массы тела по сравнению с ожидаемыми показателями нормального роста.

Психомоторное возбуждение, ассоциированное с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. В ходе 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением фиксированной дозы с участием пациентов (в возрасте от 51 года до 90 лет) с психомоторным возбуждением, ассоциированным с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, процент пациентов с увеличением массы тела (кг) на ≥7% по данным любого визита к врачу составлял 2% в группе терапии брекспипразолом по сравнению с 0% в группе плацебо.

Среди пациентов, которые получали терапию брекспипразолом в течение предшествующих 12 нед и продолжили лечение в рамках дополнительного исследования с 12-недельным периодом активного лечения, среднего изменения массы тела (кг) от исходного уровня до заключительного визита к врачу, ассоциированного с применением брекспипразола, не наблюдалось. В ходе этого дополнительного исследования у 4% пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥7%, а у 5% — снижение массы тела на ≥7% по данным заключительного визита к врачу по сравнению с исходным уровнем.

Патологическая зависимость от азартных игр и другие виды компульсивного поведения

Отчеты по пострегистрационным случаям свидетельствуют о том, что во время терапии брекспипразолом пациенты могут испытывать повышенное влечение, особенно к азартным играм, и неспособность контролировать подобные побуждения. К другим компульсивным побуждениям, о которых сообщается реже, относятся побуждения сексуального характера, шопинг, переедание или компульсивное переедание, а также другие импульсивные или компульсивные модели поведения. Поскольку пациенты могут не расценивать такие модели поведения как ненормальные, врачам необходимо специально опрашивать пациентов или лиц, осуществляющих за ними уход, о появлении новых эпизодов или усугублении имеющегося влечения к азартным играм, компульсивных побуждений сексуального характера, компульсивного шопинга, компульсивного переедания или других видов компульсивного поведения во время терапии брекспипразолом. В некоторых случаях, хотя и не во всех, сообщалось о прекращении патологического влечения после снижения дозы или отмены терапии. Компульсивных характер поведения может причинить вред пациенту и окружающим его людям, если его вовремя не распознать.

Следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения терапии брекспипразолом, если у пациента появляются подобные побуждения.

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз

Сообщалось о случаях развития лейкопении и нейтропении во время терапии антипсихотическими ЛС. Агранулоцитоз (включая случаи с летальным исходом) наблюдался при применении других ЛС этого класса.

Возможные факторы риска развития лейкопении и нейтропении включают предсуществующее низкое количество лейкоцитов или абсолютное количество нейтрофилов и наличие в анамнезе лекарственноиндуцированной лейкопении или нейтропении. В течение первых нескольких месяцев терапии у пациентов с предсуществующим низким количеством лейкоцитов или абсолютным количеством нейтрофилов, или с анамнезом лекарственноиндуцированной лейкопении или нейтропении следует часто проводить общий клинический анализ крови. Следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии брекспипразолом у таких пациентов при первых признаках клинически значимого снижения количества лейкоцитов при отсутствии других этиологических факторов.

Пациентов с клинически значимой нейтропенией следует тщательно наблюдать на предмет повышения температуры тела или появления других симптомов или признаков инфекции и в случае их появления незамедлительно начинать лечение. При снижении у пациентов абсолютного количества нейтрофилов до <1000/мм³ терапию брекспипразолом следует прекратить и отслеживать количество лейкоцитов до их восстановления.

Ортостатическая гипотензия и обмороки

Применение атипичных антипсихотиков может вызывать ортостатическую гипотензию и обмороки. Как правило, риск является наиболее высоким в начальный период титрования дозы и при ее увеличении. В ходе краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований по применению брекспипразола в комбинации с терапией антидепрессантами у взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством частота возникновения побочных эффектов, связанных с ортостатической гипотензией, у пациентов, получавших терапию брекспипразолом в комбинации с антидепрессантами, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в комбинации с терапией антидепрессантами, составляла 2% по сравнению с 2% для головокружения и 0,1% по сравнению с 0% для ортостатической гипотензии. В ходе краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований по применению брекспипразола у взрослых пациентов с шизофренией частота возникновения побочных эффектов, связанных с ортостатической гипотензией, у пациентов, получавших терапию брекспипразолом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, составляла 2% по сравнению с 2% для головокружения, 0,4% по сравнению с 0,2% для ортостатической гипотензии и 0,1% по сравнению с 0% для обмороков. В ходе 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований по применению брекспипразола у пациентов с психомоторным возбуждением, ассоциированным с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, частота возникновения побочных эффектов, связанных с ортостатической гипотензией, у пациентов, получавших терапию брекспипразолом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, составляла 3% по сравнению с 3% для головокружения, 1% по сравнению с 1% для ортостатической гипотензии и 0,2% по сравнению с 0,8% для обмороков.

Ортостатические показатели жизненно важных функций следует контролировать у пациентов, предрасположенных к артериальной гипотензии (например, у пациентов пожилого возраста, пациентов с обезвоживанием, гиповолемией; пациентов, получающих терапию антигипертензивными ЛС), у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда в анамнезе, ИБС, сердечная недостаточность или нарушения проводимости) и у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения (цереброваскулярными заболеваниями). Применение брекспипразола не оценивали у пациентов с анамнезом недавно перенесенного инфаркта миокарда или нестабильными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Такие пациенты были исключены из участия в дорегистрационных клинических исследованиях.

Падения

Применение антипсихотических ЛС, включая брекспипразол, может вызывать сонливость, постуральную гипотензию, двигательную и сенсорную нестабильность, которые могут привести к падениям и, как следствие, переломам или другим травмам. Оценку риска падений у пациентов с заболеваниями, состояниями или получающих терапию ЛС, которые могут усугубить данные побочные эффекты, необходимо проводить в начале терапии антипсихотическими ЛС, а у пациентов, находящихся на длительной терапии антипсихотическим ЛС, такую оценку следует проводить периодически.

Судороги

Как и в случае применения других антипсихотических ЛС, применение брекспипразола может вызывать судороги. Такой риск является наиболее высоким у пациентов с анамнезом судорог или с состояниями, снижающими порог судорожной готовности. Состояния, снижающие порог судорожной готовности, могут быть более распространены среди пациентов пожилого возраста.

Нарушение регуляции температуры тела

Применение атипичных антипсихотических ЛС может нарушать способность организма снижать внутреннюю температуру тела. Интенсивные физические нагрузки, воздействие очень высокой температуры, обезвоживание и применение антихолинергических ЛС могут способствовать повышению внутренней температуры тела; у пациентов, которые могут находиться в подобных состояниях брекспипразол следует применять с осторожностью.

Дисфагия

Нарушение моторной функции пищевода и аспирация были ассоциированы с применением антипсихотических ЛС. Антипсихотические ЛС, включая брекспипразол, следует применять с осторожностью у пациентов с риском аспирации.

Возможные нарушения когнитивных и двигательных функций

Применение брекспипразола, как и других антипсихотических ЛС, может потенциально ухудшать способность к принятию решений, мышлению или двигательные навыки. В ходе 6-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов с большим депрессивным расстройством сонливость (включая седативный эффект и гиперсомнию) наблюдалась у 4% пациентов, получавших терапию брекспипразолом в комбинации с антидепрессантами, по сравнению с 1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с терапией антидепрессантами.

В ходе 6-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием взрослых пациентов с шизофренией сонливость (включая седативный эффект и гиперсомнию) наблюдалась у 5% пациентов, получавших терапию брекспипразолом, по сравнению с 3% пациентов, получавших плацебо.

В ходе 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением фиксированной дозы с участием пациентов (в возрасте от 51 года до 90 лет) с психомоторным возбуждением, ассоциированным с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, сонливость (включая седативный эффект) наблюдалась у 3% пациентов, получавших терапию брекспипразолом, по сравнению с 1% пациентов, получавших плацебо.

Следует предостеречь пациентов от управления опасными механизмами, включая транспортные средства, до тех пор, пока они не будут достаточно уверены в том, что применение брекспипразола не оказывает на них неблагоприятного воздействия.

Особые группы пациентов

Дети

Шизофрения. Безопасность и эффективность применения брекспипразола для лечения шизофрении установлены у детей в возрасте 13 лет и старше. Применение брекспипразола в этой популяции пациентов подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых пациентов с шизофренией, фармакокинетическими данными у взрослых пациентов и детей, а также данными о безопасности применения брекспипразола у детей и подростков в возрасте от 13 до 17 лет (см. «Побочные действия», «Фармакология»).

Большое депрессивное расстройство. Безопасность и эффективность применения брекспипразола у детей с большим депрессивным расстройством не установлены. Применение антидепрессантов повышает риск суицидальных мыслей и поведения у детей (см. Суицидальные мысли и поведение у детей, подростков и молодых пациентов).

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции, применение антипсихотических ЛС повышает риск наступления смерти. Применение брекспипразола не одобрено для лечения пациентов с психозом на фоне деменции (см. Повышенная смертность среди пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции).

Дополнительная терапия при лечении большого депрессивного расстройства и шизофрении. Из общего количества пациентов, получавших лечение брекспипразолом в рамках клинических исследований в качестве дополнительной терапии к антидепрессантам при большом депрессивном расстройстве и шизофрении, 248 (3%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше (включая 45 (18%) пациентов в возрасте 75 лет и старше). Клинические исследования по применению брекспипразола в данных популяциях пациентов не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых взрослых пациентов. В целом подбор дозы при лечении большого депрессивного расстройства или шизофрении у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, как правило, начиная с нижней границы диапазона дозирования, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также с учетом сопутствующих заболеваний или терапии другими ЛС.

Психомоторное возбуждение, ассоциированное с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Общее количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших терапию брекспипразолом в рамках клинических исследований для лечения психомоторного возбуждения, ассоциированного с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера (исследования 6 и 7), составляло 448 (86%), включая 170 (33%) пациентов в возрасте от 65 до 74 лет, 228 (44%) — в возрасте от 75 до 84 лет и 50 (10%) — в возрасте 85 лет и старше (см. Клинические исследования).

Клинические исследования по применению брекспипразола для лечения психомоторного возбуждения, ассоциированного с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, не включали достаточного количества пациентов более молодого возраста, чтобы определить, отличается ли ответная реакция на терапию у пациентов в возрасте 65 лет и старше от таковой у более молодых взрослых пациентов.

Медленные метаболизаторы по CYP2D6

Коррекция дозы рекомендуется пациентам с установленной низкой активностью изофермента CYP2D6 (медленных метаболизаторов по CYP2D6), поскольку у таких пациентов показатели концентрации брекспипразола выше, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2D6. Приблизительно 8% европеоидов и от 3 до 8% негроидов/пациентов афроамериканского происхождения не могут метаболизировать субстраты изофермента CYP2D6 и классифицируются как медленные метаболизаторы по CYP2D6 (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность

Максимальная рекомендуемая доза у пациентов с печеночной недостаточностью от средней до тяжелой степени тяжести (≥7 баллов по Чайлд-Пью ниже, чем у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью, как правило, наблюдаются более высокие показатели экспозиции брекспипразола по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени (см. «Фармакология»). При более высоких показателях экспозиции может повышаться риск возникновения побочных эффектов, ассоциированных с применением брекспипразола.

Почечная недостаточность

Максимальная рекомендуемая доза у пациентов с показателями Cl креатинина <60 мл/мин ниже, чем у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести и у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдаются более высокие показатели экспозиции брекспипразола по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (см. «Фармакология»). При более высоких показателях экспозиции может повышаться риск возникновения побочных эффектов, ассоциированных с применением брекспипразола.

Другие особые группы пациентов

Для пациентов мужского и женского пола, разной расовой принадлежности, а также для курящих и некурящих пациентов, рекомендуемая доза брекспипразола одинакова (см. «Фармакология»).

rxlist.com, 2026.